JPH10505602A - セレギリンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェニルエチルアミンと３−ブロム−１−プロピンとの反応によるセレギリン−ヒドロクロリドの製法が、記載されており、その際、これらの物質を、約２：１のモル比で、３０〜５０℃で、芳香族炭化水素と水とからなる溶剤混合物中で、触媒の不在下に反応させ、かつセレギリンを、有機相から単離し、かつ該ヒドロクロリドに移行させる。

Description

【発明の詳細な説明】 セレギリンの製法 本発明は、セレギリン（Selegilin）の新規製法に関する。 セレギリンは、式： Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−Ｃ≡ＣＨ （Ｉ） を有するデプレニール（＝Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルア ミン）の（Ｒ）−（−）−異性体である。 デプレニールもしくはその対掌体の合成のために、ラセミ生成物又は光学異性 体の製造に関する一連の製法が公知である。出発原料としては、ラセミ又は光学 活性Ｎ，α−ジメチルフェネチルアミン［Ｃ₆Ｈ₅−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＮＨ −ＣＨ₃（＝ＩＩ）］が、使用される。 ＣＨ−ＰＳ３９３３０６中に、殊に、金属化剤、例えば、リチウムアミド又は フェニルナトリウムにより、かつ続く、沸騰トルエン中で、３−ブロモ−１−プ ロピンを用いる１０時間のアルキル化による、ＩＩから出発するラセミ体デプレ ニールの製造が記載されている。このような反応は、工業的規模では殆ど実施す ることができない。 別の１化学的方法（ＮＬ−ＯＳ６６０５９５６）によると、ＩＩを、プロパル ギルアルデヒドと反応させ、かつ生じた中間生成物を、アルミニウムアマルガム で還元することができる。この方法の欠点は、反応条件下での著しいプロパルギ ルアルデヒドの重合傾向である。後者は、著しい皮膚刺激を引き起こす。更に、 水銀及びその塩は、多大な費用をかけた場合にのみ廃棄することができる、環境 に対して著しい毒性を有する。 ＤＥ−ＡＳ１２２７４４７中に記載されている密閉された８０℃の管中でのＮ −メチルプロピニルアミンを用いてのα−メチルフェニルエチルクロリドの反応 によるデプレニールの製造は、劣悪な収率及びＮ−メチルプロピニルアミンの高 いコストの故に、工業的規模では実際に実施することができない。使用反応成分 の高いコストは、この方法を、経済的に無意味なものにしている。 ＤＥ−ＡＳ１２２７４４７により、更に、ＩＩを、１，２−ジブロモプロペン と、１００℃で７時間反応させることができる。未反応の出発物質を、塩化ベン ゾイルと反応させて、Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−ベンゾイルフェネチルアミンに移 行させ、これを、所望の最終生成物から分離除去する。所望のプロピニル化合物 を得るために、生じたＮ，α−ジメチル−Ｎ−３−ブロモ−２−プロペニルフェ ネチルアミンから、アルコ ール系水性水酸化カリウム溶液の作用下に、臭化水素を除去する必要がある。こ の方法は、煩雑であり、時間がかかり、かつ工業的規模での製造のためには不適 当である。 最後に、ＤＥ−ＡＳＩ２２７４４７（例５参照）中に、なお、溶剤の不在下、 １００℃でのプロパルギルブロミドと２倍モル量のＮ−（１−フェニルイソプロ ピル）−メチルアミンとの反応が記載されている。この方法は、確かに、比較的 良好な収率をもたらすが、最終生成物の単離及び精製が、非常に迂遠であるため に、工業的合成のためには不適当である。 同様のことが、Acta Pharm．Hung．1992,62,201（２０４頁）中に引用されて いる、パラホルムアルデヒド及びＣｕＣｌ₂の存在下でのＮ−（１−フェニルイ ソプロピル）−メチルアミンとアセチレンとの反応に当てはまる（ＡＴ−ＰＳ ２５２９０１）。この反応の場合には、セレギリンを、蒸留により精製しなけれ ばならない。 H．CabelledCompds．Radiopharm 1988,25,1（７頁）により製造されたセレギ リンにも、経費のかかる精製法が必要である。 ＥＰ−ＰＳ９９３０２中に、ベンゼンと水性アルカリとの２相２成分系中、６ ０℃の出発温度で、３−ブロム−１−プロピンを用いる（Ｒ）−ＩＩのアルキル 化が記載されている。しかし、高温での処理並びに水酸 化ナトリウム水溶液の使用は、３−ブロム−１−プロピンの存在により、問題、 例えば、ポリマー生成物の多かれ少なかれの形成を引き起こす。 もう１つの方法（ＥＰ−ＯＳ３４４６７５）では、ハロゲン含有脂肪族炭化水 素中で、３−ブロム−１−プロピンを用いて、炭酸カリウムの使用下にアルキル 化させる。このアルキル化剤及び補助塩基を、少なくとも１０％の過剰で使用す る。３−ブロム−１−プロピンの全量を、一度に、又はたった５分の時間差で添 加する。セレギリン−ヒドロクロリドの収率は、僅かに５０％を上回るだけであ るので、過剰及び一回添加は、アルキル化過程のためには不必要である。更に、 ハロゲン含有炭化水素、例えば、殊に、クロロホルムの使用は、溶剤の発ガン性 の故に、作業並びに環境保護の観点から、危険である。 これらの公知方法は、大工業的規模に移行させるのが難しく、かつセレギリン −ヒドロクロリドを良好な収率で製造することができない。 本発明の目的は、Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェニルエチルアミンと３− ブロム−１−プロピンとの反応によるセレギリン−ヒドロクロリドの製法であり 、これは、物質を、約２：１のモル比で、３０〜５０℃で、芳香族炭化水素と水 との溶剤混合物中で、触媒の不在下に反応させ、かつセレギリンを、有機相から 単離し、かつヒドロクロリドに移行させることよりなる 。 ＩＩと３−ブロム−１−プロピンとのモル比は、ＩＩの量が、反応の際に生じ る臭化水素を結合するためにちょうど充分な量であるようにすべきである。この ために一般に、３−ブロム−１−プロピン１モル当たり、２モルよりやや少ない ＩＩが必要である。場合により反応の終了後に存在するＩＩの過剰は、有利にＨ Ｂｒで中和する必要がある。 反応を、３０〜５０℃、有利に３５〜４５℃で実施する。この反応は、一般に 、５時間で終了する。冷却により、反応時間を短くすることができる。 反応温度を、３−ブロムプロピンの添加速度により調節する。 反応を、水と芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン 、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン又はトリアルキル化ベンゼン、例 えば、メシチレンとからなる２相系中で行う。トルエンが、最も好適な炭化水素 である。 アルキル化の過程で生じるブロミド−イオンが、迅速に過剰に存在する有機塩 基により結合され、かつ易可溶性塩としてできる限り迅速に水性相に達すること が、重要である。 ２相系中の水の量は、１０％以上、有利には２０％又はそれ以上である。３０ ％を越える量は、更なる利点をもたらさない。 本発明特有の特徴は、触媒を必要としないことである。 反応の際に、生じたセレギリンは、有機相中に移動する。有機相の濃縮の後に 、残留物を、極性溶剤、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はその他の低 分子量のケトン中に入れる。この溶液を、場合により活性炭の添加の後に、濾過 する。引き続き、塩化水素を用いて、該ヒドロクロリドを沈殿させる。 その母液から、セレギリン−ヒドロクロリドを、更に単離することができる。 水性相から、化合物ＩＩを、アルカリの添加の後に抽出することができる。そ の化合物ＩＩを、同様に、別の反応バッチのために使用することができる。 この新規の方法は、セレギリン−ヒドロクロリドが、非常に良好な収率及び純 度でもたらされるという利点を有する。更に、この方法は、簡単に、かつ多大な 経費をかけずに実施することができる。例えば、より高い温度は必要ない。 例 還流冷却機、撹拌機及び滴下漏斗を備えられた５００ｍｌ三頸フラスコを、窒 素で掃気し、（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェニルエチルアミン１２４ｇ を装入し、かつ撹拌下に、トルエン１６０ｍｌ及び水４０ｍｌと共に、３８〜４ ２℃に加温し、かつ激しい撹拌下に、３時間かけて純粋な３−ブロム−１−プロ ピン ４９．３ｇを、温度が、４０〜４５℃を越えないように滴加した。添加の終了の 後に、この反応バッチを、反応を完全にするために、更に、４０〜４５℃で、５ 時間撹拌し、かつ室温に冷却すると、２相が生じた。両相を分離した後に、有機 相中で、未反応の（Ｒ）−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェニルエチルアミンの含 分が測定され、当量の臭化水素酸を添加し、１５分間激しく撹拌し、その後、１ ５分間放置した。トルエン−相を、水相から分離し、かつ２回、それぞれ水５０ ｍｌで洗浄した。合わせた水性抽出物を集めた。トルエン−相から、真空下に、 ５０℃で、完全に水及びトルエンを除去した。残留物を、アセトン３００ｍｌ中 に溶かし、撹拌下に活性炭１ｇを添加し、かつ真空下に濾過した。アセトン溶液 中に、撹拌及び冷却下に、塩化水素ガス１５．１ｇを、＜３０℃で供給した。約 ２のｐＨ−値に調節した。この反応バッチを、撹拌下に、２０℃に冷却し、かつ ６時間、更に撹拌した。沈殿した結晶を、真空下に吸引濾過し、アセトン３０ｍ ｌで洗浄し、かつ真空下に、７０℃で乾燥させた。セレギリン−ヒドロクロリド ８１．７ｇが得られた： 融点１４２〜１４５℃； ［α］_D ²⁰＝１１．８°／ｃ＝１０、水（収率８８％）。 初回結晶体のアセトン母液から、常圧で、約８０％の溶剤を留去した。２０℃ までの冷却及び多段階での 結晶化の後に、第２の結晶体が得られ、これを、真空下に吸引濾過し、少量のア セトンで洗浄し、かつ真空下に７０℃で乾燥させた。セレギリン−ヒドロクロリ ドが、更に８ｇ得られ、これを、水性アセトンから、活性炭の添加下に再結晶さ せた。セレギリン−ヒドロクロリド４．６ｇが得られた： 融点１４２〜１４７℃； ［α］_D ²⁰＝１２°／ｃ＝１０、水（収率５％）。 合わせた水溶液に、水酸化ナトリウム溶液を添加した。（Ｒ）−（−）−Ｎ， α−ジメチルフェニルエチルアミンを、トルエンで抽出した。この方法で取得さ れた塩基を、セレギリン−ヒドロクロリドの製造のための次のバッチに、再び使 用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルク シュミット ドイツ連邦共和国 Ｄ−32427 ミンデン シラーシュトラーセ 34 (72)発明者 ハンス ヴァイプリンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−32547 バート エインハウゼン イム ロットガルテン １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｒ−（−）−Ｎ，α−ジメチルフェニルエチルアミンと３−ブロム−１− プロピンとの反応によるセレギリン−ヒドロクロリドの製法において、これらの 物質を、約２：１のモル比で、３０〜５０℃で、芳香族炭化水素と水とからなる 溶剤混合物中で、触媒の不在下に反応させ、かつセレギリンを、有機相から単離 し、かつ該ヒドロクロリドに移行させることを特徴とする、Ｒ−（−）−Ｎ，α −ジメチルフェニルエチルアミンと３−ブロム−１−プロピンとの反応によるセ レギリン−ヒドロクロリドの製法。