JPH10505826A - ニューロキニン拮抗剤 - Google Patents

ニューロキニン拮抗剤

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JPH10505826A
JPH10505826A JP8509913A JP50991396A JPH10505826A JP H10505826 A JPH10505826 A JP H10505826A JP 8509913 A JP8509913 A JP 8509913A JP 50991396 A JP50991396 A JP 50991396A JP H10505826 A JPH10505826 A JP H10505826A
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ハンス ブリーム
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式 の新規化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｍは明細書中に記載したとおりである）、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。該化合物は、有用なニューロキニン（タキキニン）拮抗剤である。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロキニン拮抗剤 本発明は、一般式Ｉの新規化合物 及び医薬的に許容できるそれらの塩、それらの製造方法及びこれらの化合物を含 有する医薬組成物に関する。該化合物は、有用なニューロキシン（タキキニン） 拮抗剤である。 国際特許出願ＷＯ９３／１００７３号公報には、同様の構造及びニューロキニ ン拮抗活性を有する化合物が記載されている。これらの化合物は、特に本件出願 の対象からは排除する。 本発明は、一般式Ｉの化合物 及び医薬的に許容できるそれらの塩に関する（式中、 Ａは、Ａｒ、Ａｒ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ（Ｐｈ）−、Ａｒ（ＣＨ2）2−、Ａ ｒ（ＣＨ）Ｐｈ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−又はＡｒ−ＣＨ（Ｐｈ ）−ＣＨ（Ｐｈ）−を示し、ここで、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル又は チエニルを表し、及び Ｐｈはフェニルを示すが、これらの基に含まれるフェニル基は、無置換であるか 又は１、２又は３つのＲ4基で置換されていてもよく、ここで、これらの Ｒ4基は、互いに独立して（Ｃ1-6）アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換 した（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ又はハ ロゲンを表すか、又は２つの隣接したＲ4基が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2）1又 は2−Ｏ−又は−（ＣＨ2）3-5−を表し； Ｂは、−ＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し；ここで、 Ｒ12は、Ｈ又はＣＨ3を表し； Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル又はフェニルを表し； Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-3）アルキルを表し、こ こで、これらに含まれているアルキル基は、フェニル基で置換されていてもよく ； Ｒ3は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換した（Ｃ1-6 ）アルキル、ハロゲン又は（Ｃ1-6）アルコキシを表し； ｍは、１、２又は３を表し； Ｚは、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミン、 を表し、ここで、 Ｒ7は、水素、（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル、 （Ｃ1-6）アルキル、アリル、−（ＣＨ2）2-6ＯＨ、−（Ｃ1-3）アルキルフェニ ル、ジフェニルメチル又は−（Ｃ1-3）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキルであり 、上記の基に含まれるフェニル基は無置換であるか又は１又は２個の置換基、す なわちＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ又はＮＯ2により置換 されていてもよく、又はフェニル基の隣接する２つの炭素原子と結合している− Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−により置換されていてもよく； Ｒ8及びＲ9は、Ｒ7の定義において与えられた意味を有するか又は−ＣＨ2ＯＨ 、−ＯＨ、 を示し、ここで、最後の６つの基は、Ｒ8の場合は３位又は４位に存在し、Ｒ9の 場合は３位に存在し（式中、Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル又は シクロヘキシルであり、Ｒ14基の一つがフェニル又はシクロヘキシルであるとき 、他のＲ14は水素でなければならない）； ただし、一般式Ｉの化合物には Ａ、Ｒ3及びｍが上述したとおりであり； Ｂが−ＣＨ2−であり、 Ｒ1がＨ、アルキル又はフェニルを示し、 Ｒ2がＨであり、及び Ｚが−Ｎ（ＣＨ3）2、 であるものは含まれない）。 一般式Ｉの化合物は、塩基性基を含む。それ故、一般式Ｉの化合物は、塩酸、 硫酸、リン酸、スルホン酸等の無機酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル 酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸等）の医薬的に許容できる塩の形態で存在するこ とができる。 一般式Ｉの化合物は、キラル中心を含むことができる：示した式は、異性体の 混合物並びに個々の異性体を含む。 定義に記載されている用語“アルキル”及び“アルコキシ”は、分枝した及び 分枝していないアルキル及びアルコキシ基を含む。 一般式Ｉの好ましい化合物は、式中、 Ａが、Ａｒ、Ａｒ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ（Ｐｈ）−、Ａｒ（ＣＨ2）2−、Ａ ｒ（ＣＨ）Ｐｈ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−又はＡｒ−ＣＨ（Ｐｈ ）−ＣＨ（Ｐｈ）−を示し、ここで、Ａｒがフェニル又はナフチルを表し、及び Ｐｈがフェニルを示すが、これらの基に含まれるフェニル基は、無置換であるか 又は１、２又は３つのＲ4基で置換されていてもよく、ここで、これらのＲ4基が 、互いに独立して（Ｃ1-3）アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換した（ Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルコキシ、（Ｃ1-3）アルキルチオ又 はハロゲンを表すか、又は隣接した２つのＲ4基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ −を表し； Ｂが、−ＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し；式中、Ｒ1 2 が、Ｈ又はＣＨ3を表し； Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1-3）アルキル又はフェニルを表し； Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1-3）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-3）アルキルを表し、こ こで、これらに含まれているアルキル基は、フェニル基で置換されていてもよく ； Ｒ3が、水素、１〜３個のフッ素原子により置換した（Ｃ1-3）アルキル、ハロゲ ン又は（Ｃ1-3）アルコキシを表し； ｍが、１、２又は３を表し； Ｚが、上述したとおりである化合物である。 Ａが、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル又はナフチルである一般式Ｉの 化合物、特に、Ａが無置換のフェニルであるか又は１又は２個のＲ4基により置 換したフェニルである化合物（これらのＲ4は、互いに独立してメチル、トリフ ルオロメチル、メトキシ、チオメチル、フッ素又は塩素である）、好ましくはＡ がフェニル又はメトキシフェニルである化合物； 及び／又は Ｂが、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を表し、 及び／又はＲ1が水素であり；及び／又はＲ2が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3又は水素であり ；及び／又は Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、フッ 素又は塩素であり、及び／又は ｍが１又は２であり； 特にｍが２であり、かつＲ3が３又は５位においてトリフルオロメチルである か又は、ｍが１であり、かつＲ3が３位においてｉ−プロポキシであり；及び／ 又は Ｚが を示し（式中、Ｒ7は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリル、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルフ ェニル、ジフェニルメチル又は−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシクロヘキシルを示し、 ここで、上記の基に含まれるフェニル基は、無置換であるか又は１又は２個の置 換基、すなわち、ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ又はＮＯ2 により置換されていてもよく、或いはフェニル基の隣接した２つの炭素原子に結 合している−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−により置換されていてもよく、特に、ＺがＲ7によ り置換されたピペラジニルであるか、又はＺがＲ7により置換されたホモピペラ ジニルであるか、又はＲ7が（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロヘ キシルである）、或いはＺが である（式中、Ｒ8が４位において好ましくは−ＯＨ、 である）化合物について特に記載しなければならない。 以下は特に記載しなければならない： Ａがフェニル、ベンジル、ナフチル又はチエニルであり、ここで、フェニル又 はベンジルのフェニル環が無置換であるか１、２又は３個のＲ4基により置換さ れており； Ｂが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であり； ＺがＲ7により置換された１−ピペラジニル又はＲ8により置換されたピペリジ ノであり； 及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8及びｍが上述したとおりである化合物； Ｒ1が水素であり、かつＲ2が水素又はメチル、好ましくはメチルである化合物 ； Ａが無置換のフェニル又は１、２又は３つのＲ4基により置換したフェニルで ある化合物、特に、Ｒ4がＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ であり、或いは隣接した２つのＲ4が−Ｏ−（ＣＨ2）1又は2−Ｏ−又は（ＣＨ2 ）3又は4を示す化合物； ２種のＲ4基が存在し、及び２及び３位又は３及び４位に存在する化合物； Ｒ3が水素、（Ｃ1-3）アルキル、（好ましくはメチル）、（Ｃ1-3）アルコキ シ（好ましくはメトキシ）、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである化合物； ｍが１又は２である化合物；特に、Ｚが４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ ジン−１−イル、４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル、４−（ ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル、又は４−（ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン ）−１−イル、好ましくはＺが４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル又は４−シクロヘキシルピペラジン−１−イルである化合物について記載し なければならない。 本発明の化合物についてのテスト結果： ＮＫ1−レセプター（サブスタンスＰ−レセプター）に対するレセプター親和 性を、ＮＫ1−レセプター、無傷の（intact）手をつけていないヒトリンパ芽球 腫細胞（ＩＭ−９）について測定し、及び125ＩをラベルしたサブスタンスＰの 転移を測定した。 このようにして得られたＩＣ50又はＫiは以下のとおりである： 本発明の化合物は、サブスタンスＰ−拮抗作用及びニューロキニンＡ−又はニ ューロキニンＢ−拮抗特性の両方を有する、有用なニューロキニン(タキキニン) −拮抗剤である。本発明の化合物は、例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳又は痰 等の呼吸性愁訴等のニューロキニン介在疾患、並びに結膜炎等の炎症性眼疾患、 皮膚炎及びじんましん等の炎症性皮膚疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病(Crohn 's disease)等の炎症性腸疾患、多発性関節症又は変形性関節症等の他の炎症性 疾患及び痛み（例えば、偏頭痛又は脈管頭痛）及び嘔吐の処置及び予防に有用で ある。 それ故、本発明はまた、これらの化合物を含有する治療薬及び医薬製剤として の本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物は、ヒトに使用するのが好ま しい。本発明の化合物は、静脈、皮下、筋内、腹腔又は鼻腔のル−トにより、又 は任意に、文献から公知のイオン導入又はエンハンサーの助けによって、吸入、 経皮により及び経口ルートにより投与することができる。 非経口的に使用するために、任意に、可溶化剤、乳化剤又は他の補助剤等の従 来の物質と共に、式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩を、溶液、懸 濁液又はエマルジョンにすることができる。溶媒は、例えば、水、生理食塩水又 は例えば、エタノール、プロパンジオール又はグリセロール等のアルコール、グ ルコース又はマンニトール溶液等の糖溶液又は種々の溶媒の混合物であることが できる。 又、該化合物は、ポリアクチド、ポリグリコチド又はポリヒドロキシ酪酸の移 植又は鼻腔内製剤により投与することができる。 本発明の化合物は、一般的に知られている方法により製造することができる。 合成の一方法を以下のスキームに示す。記号Ａ、Ｚ、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ12 及びｍは上述したとおりである。 対応するカルボニル化合物IIａと、適当に置換したアミンIIｂ及び“シアン化 合物源”とを、通常は酸性化合物を加えて反応させることにより、最初は工程ａ ）においてアミノニトリルIIIをアミン成分Ｚと共に製造する。文献において公 知のアミノニトリル合成方法を使用することができる。使用するシアン化合物源 は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニド、アセ トンシアノヒドリン及び他のものであることができる：シアン化カリウムが好ま しい。使用する酸性化合物は、酢酸、クエン酸、無機酸、亜硫酸水素ナトリウム 、亜硫酸水素カリウム及び他のものであることができる：塩酸が好ましい。使用 する溶媒は、好ましくは、水との混合物を含む、メタノール、エタノール、ジエ チルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン 、塩化メチレン又はアセトニトリルのような溶媒であることができる。好ましく は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びエタノール並びにそれらの混合 物を水と混合して使用する。反応は、−１０℃〜４０℃の範囲で、好ましくは０ ℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。トリメチルシリルシアニドを、“シ アン化合物源”として使用するとき、作業は水の存在しないエーテル中で行うの が好ましく、この場合、ヨウ化亜鉛を酸性化合物として使用するのが好ましい。 アミノニトリルIIIをまた、文献において公知のように、イミン又はインモニウ ム塩の中間工程を介して合成することができるが、シアン化合物を添加すること により、カルボニル化合物IIａ及びアミンIIｂから得ることができる。同様に、 シアノヒドリンを公知の方法により、まずシアン化合物とともにカルボニル化合 物IIａから製造することができ、及び次にこのシアノヒドリンをアミンIIｂと反 応させてアミノニトリルIIIを形成することができる。 アミノニトリルIIIを工程ｂ）において還元してジアミンIVにする。ニトリル をアミンに還元するのに従来使用されている方法を、この工程に使用することが できる。接触水添、好ましくは触媒としてラネーニッケルとともに、好ましくは アンモニアの存在下、及びボラン−ジメチルスルフィド複合体、ボラン−テトラ ヒドロフラン複合体、ホウ水素化ナトリウムによる、好ましくは塩化コバルト又 はラネーニッケル等の触媒の存在下、水素化リチウムアルミニウムにより、特に 塩化アルミニウム等の触媒の存在下、水素化ジイソブチルアルミニウムにより及 び 当量の濃硫酸の存在下アラン又は水素化リチウムアルミニウムにより還元するの が適当である。当量の濃硫酸の存在下、水素化リチウムアルミニウムを使用する のが好ましい。使用する溶媒は、エーテル、好ましくはジエチルエーテル、可能 ならばテトラヒドロフランとの混合物である。反応温度は、−７８℃〜還流温度 の範囲であることができ、及び作業は−５〜１０℃の温度で行われるのが好まし い。 又、ジアミンIVはまた、文献に記載の方法を用いて、アミンIIｂをニトロオレ フェンVII（工程ｅ）に添加し、続いて再び文献から公知の方法（工程ｆ）を使 用することによりニトロ基を還元して得ることができる。 Ｂが、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を示すとき、工程ｃにおけるジアミンIVを対応す るイソシアネートと反応させる。塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ ル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、石油エー テル、トルエン、キシレン及びアセトニトリル等の不活性溶媒を使用することが できるが、好ましくは塩化メチレンを使用する。反応は、−２０〜４０℃、好ま しくは室温で行う。 Ｂが、基−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2 −を表すとき、ジアミンIVをカルボン酸 と工程ｃにおいて結合させてアミドを形成する。特にペプチド化学を含む製造化 学(preparative chemistry)において従来使用されている方法をこれに使用する 。カルボン酸をその酸塩化物の形態で活性化するか又は、カルボニルジイミダゾ ール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジイソ バレリルクロリド、ジエチルホスホリルシアニド及びペプチド化学から公知の他 の活性化試薬を用いて活性化を行う。ジエチルホスホリルシアニドを使用するの が好ましい。活性化及び結合は、トリエチルアミン、ピリジン等の補助塩基又は 酸塩化物場合、水酸化アルカリ金属溶液の存在下で行うのが好ましい。好ましく は、 トリエチルアミンを使用する。反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ ラン又はアセトニトリル等の溶媒中で行うことができる；ジメチルホルムアミド が好ましい。作業は、−１０℃〜４０℃、好ましくは室温で行う。 Ｂが基−ＣＨ（Ｒ12）−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−を表すとき、工程ｃにおけるジ アミンIVを、文献から公知の方法を使用して、 と反応させることができる（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−トシラート、 Ｏ−トリフラート、Ｏ−メシラート等の離脱基である）。 しかしながら、上述したように、ジアミンIVとカルボン酸とを反応させること により、最初にアミドを製造することもまた可能である。続く工程において、ア ミドの基Ｂ、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−を還元して、基Ｂ、−ＣＨ Ｒ12−（式中、Ｒ12＝Ｈ又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である）にすることもできる。ア ミドを還元するための文献から公知の方法、例えば、接触水添又は水素化リチウ ムアルミニウムによる還元、塩化コバルト又は酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在 下でのホウ水素化ナトリウムによる還元、又はボラン又はボラン−テトラヒドロ フラン複合体又はボラン−ジメチルスルフィド複合体による還元を、この工程に 使用することができる。好ましくは、接触水添を行うか又は、ホウ水素化ナトリ ウムを、テトラヒドロフラン又はジオキサン中のトリフルオロ酢酸又はボラン− ジメチルスルフィド複合体とともに使用する。上記のボラン試薬との反応は、− １０℃〜約１００℃の範囲の温度で、好ましくは溶媒の沸点で行う。 好ましくは、工程ｃにおけるジアミンIVをまた、文献から公知の方法により、 対応するカルボニル化合物 （式中、Ｂ’は＝Ｃ（Ｒ12）又は＝ＣＨ−ＣＨ2−である）と反応させ、Ｖに還 元することができるイミンを得ることができる。イミンは、ベンゼン、トルエン 又はキシレン（又は水の共沸除去に適当な他の溶媒）のような不活性溶媒中で、 水分離器を使用して製造するのが好ましい；又はモレキュラーシーブ等の水結合 剤の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert−ブチル メチルエーテル中で、又は他のアルコール中で製造するのが好ましい。イミンは 、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミ ニウム、亜鉛及び塩酸又は蟻酸及び水素等の還元剤を使用して、金属触媒の存在 下、還元することができる。 好ましくは、工程ｃにおけるIVを、還元的アミノ化において、直接上記のカル ボニル化合物と反応させてＶを得る。金属触媒存在下での、ホウ水素化ナトリウ ム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、亜鉛及び塩酸 、蟻酸及び水素が適当な還元剤である。好ましく使用される還元剤は、メタノー ル、エタノール又はイソプロパノールのような溶媒中の、シアノホウ水素化ナト リウムである。反応混合物のｐＨは、エーテル性又はエタノール性塩酸を使用し て、７〜８の値に調節するのが好ましい。反応温度は、−１０〜４０℃の間で選 ばれ、好ましくは、作業は室温で行う。 工程ｃについて上述した注意はまた、工程ｄにおけるＲ2の挿入にも適用され る。 Ｒ2はまた、まず、上述の方法を使用して、工程ｇに導入することができるが 、この場合には、置換化合物IXを工程ｈにおいて、ｃについて記載した方法を用 いて反応させてVIを得、及び、特にアルキル基Ｒ2を、アミンのメチル化及びア ルキル化に関する文献から公知の方法を使用して、工程ｇに導入することができ る。 以下の実施例により製造方法を詳細に説明し、同様に製造した化合物のリスト を提供する。実施例１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン ａ）（２−メトキシフェニル）−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−アセ トニトリル １−フェニルピペラジン6.5ｇ（４０ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸４０ｍＬに溶解し 、２−メトキシベンズアルデヒド5.4ｇ（４０ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに 溶解した溶液と混合した。その混合物を０℃まで冷却し、シアン化カリウム2.5 ｇ(４０ｍｍｏｌ)を水３０ｍＬに溶解した溶液を、攪拌しながらゆっくりと滴下 し、その混合物を一晩室温で攪拌した。次に、有機相を分離した（既に沈殿した あらゆる生成物を、前もって吸引濾過により除去した）。水相をエーテル５０ｍ Ｌで３回洗浄し、有機相を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中 で除去し、残渣をシクロヘキサンとともに攪拌し、吸引濾過した。（２−メトキ シフェニル）−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−アセトニトリル）9.3 ｇが、ほとんど無色の固体として得られた（収率７６％）。 ｂ）２−（２−メトキシフェニル）−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ チルアミン 水素化リチウムアルミニウム2.3ｇ(６０ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下でエーテ ル１００ｍＬに懸濁し、約−１０℃に冷却した。濃硫酸1.6ｍＬ(３０ｍｍｏｌ) を、さらに冷却しながらそこに注意深く滴下し、得られた混合物を1.5時間約− ５℃で攪拌した。次に、（２−メトキシフェニル）−（４−フェニルピペラジン −１−イル）−アセトニトリル9.2ｇ（３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ ０ｍＬに溶解した溶液をゆっくりと滴下した。混合物を放置して室温まで戻し、 約１０分間還流した。さらに、室温まで冷却し、一晩攪拌した。テトラヒドロフ ラン８ｍＬと水８ｍＬとの混合物を、最初は非常に注意して、氷で冷却しながら 灰色の懸濁液に添加し、２Ｎの塩酸１６５ｍＬを添加した。反応混合物をエーテ ル７０ｍＬを用いて２回洗浄し、エーテル相を除去した。セニエット塩18.2ｇ及 び濃水酸化ナトリウム溶液４５ｍＬを添加した。その混合物をエーテル７０ｍＬ を用いて４回洗浄し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空 中で除去した。２−（２−メトキシフェニル）−（４−フェニルピペラジン−１ −イル）−エチルアミン8.6ｇを、黄色油状物質として得た（収率９２％）。以 後の反応の前には、さらには精製を行わなかった。 ｃ）３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−(２−メトキシフェニル) −２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン ２−（２−メトキシフェニル）−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エ チルアミン６２５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、３，５− ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド３４６ｍＬ（2.1ｍｍｏｌ）と混合し た。シアノホウ水素化ナトリウム１９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しなが ら添加し、その混合物を、０℃で約３０分間以上、室温で一晩攪拌した。氷で冷 却しながら２Ｎ塩酸でわずかに酸性にし、反応混合物を真空中で脱水した。水７ ０ｍＬを添加し、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（約ｐＨ９）でアルカリ性 にし、エーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。一緒にした有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をエチルアセテート：メタノールの ７：３溶液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。ＴＬＣによれば同 一である画分を一緒にして、真空中で溶媒を除去した。残渣を、イソプロパノー ル約２ｍＬに溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２− メトキシフェニル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル〕−ア ミンを、エーテル性塩酸及びジイソプロピルエーテルを用いて、塩酸塩の形態で そこから沈殿させた。その塩酸塩を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄 し、約５０℃において真空中で乾燥した。無色固体の形態で物質９５０ｍｇが得 られた（収率７３％）。 実施例２〜５７は同様に製造した。実施例２ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンジル −Ｎ−〔２−（２−メトキシフェ ニル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アセトアミド ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル） −２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕アミン１６２ｍｇ（0. 25ｍｍｏｌ）（製造に関しては、実施例１を参照のこと）をＴＨＦ１０ｍＬ に溶解し、トリエチルアミン１７５ｍＬ（1.25ｍｍｏｌ）に混合した。塩化アセ チル２１ｍＬ（0.3ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながらそこに滴下し、混合物を室 温まで加熱し、約２時間還流した。反応混合物を、真空中で脱水し、水４０ｍＬ とともに攪拌し、エチルアセテート３×２０ｍＬを用いて抽出した。有機相を一 緒にして、脱水し、残渣をエチルアセテート／シクロヘキサン／メタノールの60 ：30：５溶液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。ＴＬＣによれば 同一である画分を一緒にして、真空中で溶媒を除去した。残渣を少量のイソプロ パノールに溶解し、Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−Ｎ−〔２− （２−メトキシフェニル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチ ル〕−アセトアミドを、エーテル性塩酸及びジイソプロピルエーテルを用いて塩 酸塩の形態でそこから沈殿させた。その物質を吸引濾過し、ジイソプロピルエー テルで洗浄し、約５０℃において真空中で乾燥した。明るいベージュ色の固体の 形態で塩酸塩１１０ｍｇが得られた（収率６７％）。 ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５８０．２（塩基）実施例３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−フェニ ルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２， ６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例６３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例７３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（３− メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例８３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（４− メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２， ４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 製法は実施例１と同様であるが、アミノニトリルは、以下のようにして還元し た： フェニル−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）− エチル〕−アセトニトリル3.1ｇ（９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３５ｍＬ及びメタノー ル３５ｍＬに溶解し、アンモニア５ｇ及びラネー−ニッケル（メタノール湿潤） 約５ｇと一緒にした。除去は、６０℃、５バール、水素雰囲気で行った。次に、 触媒を活性炭及び多孔質珪藻土で濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を少量 の塩化メチレンに溶解し、エーテル性塩酸を用いてそこから塩酸塩を沈殿させた 。沈殿物を吸引濾過し、その物質を少量のクロロホルム／メタノール３：１溶液 に溶解し、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア溶液１８０：１０：１を用 いてクロマトグラフにかけた。ＴＬＣによれば同一である画分を一緒にして真空 中で溶媒を除去した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、３，５−ビストリフ ルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２，４−ジメトキシフェ ニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕アミンを、エーテル性塩酸を用いて 塩酸塩の形態でそこから沈殿させた。明るい褐色固体として物質１ｇが得られた （収率２５％）。実施例１０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（３， ５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− （メチルチオ）フェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（４− フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（４− トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（４− ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（４− クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（３， ４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例９と同様に製造した。実施例１８ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（９− フルオレニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン実施例２０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕 −アミン 実施例２１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン実施例２２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（１−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン実施例２４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン ＦＡＢ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝５６６実施例２７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジン−１−イル）− エチル〕−アミン 実施例２８ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−ピリジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−キノリニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（１−プロピル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−アリル ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−プロピル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３７ ２−メトキシベンジル−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン −１−イル）−エチル〕−アミン 実施例３８ ２−クロロベンジル−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−アミン 実施例３９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４０ １−（３，４−ジクロロフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−２’− （４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミン 実施例４１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（３−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（４−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（３，４，５−トリメトキシ フェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ア ミン 実施例４４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（４−メチルフェニル）−２ −（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔３−フェニル−２−（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）−プロピル〕−アミン 実施例４６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔３，３−ジフェニル−２−（４− シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−プロピル〕−アミン 実施例４７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−ナフチル）−２−（４ −シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４８ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（４−クロロフェニル）−２ −（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例４９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（３，４−ジクロロフェニル ）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（４−フルオロフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−トリフルオロメチルフ ェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン実施例５２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（３，５−ビストリフルオロ メチルフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル 〕−アミン 実施例５３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕 −アミン 実施例５５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−インダニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）−ピペラジン− −１−イル）−エチル〕−アミン 実施例５７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ア ミン 実施例５８ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド ２−メトキシフェニル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）− エチルアミン（実施例１に記載したように製造した）３１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ） を、３，５−ビストリフルオロメチル安息香酸２７２ｍｇ(１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ ３０ｍＬに溶解した溶液に混合した。その混合物を約３℃まで冷却し、ジエチル ホスホリルシアニド５０１ｍＬ（3.3ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン1.4ｍＬと 混合した。約１時間後、氷浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌した。それを真 空中で脱水し、残渣を少量の水及び２０％炭酸水素ナトリウム溶液とともに攪拌 した。それを吸引濾過して水で十分に洗浄した。粗生成物を、エチルアセテート ／メタノール１：１溶液を用いて、シリカゲル上をクロマトグラフにかけた。Ｔ ＬＣによれば同一である画分を一緒にし真空中で溶媒を除去した。残渣を少量の イソプロパノールに溶解し、Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４− シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロ メチル−ベンズアミドを、エーテル性塩酸及びジイソプロピルエーテルを用いて 塩酸塩の形態でそこから沈殿させた。生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエー テルで洗浄し、約５０℃において真空中で乾燥した。わずかにベージュ色の固体 として物質２００ｍｇを得た（収率３２％）。実施例５９ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−フェニルアセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６０ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６１ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（４−クロロフェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６２ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，４−ジクロロフェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６３ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−２−〔３−（２−プロピルオキシ）−フェニル〕− アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６４ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミ ド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６５ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−ア セトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例６６ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェ ニル）−２’−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミン Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン −１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）− アセトアミド（実施例６５のように製造した）２２０ｍｇ（0.4ｍｇ）を、ホウ 水素化ナトリウム１５０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍＬに溶解した溶液 に混合した。混合物を約１０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸４６０ｍＬ（６ｍ ｍｏｌ）をジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を、ゆっくりとそこに滴下した。次 に、混合物を３時間還流し、再度冷却し、水２０ｍＬと混合し、炭酸ナトリウム でアルカリ性にした。それをエーテル３×５０ｍＬで抽出し、エーテル性抽出物 を脱水し、残渣をエチルアセテート／メタノール１：１溶液を用いてシリカゲル 上をクロマトグラフにかけた。ＴＬＣによれば同一である画分を一緒にして、真 空中で溶媒を除去した。残渣を少量のイソプロパノールに溶解し、２−（３，５ −ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェニル）−２’ −（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミンを、エーテル 性塩酸及びジイソプロピルエーテルを用いて塩酸塩の形態でそこから沈殿させた 。生成物を吸引濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、約５０℃において真 空中で乾燥した。わずかにベージュ色の固体として物質７５ｍｇを得た（収率２ ８％）。実施例６７ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド 実施例６６と同様に製造した。実施例６８ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘプチルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）− アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例６９ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェ ニル）−２’−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミド 実施例６６と同様に製造した。実施例７０ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−フェニルエチル） ピペラジン−１−イル）−エチル〕−２−〔３−（２−プロピルオキシ）−フェ ニル〕−アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７１ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（２−インダニル）ピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル） −アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７２ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒ ドロナフト−２−イル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルホモピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様に製造した。実施例７４ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルホモピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル ）−アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７５ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イル）−エチル〕 −３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７６ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イル）−エチル〕 −２−フェニルアセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７７ ２−フェニル−２’−（２−メトキシフェニル）−２’−ピペリジン−１−イル −ジエチルアミン Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル〕 −２−フェニルアセトアミド（実施例７６のようにして製造した）1.2ｇ（3.4ｍ ｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド複合体と、ＴＨＦ２０ｍＬ 中に混合した。混合物を約１５分間室温で攪拌し、約５時間還流した。次に、反 応混合物を氷浴で冷却し、メタノール約１０ｍＬを注意して添加した。それを脱 水し、残渣を水５０ｍＬ及び２０％炭酸水素ナトリウム溶液と一緒にして、エー テル３×５０ｍＬで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を真空中で除去した。粗生成物をエーテルアセテート／メタノール１：１溶液を 用いてシリカゲル上をクロマトグラフにかけた。ＴＬＣによれば同一である画分 を一緒にして真空中で溶媒を除去した。２−フェニル−２’−（２−メトキシフ ェニル）−２’−ピペリジン−１−イル−ジエチルアミン６２０ｍｇを得た（収 率５４％）。実施例７８ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イル）−エチル〕 −２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例５８と同様に製造した。実施例７９ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェ ニル）−２’−ピペリジン−１−イル−ジエチルアミン Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル〕 −２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド（製法は実施 例７８を参照のこと）から実施例７７と同様にして製造した。実施例８０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。塩酸塩は沈殿しなかったが、その代わりに粗 塩基をクロマトグラフにかけた。 粗塩基0.8ｇをシリカゲル１００ｇ上で、最初はシクロヘキサン／エチルアセ テート７：３溶液３００ｍＬを用いて、続いてエチルアセテート／シクロヘキサ ン／メタノール６０：３５：５溶液３００ｍＬを用いてクロマトグラフにかけた 。ＴＬＣによれば同一である画分を一緒にし、最初の画分（黄色油状物質0.15ｇ ）を短い保持時間で得、３番目の画分（黄色油状物質0.15ｇ）をより長い保持時 間で得、２番目の、中間の画分（黄色油状物質0.28ｇ）は、画分１と３に含まれ る物質の混合物である。画分１をアセトン５ｍＬに溶解し、３，５−ビストリフ ルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（３−フェニル ピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミンを、エーテル性塩酸及びジイソプロ ピルエーテルを用いて塩酸塩の形態でそこから沈殿させた。クリーム色の固体と して物質0.12ｇを得た（収率１０％）。実施例８６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例８５からのジアステレオマー 実施例８５と同じ方法を使用し、画分３を塩酸塩に転化した。クリーム色の固 体９０ｍｇが得られた（収率７％）。実施例８７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８８ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例８９ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９０ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミ ン 実施例１と同様にして製造した。実施例９２ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチル−ベンズア ミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例９３ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フ ェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例９４ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル フェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例９５ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（３，４−ジクロロフェニル ）−２−（４−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕− ア ミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−（２−フェニル−２−モルホリン− ４−イル−エチル）−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９７ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−（２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（３−インドリル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９８ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−イソインドリニル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−ア ミン 実施例１と同様にして製造した。実施例９９ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（２−イソインドリニル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フ ェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例１００ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ピペリジ ン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１と同様にして製造した。実施例１０１ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３ ，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例５８と同様にして製造した。実施例１０２ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）−エチル−ユリア(urea) ２−フェニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミンを実施 例１と同様にして製造した。 ２−フェニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミン４８２ ｍｇ（2.2ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、約−５℃においてフェ ニルイソシアネート２１７ｍＬ（２ｍｍｏｌ）に混合した。混合物を２時間室温 で攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を石油エーテル（沸点４０〜８０℃） とともに攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、真空中、５０℃において乾燥した。ベー ジュ色の固体として、Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−メチル ピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア４９０ｍｇを得た（収率７３％）。 実施例１０３〜１８０を同様に製造した。実施例１０３ Ｎ−フェニル−メトキシフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１０４ Ｎ−２−クロロフェニル−クロロフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４− メチルピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１０５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１０６ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−エチル）−ユリア 実施例１０７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１０８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（１−プロピル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユ リア 実施例１０９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−アリルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１１０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−プロピル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユ リア 実施例１１１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル−２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１１２ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１１３ Ｎ−２−クロロフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシルピ ペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１１４ Ｎ−２−メトキシフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシル ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１１５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１１６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリ ア 実施例１１７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例１１８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔３−フェニル−２−（ ４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イル〕−ユリア 実施例１１９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔３，３−ジフェニル− ２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イル〕−ユリ ア 実施例１２０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリ ア 実施例１２１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−シクロヘキシルエチル）ピペラジン−１−イル）− エチル〕−ユリア 実施例１２２ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）−エチル〕−ユリア 実施例１２３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１２４ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリ ア 実施例１２５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１２６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１２７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１２８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１２９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）一エチル）−ユ リア ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２，４−ジ メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕アミンを、実施例９の ようにして製造した。さらなる反応を、実施例１０２と同様に行った。実施例１３０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル）−ユ リア 実施例１３１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−メチルチオフェニル）ピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１３２ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２− （４−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１３３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル）−ユリア 実施例１３４ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕 −ユリア 実施例１３５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１３６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１３７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ピペラジン−１−イル−エチル〕− ユリア ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（３ ，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジン−１−イル）−エチル〕アミン を、実施例９のようにして製造した。さらなる反応を、実施例１０２と同様に行 った。実施例１３８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（９−フルオレニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１３９ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−フェニルピ ペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１４０ Ｎ−２−クロロフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル−２−（４−フ ェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１４１ Ｎ−２−メトキシフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４ −フェニルピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１４２ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１４３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕 −ユリア 実施例１４４ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）− エチル〕−ユリア 実施例１４５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−エチル 〕−ユリア 実施例１４６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−ベンジル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１４７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１４８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル−２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−ピペラジン−１−イル） −エチル〕−ユリア 実施例１４９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチル）−ユリア 実施例１５０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル）−エチ ル）−ユリア 実施例１５１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（１−フェニルエチル）−ピペラジン−１−イル−エチル 〕−ユリア 実施例１５２ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ベンズヒド リルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１５３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−インダニル）ピペラジン−１−イル）一エチル）− ユリア 実施例１５４ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ピペ ラジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１５５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユリ ア 実施例１５６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−ユ リア 実施例１５７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例１５８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−キノリニル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例１５９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−シクロヘキシルホモピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例１６０ Ｎ−フェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１ −イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６１ Ｎ−２，５−ジメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル−２−ピ ペリジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１６２ Ｎ−２−メチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６３ Ｎ−２−クロロフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６４ Ｎ−３，４−ジクロロフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２− （ピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６５ Ｎ−２−メトキシフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ピペリ ジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１６９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）一エチル）−ユリア 実施例１７０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）一エチル）−ユリア 実施例１７１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル−エチル〕−ユリア 実施例１７２ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１７３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）一エチル）−ユリア 実施例１７４ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１７５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１７６ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（ノルトロパン−８−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１７７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル−エチル 〕−ユリア 実施例１７８ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（３，４−ジクロ ロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）− エチル〕−ユリア 実施例１７９ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−（２−イソインドリニル）−ピペリジン−１−イル）−エ チル〕−ユリア 実施例１８０ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 以下の実施例はまた、上記の方法と同様に製造することができる。実施例１８１ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−（４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕 −ユリア 実施例１８２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− （４−クロロフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１８３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−フェニル−２−（ ４−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−エチル 〕−ユリア 実施例１８４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−フェニル−２−（４−（２− （４−メトキシフェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１８５ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（２−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１ −イル）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−アセ トアミド 実施例１８６ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イ ル）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル）−アセトア ミド 実施例１８７ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル〕−２− （３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例１８８ Ｎ−〔２−チエン−３−イル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル ）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例１８９ Ｎ−〔２−チエン−２−イル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル ）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例１９０ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル） ピペラジン−１−イル）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロ−メチルフ ェニル）−アセトアミド 実施例１９１ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１９２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２−メトキシフェニル）− ２−（４−（２−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１９３ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（１−ナフチル）−２−（４ −シクロヘキシルピペリジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例１９４ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）エチル〕−２−（３−（２−プロピルオキシ）フェニル） アセトアミド 実施例１９５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２−メトキシフ ェニル）−２−（４−プロピルピペリジン−１−イル）−エチル〕−ユリア 実施例１９６ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３−（２−プロピルオキシ）フェ ニル）アセトアミド 実施例１９７ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２−メトキシフェ ニル）−２’−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミン 実施例１９８ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジ ン−エ−イル）エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロ−メチルフェニル） −アセトアミド 実施例１９９ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）エチル〕−２−（３−（２−プロピルオキシ）フェニル）−アセトア ミド 実施例２００ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２，６−ジクロ ロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例２０１ Ｎ−〔２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）アセトアミド 実施例２０２ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２，６−ジクロロフェニル ）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２０３ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２，３−ジクロ ロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕− ユリア 実施例２０４ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２，３−ジクロロフェニル ）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチル〕−アミン 実施例２０５ Ｎ−〔２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル） アセトアミド 実施例２０６ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（３，４−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− ジエチルアミン 実施例２０７ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（３，４−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− ジエチルアミン 実施例２０６のジアステレオマー 実施例２０８ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−〔２−（１−ナフチ ル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エチル〕−ユリア 実施例２０９ Ｎ−〔２−（１−ナフチル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル ）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２１０ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，３−ジクロロ フェニル）−２’−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルア ミン 実施例２１１ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，３−ジクロロ フェニル）−２’−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルア ミン 実施例２１０のジアステレオマー 実施例２１２ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，６−ジクロロ フェニル）−２’−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルア ミン 実施例２１３ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ジメチルフェニル）アセ トアミド 実施例２１４ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトア ミド 実施例２１５ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド 実施例２１６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２，６−ジクロロフェニル ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕− アミン 実施例２１７ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−〔２−（２，６−ジクロ ロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− エチル〕−ユリア 実施例２１８ Ｎ−〔２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 実施例２１９ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ジメチルフェニル）アセトアミド 実施例２２０ Ｎ−〔２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）アセトアミド 実施例２２１ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，３−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− ジエチルアミン 実施例２２２ Ｎ−〔２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフ ェニル）アセトアミド 実施例２２３ １−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，６−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− ジエチルアミン 実施例２２４ Ｎ−〔２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセ トアミド 実施例２２５ Ｎ−〔２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセ トアミド 実施例２２６ ３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔２−（２，３−ジクロロフェニル ）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕− アミン 実施例２２７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチルベンズ アミド 実施例２２８ Ｎ−〔２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−（シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニ ル）アセトアミド 実施例２２９ Ｎ−〔２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）アセトアミド 実施例２３０ Ｎ−〔２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニ ル）アセトアミド 実施例２３１ Ｎ−〔２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェ ニル）アセトアミド 実施例２３２ Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェ ニル）アセトアミド 実施例２３３ Ｎ−〔２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチ ルフェニル）アセトアミド 実施例２３４ Ｎ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 実施例２３５ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（３，４−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− ジエチルアミン 実施例２３６ Ｎ−〔２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチ ルフェニル）アセトアミド 実施例２３７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビストリフルオロ メチルベンズアミド Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチルベン ズアミド（実施例２２７）1.5ｇ（2.5ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解し、 粉末水酸化カリウム１６８ｍｇ（3.0ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化メチル0.19 ｍＬ（3.0ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴下し、得られた混合物を室温で約１６時 間攪拌した。次に、約１０ｍＬの水を添加したところ、粘性物質が沈積した。溶 媒をデカントし、残渣をエチルアセテートに溶解した。有機相を水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションにより濃縮した。その残渣をエチルア セテート／メタノール１：１溶液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ 、ＴＬＣにより同一である画分を一緒にして、真空中で溶媒を除去した。無色固 体として、Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビストリ フルオロメチルベンズアミド0.72ｇを得た（収率４２％）。実施例２３８ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２３９ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エチ ル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド 実施例２４０ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオ ロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２４１ Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−フェニル−２’−（ ４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルアミン 実施例２４２ Ｎ−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオ ロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２４３ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（２，３−メチレン ジオキシフェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル）−ジエチルアミン 実施例２４４ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル）−ジエチルアミン 実施例２４５ Ｎ−３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−〔２−（２，３−ジクロ ロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）− エチル〕アセトアミド 実施例２４６ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−（３，４−ジクロロ フェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ジ エチルメチルアミン 実施例２４７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（モルホリン−４−イル ） ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフ ェニル）アセトアミド 実施例２４８ Ｎ−〔２−（フェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミ ド 実施例２４９ Ｎ−〔２−（フェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチルベンズアミド 実施例２５０ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）エチル）メチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンズア ミド ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチルアミン（実施例９４におけるように製造した）7. 8ｇ（21.8ｍｍｏｌ）を、エチルホルメート３２ｍＬ（４００ｍｍｏｌ）と一緒 にし、約５時間還流した。次に、反応混合物から、真空中で過剰のエチルホルメ ートを除去した。さらに精製をせずに次の反応工程に使用する褐色油状物質とし て、Ｎ−ホルミル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチルアミン8.2ｇを得た（収率９８ ％）。 水酸化ナトリウム0.80ｇ（２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶 解し、三フッ化ホウ素エーテレート3.8ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）を氷で冷却しなが ら添加した。得られた混合物を、室温で約１時間攪拌し、Ｎ−ホルミル−２−（ ３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル）エチルアミン1.9ｇ(５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン５０ｍＬに 溶解した溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を約６時間還流し、室温で 約１６時間攪拌した。氷で冷却しながら、最初に水１５ｍＬを続いて２Ｎ塩酸４ ０ｍＬを添加した。その混合物をさらに２時間還流した。それを放置して室温 に戻し、やや濃厚な水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、有機相を分離した 。水相を約３×３０ｍＬのエーテルで洗浄し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。油状残基をアセトン約１０ｍＬに攪拌し ながら混合したところ、無色の沈殿物が得られた。その沈殿物を吸引濾過し、約 ５０℃で真空中で乾燥した。このように、２−（３，４−ジクロロフェニル）− ２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチルメチルア ミン0.35ｇを得た（収率１９％）。 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチルメチルアミン0.35ｇ（0.9ｍｍｏｌ）及び３，５ −ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド0.16ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を、メタノ ール５ｍＬ中に溶解し、メタノール性塩酸でｐＨを７に調節した。その混合物を 約５℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム９０ｍｇ（1.4ｍｍｏｌ）を添 加した。混合物を室温で約１６時間攪拌し、約２ｍＬの２Ｎ塩酸で酸性にした。 メタノールを留去し、水及びエチルアセテートをそれぞれ１２ｍＬずつ残渣に加 え、水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。有機相を分離し、水 相を２×約３０ｍＬのエチルアセテートで洗浄した。一緒にした有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、エチルアセテート／メタ ノール１：１溶液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、ＴＬＣによれ ば同一である画分を一緒にし、溶媒を真空中で除去した。この残渣をアセトンに 溶解し、エーテル性塩酸で酸性にし、これから、ジイソプロピルエーテルを添加 することにより、塩酸塩として生成物を沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し、約５ ０℃において真空中で乾燥した。３，５−ビストリフルオロメチルベンジル−〔 ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリ ジン−１−イル）−エチル〕−メチルアミン２５０ｍｇを、塩酸塩の形態で得た （収率３８％）。実施例２５１ Ｎ−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル−Ｎ−２’−（３ ，４−ジクロロフェニル）−２’−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル）−エチルアセトアミド 実施例２５２ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（モルホリン−４−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２５３ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピロリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 実施例２５４ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ピロリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２５５ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−エ チル〕−Ｎ−メチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセ トアミド 実施例２５６ ２−（３，４−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−フェニル−２’−（ ４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−ジエチルメチルアミン 実施例２５７ Ｎ−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２５８ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２５９ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−シクロヘキシル ピペラジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフル オロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２６０ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル）−エチル〕−Ｎ−メチル-３−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）プロピオンアミド 実施例２６１ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル）−エチル〕−Ｎ−メチル-３−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）アセトアミド ２−フェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル） −エチル−メチル−アミン(実施例２５０と同様に製造する)３ｇ(9.9ｍｍｏｌ) を、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸2.7ｇ（9.9ｍｍｏｌ）と一緒 にして、ジメチルホルムアミド９０ｍＬ及びトリエチルアミン2.8ｍＬ（２０ｍ ｍｏｌ）中に溶解し、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１ ，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート3.3ｇ（10.4ｍｍｏ ｌ）をそこに添加した。得られた混合物を、室温で約１６時間攪拌し、真空中で 溶媒を留去し、残渣をエチルアセテート及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液それぞ れ約３０ｍＬと混合した。有機相を分離し、水相をエチルアセテート２×３０ｍ Ｌで洗浄した。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を 除去した。残渣を、エタノール性塩酸で酸性にし、エバポレーションにより濃縮 し、アセトンとともに攪拌した。無色の沈殿物が得られ、それを吸引濾過し、エ ーテルで洗浄し、真空中で約５０℃において乾燥した。この様に、Ｎ−〔２−フ ェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル 〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−アセトア ミド3.94ｇを、塩酸塩の形態で得た（収率６３％）。実施例２６２ Ｎ−〔２−フェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミ ド 実施例２６３ ２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）−２’−フェニル−２’−（ ４−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン）−１−イル）ジエチルメチルアミン 実施例２６４ Ｎ−〔２−ナフト−１−イル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ア セトアミド 実施例２６５ Ｎ−〔２−ナフト−１−イル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 実施例２６６ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ビス−（２−ヒドロキ シエチル）アミノ）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビス トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２６７ Ｎ−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（ビス−（２−ヒドロキ シエチル）アミノ）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（ ３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２６８ Ｎ−〔２−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチ ルフェニル）アセトアミド 実施例２６９ Ｎ−〔３−フェニル−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル）−プロピル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトア ミド 実施例２７０ Ｎ−〔３−フェニル−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル ）−プロピル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル ）アセトアミド 実施例２７１ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−３，５−ビストリ フルオロメチルベンズアミド 実施例２７２ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−３，５−ビストリフルオロメチ ルベンズアミド 実施例２７３ Ｎ−〔２−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２７４ Ｎ−〔２−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−２−（３，５−ビストリフルオロメチ ルフェニル）アセトアミド 実施例２７５ Ｎ−〔２−（２−エトキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５− ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２７６ Ｎ−〔２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２− （３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２７７ Ｎ−〔２−（２−メチル−３−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２７８ Ｎ−〔２−（２−ブロモフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリ ジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロメ チルフェニル）アセトアミド 実施例２７９ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオ ロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８０ Ｎ−〔２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロ メチルフェニル）アセトアミド 実施例２８１ Ｎ−〔２−（２−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオ ロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８２ Ｎ−〔２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピ ペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオ ロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８３ Ｎ−〔２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロ メチルフェニル）アセトアミド 実施例２８４ Ｎ−〔２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリ フルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８５ Ｎ−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリ フルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８６ Ｎ−〔２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８７ Ｎ−〔２−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５− ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８８ Ｎ−〔２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−（４−ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２８９ Ｎ−〔２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフ ルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９０ Ｎ−〔２−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９１ Ｎ−〔２−（２，６−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリ ジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３， ５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９２ Ｎ−〔２−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリ フルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９３ Ｎ−〔２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−（４−ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビス トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９４ Ｎ−〔２−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９５ Ｎ−〔２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビス トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９６ Ｎ−〔２−（２，５−ジメトキシ−３−ブロモフェニル）−２−（４−（ピペリ ジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３， ５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９７ Ｎ−〔２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９８ Ｎ−〔２−（２，４，５−トリメチルフェニル）−２−（４−ピペリジン−１− イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビスト リフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２９９ Ｎ−〔２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３００ Ｎ−〔２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−（４−ピペリジン−１− イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビスト リフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０１ Ｎ−〔２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０２ Ｎ−〔２−（３，５−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）−２−（４−（ピペリ ジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３， ５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０３ Ｎ−〔２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−（４−ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビス トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０４ Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリ フルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０５ Ｎ−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０６ Ｎ−〔２−（３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−（４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２− （３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０７ Ｎ−〔２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビ ストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０８ Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル）−２−（４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２− （３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３０９ Ｎ−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル）−２−（４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２− （３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３１０ Ｎ−〔２−（インダン−５−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロ メチルフェニル）アセトアミド 実施例３１１ Ｎ−〔２−（インダン−４−イル）−２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ビストリフルオロ メチルフェニル）アセトアミド 実施例３１２ Ｎ−〔２−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−２−（４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５− ビストリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３１４ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジ メチルフェニル）−アセトアミド 実施例３１５ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（２−メトキ シフェニル）アセトアミド 実施例３１６ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（２−クロロ フェニル）アセトアミド 実施例３１７ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（２−ブロモ フェニル）アセトアミド 実施例３１８ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３，５−ジ クロロフェニル）アセトアミド 実施例３１９ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−２−（３−フルオ ロ−５−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例３２０ Ｎ−〔２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−２−（４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−メチル−３，４，５−トリ メトキシベンズアミド 医薬製剤 ：注射溶液 ２００ｍｇ 活性物質* 1.2 ｍｇ リン酸二水素一カリウム＝ＫＨ2ＰＯ4（緩衝液） 0.2 ｍｇ リン酸水素二ナトリウム＝ＮａＨＰＯ4２Ｈ2Ｏ（緩衝液） ９４ｍｇ 塩化ナトリウム（等張） 又は ５２０ｍｇ グルコース（等張） ４ｍｇ アルブミン（プロテアーゼ保護） 必要量 水酸化ナトリウム溶液（ｐＨを６に調製するため） 必要量 塩酸（ｐＨを６に調製するため） 注射用に１０ｍＬ溶液にするのに十分な水注射溶液 ２００ｍｇ 活性物質* ９４ｍｇ 塩化ナトリウム 又は ５２０ｍｇ グルコース ４ｍｇ アルブミン 必要量 水酸化ナトリウム溶液（ｐＨを９に調製するため） 必要量 塩酸（ｐＨを９に調製するため） 注射用に１０ｍＬ溶液にするのに十分な水固形剤（lyophilisate） ２００ｍｇ 活性物質* ５２０ｍｇ マンニトール（等張物質／構造成分） ４ｍｇ アルブミン 固形剤用溶媒１ 注射用水 １０ｍＬ 固形剤用溶媒２ ポリソルベート（商標）８０＝Tween(商標)80 ２０ｍｇ （界面活性剤） 注射用水 １０ｍＬ *活性物質：本発明の化合物。例えば、実施例１〜１８０のもの。 体重６７ｋｇのヒトへの投与量：１〜５００ｍｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＡ 31/38 ＡＢＬ 31/38 ＡＢＬ 31/445 ＡＣＧ 31/445 ＡＣＧ 31/47 ＡＢＦ 31/47 ＡＢＦ 31/495 ＡＣＤ 31/495 ＡＣＤ 31/505 ＡＢＥ 31/505 ＡＢＥ 31/535 ＡＣＨ 31/535 ＡＣＨ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/58 211/58 213/74 213/74 215/38 215/38 239/26 239/26 295/12 295/12 Ｚ 333/36 333/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 シュノーレンベルク ゲルト ドイツ連邦共和国 デー55435 ガウ ア ルゲスハイム エルンシュト ルートヴィ ッヒ シュトラーセ 66アー (72)発明者 ブリーム ハンス ドイツ連邦共和国 デー55257 ブーデン ハイム イム ゲーレン ９アー (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン シュロッスベルクシュト ラーセ 37 (72)発明者 シュペック ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム アム ライン イン デル ビッ ツ 10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉの化合物又は医薬的に許容できるそれらの塩。 （式中、 Ａは、Ａｒ、Ａｒ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ（Ｐｈ）−、Ａｒ（ＣＨ2）2−、Ａ ｒ（ＣＨ）Ｐｈ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−又はＡｒ−ＣＨ（Ｐｈ ）−ＣＨ（Ｐｈ）−を示し、ここで、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジル又は チエニルを表し、及び Ｐｈはフェニルを示すが、これらの基に含まれるフェニル基は、無置換であるか 又は１、２又は３つのＲ4基で置換されていてもよく、ここで、これらの Ｒ4基は、互いに独立して（Ｃ1-6）アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換 した（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルキルチオ又はハ ロゲンを表すか、又は２つの隣接したＲ4基が一緒になって−Ｏ−（ＣＨ2）1又 は2−Ｏ−又は−（ＣＨ2）3-5−を表し； Ｂは、−ＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し；ここで、 Ｒ12は、Ｈ又はＣＨ3を表し； Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル又はフェニルを表し； Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1-6）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-3）アルキルを表し、こ こで、これらに含まれているアルキル基は、フェニル基で置換されていてもよく ； Ｒ3は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、１〜３個のフッ素原子で置換した（Ｃ1-6 ）アルキル、ハロゲン又は（Ｃ1-6）アルコキシを表し； ｍは、１、２又は３を表し； Ｚは、ジ（Ｃ1-6）アルキルアミン、 を表し、ここで、 Ｒ7は、水素、（Ｃ3-7）シクロアルキル、フェニル、 （Ｃ1-6）アルキル、アリル、−（ＣＨ2）2-6ＯＨ、−（Ｃ1-3）アルキルフェニ ル、ジフェニルメチル又は−（Ｃ1-3）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキルであり 、上記の基に含まれるフェニル基は無置換であるか又は１又は２個の置換基、す なわちＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ又はＮＯ2により置換 されていてもよく、又はフェニル基の隣接する２つの炭素原子と結合している− Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−により置換されていてもよく； Ｒ8及びＲ9は、Ｒ7の定義において与えられた意味を有するか又は−ＣＨ2ＯＨ 、−ＯＨ、 を示し、ここで、最後の６つの基は、Ｒ8の場合は３位又は４位に存在し、Ｒ9の 場合は３位に存在し（式中、Ｒ14は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル又は シクロヘキシルであり、Ｒ14基の一つがフェニル又はシクロヘキシルであるとき 、他のＲ14は水素でなければならない）； ただし、一般式Ｉの化合物には Ａ、Ｒ3及びｍが上述したとおりであり； Ｂが−ＣＨ2−であり、 Ｒ1がＨ、アルキル又はフェニルを示し、 Ｒ2がＨであり、及び Ｚが−Ｎ（ＣＨ3）2、 であるものは含まれない）。 ２．式中、 Ａが、Ａｒ、Ａｒ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ（Ｐｈ）−、Ａｒ（ＣＨ2）2−、Ａ ｒ（ＣＨ）Ｐｈ−ＣＨ2−、Ａｒ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｐｈ）−又はＡｒ−ＣＨ（Ｐｈ ）−ＣＨ（Ｐｈ）−を示し、ここで、Ａｒがフェニル又はナフチルを表し、及び Ｐｈがフェニルを示すが、これらの基に含まれるフェニル基は、無置換であるか 又は１、２又は３つのＲ4基で置換されていてもよく、ここで、これらのＲ4基は 、互いに独立して（Ｃ1-3）アルキル、１〜３個のフッ素原子により置換した（ Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ1-3）アルコキシ、（Ｃ1-3）アルキルチオ又はハロゲン を表すか、又は隣接した２つのＲ4基が一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を表し； Ｂが、−ＣＨ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−を表し；式中、Ｒ1 2 が、Ｈ又はＣＨ3を表し； Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1-3）アルキル又はフェニルを表し； Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1-3）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-3）アルキルを表し、こ こで、これらに含まれているアルキル基は、フェニル基で置換されていてもよく ； Ｒ3が、水素、１〜３個のフッ素原子により置換した（Ｃ1-3）アルキル、ハロゲ ン又は（Ｃ1-3）アルコキシを表し； ｍが、１、２又は３を表し； Ｚが、請求項１に記載とおりである請求項１記載の化合物。 ３．Ａがフェニル、ベンジル、ジフェニルメチル又はナフチルである請求項１又 は２記載の化合物。 ４．Ａが無置換のフェニル又は１又は２個のＲ4基で置換したフェニルであって 、これらのＲ4基が互いに独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、チ オメチル、フッ素又は塩素を表す請求項３記載の化合物。 ５．Ａがフェニル又はメトキシフェニルである請求項４記載の化合物。 ６．Ｂが−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−である請求項１〜５のいずれか１ 項記載の化合物。 ７．Ｒ1が水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｒ2が水素である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。 10．Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、フ ッ素又は塩素である請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。 11．ｍが１又は２である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。 12．ｍが２であり、かつＲ3が３及び５位においてトリフルオロメチルである請 求項１０又は１１記載の化合物。 13．ｍが１であり、かつＲ3が３位においてｉ−プロポキシである請求項１０又 は１１記載の化合物。 14．Ｚが を表す請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。 15．Ｒ7が（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリル、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ2）アル キルフェニル、ジフェニルメチル又は−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルシクロヘキシルを 表し、上記の基に含まれるフェニル基が無置換であるか又は１又は２個の置換基 、すなわちＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ又はＮＯ2で置換 されているか、或いはフェニル基の隣接する２つの炭素原子に結合している−Ｏ −ＣＨ2−Ｏ−により置換されていてもよい、請求項１４記載の化合物。 16．Ｚが、Ｒ7により置換されたピペラジニルである請求項１４又は１５記載の 化合物。 17．Ｚが、Ｒ7により置換されたホモピペラジニルである請求項１４記載の化合 物。 18．Ｒ7が（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルである請求 項１７記載の化合物。 19．Ｚが である請求項１４記載の化合物。 20．ＲRが４位において−ＯＨ、 である請求項１９記載の化合物。 21．Ａが、フェニル、ベンジル、ナフチル又はチエニルを表し、ここで、フェニ ル及びベンジルのフェニル環が無置換であるか又は１、２又は３個のＲ4基で置 換されていてもよい； Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−であり； Ｚが、Ｒ7により置換された１−ピペラジニルであるか又はＲ8により置換された ピペリジノであり； 及びＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8及びｍが請求項１に記載されているとおりで ある請求項１記載の化合物。 22．Ｒ1が水素であり、及びＲ2が水素又はメチル、好ましくはメチルである請求 項２１記載の化合物。 23．Ａが無置換のフェニル又は１、２又は３個のＲ4基によるフェニル置換であ る請求項２１又は２２記載の化合物。 24．Ｒ4がＣＨ3、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであるか又は隣 接する２つのＲ4が−Ｏ−（ＣＨ2）1又は。−Ｏ−又は（ＣＨ2）3又は4を示す請 求項２１〜２３のいずれか１項記載の化合物。 25．２種のＲ4が存在し、かつ、２及び３位又は３及び４位に存在する請求項２ １〜２４のいずれか１項記載の化合物。 26．Ｒ3が水素、（Ｃ1-3）アルキル（好ましくはメチル）、（Ｃ1-3）アルコキ シ（好ましくはメトキシ）、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである請求項２１〜２５のいずれ か１項記載の化合物。 27．ｍが１又は２である請求項２１〜２６のいずれか１項記載の化合物。 28．Ｚが４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−（モルホリ ン−４−イル）−ピペリジン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリ ジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル又は４−（ビス−（ ２−ヒドロキシエチル）アミノ）−ピペリジン−１−イルである請求項２１〜２ ７のいずれか１項記載の化合物。 29．Ｚが４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル又は４−シクロヘ キシルピペラジン−１−イルである請求項２８記載の化合物。 30．請求項1〜２９のいずれか１項記載の化合物Iの製造方法であって、ジアミン （IV） を、基 を含む試薬と反応させて化合物（Ｖ） を形成し、及びＲ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキ ルを表す化合物を製造するために、化合物Ｖを所望の基Ｒ2を含む試薬と反応さ せ、得られた化合物を遊離した形態又は所望の塩の形態で単離するか、又は、Ｂ が、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である化合物Ｖを製造するために、ジアミンIVを対応 するイソシアネートと反応させ； Ｂが、基−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2− である化合物Ｖを製造するために、ジアミンIVをカルボン酸 と結合させてアミドを得る； Ｂが、基−ＣＨ（Ｒ12）−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−である化合物Ｖを製造するため に、ジアミンIVを （式中、Ｘは塩素、臭素、Ｏ−トシラート、Ｏ−トリフラート等のような離脱基 である）と反応させてアミドを得る； 或いは ジアミンを対応するカルボニル化合物 （式中、Ｂ’は＝Ｃ（Ｒ12）−又は＝ＣＨ−ＣＨ2−である）と反応させてイミ ンを得、続いてＶに還元するか又は両成分を還元的アミノ化に供することを特徴 とする前記方法。 31．請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬製剤。 32．請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物の、ニューロキニン−介在疾患 の処置又は予防用医薬製剤を製造するための使用。
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