JPH10506117A

JPH10506117A - フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体

Info

Publication number: JPH10506117A
Application number: JP8511337A
Authority: JP
Inventors: ジヨルジユ・アンリ・ポールバン・デレ，; ジヤン−ポール・ルネ・マリー・アンドレボスマン，; マルク・グスターフ・セリーヌフエルドンク，
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-09-27
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 1998-06-16
Anticipated expiration: 2015-09-19
Also published as: DE69508600T2; CN1068881C; FI971273A7; DK0784619T3; CA2200579A1; EP0784619A1; DE69508600D1; WO1996010026A1; ZA958086B; RU2154634C2; AU3608095A; KR100388255B1; CN1160401A; JP3862750B2; ATE178064T1; BR9509035A; US5872131A; ES2133805T3; CA2200579C; EP0784619B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、Ｒ¹がハロもしくはＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ²が水素であり且つＲ³がＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであるか；あるいはＲ²及びＲ³が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ）、−（ＣＨ₂）₂− （ｂ）又は−（ＣＨ₂）₃− （ｃ）の２価の基を形成し；式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の２価の基において１つ又は２つの水素原子はＣ_1-6アルキルにより置換されていることができ；ＡｌｋがＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ⁴が水素又はＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシであり；あるいはＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって式：−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁹−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲ¹⁰）＝Ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−の２価の基を形成することもでき；Ｒ⁸及びＲ⁹がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁰が水素、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり；ｍが１又は２である式（Ｉ）を有する新規なベンゾエート誘導体、それらのＮ−オキシド体、製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関する。該化合物を含む製薬学的組成物、化合物及び組成物の製造法、ならびに薬剤としての、特に結腸の運動性の低下を含む腸の障害の処置のための利用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】フェニル−オキソ−アルキル−（４−ピペリジニル）ベンゾエート誘導体本発明は新規なベンゾエート誘導体、該新規な化合物を含む製薬学的組成物、化合物及び組成物の製造法、ならびに薬剤としての、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置におけるそれらの利用に関する。１９９０年９月２６日公開の我々のＥＰ−０，３８９，０３７−Ａには、Ｎ− （３−ヒドロキシ−４−ヒペリジニル）（ジヒドロベンゾフランもしくはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が胃腸運動性刺激性を有するとして開示されている。１９９１年、９月１１公開の我々のＥＰ−０，４４５，８６２−Ａには、Ｎ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランもしくはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が胃腸運動性刺激性も有するとして開示されている。１９９３年３月４日公開のＷＯ９３／０．７２５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）は、Ｘが置換されたフェニルであることができ、Ｙが酸素であることができ、Ｚが置換されたピペリジン部分であることができる一般式Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚのエステルの５ＨＴ₄レセプター拮抗薬としての利用を一般的に開示している。１９９４年４月２８日公開のＷＯ９４／０８９９５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）は、例えば置換７−ベンゾフランカルボキシレートも５ＨＴ₄拮抗活性を有するとして一般的に開示している。後者の２つの特許出願は過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢の側面の処置における５ＨＴ₄拮抗性化合物の利用につき記載している。予期に反して、我々は、本件の新規な化合物が腸の前運動的（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性を示すことを見いだした。従って、今回開示される化合物は腸、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置における用途を示す。本発明は式［式中、Ｒ¹はハロもしくはＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ²は水素であり且つＲ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであるか；あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式： −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ） −（ＣＨ₂）₂− （ｂ）又は −（ＣＨ₂）₃− （ｃ）の２価の基を形成し；式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の２価の基において１つ又は２つの水素原子はＣ_1- ₆ アルキルにより置換されていることができ；ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシであり；あるいはＲ⁵及びＲ⁶は一緒になって式：の２価の基を形成することもでき；Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり；ｍは１又は２である］を有する新規なベンゾエート誘導体、それらのＮ−オキシド体(Ｎ−ｏｘｉｄｅｆｏｒｍ)、製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関する。前記の定義及び下記において用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し；Ｃ_1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ_2-6アルケニルは１つの二重結合を含み、炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどを定義し；Ｃ_2-6 アルキニルは１つの３重結合を含み、炭素数が２〜６の直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２− ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−ヘキシニルなどを定義し；Ｃ_1-6 アルカンジイルは炭素数が１〜６の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルを定義する。上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡便に得ることができる。適した酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；りん酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩を形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。逆に塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に転化することができる。前記で用いられた「立体化学的異性体」（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙｉｓｏｍｅｒｉｃｆｏｒｍｓ）という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、立体中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス −又はトランス−立体配置のいずれかを有することができ、Ｃ_2-6アルケニル基はＥ−又はＺ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体としても存在し得る。そのような形態は上記の式に明白に示されていないが本発明の範囲内に含まれるものとする。例えば、Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒になってＲ⁸、Ｒ⁹又は両方が水素である式（ｄ）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は、１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ −オキシド、特にピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。Ｒ¹はフルオロ、クロロ又はブロモが適しており、Ｒ¹がクロロが好ましく；Ｒ³はＲ²と一緒になっていない場合、Ｃ_1-6アルキルが適しており、メチルが好ましく；Ｒ²及びＲ³が一緒になっている場合、式（ｂ）の２価の基が好ましく；Ａｌｋは１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルが適しており、１，３−プロパンジイルが好ましく；Ｒ⁴は水素又はメトキシが適しており；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ又はクロロが適しており、メチル、メトキシ又は水素が好ましく；あるいはＲ⁵及びＲ⁶が一緒になっている場合、式（ｄ）又は（ｅ）の２価の基が好ましく、特に式（ｄ）の基が好ましい。式（Ｉ）の興味深い化合物はＲ¹がクロロである式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）のさらに興味深い化合物は、Ｒ²及びＲ³が一緒になって式（ｂ）の２価の基を形成する式（Ｉ）の化合物である。さらにもっと興味深い化合物は、Ａｌｋが１，３−プロパンジイルである興味深い化合物である。好ましい化合物は、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷がメトキシであるさらにもっと興味深い化合物である。Ｒ⁷が水素であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒になってＲ⁸及びＲ⁹が水素である式（ｄ）の基を形成するさらにもっと興味深い化合物も好ましい化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ⁵及びＲ⁷がメチルであり、Ｒ⁶がメトキシであるさらにもっと興味深い化合物である。最も好ましい化合物は：シス−３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− イル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ −５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；及び１−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソブチル］ −４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；それらの立体異性体及びそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物及びそれらのある中間体の構造の表示を単純化するために、下記において式の基を記号Ｄにより示し、基を下記においてＬにより示す。以下の製造において、反応生成物は当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応混合物から単離することができ、必要に応じてさらに精製することができる。式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）のピペリジンを式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。式（ＩＩＩ）の中間体におけるＷ¹は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード、あるいはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基である。（ＩＩＩ）を用いる（ＩＩ）のＮ−アルキルキ化反応は、簡便には、当該技術分野において既知のアルキル化法に従って行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴及びＬが上記で定義された通りである式（ＩＶ）のアルコールを、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が上記で定義された通りであるカルボン酸又はそれらの官能基誘導体、例えばアシルハライド、対称もしくは混合無水物又はエステル、好ましくは活性エステルを用い、当該技術分野において既知の方法に従ってエステル化することによっても製造することができる。反応の過程の間、式（Ｖ）の中間体のアミノ基を保護して望ましくない副反応を避けるのが良い。該アミノ保護基はエステル化の完了後に除去される。適した保護基は容易に除去できる基、例えばＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルなどの保護基を含む。Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒になって式（ｄ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ −ｄ）により示され、式（ＶＩ）の中間体を１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール又はそれらの官能基誘導体と、当該技術分野において既知の反応法に従って反応させることにより製造することができる。Ｒ⁵及びＲ⁶が一緒になって式（ｅ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ −ｅ）により示され、式（ＶＩ−ａ）により示されるＲ⁸及びＲ⁹が両方とも水素である式（ＶＩ）の中間体を当該技術分野において既知の方法に従って中間体（ＶＩＩ）と反応させることにより製造することができる。式（Ｉ）の化合物は互いに転化することもできる。例えばＲ¹⁰が水素である式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知のＮ−アシル化反応によりＲ¹⁰がＣ_1-6 アルキルカルボニル又はＣ_1-6アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。Ｒ³がＣ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルである式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の水素化法によりＲ³が対応する飽和アルキル基である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既知の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機又は無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド類、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含み；適当な有機ペルオキシドは過酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ）又はハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む。適した溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。式（ＩＩ）の中間体は適切に置換された式（ＶＩＩＩ）のピペリジンから、式（Ｖ）の中間体酸又はそれらの官能基誘導体を用い、当該技術分野において既知のエステル生成法に従って、及び続いて当該技術分野において既知の方法に従って保護基Ｐを除去して誘導することができる。Ｐは容易に除去できる保護基、例えばＣ_1-4アルキルカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルなどの保護基を示す。式（Ｖ）の中間体酸の製造はＥＰ−０，３８９，０３７−Ａに開示されている。式（ＶＩ−ａ）の中間体は適した還元剤、例えばパラジウムカーボンと水素の組み合わせを用い、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で式（ＩＸ）の中間体を還元することにより製造することができる。式（ＩＸ）の該中間体は、Ｗ¹が適当な脱離基、例えばハロゲン原子である式（Ｘ）の中間体を用い、式（Ｉ）の化合物が中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から製造される方法と類似の方法で式（ＩＩ）のピペリジンをＮ−アルキル化することにより製造することができる。Ｐ¹が上記で定義されたＰ及び水素を示す式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って式（ＸＩ）の中間体を還元することにより製造することができる。特に、式（ＶＩＩＩ’−ａ）に示されるＲ⁴がＣ_1-6アルキルオキシであり、Ｒ⁴及びヒドロキシル基がシス−立体配置を有する式（ＶＩＩＩ’）の中間体は、置換ボロハイドライド類、例えばリチウムトリス−ｓｅｃ −ブチルボロハイドライド、カリウムトリス−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド、置換アルミニウムハイドライド類、リチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライドなどの還元剤を用い、例えばテトラヒドロフランなどの反応に不活性な溶媒中で式（ＸＩ−ａ）の中間体を還元することにより製造することができる。低温で、好ましくは−７０℃より低温で反応を行うのが有利であり得る。立体化学的に純粋な試薬を用い、該還元を立体特異的に行うことができる。式（Ｉ）の化合物又は他のいずれかの中間体のシス及びトランスジアステレオマーのラセミ体を、当該技術分野において既知の方法を適用することによりそれらの光学異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）及びトランス（−）に分割することもできる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配法などの物理的分離法により分離することができ、エナンチオマーはエナンチオマー的に純粋な酸又はそれらのエナンチオマー的に純粋な誘導体とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）及び（ＶＩ）の中間体、それらのＮ− オキシド体、製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体は好ましい腸運動性刺激性を有する。特に、本発明の化合物は小腸及び大腸への有意な運動性強化効果を示す。後者の性質は「モルモット回腸同軸刺激（ＧｕｉｎｅａＰｉｇＩｌｅｕｍＣｏａｘｉａｌＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」試験及び「覚醒犬における結腸運動性（Ｃｏｌｏｎｍｏｔｉｌｉｔｙｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓｄｏｇ）」試験で得られる結果により評価される。該試験の両方は下記において説明される。化合物のいくつかは「犬におけるリダミジン試験」（Ｌｉｄａｍｉｄｉｎｅｔｅｓｔｉｎｄｏｇｓ）においても活性を示す。それらの有用な腸運動性強化性の観点から、本化合物を投与目的のための種々の形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分としての塩基又は酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、投与に望ましい調製の形態に依存して多様な形態をとっていることができる製薬学的に許容され得る担体と合わせて緊密な混合物とする。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の製造において、懸濁液、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などのいずれの通常の製薬学的媒体も用いることができ；あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与における容易さの故に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合固体の製薬学的担体が用いられることは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液も調製することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透増進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な不利な影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製のための助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＶＩ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態以上のそれらの向上した水溶性の故に、水性組成物の製造においてより適していることは明らかである。前記の製薬学的組成物を投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲において用いられる投薬単位形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁液、茶さじなど、ならびに分離されたそれらの倍量である。腸系の運動性を刺激するそれらの能力、及び特に結腸の運動性を強化するそれらの能力の観点から、本化合物は運動性の障害、例えば単独の、又は空胃の遅延（ｄｅｌａｙｅｄｇａｓｔｒｉｃｅｍｐｔｙｉｎｇ）と組み合わされた小腸及び大腸の蠕動の低下に関連する症状に苦しむ患者における腸通過（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｔｒａｎｓｉｔ）を正常にする、又は向上させるために有用である。本発明の化合物の有用性の観点から、腸系の運動性の障害、例えば便秘、偽性−閉塞、腸無緊張症、術後腸無緊張症、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、薬物−誘起遅延通過（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｌａｙｅｄｔｒａｎｓｉｔ）及び特に結腸通過の障害に苦しむ温血動物の処置の方法を提供する。該方法は有効腸刺激量の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は可能な立体異性体の温血動物への全身的投与を含む。従って薬剤としての式（Ｉ）の化合物の利用、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供する。一般に治療的有効量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜約５ｍｇであると思われる。処置の方法は１日当たり２〜４回の摂取の管理において活性成分を投与することも含む。実験の部Ａ．中間体の製造実施例１ａ）ナトリウムボロハイドライド（７．７ｇ）をエタノール（６１０ｍｌ）中の３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４４．８ｇ）の撹拌溶液に少しづつ加えた。完了したら、全体を室温に冷却し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を約１５０ｍｌの体積に濃縮した。水（３００ｍｌ）を濃縮液に加え、微量のエタノールのすべてを蒸発させた。冷却後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。油状残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）により精製した。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＣＨＣｌ₃／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃ ）５０／５０／１）により分離した。第１の画分を集め、溶離剤を蒸発させ、１１．５ｇ（２５．５％）のトランス−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）− ４−ピペリジノール（中間体１）を得た。第２の画分を集め、溶離剤を蒸発させて７．７ｇのシス−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体２）を得た。ａ’）テトラヒドロフラン中の３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．４ｇ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムトリス−ｓｅｃ −ブチルボロハイドライドを滴下し、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。酢酸１０％（１００ｍｌ）を室温で滴下した。有機溶媒を蒸発させた。水性残留物をＮＨ₄ＯＨでアルカリ性化し、次いでジイソプロピルエーテルで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５から９８／２への上昇勾配）により精製し、１．３ｇ（２９．４％）のシス−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体２）を得た。ｂ）１１．５ｇの中間体（２）及び１５０ｍｌのメタノールの混合物を２ｇのパラジウムカーボン触媒（１０％）を用い、常圧及び室温において水素化した。計算された量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ₃／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させ、３．６ｇ（５３％）のシス−３−メトキシ− ４−ピペリジノールを油状の残留物として得た（中間体３）。ｃ）ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）中のビス（１，１’−ジメチルエチル）ジカーボネート（６５．５ｇ）の溶液をトリクロロメタン（３５０ｍｌ）中の中間体（３）（３４ｇ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びアンモニア、次いで水で洗浄した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（７９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３、９５／５に上昇勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５８ｇの（±）−１，１−ジメチルエチルシス−４−ヒドロキシ−３−メトキシ− １−ピペリジンカルボキシレート（９６．４％粗残留物）を得た（中間体４）。ｄ）水素化ナトリウム（４ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の中間体（４）（１９．４ｇ）の溶液に加えた。混合物を３時間、撹拌し、還流させた（溶液Ｉ）。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１３．６ｇ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ− ７−ベンゾフランカルボン酸（１８ｇ）の懸濁液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、溶液ＩＩを得た。室温で溶液（ＩＩ）を溶液（Ｉ）中に注ぎ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂及びＨ₂ Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３２ｇの（±）−シス−１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（８７％）を得た（中間体５）。ｅ）テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の中間体（５）（３２ｇ）と塩酸（５０ｍｌ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＮＨ₄ ＯＨでアルカリ性化した。層を分離させた。水層をテトラヒドロフランで抽出した。分離された有機層を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＭＨ₃）９３／７）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し（真空；８００Ｃ）、６．４ｇの（±）−シス− ３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ− ７−ベンゾフランカルボキシレート（２６％）を得た（中間体６）。実施例２ａ）チオニルクロリド（１００ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸（４．３ｇ）とＣＨＣｌ₃（２００ｍｌ）の混合物を２時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、再度蒸発させ、４．８ｇの４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボニルクロリド（１００％粗残留物）を得た（中間体７）。ｂ）ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル４−ヒドロキシ −１−ピペリジンカルボキシレート（４．０２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４− ピリジンアミン（３．７ｇ）の溶液を室温で撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中の中間体（７）（４．８ｇ）の溶液を溶液中に注いだ。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水、５％ＮａＯＨ溶液、及び再度水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（７．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．７ｇの１，１−ジメチルエチル４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（５９％）を得た（中間体８）。ｃ）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体（８）（７ｇ）と塩酸（２０ｍｌ）の混合物を２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＮＨ₄ＯＨでアルカリ性化した。有機層をデカンテーションにより取り出し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９２／８）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（５．５ｇ）を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：２００ｇＫｒｏｍａｓｉｌ；１０μｍ；１００Å；溶離剤：（水中の０．５％ＮＨ₄ＯＡｃ）／メタノール７０／３０）により精製した。純粋な画分を集め、ＮＨ₃／ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。抽出物を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し（真空；７０℃）、２．６０ｇの４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（５４％）を得た（中間体９）。実施例３ａ）ＵＳ−３，６５７，２６７に記載されている通りに製造されたシクロプロピル（４−アミノ−３−ニトロフェニル）メタノン（８０ｇ）及び濃ＨＣｌ（４２０ｍｌ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、水を加えた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、８０ｇ（８４．５％）の１−（４− アミノ−３−ニトロフェニル）−４−クロロ−１−ブタノンを得た；融点１５０ ℃（中間体１０）。ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の中間体（９）（１４．８ｇ）、中間体（１０）（１２．１３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（８．３ｍｌ）の混合物を±７０℃において２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（１０ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、８．３ｇ（３３％）の１−［４−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７− ベンゾフランカルボキシレートを得た（中間体１１）。ｃ）テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の中間体（１１）（８．２ｇ）の混合物を触媒としてパラジウムカーボン（５％）（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ₂（３当量）の吸収の後、触媒をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水で希釈し、この混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９２／８）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（７．５ｇ）をＣＨ₃ＣＮから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、５．４３ｇ（７０．５％）の１−［４−（３，４−ジアミノフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４ −アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレートを得た；融点１７３．４℃（中間体１２）。Ｂ．最終化合物の製造実施例４４−メチル−２−ペンタノン（１５０ｍｌ；あらかじめＭｇＳＯ₄上で乾燥）中の中間体（６）（２．３ｇ）、４−クロロ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ブタノン（２ｇ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ）及びヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を終夜撹拌し、還流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３に上昇勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、エタン二酸（０．６ｇ）を用いてエタン二酸塩に転化した。混合物を煮沸し、次いで冷却し、沈澱を濾過し、２ −プロパノールから結晶化した。沈澱を水性ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ジイソプロピルエーテル中で撹拌し、冷却し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し（真空；８０℃）、１．１０ｇの（±）−シス−３− メトキシ−１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（２８％）を得た；融点１３２．３℃（化合物１）。類似の方法で：１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ペンゾフランカルボキシレートエタン二酸塩（１：１）；融点１７７．８℃（化合物２）；１−［４−（４−エチルフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４ −アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ペンゾフランカルボキシレート；融点１２１．３℃（化合物３）；１−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ペンゾフランカルボキシレート；融点１２２．６℃（化合物４）；１−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ペンゾフランカルボキシレート；融点１５６．３℃（化合物５）；１−［４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ペンゾフランカルボキシレート；融点１３６．４℃（化合物６）；１−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７− ペンゾフランカルボキシレート（Ｅ）−２−ブテン二酸塩（１：１）；融点１７１．２℃（化合物７）も製造した。実施例５４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ブタノン（３．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．４ｇ）の溶液にＮ₂流下で加えた（溶液Ｉ）。アセトニトリル（１００ｍｌ）中の５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボン酸（２．１４ｇ）及び１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（２ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した（溶液ＩＩ）。室温で溶液（ＩＩ）を溶液（Ｉ）上に注ぎ、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）５０／４２／３）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（２．３ｇ）をシリカゲル上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め溶媒を蒸発させた。残留物（１．２ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．９３ｇの１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−８ −カルボキシレート（１７％）を得た；融点１１２．７℃（化合物８）。類似の方法で：１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ７−ベンゾフランカルボキシレート；融点１５４．２℃（化合物９）；１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート一水和物；融点９０℃（化合物１０）；１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２−メチル−７−ベンゾフランカルボキシレート；融点１２８．６℃（化合物１１）も製造した。実施例６水（５０ｍｌ）中の中間体（１２）（２．４ｇ）及び塩酸（数滴）の混合物を室温で撹拌した。水（５０ｍｌ）中のカリウムイソシアナート（２．５ｇ）の溶液を加え、得られる反応混合物を２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＮＨ₄ＯＨでアルカリ性化し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ− イミダゾール（０．９３ｇ）と混合した。反応混合物を２時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール／メタノールから結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．５３ｇの１−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ −５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（２１．２％）を得た；融点２７２．７℃（化合物１２）。実施例７ＣＨＣｌ₃（１００ｍｌ）中の中間体（１２）（１．８ｇ）、メチル（α−イミノ−α−メトキシメチル）カルバメート（０．５ｇ）及び酢酸（０．７５ｍｌ）の混合物を２日間撹拌し、還流させた。反応混合物をＮＨ₄ＯＨでアルカリ性化した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから２回結晶化した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．４ｇの１−［４−［２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−４ −オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート一水和物（１８．７％）を得た；融点２０１．６℃（化合物１３）。Ｃ．薬理学的実施例実施例８：モルモット回腸同軸刺激両性のＤｕｎｋｉｎＨａｒｔｌｅｙモルモット（体重±５００ｇ）を断頭により殺した。回腸を取り出し、加温して酸素化されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で浄化した。モルモットの４．５ｃｍの長さの末端でない無損傷の回腸切片を、９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂の混合物を通じた１００ｍｌのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（３７．５℃）において１ｇの予備負荷を用いて垂直に吊り下げた。回腸の内腔に通された陽極、浴溶液中の陰極の２つの白金電極を用い、回腸切片の全長にわたって経壁興奮を与えた。プログラム可能な刺激物から１回の矩形刺激［１ミリ秒；０．１Ｈｚ；最大下（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）応答（最大応答の８０％に導く電流）で試料を興奮させた。収縮は等長的に測定した。３０分の安定化時間の間に、ストリップを２ｇの張力に繰り返して延伸し、１ｇの定常状態張力を得た。電気刺激の開始の前に、アセチルコリンの累積投薬量応答曲線を得た。単収縮応答の最大振幅を決定するために、電気刺激は過最大電流（ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌｃｕｒｒｅｎｔ）において開始した。これらの応答が安定したら、最大応答の８０％を得る最大下刺激を、少なくとも１５分間、単収縮応答が一定となるまで与え、その後単投薬量の試験化合物を浴液に加えた。試験化合物の投与の５分後の単収縮応答の振幅を、試験化合物の投与の前の振幅と比較する。化合物１、２、７及び１３は３・１０^-9Ｍの濃度において単収縮応答の振幅の５％より大きい増加を示した。実施例９：覚醒犬における結腸の運動性体重が７〜１７ｋｇの雌のビーグル犬に、前身麻酔及び無菌条件下で等尺性力変換器（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃｆｏｒｃｅｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を移植した。結腸の運動性を研究するために、回盲弁から８、１６、２４及び３２ｃｍの距離において結腸上に変換器を縫合した。犬に少なくとも２週間の回復期間を許した。実験は±２０時間の断食期間の後に開始し、断食期間に水は随意に飲ませた。実験の間、遠隔測定（ワイアレス）系を用い、犬がその檻の中で動くのを自由にした。檻は、１方向で光を通すガラスが設けられた特別な部屋に建てられ、すなわち観察者は犬を見ることができたが犬は観察者を見ることができなかった。この系を介して挙動の変化に関して犬を観察することができ、排便事象を決定することができた。変換器からの情報は特別に建てられた小さい伝達箱により数値化された形態で伝達された。この箱は犬が着たジャケット内に置かれた。信号は各檻の上のマイクを介して受信され、中心コンピューターシステムに伝達された。この試験におけるパラメーターの１つは犬の排便である。試験化合物の投与後の最初の３時間の間、犬が観察され、排便が起こったか否か、及びいつ起こったかが決定された。化合物１、２、５、６、１２及び１３は０．３１ｍｇ／ｋｇの投薬量でこれらの最初の３時間の間に試験動物の少なくとも５０％において排便を誘起した。Ｄ．組成物実施例以下の調剤は本発明に従う温血動物への前身的又は局所的投与に適した投薬単位形態における典型的製薬学的組成物を代表するものである。これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、それらのＮ− オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。実施例１０：経口用溶液９ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエート及び１ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを４ｌの煮沸純水に溶解する。３ｌのこの溶液に最初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を、その後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの容積となるまで水を加え、茶さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含む経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。実施例１１：カプセル２０ｇＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。実施例１２：フィルム−コーティング錠錠剤芯の製造１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンで加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次いで１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水添植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得る。コーティング７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのマグネシウムオクタデカノエート、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚着色剤懸濁液を加え、全体を均質化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。実施例１３：注射用溶液１．８ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエート及び０．２ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを約０．５ｌの注射用沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの容積となるまで注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩｐ．８１１）、無菌の容器に充填した。実施例１４：座薬３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３ −ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。１２ｇの界面活性剤及び３００ｇとする量のトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られる混合物を３７〜３７℃において型中に注ぎ、それぞれ３０ｍｇの活性成分を含有する１００個の座薬を形成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者フエルドンク，マルク・グスターフ・セリーヌベルギー・ビー−2275ギール・ロジーデ71

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹はハロもしくはＣ_1-6アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ²は水素であり且つＲ³はＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はＣ_2-6アルキニルであるか；あるいはＲ²及びＲ³は一緒になって式： −ＣＨ＝ＣＨ− （ａ） −（ＣＨ₂）₂− （ｂ）又は −（ＣＨ₂）₃− （ｃ）の２価の基を形成し；式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の２価の基において１つ又は２つの水素原子はＣ_1- ₆ アルキルにより置換されていることができ；ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルであり；Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシであり；あるいはＲ⁵及びＲ⁶は一緒になって式：の２価の基を形成することもでき；Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ¹⁰は水素、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルであり；ｍは１又は２である］の化合物、そのＮ−オキシド体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体。２．Ｒ¹がクロロである請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ²及びＲ³が一緒になって式（ｂ）の２価の基を形成する請求の範囲第１項に記載の化合物。４．Ａｌｋが１，３−プロパンジイルである請求の範囲第１項に記載の化合物。５．化合物がシス−３−メトキシ−１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［４−オキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチル］−４− ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５− イル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソブチル］ −４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；それらの立体異性体又はそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。６．治療的有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含む製薬学的組成物。７．請求の範囲第１項に記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求の範囲第６項に記載の製薬学的組成物の製造法。８．薬剤として用いるための請求の範囲第１項に記載の化合物。９．結腸の運動性の低下を含む腸の障害の処置のための薬剤の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。１０．式［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＡｌｋは請求の範囲第１項におけると同義である］の中間体、そのＮ−オキシド体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体。１１．ａ）式（ＩＩ）のピペリジンを式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化し［式中、Ｗ¹は適当な脱離基であり、Ｌは式の基であり、ここでＡｌｋ及びＲ⁵〜Ｒ⁷は請求の範囲第１項におけると同義であり、Ｄは式の基であり、ここでＲ¹〜Ｒ⁴は請求の範囲第１項におけると同義である］；ｂ）式（ＩＶ）のアルコールを式（Ｖ）のカルボン酸又はそれらの官能基誘導体、例えばアシルハライド、対称もしくは混合無水物又はエステルと反応させ；ｃ）式（ＶＩ）の中間体を１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール又はそれらの官能基誘導体と反応させ、かくして式（Ｉ−ｄ）の化合物を製造し；ｄ）式（ＶＩ−ａ）の中間体を式（ＶＩＩ）の中間体と反応させ、かくして式（Ｉ−ｅ）の化合物を製造し；そして場合により官能基交換反応により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し；必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容され得る酸付加塩に転化するか、あるいは逆に、酸付加塩をアルカリを用いて遊離の塩基の形態に転化し；及び／又はそれらの立体化学的異性体を製造する請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。