JPH10504820A

JPH10504820A - Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用

Info

Publication number: JPH10504820A
Application number: JP8507759A
Authority: JP
Inventors: クラウスウルバーンス，; ハンス−ゲオルクハイネ，; ボドユンゲ，; ルドルフシヨーエ−ロープ，; ヘニングゾマーマイヤー，; トマスグラザー，; ライリンデビトカ，; ジヤン−マリー−ビクトルド・ブリ，
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1994-08-25
Filing date: 1995-08-14
Publication date: 1998-05-12
Also published as: IL115027A; CA2198256A1; US5861394A; WO1996005837A1; IL115027A0; AU3345395A; MY132077A; DE4430091A1; TW408117B; ZA957113B; EP0777481A1

Abstract

(57)【要約】本発明は脳障害を処置する薬品を製造するためのＮ−置換されたフェノチアジン類の使用に関する。本発明はまたフェノチアジンを適当な酸類、エステル類またはアミド類と反応させるか或いはフェノチアジンカルボン酸ハロゲン化物をアミン類と反応させることにより製造される新規な活性物質にも関する。これらの活性物質は痴呆、鬱病並びに老齢により引き起こされる学習および記憶障害を処置するために特に適する。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用本発明は薬品の製造のためのＮ−置換されたフェノチアジン類の使用、新規な活性化合物およびそれらの製造方法、特に脳活性剤としての使用、に関する。１０−カルボキサミド−置換されたフェノチアジン類が抗腫瘍活性を有することはすでに知られている［ＪＰ５６１６６１８３Ａ２,１９８１］。公報ＵＳ４８３３１３８も神経毒性障害の処置のためのフェノチアジン誘導体を記載している。胸膜腔内液試験における一部のフェノチアジン類の影響も文献 Arc h．Int．Pharamacodyn．Ther．173(1)，44-55，(1968)に述べられている。一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａは数０、１または２を示し、ｂは数１または２を示し、Ｒ⁶は水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者はハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷は水素または場合によりハロゲンにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸は水素、炭素数３〜６のシクロアルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹はシアノまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表す］のＮ−置換されたフェノチアジン類およびそれらの塩類が驚くべきことにカリウム経路に対する調整活性を有しておりそしてそのためにＣＮＳの障害および鎌状赤血球貧血の抑制における使用に適することが今回見いだされた。本発明に関すると生理学的に許容可能な塩類が好適である。生理学的に許容可能な塩類とは一般的には本発明に従う化合物と無機または有機酸類との塩類である。好適な塩類は無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸とのもの、或いは有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸、との塩類である。本発明に従う化合物は像および鏡像として行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在できる。本発明は対掌体およびラセミ形並びにジアステレオマー混合物の両者に関する。ジアステレオマー類と同様にラセミ形も既知の方法で立体異性的に均一な成分に分離することができる。ＣＮＳの障害の抑制においては、Ｒ¹が式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａが数０、１または２を示し、ｂが数１または２を示し、Ｒ⁶が水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者は弗素、塩素またはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷が水素または場合により塩素により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸が水素、ピリジル、フェニル、アミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹がシアノまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²およびＲ⁵が同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が好適である。ＣＮＳの障害の抑制においては、Ｒ¹が式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａが数０、１または２を示し、ｂが数１または２を示し、Ｒ⁶が水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者は弗素、塩素またはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷が水素または場合により塩素により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸が水素、ピリジル、フェニル、アミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹がシアノまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²およびＲ⁵が同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が水素を表す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が特に好適である。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ有用な範囲の製薬学的活性を示す。それらは、特に中枢神経の、高伝導性のカルシウム−依存性カリウム経路（ＢＫ(Ｃａ)経路）に関する選択性を有する経路調整剤である。それらの製薬学的性質のために、それらは変性中枢神経系障害、例えば多重梗塞痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆（ＰＤＤ）、アルツハイマー病タイプの初老および老年痴呆、ＨＩＶ痴呆並びに他の形態の痴呆の如き痴呆の発生、の処置用薬品の製造のために使用することができる。それらはさらにパーキンソン病または筋萎縮性外側硬化症および多発性硬化症の処置にも適する。これらの活性化合物はさらに老年における脳機能障害、有機的脳症候群（ＯＢＳ）および年令関連性記憶障害（年令−関与性記憶障害、ＡＡＭＩ）の処置にも適する。それらは脳循環障害、例えば脳虚血、発作、脳頭蓋外傷およびクモ膜下出血、の後遺症の予防、処置および抑制に適する。それらは鬱病および精神病、例えば分裂症、の処置に有用である。それらはまた神経内分泌および神経伝達物質分泌の障害並びにそれらに関連する健康障害、例えば躁病、アルコール中毒、薬物乱用、依存症または異常摂食行動の処置にも適する。他の適用分野は片頭痛、睡眠障害および神経障害の処置である。それらはさらに鎮痛薬としても適する。これらの活性化合物はさらに免疫系の障害、特にＴ−リンパ球増殖、の処置並びに円滑筋系、特に子宮、膀胱および気管支管に影響を与えるため並びにそれらに関連する疾病、例えば喘息および尿失禁、の処置のため、並びに高血圧症、不整脈、アンギナおよび糖尿病の処置のためにも適する。本発明は以下の表に示されている置換基の意味を有する一般式（Ｉａ）の新規な化合物およびそれらの塩類にも関する：本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は、フェノチアジンを不活性溶媒中でそして塩基の存在下で、適宜保護気体雰囲気下で、一般式（II）Ｅ−Ｒ¹ （II）［式中、Ｅは典型的な脱離基、例えば、塩素またはヨウ素、好適には塩素、を表す］の適当な酸類、エステル類またはアミド類と反応させるか或いはアミド類−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸の場合には、一般式（Ｉｂ）［式中、Ｒ²〜Ｒ⁵およびａは上記の意味を有する］の適当な酸塩化物から出発して、不活性溶媒中で、適宜別の塩基の存在下でそして適宜保護気体雰囲気下で、一般式（III）Ｈ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （III）［式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は上記の意味の範囲を有する］のアミン類と反応させることにより製造される。本発明に従う方法は下記の反応式により示すことができる。この場合に適する溶媒は反応条件下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチルホルムアミド、またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドが特に好適である。適する塩基は一般的にはアルカリ金属水素化物またはアルコキシド類、例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または環式アミン類、例えば、ピペリジン、ジメチルアミノピリジンまたはＣ₁−Ｃ₄-アルキルアミン類、例えば、トリエチルアミンである。特定の反応段階によるが、トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムが好適である。本発明に従う方法を実施する時には、所望する比の反応に関与する物質を使用することができる。しかしながら、一般的には反応は等モル量の反応物を用いて行われる。反応温度は相対的に広い範囲内で変えることができる。一般的には反応は−１０℃〜＋１５０℃の間において、好適には０℃〜＋１００℃の間において、特に各々の溶媒の沸点において行われる。反応は常圧において行うことができるが、高められたまたは減じられた圧力（例えば０．５〜３バール）においても行うことができる。一般的には反応は常圧において行われる。ある反応段階用には保護気体雰囲気下の反応が適している。カルボン酸を活性化するためには、適している試薬は一般的な試薬、例えば無機ハロゲン化物、例えば塩化チオニル、三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニルジイミダゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘキシルカルボジイミドもしくはｐトルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）エチル］−カルボジイミドもしくはＮ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである。鏡像異性体的に純粋な化合物はキラル相上でのラセミ性エステル類のクロマトグラフィー処理により得られる。一般式（II）および（III）の化合物は既知である。一般式（Ｉａ）の塩化フェノチアジン−１０−カルボニル類はある場合には既知であるかまたは新規でありそして例えば上記の通りにしてフェノチアジンと適当な酸塩化物との反応により製造することができる。命名法の名称Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェノチアジン−１０−カルボキサミド（ＵＳ４８３３１３８）、命名法の名称３−(フェノチアジン−１０−イル )プロピオン酸メチル（ＷＯ９４１２６２１、ＷＯ９４１２６１９）並びに命名法の名称３−(２−クロロフェノチアジン−１０−イル)プロピオン酸メチル（ＵＳ２８２００３１（１９５３））は既知である。Ｃ６−ＢＵ１神経膠腫からの⁸⁶ルビジウム流出実験は Tas 他（Neurosci．Lett．94，279-284，(1988)）により記載された方法に従いわずかに変えて行われた。このためには、ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞が使用された。液体シンチレーションにより得られたデータから、基礎流出以上のイオノマイシンにより引き起こされるＲｂ流出の増加が計算されそしてそれが１００％とされる。次に試験物質の存在下での刺激をこの値と関係づける。本発明はまた、不活性の無毒な製薬学的に適する助剤および賦形剤の他に１種もしくはそれ以上の一般式（Ｉ）／（Ｉａ）／（Ｉｂ）の化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以上の活性化合物からなる製薬学的調合物、並びにこれらの調合物の製造方法も包含する。これらの活性化合物はこれらの調合物中に全化合物の０.１〜９９.５重量％、好適には０.５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。活性化合物の他に、製薬学的調合物は他の製薬学的に活性な化合物を含有することもできる。上記の製薬学的調合物は一般的な方式で既知の方法により、例えば１種もしくは複数の助剤または賦形剤を使用して、製造することができる。一般的には１種もしくは複数の活性化合物を約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で２４時間毎に、適宜５、６回の個別薬用量の形態で、投与して所望する結果を得ることが適切であると証明されている。しかしながら、適宜すなわち処置しようとする対象の性質および体重、薬品に対する個々の反応、障害の性質および重さ、調合物および投与のタイプ、並びに投与を行う時間または間隔により、上記の量から逸脱することが有利であるかもしれない。ＴＬＣ移動相混合物に関する略語：ａ）：アンモニア／ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃／ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン１：１０：１００：１.７：３ｂ）：トルエン／ＡｃＯＥｔ１０：１ｃ）：トルエン／ＡｃＯＥｔ３：１ｄ）：トルエン／ＡｃＯＥｔ１：１製造実施例実施例１ (フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド２９.９ｇ（１５０ミリモル）のフェノチアジンを一部分ずつ２５℃において４００ｍｌのジメチルホルムアミド中で窒素下で合計３.９ｇ（１６０ミリモル）の水素化ナトリウムで処理する。３０分間撹拌した後に、５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２５.０ｇ（１６０ミリモル）の２−クロロ−Ｎ,Ｎ'−ジエチルアセトアミド（９７％）を３０分間にわたり滴下する。２５℃において一夜撹拌した後に、混合物を氷に加えそしてジクロロメタンで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。残渣を１０００ｇのシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（勾配）を用いてクロマトグラフィーにかけそして１８.８ｇの無色結晶を生成する。融点１２９−１３０℃（ジクロロメタン／ジエチルエーテルから）。実施例２フェノチアジン−１０−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルボキサミド５.３ｇ（２０ミリモル）の塩化フェノチアジン−１０−カルボニルを連続的に０℃において８０ｍｌのジクロロメタン中で２.６ｇ（２０ミリモル）のジ−ｎ−ブチルアミンおよび２.８ｇ（２０ミリモル）のトリエチルアミンで処理しそして混合物を２５℃において７２時間撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸で処理し、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（フラッシュクロマトグラフィー）そして４.５ｇ（６３％）の無色結晶を与える。融点４２ −４３℃（石油エーテルから、沸点４０℃）。実施例３３−(フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−ｎ−ブチルプロピオンアミド４.２ｇ（１５０ミリモル）の３−(フェノチアジン−１０−イル)−プロピオン酸メチルおよび２.２ｇ（３０ミリモル）のｎ−ブチルアミンを１００℃に窒素下で１８時間加熱する。６０ｍｌの塩化メチレン中に抽出された反応生成物を１Ｎ塩酸および次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮する。残渣（４.９ｇ）をシリカゲルを通して濾過する（フラッシュクロマトグラフィー）。４.８ｇ（理論値の９８％）の無色結晶が得られる。融点１０６−１０７℃（ジクロロメタン／石油エーテルから）。実施例４３−(２−クロロ−フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−ｎ−ブチルプロピオンアミド１.２ｇ（１６ミリモル）のｎ−ブチルアミンおよび１.６ｇ（２.２ｍｌ、１６ミリモル）のトリエチルアミンを氷で冷却しそして撹拌しながら連続的に１００ｍｌのジクロロメタン中の５.１ｇ（１６ミリモル）の塩化３−(２−クロロ− フェノチアジン−１０−イル)−プロピオニルに加える。２５℃において２０時間撹拌した後に、反応溶液を氷水中に加えそしてアンモニア水でアルカリ性にする（ｐＨ９）。ジクロロメタンを用いる抽出、ジクロロメタン抽出物の水による洗浄およびその後の無水硫酸ナトリウム上での乾燥で、真空中での蒸発およびシリカゲル（１００ｇ）上でのトルエン／酢酸エチルを使用する残渣のクロマトグラフィー後に、５.３ｇの結晶性生成物を生成する。ジクロロメタン／石油エーテルからの結晶化で４.２ｇ（理論値の３６％）の標記化合物を与える。融点８９−９１℃。上記の製造工程と同様にして表１、２および３に挙げられている化合物が製造される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮＡ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮＡＡＴＡＡＴＡＢＡＡＢＡＡＢＮＡＢＮＡＣＰＡＣＰＡＣＶＡＣＶＡＤＤＡＤＤＣ０７Ｄ 279/28 Ｃ０７Ｄ 279/28 279/30 279/30 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者シヨーエ−ロープ，ルドルフドイツ連邦共和国デー−42327ブツペルタール・アルントシユトラーセ10アー (72)発明者ゾマーマイヤー，ヘニングドイツ連邦共和国デー−51061ケルン・サルバトールシユトラーセ25 (72)発明者グラザー，トマスドイツ連邦共和国デー−51491オフエラート・ビーデンホフ８ (72)発明者ビトカ，ライリンデドイツ連邦共和国デー−51069ケルン・ハイデシユトラーセ21 (72)発明者ド・ブリ，ジヤン−マリー−ビクトルドイツ連邦共和国デー−51503レスラト・アデレンホフ36

Claims

【特許請求の範囲】１．ＣＮＳの障害の処置用薬品の製造のための、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ^lは式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａは数０、１または２を示し、ｂは数１または２を示し、Ｒ⁶は水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者はハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷は水素または場合によりハロゲンにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸は水素、炭素数３〜６のシクロアルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹はシアノまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一もしくは相異なりそして水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを表す］のＮ−置換されたフェノチアジン類およびそれらの塩類の使用。２．ＣＮＳの障害の処置用薬品の製造のための、Ｒ¹が式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａが数０、１または２を示し、ｂが数１または２を示し、Ｒ⁶が水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者は弗素、塩素またはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷が水素または場合により塩素により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸が水素、ピリジル、フェニル、アミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹がシアノまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²およびＲ⁵が同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が水素を表す、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のＮ−置換されたフェノチアジン類およびそれらの塩類の使用。３．ＣＮＳの障害の抑制用薬品の製造のための、Ｒ¹が式−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−Ｒ⁶、−(ＣＨ₂)_a−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸または−(ＣＨ₂)_b −Ｒ⁹の基を表し、ここでａが数０、１または２を示し、ｂが数１または２を示し、Ｒ⁶が水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルキルを示し、後者は弗素、塩素またはヒドロキシルにより置換されていてもよく、Ｒ⁷が水素または場合により塩素により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁸が水素、ピリジル、フェニル、アミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは場合によりヒドロキシルもしくはピリジルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ⁷およびＲ⁸が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、アザシクロヘプチルまたはピロリジニル環を形成し、Ｒ⁹がシアノまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ²およびＲ⁵が同一もしくは相異なりそして水素、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が水素を表す、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）のＮ−置換されたフェノチアジン類およびそれらの塩類の使用。４．変性中枢神経系障害の処置用薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。５．老齢における脳機能障害の処置用薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。６．脳循環障害の後遺症の処置および予防用薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。７．鬱病および精神病の処置用薬品の製造のための請求の範囲第１項〜第３項に記載の使用。８．下記の一連のＮ−置換されたフェノチアジン − フェノチアジン−１０−Ｎ−(ピリド−４−イル)カルボキサミド − フェノチアジン−１０−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルボキサミド − フェノチアジン−１０−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−ブチルカルボキサミド − フェノチアジン−１０−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルボキサミド − ３−(２−クロロ−フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−エチルプロピオンアミド − ３−(２−クロロ−フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−プロピルプロピオンアミド − ３−(２−クロロ−フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−(ピリジン −４−イルメチル)プロピオンアミド − ３−(フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−プロピルプロピオンアミド − フェノチアジン−１０−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド − フェノチアジン−１０−カルボン酸ピロリジド − フェノチアジン−１０−カルボン酸モルホリド − (フェノチアジン−１０−イル)−カルボン酸アザシクロヘプチルイミド − (フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−ｎ−プロピルアセトアミド − (フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−エチルアセトアミド − (フェノチアジン−１０−イル)−Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアセトアミド − フェノチアジン−１０−Ｎ−ｎ−ブチルプロピオンアミド − ４−クロロ−１−(２−クロロフェノチアジン−１０−イル)ブタン−１−オン − ４−クロロ−１−(フェノチアジン−１０−イル)ブタン−１−オン − フェノチアジン−１０−Ｎ−ｎ−ブチルアセトアミド − ３−(２−クロロフェノチアジン−１０−イル)−Ｎ−ｎ−ブチルプロピオンアミド。９．フェノチアジンを不活性溶媒中でそして塩基の存在下で、適宜保護気体雰囲気下で、適当な酸類、エステル類またはアミド類と反応させるか或いは対応するフェノチアジン酸塩化物を不活性溶媒中で、適宜別の塩基の存在下で、アミン類と反応させることを特徴とする、請求の範囲第８項記載のＮ−置換されたフェノチアジン類の製造方法。１０．少なくとも１種の請求の範囲第８項記載のＮ−置換されたフェノチアジンおよび一般的な調合助剤を含有する薬品。