JPH10505330A

JPH10505330A - ハロゲンイミダゾピリジン

Info

Publication number: JPH10505330A
Application number: JP8505479A
Authority: JP
Inventors: リーデルリヒャルト; ポスティウスシュテファン; グルントラーゲルハルト; ゼンビルフィンガーヨルク; ライナーゲオルク; アレキサンダージモンヴォルフガング
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒェーミッシェファブリークゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 1998-05-26
Also published as: AU3221795A; CA2196075A1; EP0772614A1; WO1996003402A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】ハロゲンイミダゾピリジン発明の使用分野本発明は、製薬工業において、医薬品の製造のための作用物質として使用されるべき新規ハロゲンイミダゾピリジンに関する。公知の背景技術欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第００３３０９４号明細書中には、８−位にアリール置換基、有利にはフェニル−、チエニル−、ピリジル基又は塩素、フッ素、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はシアノで置換されたフェニル基を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。特に重要なアリール基として、この欧州特許第００３３０９４号明細書中には、基フェニル、ｏ−又はｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル及び２，４，６−トリメチルフェニルが挙げられており、その内、基フェニル、ｏ−又はｐ−フルオロフェニル及び２，４，６−トリメチルフェニルが特に有利である。欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０２０４２８５号、同第０２２８００６号、同第０２６８９８９号及び同第０３０８９１７号明細書中では、３−位に不飽和の脂肪族基、殊に（置換された）アルキニル基を有するイミダゾ［１，２− ａ］ピリジンが記載されており、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０２６６８９０号明細書中には、８−位でアルケニル−、アルキニル−又はシクロアルキルアルキル基により置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。発明の詳細な記載ところで、技術水準の化合物とは殊に３−又は８−位の置換基により異なっている、後に詳述する化合物は、意外にもかつ特に重要な特性を有することが判明した。本発明の目的物は、一般式Ｉ［式中、Ｒ０は、ハロゲン又はチオシアネートを表し、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ又はハロゲンを表し、Ａは、Ｏ（酸素）又はＮＨを表す］の化合物及びその塩である。本発明におけるハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、炭素原子数１〜４を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例としては、ブチル−、イソ−ブチル−、ｓ−ブチル−、ｔ−ブチル −、プロピル−、イソプロピル−、エチル−及び殊にメチル基が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素原子に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基が結合しているものである。メトキシ基が有利である。式Ｉの化合物の塩としては、有利に全ての酸付加塩がこれに該当する。特に、製剤学的に慣用されている無機酸及び有機酸の生理学酌に認容性の塩が挙げられる。例えば工業的規模での本発明の化合物の製造時に反応生成物として最初に生じうる生理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法で、生理学的に認容性の塩に変じることができる。そのものとしては、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性及び非水溶性の酸付加塩が好適であり、この際、造塩時の酸は、１塩基性又は多塩基性の酸であるかに応じ、かつ、如何なる塩を所望とするかに応じて、当モル量の又はそれからはずれた量比で使用される。式Ｉの有利な化合物は、式中のＲ０が臭素、塩素又はフッ素を表し、Ｒ１がＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、塩素又はフッ素を表し、Ｒ３がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、ＡがＯ（酸素）又はＮＨを表すもの及びその塩である。特に有利な式Ｉの化合物は、式中のＲ０が臭素又は塩素を表し、Ｒ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ３がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、ＡがＯ（酸素）又はＮＨを表すもの及びその塩である。本発明による化合物の例を、次の第１表に挙げる：及びこの表中に記載の化合物の塩。本発明の更なる目的は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は、ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ０、Ｒ１及びＡは前記のものを表す］の化合物と式ＩＩＩ：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものを表し、Ｘは好適な離脱可能な基を表す］の化合物とを反応させるか、又はｂ）式中のＲ０が臭素又はチオシアネートを表す式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは前記のものを表す］の化合物を臭素と、かつ所望の場合には、引き続きアルカリ−チオシアネートと反応させ、かつ、所望の場合には、引き続き、ａ）又はｂ）で得られた化合物Ｉをその塩に変じるか、又は所望の場合には、引き続き得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離させることを特徴とする。化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応は、当業者に信頼されている方法で、例えば欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０２６８９８９号又は同第０３０８９１７号明細書中に記載されているような方法の同様な使用下に行う。好適な離脱可能な基は、例えばハロゲン原子（有利に塩素又は臭素）又はメタンスルホニルオキシ基である。この反応は、塩基（例えば無機水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は無機炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジン又は４−ジメチルアミノピリジン）の存在下に行うのが有利であり、この際、触媒、例えば沃化アルカリ又はテトラブチルアンモニウムブロミドの添加により反応実施を好適化することができる。化合物ＩＶの臭素化及び所望の場合のそれに引き続くアルカリチオシアネート（アルカリローダニド）との反応は、同様に、このような化合物の製造のために慣用であるような当業者に公知の方法で、有利には氷酢酸中での化合物ＩＶの臭素化、かつ所望の場合には、その場で、同じ溶剤中でチオシアン酸ナトリウム又は同カリウムとの反応により行う。この方法の実施のために個々の場合に必要な反応条件は、当業者にはその専門知識に基づき周知である。本発明による物質の単離及び精製は、自体公知の方法で、例えば溶剤を真空中で留去し、得られる残分を適当な溶剤から再結晶させるか又は慣用の精製法で、例えば適当な担体でのカラムクロマトグラフィにかけることにより行う。酸付加塩は、遊離の塩基を適当な溶剤中に、例えば、所望の酸を含有するか、又は引き続きそれに所望の酸が添加される水、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、低級脂肪アルコール（エタノール、イソプロパノール）、ケトン、例えばアセトン又はエーテル、例えばＴＨＦ又はジイソプロピルエーテル中に溶かすことにより得られる。この塩は、濾過、再沈殿、付加塩に対する非溶剤を用いる沈殿又は溶剤の蒸発により取得される。得られる塩は、例えばアンモニア水溶液を用いるアルカリ性化により遊離の塩基に変じられ、これは再び酸付加塩に変じることができる。こうして、薬物学的に非認容性の酸付加塩は、薬物学的に認容性の酸付加塩に変じることができる。出発化合物ＩＩは、後の実施例に記載のように、例えば、式中のＲＯが水素原子であるような化合物ＩＩのハロゲン化（基−ＡＨの中間的保護下に）により製造することができる。化合物ＩＩは、適当な出発化合物から、欧州特許（ＥＰ− Ａ）第０２６８９８９号又は同第０３０８９１７号明細書中に記載のような方法（方法１又は方法Ａ）の使用下に製造することもできる。出発化合物ＩＩＩは、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０３０８９１７号明細書中に記載と同様な方法で製造することができる。出発化合物ＩＶは、公知の出発化合物から、かつ／又は公知の方法（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００３３０９４号、同第０２６８９８９号及び同第０３０８９１７号参照）の同様な使用下に公知方法で製造できる。次の実施例を、本発明の化合物の製造の詳細な説明のために使用する。殊に、方法ａ及びｂによる反応並びに選択された出発化合物の製造を実施例で記載するためにもこれらの実施例を使用する。同様に、式Ｉの他の化合物並びにその製造が例示されていない他の出発化合物も、類似の又は当業者に信頼されている方法で、慣用の方法技術を用いて製造することができる。略字ＲＴは「室温」を、ｈは「時間」を、ｍｉｎは「分」を、Ｓｃｈｍｐ．は「融点」を、Ｚｅｒｓ．は「分解」を意味する。実施例最終生成物１．３−クロロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン無水アセトン（１００ｍｌ）中の８−アミノ−３−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、５．５ミリモル）、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルクロリド（１．２ｇ、５．５ミリモル）、沃化ナトリウム（１．０ｇ、６．６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１．４５ｇ、１３．７５ミリモル）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌する。その後、溶剤を回転蒸発器で留去する。残分を水（２００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４× １５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留する褐色油状物をシリカゲルのクロマトグラフィにかける（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝９：１）。Ｒｆ＝０．３のフラクシヨンを濃縮させ、酢酸エステルから結晶させる。表題化合物（１．０ｇ、５１％）が無色固体として単離される。融点１６５〜１６６℃。２．３−ブロム−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ−［１，２−ａ］ピリジン氷酢酸（２０ｍｌ）中の８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５ｇ，１．５ミリモル）の懸濁液に、氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（０．１ｍｌ、１．７ミリモル）の溶液を強い撹拌下に滴加する。室温でなお１時間撹拌し、その後溶剤を留去する。残分を水（１００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×７０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝２０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．３のフラクシヨンを濃縮させ、メタノールから結晶させる。表題化合物（０．１８ｇ、３０％）が淡黄色固体として単離される。融点＝２０５℃（分解）。３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−２ −メチル−３−チオシアナート−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン氷酢酸（２５ｍｌ）中の８−（メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３ミリモル）及びカリウムローダニド（１．５ｇ、１５ミリモル）の懸濁液に、氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（０．１５ｍｌ、３ミリモル）の溶液を強い撹拌下に滴加する。室温でなお２時間撹拌し、その後、溶剤を留去する。残分を重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、流縮させる。残分をシリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝１０：１）により精製する。Ｒｆ＝０．２のフラクシヨンを濃縮させ、酢酸エステルから結晶させる。表題化合物（０．２７ｇ、２０％）が淡黄色固体として単離される。融点１７１〜１７３℃。４．３−クロロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンエタノール（１０ｍｌ）中の８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．６ｇ、１．８ミリモル）の懸濁液にＮ−クロロスクシンイミドを添加し、室温で３０分間撹拌する。その後、１％塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エステル（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を食塩溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。酢酸エステルからの結晶化の後に表題化合物は無色粉末として単離される。収率８５％；融点１９７〜１９９℃ 。５．３−ブロモ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン例１に記載の操作法により、８−アミノ−３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び２−メトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルクロリドから出発して、シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝９：１）による精製及び酢酸エステルからの結晶化の後に、表題化合物がベージュ色粉末として得られる。収率４７％；融点１７８〜１７９ ℃。６．３−フルオル−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル）アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．３７ｇ（２．２ミリモル）、２−メトキシ−カルボニルアミノ−６−メチル− ベンジルクロリド０．５１ｇ（２．４ｍｌ）及び炭酸ナトリウム０．５６ｇ（５．６ミリモル）をアセトン１０ｍｌ中に懸濁させ、沃化ナトリウム０．０９ｇ（０．６ミリモル）の添加後に室温で１６時間激しく撹拌する。その後、この混合物に水５０ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮乾涸させる。シリカゲルでの精製（塩化メチレン／メタノール＝１００：１）及びジエチルエーテルでの接種の後に、融点８４〜８８ ℃の表題化合物０．２７ｇが得られる。７．３−フルオロ−８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジル）オキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．３ｇ（１．８ミリモル）、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ベンジルクロリド０．４２ｇ（２ミリモル）、炭酸ナトリウム０．４８ｇ（４．５ミリモル）、沃化ナトリウム０．０７ｇ（０．５ミリモル）及びアセトン１０ｍｌからの混合物を、室温で１６時間激しく撹拌する。その後、反応混合物に水５０ｍｌを加え、塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮の後にシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１００：１）で精製する。融点１６９〜１７２℃の表題化合物０．３ｇが得られる。出発化合物Ａ１．３−クロロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及び塩化ピバロイルから製造された２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロクロリド（融点２２９〜２３０℃）５．０ｇ（１８．６ミリモル）を氷酢酸（２０ｍｌ）中に溶かし、１５℃で、ＤＣ−コントロールによる反応の終了までゆっくり塩素ガスを導入する（約２０分）。次いで、溶剤を留去し、残分を酢酸エステル／水（それぞれ３０ｍｌ）中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性に調節し、抽出する。引き続き、再度酢酸エステル（３×３０ｍｌ）で抽出する。集めた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝９：１）により精製する。Ｒｆ＝０．２のフラクシヨンの濃縮の後に、表題化合物（４．１ｇ、８３％）が無色固体として得られる。融点１１７〜１１８℃。Ａ２．８−アミノ−３−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６０％硫酸（２５ｍｌ）中の３−クロロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ −イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ、１５ミリモル）の懸濁液を１００℃で１時間撹拌する。室温まで冷却の後に、水（１００ｍｌ）を添加し、１０Ｎ苛性ソーダでｐＨ１０に調節する。次いで、酢酸エステル（３×５０ｍｌ）で抽出する。集めた有機抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分を沸騰トルエン中に入れ、シリカゲルで清澄化させ、結晶させる。表題化合物がベージュ色固体として単離される。収量１．９ｇ（７０％）、融点１２６〜１２７℃。Ａ３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルオキシ）− ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．８ｇ、３２．４ミリモル）を室温で、強い撹拌下に小量ずつ、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、パラフィン中の８０％）の懸濁液に加える。更に３０分間撹拌し、引き続き、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルクロリド（６．９ｇ、３２．４ミリモル）の溶液を滴加し、室温で更に３時間撹拌する。その後溶剤を回転蒸発器で留去し、残分を水（２００ｍｌ）中に入れ、酢酸エステル（４× １５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残留する褐色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィにかける（溶離剤：トルエン／ジオキサン９：１〜４：１）。Ｒｆ＝０．４のフラクシヨンの濃縮の後に、表題化合物（３．０ｇ、２８％）がベージュ色固体として単離される。融点１７０〜１７２℃。Ｂ１．３−ブロモ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン氷酢酸（１００ｍｌ）中の２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロクロリド（１０ｇ、３７．３ミリモル）の溶液に、４ ℃で、氷酢酸（１０ｍｌ）中の臭素（１．９１ｍｌ、３７．３ミリモル）の溶液を強い撹拌下に滴加する。その後、４℃で更に３０分撹拌し、引き続き、氷酢酸を留去する。残留油状物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エステル（それぞれ１００ｍｌ）の混合物中に入れ、酢酸エステル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させる。残分をシリカゲルのクロマトグラフィ（溶離剤：トルエン／ジオキサン＝２０：１）により精製する。ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に、表題化合物がベージュ色固体として得られる。収率８９％；融点１４４〜１４６℃。Ｂ２．８−アミノ−３−ブロム−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン例Ａ２に記載の操作法に従って、３−ブロム−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから出発して、表題化合物が、トルエンからの結晶化の後にベージュ色固体として得られる。収率４５％；融点１５６〜１５７℃。Ｃ１．８−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン９ｇ、１−ブロモ−１−フルオロ− アセトン９．６ｇ及びエタノール５０ｍｌからの混合物を還流下に８時間加熱し、室温で１６時間放置の後に真空中で乾燥濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを注ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮させ、残分をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１００：３）で精製する。ジエチルエーテルでの接種の後に融点１２８〜１３０℃の表題化合物２．８ｇが得られる。Ｃ２．３−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の８−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５ｇ（１．９５ミリモル）、シクロヘキサジエン−１，４０．４ｍｌ（４ミリモル）及びパラジウム／Ｃ−型−９０−触媒０．０８ｇからの混合物を、還流下に４時間加熱し、触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮させ、残分をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１３：１）で精製する。融点１６８〜１７１℃の表題化合物０．１６ｇが得られる。Ｃ３．３−フルオロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンテトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−アミノ−３−ピバロイルアミノ−ピリジン１．５ｇ（７．７ミリモル）及び１−ブロモ−１−フルオロ−アセトン１．３ｇ（８．４ミリモル）からの混合物を還流下に５時間沸騰させ、引き続き濾過し、濾液を酢酸エチル５０ｍｌ中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌する。濾液の濃縮及びシリカゲル（塩化メチレン／メタノール＝１３：１）での精製の後に、表題化合物０．８ｇが赤色粘粘凋性の油状物として得られる。Ｃ４．８−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３−フルオロ−２−メチル−８−ピバロイルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．７ｇ（２．８ミリモル）を６０％硫酸１０ｇ中で１００℃に４５分間加熱し、反応混合物を冷却後に氷水５０ｍｌ上に注ぎ、６Ｎ苛性ソーダ並びに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８〜９のｐＨに調節する。この混合物を塩化メチレンで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮させる。融点６５〜６８℃の表題化合物０．４ｇが得られる。産業上の使用性式Ｉの化合物及びその塩は、これを産業上使用可能にする重要な薬物学的特性を有する。これらは、殊に温血動物における優れた胃酸分泌抑制及び優れた胃腸保護作用を有する。この際、本発明による化合物は、高い作用選択率、比較的長い作用時間、良好な経腸作用、著しい副作用の欠如及び大きな治療領域で優れている。この関係で、「胃腸保護」とは、例えば胃腸疾病、殊に、微生物（例えばヘリコバクターピロリ）、細胞毒、医薬品（例えば特定の抗消炎剤及び抗リウマチ剤）、化学品（例えばエタノール）、胃酸又はストレス状態に基因しうる胃腸の炎症性疾病及び障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、過酸性又は医薬品制限された胃の刺激）の予防及び処置を意味する。ここで、本発明の化合物は、菌ヘリコバクターピロリに対する特有の作用も有する。その優れた特性で、本発明の化合物は、抗胃潰瘍及び抗分泌特性が測定される種々のモデルで、意外に技術水準から公知の化合物よりも明らかに優れていることが立証された。この特性に基づき、式Ｉの化合物及びその薬物学的に認容性の塩は、ヒト−及び獣医医療における使用のために極めて好適であり、この際、これは、殊に、胃及び／又は腸の疾病の処置及び／又は予防のために使用される。従って、本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を前記の疾病の処置及び／又は予防において使用することである。同様に、本発明は、本発明の化合物を、前記の疾病の処置及び／又は予防のために使用される医薬品の製造のために使用することを包含する。更に、本発明は、本発明の化合物を前記の疾病の処置及び／又は予防のために使用することを包含する。本発明のもう一つの目的は、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品である。この医薬品は、自体公知の当業者に慣用の方法で製造される。医薬品として、本発明の薬物学的に有効な化合物（＝作用物質）は、そのものとして、又は有利に適当な薬物学的助剤−又は担持剤と組み合わせて、錠剤、糖衣丸、カプセル、坐剤、擦剤（例えばＴＴＳとして）、乳液、懸濁液又は溶液の形で使用され、この際、作用物質含有率は、有利に０．１〜９５％であり、助剤−及び担持物質の適当な選択により、作用物質及び／又は所望の作用開始に正確に適合された製剤学的適用形（例えば徐放剤形又は胃液抵抗性形）を得ることができる。所望の医薬品処方のためにいかなる助剤及び担持剤が好適であるかは、当業者には、その専門知識に基づき周知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤及び他の作用物質担持剤と並んで、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、色素又は殊に浸透促進剤及び錯形成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。作用物質は、経口、非経腸又は経皮的に適用することができる。一般に、ヒト医療においで、作用物質を経口適用で、約０．０１〜約２０、有利に０．０５〜５、殊に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇの１日量で、場合によっては、複数の、有利に１〜４投与で、所望の結果を得るために適用することが有利であると立証されている。非経腸的処置の場合には、類似の、又は（殊に作用物質の静脈適用の場合には）一般に低い適用量を使用することができる。その都度に必要な最適適用量及び作用物質の適用方法の決定は、各当業者によりその専門知識に基づき容易に行うことができる。本発明の化合物及び／又は塩を前記の疾病の処置のために使用すべき場合には、薬物学的組成物は、他の医薬品群の１種以上の薬物学的に活性の成分、例えば制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トランキライザー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；抗痙攣剤、例えばビエタミフェリン（Bietamiverin）、カミロフィン（Camylofin）、抗コリン剤、例えばオキシフェンサイクリミン（Oxyphencyclimin）、フェンカルバミド（Phencaibami d）；局所麻酔剤、例えばテトラカイン、プロカイン；場合によっては酵素、ビタミン又はアミノ酸を含有していてもよい。この関連において、殊に本発明の化合物と酸分泌を抑制する医薬品、例えばＨ₂−遮断剤（例えばシメチジン、ラニチジン）、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ抑制剤（例えばオメプラゾール、パントプラゾール）との組合せ物又は更にいわゆる末梢性抗コリン剤（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）との及び主要作用を付加的又は過付加的意味において強化し、かつ／又は副作用を除去するか又は低減させる目的を有するガストリン拮抗剤との組合せ物、又は更にヘリコバクターピロリを駆除するための抗細菌作用を有する物質（例えばセファロスポリン、テトラサイクリン、ナリジキシン酸、ペニシリン又はビスマス塩も）との組み合わせ物も優れている。薬物学本発明の化合物の優れた胃保護作用及び胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデルでの試験で立証できる。次に挙げたモデルで試験した本発明の化合物は、実施例中の化合物の番号に一致する番号を有する。灌流ラッテ胃における分泌抑制作用の試験次のＡ表中に、生体内での本発明による化合物の静脈適用の後の、ペンタガストリンにより刺激された灌流ラッテ胃の酸分泌への影響を示す。方法麻酔されたラッテ（ＣＤ−ラッテ、雌、２００〜２５０ｇ；ウレタン１．５ｇ／ｋｇｉ．ｍ．）で、気管切開術の後に腹部を正中上腹部切開により開腹し、ＰＶＣ−カテーテルを経口で食道中に、かつ更に幽門を経て、ホース末端がなお胃腔内に侵入しているように固定する。幽門からカテーテルが右腹壁中の側部開口部を経て外に通じている。充分な洗浄（約５０〜１００ｍｌ）の後に、この胃に３７℃の温生理ＮａＣｌ −溶液を連続的に灌流させた（０．５ｍｌ／ｍｉｎ．ｐＨ６．８〜６．９；Brau n-Unita Ｉ）。いずれの場合にも１５分間隔で採取した流出液中で、ｐＨ−値（ｐＨ測定器６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、Metrohm）並びに新製０．０１ＮＮａＯＨを用いるｐＨ７（Dosimat ６６５ Metrohm）までの滴定により、分泌されたＨＣｌを測定した。胃分泌の刺激は、手術終了後（即ち２前フラクシヨンの測定の後）約３０分間ペンタガストリン（Ｖ．ｆｅｍ．ｓｉｎ．）１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）（ｉ．ｖ．）の連続注入により行った。ペンタガストリン−連続注入の開始後６０分に、試験すべき物質を液体量１ｍｌ／ｋｇで静脈から適用した。動物の体温を、赤外線及びヒートクッシヨン（直腸温度センサーを介してオートマチック、無段階制御）により一定の３７．８〜３８℃に保持した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ゲルハルトグルントラードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４ (72)発明者ヨルクゼンビルフィンガードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツゼンティスシュトラーセ７ (72)発明者ゲオルクライナードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツビルナウアーシュトラーセ 23 (72)発明者ヴォルフガングアレキサンダージモンドイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツシューベルトシュトラーセ 17

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ［式中、Ｒ０は、ハロゲン又はチオシアネートを表し、Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ３は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄− アルコキシ又はハロゲンを表し、Ａは、Ｏ（酸素）又はＮＨを表す］の化合物及びその塩。２．式中のＲ０が臭素、塩素又はフッ素を表し、Ｒ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、塩素又はフッ素を表し、Ｒ３がＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、ＡがＯ（酸素）又はＮＨを表す、請求の範囲１に記載の式Ｉの化合物及びその塩。３．式中のＲ０が臭素又は塩素を表し、Ｒ１がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表し、Ｒ３がＣ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、かつＡがＯ（酸素）又はＮＨを表す、請求の範囲１に記載の式Ｉの化合物及びその塩。４．式中のＲ０がフッ素を表す、請求の範囲１に記載の式Ｉの化合物。５．請求の範囲１に記載の式Ｉの化合物及びその塩を製造する場合に、ａ）式ＩＩ：［式中、Ｒ０、Ｒ１及びＡは請求の範囲１に記載のものを表す］の化合物と式ＩＩＩ：［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲１に記載のものを表す］の化合物とを反応させるか、又はｂ）式中のＲ０が臭素又はチオシアネートを表す式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＶ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは請求の範囲１に記載のものを表す］の化合物を臭素と、かつ所望の場合には、引き続きアルカリ−チオシアネートと反応させ、かつ、所望の場合には、引き続き、ａ）又はｂ）で得られた化合物Ｉをその塩に変じるか、又は所望の場合には、引き続き得られた化合物Ｉの塩から化合物Ｉを遊離させることを特徴とする、請求の範囲１に記載の式Ｉの化合物及びその塩の製法。６．請求の範囲１に記載の化合物及び／又はその生理学的に認容性の塩を、慣用の製薬学的助剤及び／又は担持剤と一緒に含有する、医薬品。７．胃腸疾病の予防及び処置の際に使用するための請求の範囲１に記載の化合物又はその生理学的に認容性の塩。８．請求の範囲１に記載の化合物及びその生理学的に認容性の塩を胃腸疾病の予防及び処置のための医薬品の製造のために使用すること。