JPH10505846A - 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在する少なくともデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９（１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン）を含む製薬投与単位体を製造する方法において、上記のステロイド系薬剤および要求される場合製薬上許容され得る賦形剤を水と混合しそして粒状化することを特徴とする上記方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法 本発明は、各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて 存在する少なくともデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９（１７α−１７−ヒ ドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イ ン−３−オン）を含む投与単位体を製造する方法に関する。 タブレットおよび他の固形または乾燥製薬製剤を製造する方法は周知である。 例えば、標準的英語教本「ゲンナロ等，レミングトンズ・ファーマスーティカル ・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ ｃｉｅｎｃｅｓ）」（第１８版，マック・パブリッシング・カンパニー，１９９ ０，特にパート８：“製薬製剤およびそれらの製造”参照）において、タブレッ ト、カプセルおよび丸剤を製造する方法並びにそれらのそれぞれの成分が記載さ れている。 タブレットを製造する三つの方法は、湿式粒状化法、乾式粒状化法および直接 圧縮法を含む。 湿式粒状化法は、成分（溶媒を含めて）を計り取り、これらの成分を混合し、 それらを粒状化し、それらを湿った状態にて 選別し、それらを乾燥し、生じた混合物を乾式選別、滑沢付与そして圧縮してタ ブレットにすることを含む。かかる処理操作は、少なくとも適切なタブレット均 質性を有するタブレットをもたらす。湿式粒状化法は、環境および安全性の関心 事の観点において所望され得ない或る溶媒が用いられるとき不利を有し得る。 或る非常に効力のある医薬化合物ついて用いられるとき、最適なタブレット均 質性を与える際に追加的問題が生じる。例えば、或る極めて効力のあるステロイ ドのような化合物は、タブレット当たり非常に低い用量のみの該化合物（例えば 、＜１．０ミリグラム（ｍｇ）／１００ｍｇタブレット）を要求し、そして必ず しもタブレット化用混合物の全体を通じて全く均一には分布せず、多分比較的多 量のステロイドを有するいくつかのタブレット（即ち、“超効力のタブレット” ）をもたらす一方、他のタブレットは非常に少量のステロイドを有しまたは多分 全く有さない。 これらの問題の解決策は非常に少数しか与えられておらず、しかしてそれらの 中には欧州特許出願５０３，５２１に開示されているような乾式混合処理操作が ある。 本発明は、低投与量の超微粉砕されたまたは微細に粉砕された、ステロイド系 プロゲストゲンであるデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９を優秀な含分均質 性でもって含むタブレットを湿式粒状化技法により得るための新規な解決策にお いて、該プロゲストゲンおよび随意に製薬上許容され得る賦形剤を水と混合しそ して粒状化する上記解決策を提供する。得られた粒状物は、随意に製薬上許容さ れ得る助剤と混合されそしてタブレットに圧縮され得る。 本方法は、各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセント好ましく は約０．０１〜０．５重量パーセントの量にて存在する低投与量のステロイド系 プロゲストゲンであるデソゲストレルまたはＯｒｇ３０５６９を含むタブレット のために非常に適する。デソゲストレルはその活性代謝産物３−ケト−デソゲス トレルも含むと解するべきである。 該プロゲストゲン即ちデソゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９は、エチニルエ ストラジオール（ＥＥ）、エストラジオールおよびメストラノールから選択され たエストロゲンと混合され得る。通常、プロゲストゲンおよびエストロゲンの混 合物が用いられる。最も好ましいものは、デソゲストレルおよびエチニ ルエストラジオールを含むタブレットである。 デソゲストレルを含有するタブレット（およびまた、Ｏｒｇ３０６５９を含有 するタブレット）は湿気に対して不安定であることが知られているので、それら の製造方法において水を排除するために多数の試みが、例えば乾式粒状化法によ りまたは湿式粒状化法において水不含の有機溶媒を用いることによりなされてい る。例えば、市場製品（マルヴェロン（Ｍａｒｖｅｌｏｎ）（登録商標））は、 タブレットと周囲の間の接触を防ぐために水不浸透性サッシェ中に包装されてい る。最も顕著には、水性媒質中での粒状化からなる本発明の方法は、以前に水不 含で製造されたタブレットよりも湿気に対してはるかに安定であるタブレットが 製造され得るところのデソゲストレルまたはＯｒｇ３０６５９およびエチニルエ ストラジオールの粒状物をもたらす、ということが今般見出された。 湿式粒状化は、凝塊または顆粒を生成させるために水または有機溶媒が適用さ れる点で乾式粒状化から区別される。 製薬工業において最も広範に用いられている粒状化法は、流動床粒状化法およ び湿式塊化法（顆粒または凝塊物をもたらす任意のタイプのかきまぜ機を備えた 容器中で液体が粉末または 粒状物に添加される。）である。種々の操作が湿式（塊化）粒状化において認識 され得、しかしてそれらは、薬および賦形剤の粉砕、粉砕された粉末の混合、結 合剤溶液の調製、湿性塊を形成させるための該結合剤溶液と該粉末混合物との混 合、湿性塊の粗選別、湿り顆粒の乾燥、乾燥顆粒の選別、選別された顆粒と滑沢 剤および崩壊剤との混合および最後にこれらの粒状物のカプセルへの充填または これらの粒状物のタブレットへの圧縮を含む。選択される賦形剤およびバッチの サイズ並びに選択される装置に依り、該操作のいくつかは一緒にされ得または必 要とされず、あるいは特別な操作が含められ得る、ということが明らかである。 顆粒を製造する一般的方法は、例えば、「ファーマスーティカル・ドウシジ・フ ォームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ） ：タ ブレッツ（Ｔａｂｌｅｔｓ）（第Ｉ巻），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エ ル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュワルツ（１９８９），マーセル・デッカー ・インク，ニューヨークおよびバーゼル，ｐｐ．１３１〜１９０」に記載されて いる。 湿式粒状化の利点は、粉末の凝集性および圧縮性の向上、超微粉砕されたまた は微細に粉砕された低投与薬の良好な分布お よび均一な含量、多量の塵および空気媒介汚染の低減、成分の凝離の防止を含む 。 小規模の製造は乳鉢またはステンレス鋼製ボウル中で素材を混合しそして湿ら すことにより達成され得、一方比較的多量の場合はＶ形ブレンダー、ダブルコー ンブレンダー、遊星形混合機、回転式造粒機、高剪断混合機および流動床造粒装 置が適用され得る。一般的混合法は、「ファーマスーティカル・ドウシジ・フォ ームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）（第２巻 ），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エル・ラッチマン、ジェイ・ビー・シュ ワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，ニューヨークおよびバーゼ ル，ｐｐ．１〜７１」に開示されている。乾燥賦形剤および超微粉砕されたまた は微細に粉砕された活性成分は、適当な混合機中で好ましくは混合および粒状化 の両方共が遂行され得る混合機例えばグラル（Ｇｒａｌ）高剪断混合機中で混合 され、その後水性結合剤溶液が添加される。別の好ましい方法は、活性成分を水 性結合剤溶液中に懸濁することであり、しかしてこの懸濁液が賦形剤の乾燥混合 物に添加されそして粒状化される。 湿式粒状化により製造された粒状物およびタブレットは、一 般に慣用の固体状経口投与形態中に見られ得る数種の不活性物質から成る。それ らの成分は、希釈剤、結合剤、滑走剤および滑沢剤のような、満足な加工および 圧縮特性を処方物に付与するのを助勢する賦形剤において、並びに崩壊剤および 着色剤のような、望ましい物理的特性を最終タブレットに与えるべき賦形剤にお いて分類され得る。要求されるなら、タブレットは、例えば「ファーマスーティ カル・ドウシジ・フォームズ（Ｆｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）（第３巻），編者エイチ・エイ・リーベルマン、エル・ラッチマン 、ジェイ・ビー・シュワルツ（１９９０），マーセル・デッカー・インク，ニュ ーヨークおよびバーゼル，ｐｐ．９３〜１２５」に開示されているように、皮膜 状被膜が付与され得る。 希釈剤（充填剤）または増量剤は、通常、タブレットの大部分を構成する。最 も普通に用いられる希釈剤のグループは、水不溶性のリン酸カルシウム（二塩基 性および三塩基性）、硫酸カルシウムニ水和物、炭酸カルシウム、デンプン、変 性デンプンおよび微晶質セルロース並びに水溶性のラクトース、スクロース、デ キストロース、マンニットおよびソルビットを含む。 粉末を一緒に結合しそして凝集性をタブレット処方物に与え る物質は、結合剤または接着剤である。結合剤は、乾燥状態で添加されそして希 釈剤および薬とブレンドされ得る。この場合、結合剤は、水または他の溶媒の添 加により活性化される。他の製造処理操作において、接着剤が液体に溶解または スラリー化されそしてこの形態にて混合粉末に添加される。慣用の結合剤は、ゼ ラチン、水溶性の変性デンプン、並びにスクロース、グルコース、デキストロー ス、糖蜜およびラクトースのような糖を含む。用いられてきた天然および合成の ガムは、トラガカント、珪酸アルミニウムマグネシウム、アラビアゴム、アルギ ン酸カルシウムアンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびビー ガムのような粘土を含む。例えば種々の液体中の結合剤の溶解度に依り、結合剤 は、水中、水−溶媒の混合物中および有機溶媒中の溶液として粉末混合物に添加 され得る。 流動特性を改善するための物質は、滑走剤と称される。例として、粒子間摩擦 を低減するためにおよびタブレット成形機において大きい開口から小さい開口へ の物質の流れと関連した問 題を除去するために、二酸化珪素、マグネシウムラウリルサルフェート、珪酸ア ルミニウムマグネシウム、酸化マグネシウム、タルクまたは粘土が処方物中に混 入され得る。 カプセルまたはサッシェに充填する前にまたはタブレットを圧縮する前に、滑 沢剤が、加工中摩擦および摩損を防ぐためにたいてい添加される。滑沢剤のいく つかはまた、パンチおよびダイ壁の各面にタブレット粒状化物が粘着する場合に 関連があり得る抗付着性を示す。滑沢剤のグループの例は、金属ステアレート（ マグネシウムステアレート）、タルク、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフ マレート、水素添加植物油、高溶融点ロウおよびコーンスターチである。 タブレットが崩壊しそして溶解して活性成分を放出するのを助勢するためにタ ブレット中に混入される成分は、崩壊剤である。崩壊剤の全量は、圧縮の直前に 粒状化物に添加され得、湿式粒状化過程が行われる前に粉末物質の全量に添加さ れ得、または湿式粒状化の前に添加される一部と粒状物へ乾燥状態で添加される 一部に単に分けられ得る。適用され得る崩壊剤のグループの例は、デンプン（ス ターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００）、微晶質セルロース（アヴィセル（Ａｖｉｃ ｅｌ）ＰＨ１０１お よびアヴィセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２）、精製木材セルロース、アルギン 酸、ナトリウムデンプングリコレート、グアーガム、クロスカルメロースナトリ ウム（ｃｒｏｓｓ ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、架橋ポリビニルピ ロリドンおよびイオン交換樹脂である。 本発明の方法により得られるタブレットは、有機溶媒を含んでおらず、そして 各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在するデソ ゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９から選択されたプロゲストゲン、２０重量％ 未満（例えば、０．５〜２０重量％）好ましくは１０重量％未満である少量の水 、および随意にエストロゲンからなる。好ましくは、プロゲストゲンはデソゲス トレルでありそしてエストロゲンはエチニルエストラジオールである。水の量は 変動し得、そして適用される乾燥条件に左右される。しかしながら、該タブレッ トは、常に微量の水通常１０重量％未満好ましくは約０．５〜１０重量％を有す る。 本発明は、次の例により更に例示される。例Ｉ 活性成分を加工して、次のもの（タブレット当たり）： デソゲストレル（超微粉砕された） １５０μｇ ＥＥ（超微粉砕された） ３０μｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ コーンスターチ ６．５０ｍｇ コロイド状二酸化珪素 ０．９８ｍｇ マグネシウムステアレート ０．３３ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなる均質粒状化物にした。 １ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース ２００Ｍおよびコーンスターチを充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキ シプロピルセルロースの水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）中のデソゲストレルお よびＥＥ（エチニルエストラジオール）の分散体を定量的に添加した。次いで２ ５ｍｌの水を用いてビーカーをすすぎ、そして引き続いてこれを混合物に添加し た。この混合物を、該グラル（Ｇｒａｌ）１０で２．５分間粒状化した。得られ た湿っている塊を、マリウス（Ｍａｒｉｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４ ０℃にて４時間乾燥した。乾燥およびエルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１ ０μｍ篩を通じての選別後、こ の粒状物をコロイド状二酸化珪素およびマグネシウムステアレートと混合した。 この粒状物を圧縮してタブレットにした。例ＩＩ 例Ｉにおける組成を有する粒状物を製造した。この粒状化は、結合剤溶液にお いて水の代わりにエタノールを用いて遂行された。例ＩＩＩ 例Ｉおよび例ＩＩからのタブレットを、それぞれ１０％および９５％の相対湿 度（ＲＨ）にて２カ月間４０℃における貯蔵に付した。デソゲストレルの分解を 算出した。 水性結合剤溶液を用いないで製造されたタブレットは貯蔵に関して感湿性を示 す（例ＩＩ）のに対して、水性結合剤溶液を用いて製造されたタブレットはより 小さい感湿性および向上された安定性を示す（例Ｉ）。例ＩＶ 活性成分を加工して、次のもの： Ｏｒｇ３０６５９（微細に粉砕された） ６０μｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ コーンスターチ ６．５０ｍｇ マグネシウムステアレート ０．３２５ｍｇ ラクトース ５６．１６５ｍｇ からなる均質粒状化物にした。 １ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース ２００Ｍおよびコーンスターチを充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキ シプロピルセルロースの水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）中のＯｒｇ３０６５９ （１７α−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５ −ジエン−２０−イン−３−オン）の分散体を定量的に添加した。次いで２５ｍ ｌの水を用いてビーカーをすすぎ、 そして引き続いてこれを混合物に添加した。この混合物を、該グラル（Ｇｒａｌ ）１０で２．５分間粒状化した。得られた湿っている塊を、マリウス（Ｍａｒｉ ｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４０℃にて４時間乾燥した。乾燥およびエ ルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１０μｍ篩を通じての選別後、この粒状物 をマグネシウムステアレートと混合した。この粒状物を圧縮してタブレットにし た。例Ｖ 例ＩＶにおける組成を有する粒状物を製造した。この粒状化は、結合剤溶液に おいて水の代わりにエタノールを用いて遂行された。例ＶＩ 例ＩＶおよび例Ｖからのタブレットを、開放ガラス容器中でそれぞれ１０％お よび９５％の相対湿度（ＲＨ）にて１ヵ月間３０℃における貯蔵に付した。Ｏｒ ｇ３０６５９の分解を算出した。 水性結合剤溶液を用いないで製造されたタブレットは貯蔵に関して感湿性を示 す（例Ｖ）のに対して、水性結合剤溶液を用いて製造されたタブレットはより小 さい感湿性および向上された安定性を示す（例ＩＶ）。例ＶＩＩ 活性成分を加工して、次のもの（タブレット当たり）： デソゲストレル（超微粉砕された） １５０μｇ ＥＥ（超微粉砕された） ３０μｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ コーンスターチ ６．５０ｍｇ コロイド状二酸化珪素 ０．９８ｍｇ マグネシウムステアレート ０．３３ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなる均質粒状化物にした。 １ｋｇのバッチのために、グラル（Ｇｒａｌ）１０高剪断混合機にラクトース ２００Ｍ、コーンスターチ、デソゲストレルおよびＥＥ（エチニルエストラジオ ール）を充填した。１分間の混合後、この塊にヒドロキシプロピルセルロースの 水性粒状化用溶液（１２５ｍｌ）を定量的に添加した。次いで２５ｍｌの水を用 いてビーカーをすすぎ、そして引き続いてこれを混合物に添加した。この混合物 を、該グラル（Ｇｒａｌ）１０で２．５分間粒状化した。得られた湿っている塊 を、マリウス（Ｍａｒｉｕｓ）真空キャビネット中で減圧下で４０℃にて４時間 乾燥した。乾燥およびエルウェカ（Ｅｒｗｅｋａ）装置での７１０μｍ篩を通じ ての選別後、この粒状物をコロイド二酸化珪素およびマグネシウムステアレート と混合した。この粒状物を圧縮してタブレットにした。例ＶＩＩＩ 例ＩＶの方法に従って、活性成分を加工して次のもの： Ｏｒｇ３０６５９（微細に粉砕された） ６０μｇ ポリビニルピロリドン １．９５ｍｇ コーンスターチ ６．５０ｍｇ マグネシウムステアレート ０．３２５ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなる均質粒状化物にし、そして例ＩＶの方法により圧縮してタブレットにし た。例ＩＸ（比較例） 例ＶＩＩＩの組成を有する粒状物を、水の代わりにアセトンを用いて製造した 。これから得られたタブレットを、開放ガラス容器中で７５％の相対湿度にて１ ２ヵ月間３０℃および４０℃にて貯蔵した。例ＶＩＩＩのタブレットを同じ条件 下で貯蔵し、そしてゼロ時間における初期含量に対する百分率での含量を算出し た。 例ＸＩ 次のもの： Ｏｒｇ３０５６９（超微粉砕された） ７．５μｇ エストラジオール ２ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １．９５ｍｇ コーンスターチ ３０％ コロイド状二酸化珪素 ０．９８ｍｇ マグネシウムステアレート ０．３２５ｍｇ ラクトース ６５ｍｇまで からなるタブレットを製造した。 粒状化は２８０ｍｌの粒状化用液を用いて例ＩＶに従って遂行されて粒状物を 得た。タブレットは、回転式プレスで圧縮された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセントの量にて存在す るデソゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９から選択された少なくとも１種のステ ロイド系プロゲストゲンを含む製薬投与単位体を製造する方法において、該プロ ゲストゲンおよび必要により製薬上許容され得る賦形剤を水と混合しそして粒状 化することを特徴とする上記方法。 ２． 必要により製薬上許容され得る助剤と混合された粒状物を圧縮してタブレ ットにする、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３． プロゲストゲンが各製薬投与単位体の約０．０１〜０．５重量パーセント の量にて存在する、請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。 ４． プロゲストゲンをエストロゲンと混合する、請求の範囲第１項から第３項 のいずれか一項に記載の方法。 ５． プロゲストゲンがデソゲストレルであるかまたはデソゲストレルをエチニ ルエストラジオールと混合する、請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に 記載の方法。 ６． 各製薬投与単位体の約０．００５〜１．０重量パーセン トの量にて存在するデソゲストレルおよびＯｒｇ３０６５９から選択されたプロ ゲストゲン、２０重量％未満である少量の水、および必要によりエストロゲンを 含み、有機溶媒を含まないタブレット。 ７． プロゲストゲンがデソゲストレルでありかつエストロゲンがエチニルエス トラジオールである、請求の範囲第６項のタブレット。