JPH10506376A

JPH10506376A - 薬剤移送用組成物および薬剤投与方法

Info

Publication number: JPH10506376A
Application number: JP8505576A
Authority: JP
Inventors: ワッツ，ピーター; イラム，リスベス
Original assignee: ダンバイオシストユーケーリミテッド
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-24
Publication date: 1998-06-23
Also published as: GB9414966D0; GB2305606B; FI970331A7; EP0773791A1; GB9700817D0; NO970252D0; WO1996003142A1; AU707462B2; FI970331A0; FI970331L; NO970252L; CA2195639A1; GB2305606A; AU2988695A

Abstract

(57)【要約】抗ウイルス剤ＩＣＡＭ−１と生体付着性材料を含有する鼻腔内移送用の薬剤移送用組成物である。生体付着性材料としては、キトサン溶液、重合材料を含む液体、または生体付着性の微球体が使用できる。重合材料は好ましくはゲランゴムまたはアルギン酸塩である。微球体は澱粉、キトサン、ヒアルロン酸、またはゼラチンなどで形成される。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤移送用組成物および薬剤投与方法本発明は、鼻から薬剤を投与するための組成物および方法に関し、特に、細胞間付着分子１（Intercellular Adhesion Molecule１：ＩＣＡＭ−１）として知られる抗ウイルス剤を鼻腔内投与するための組成物および投与方法に関するものである。インフルエンザおよびライノウイルスの感染のように、鼻腔に作用するウイルス感染は、健常者において不愉快な病状を示すだけでなく、ある種の危険因子をもつ者にとっては、健康に対する深刻な脅威となり得る。この種のウイルス感染への処置法として、従来より、さまざまな薬剤が利用されている。その中には、エンビロキシン（Enviroxlne）やピロダビール（Plroda vlr）などの低分子量の抗ウイルス剤や、インターフェロン−αやシアリダーゼ抑制剤などの抗ウイルス蛋白質（例えば、Von Itzstein et al．Nature．363 41 8,1993参照）などが含まれる。最近では、ライノウイルスが特定の付着プロセスを経て組織に付着することが判明しており、組織へのウイルスの結合は、ＩＣＡＭ−１やそのフラグメントのような細胞間付着分子を使用することにより抑制できることもわかっている（Martin et al.，Asoluble form of intercellular ad hesion molecule-1 inhibits rhinovirus infection（可溶性形態の細胞間付着分子−１によるライノウイルス感染の抑制），Nature 344，1990，70-72）。この種の抗ウイルス剤は、生体外での適当な試験によりウイルス抑制や結合妨害作用を調べた場合には効果を示すが、生体内で例えば鼻腔内投与を行う場合には十分な効果を示さなかったり、高濃度で頻繁な投与が必要であるために中毒を生じるおそれがあったり（Hayden et al．New Eng．J．Med．314 71（1986））、コストの問題が生じるなど欠点があった。（Al-Nakib，W．et al．Antimicrob ial Agents and Chemotherapy 33，522（1989））したがって、鼻腔内において抗ウイルス化合物の薬効を高めることができれば、十分な利益がある。鼻からの投与システムについては、以前よりさまざまな提案がなされてきた。イルム（Illum）の多数の特許及び特許出願では、澱粉微球体を用いて鼻から投与する技術が提案されている。ＵＳ４８４７０９１で彼女は、低分子量薬剤であるクロモリンナトリウムをＤＥＡＥ−デキストラン微球体の表面に複合させることにより、鼻内における滞留時間が増加することを述べている。ＰＣＴ／ＧＢ８８／００８３６、ＰＣＴ／ＧＢ９０／１０１６７６では、微球体がペプチドや蛋白質などのような輸送されにくい分子の組織による摂取をいかにして増加させるかが開示されている。キトサンを生体付着性材料として使用し、極性のある薬剤を鼻腔内の粘膜表面を通じてより効果的に吸収させる技術が、Topics in Pharmaceutical Science 1 991（編集者：Crommellin D.J.A．and Midha，K.K.，Stuttgart，Medpharm.,199 2．p71）およびＰＣＴ／ＧＢ９０／００２９１において、イルムにより開示されている。また、局所適用のためのキトサンシステムは、ＵＳ４９４６８７０においてパーテェイン（Partain）により開示されている。彼は、局所表面に接触する実質的な膜として形成されたシステムに言及している。ただし、パーテェインが行った種々の実験例は、皮膚に用いるローションとしての使用を意図したものである。ＵＳ４９４６８７０は鼻腔内への適用について述べているが、鼻腔内に膜を形成しないシステムは一つも挙げられていない。また、パーテェインの実験例では、密着した実質的な膜を形成する目的で、エタノールなどの揮発性材料を多量に使用している。このような方法では、鼻への適用は無理である。ＡＵＳ８６．６３１８９では、眼病への適用に関連して、自然部位（in-situ ）におけるゲル化材料としてゲランゴム（gellan gum）を使用することが提案されている。この特許発明に係る眼病用組成物によって投与できる薬剤には、アシクロビル、アデノシン、アラビノシド、インターフェロン、及びインターフェロン誘導剤等の抗ウイルス剤が含まれる。ゲランゴムの薬剤学的な使用およびその流動学上の性質は、Deasy et al．Int．J．Pharm．73 117（1991）、Kublik and Muller，Eu．J．Pharm．Biopharm39 192（1993）、およびSanzgiri et al．J． Control．Rel．26 195（1993）において述べられている。我々は、抗ウイルス剤であるＩＣＡＭ−１の鼻腔内における薬効が生体付着性材料とともに投与することにより劇的に増大することを見いだした。本発明は上記発見に基づいてなされたものであり、ＩＣＡＭ−１および生体付着性材料を含有する、鼻からの投与に適した薬剤移送用組成物を提供するものである。生体付着性材料という用語は、化学的結合、ファンデルヴァールス相互作用のような物理的結合、イオン相互作用、水素結合、重合鎖の絡まりなどの相互作用により鼻の粘膜に付着する物質をいずれも含むものとする。生体付着性材料の付着は、上皮（細胞質の）表面に対してでもよいし、その表面を覆っている粘液に対してでもよい。ライノウイルスはピコルナウイルス科に属し、一般の風邪の約５０％を引き起こしている。大部分のライノウイルスは、人間細胞に対する共通のレセプターを有している。糖蛋白細胞間付着分子−１（ＴＣＡＭ−１）は、主要グループとして知られるライノウイルスのそのサブグループに対する細胞レセプターとして特定された。ＩＣＡＭ−１は炎症部位の複合列の細胞上に現れる。ＩＣＡＭ−１は分子量が８５〜９０ｋＤである糖蛋白であり、その蛋白部分の分子量は４５〜５０ｋＤである。本発明の第１実施例では、生体付着性材料はキトサンであり、好ましくは溶液状態で使用される。キトサン溶液は、水または薬剤学的に許容できる緩衝系溶液により作成される。その中でも特に燐酸塩緩衝液または乳酸塩緩衝液が好ましい。溶液中のキトサンの濃度は、好ましくは０．０１〜５０％ｗ／ｖであり、より好ましくは０．１〜３０％であり、さらに好ましくは０．１〜１５％であり、もっとも好ましくは０．２〜２．０％である。キトサンは、脱アセチル基化されたキチン質、またはポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ −グルコサミンである。入手先としては、protan Laboratories Inc，Redmond， Washington 98052が例示でき、選択されたグレードにもよるが、ｐＨ６．０までの水に溶解できる。非水溶性キトサン（Sea Cure）の１％溶液は、水によりスラリー（例えば２ｇ／１００ｍｌ）を作成し、等容量の有機酸（例えば２％酢酸の１００ｍｌ）を加えて、１時間激しく撹拌することで得られる。水溶性のキトサン（see Cure⁺）は、有機酸または無機酸の存在がなくても溶解することができる。キトサンは以前、蛋白質材料を沈殿させて外科用の縫糸を製造する場合や、免疫刺激剤として使用されていた。また、キトサンは、溶解性に乏しい薬剤の溶解性を増す目的（Sawayanagi et al，Chem．Pharm．Bull.，31,2062-2068（1983）を参照）、並びに、水和され圧縮された母相からゆっくりと滲出させることにより薬剤の放出を持続させる目的（Nagai et al．Proc．Jt．US-Jpn．Semin．Adv ．Chitin，Chitosan，Relat．Enzymes，21-39．Zikakis J.P．（ed），Academic Press．Orlando（1984）参照）に使用されていた。キトサン製剤は、塩化ベンザルコニウムのような保存薬を含んでいてもよい。ＩＣＡＭ−１は好ましくは０．０１〜２０％ｗ／ｖの濃度でキトサン溶液と混合される。より好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｖであり、さらに好ましくは０．２〜５％ｗ／ｖである。キトサン製剤は、当業者に周知の一般的な鼻腔内スプレー装置で投与することができる。本発明の第２実施例では、生体付着性材料として多数の微球体（小包体、小球体、ミクロスフェア）が使用される。微球体は、適切な材料、例えば澱粉、澱粉誘導体、アミロデキストリン、アミロペタチン、それらの架橋された変異体、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸塩（エステル）、ゲラン（gellan）、ヒアルロン酸、キトサン、デキストラン、デキストラン誘導体などから選択される１種または２種以上から形成できる。微球体は、イオン交換物質を含んでいてもよい。「誘導体」という用語は、ここでは特に、官能基を変化させないか、もしくは、例えばイオン性基を含むように官能基を変化させた親化合物のエステルまたはエーテルを意味する。好ましい澱粉誘導体としては、ヒドロキシエチル澱粉、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、陽イオン化澱粉、アセチル化澱粉、燐酸化澱粉、澱粉の琥珀酸塩誘導体、グラフトされた澱粉から選択される１種または２種以上が挙げられる。これらのような澱粉誘導体は、既に周知であり文献もある（例えば Modified Starches: Properties and Uses，O.B．Wurzburg，CRC Press Boca Ra ton（1986））。好ましいデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチルデキストラン（ＤＥＡＥ−デキストラン）、硫酸デキストラン、デキストランメチルベンジルアミドスルホン酸塩、デキストランメチルベンジルアミドカルボン酸塩、カルボキシメチルデキストラン、二燐酸デキストラン、デキストランヒドラジド、パルミトイルテキストラン、および燐酸デキストランから選択される１種または２種以上が例示できる。これらの微球体は、乳化処理または噴霧乾燥により製造できる。いずれの処理も、薬剤学上の手段として既に確立されたものであり、当業者に周知である。微球体の粒径は、好ましくは１〜２００μｍであり、より好ましくは１０〜１００μｍであり、もっとも好ましいのは４０〜６０μｍである。微球体は実質的に均一で、中実であることが望ましい。薬剤を含む微球体は、凍結乾燥または噴霧乾燥された粉末システム、もしくは物理的に混合されたものとして調製できる。微球体は粉吸入器で投与できるほか、肺に粉末を供給させるときに一般に使用される装置でも投与することができるが、好ましくは鼻からの投与に適するように改良された装置が使用される。そのような装置としては、Ventolin inhaler（Glaxo製）や、Dura Dry Powder Devic e（ＵＳ５３２７８８３）、Bespak device（ＷＯ９３５９５０）などが例示できる。生体付着性微球体は、水中で膨潤する特性を有している。この膨潤する特性により、鼻腔内の粘膜表面に選択的に結合し、薬剤の滞留を促進する。膨潤の程度は、水に浸したときに微球体の直径が少なくとも１．２倍膨張することが好ましい。その際の直径は光学顕微鏡、レーザー回折計などを用いて測定することが可能である。微球体の直径が１．５倍以上に膨潤するとさらによい。調剤は、薬剤溶液と微球体の懸濁液を凍結乾燥して調製してもよいし、粉末状の薬剤と、凍結乾燥、噴霧乾燥もしくは通常乾燥した微球体を機械的に混合して調製してもよい。薬剤は、微球体を作成した後に、これら微球体の内部に吸収させてもよいし、微球体の表面に吸着させてもよい。あるいはその代わりに、微球体の製造過程で薬剤を原料に添加してもよい。薬剤を含む所望の粒径の微球体を製造する手段としては、従来より当業者に周知の、噴霧乾燥技術、乳化技術、およびその他の技術を使用することができる。調製条件としては、当業者に周知のように、微球体としての完全さを有し、かつ、薬剤の生物学的活性を維持できる条件が選択される。これらの微球体システムの調製は、各種の薬剤学論文に詳しく述べられている（例えば、Davis et al，（Eds），"Microspheres and Drug T herapy"，Elsevier Biomedical Press，1984）。微球体の調製には、エマルジョンおよび相分離法がいずれも適している。例えば、アルブミン微球体は、油中水乳化法により調製できる。この場合、アルブミンを適当な油中で均質化技術または撹拌技術により分散させ、もしも必要であれば少量の適当な界面活性剤を添加する。乳化技術は、ＧＢ１５１８１２１およびＥＰ２２３３０３に記載されているように、澱粉微球体やゼラチン微球体の製造に使用できる。蛋白質微球体は、単純または複合コアセルベーションなどのようなコアセルベーション法や、適当な溶媒または電解質溶液を使用する相分離法を用いて調製できる。これらのシステムを調製するための方法は、標準的な文献に述べられている（例えば、Florence a nd Attwood，Physicochemical Principles of Pharmacy 2nd Ed.，MacMillan Pr ess，1988，Chapter 8）。微球体は、周知のように、化学的架橋剤または熱処理を用いた架橋処理により硬化させることもできる。適当な架橋剤としては、ジアルデヒド（グリオキサル、マロンジアルデヒド、琥珀酸アルデヒド、アジピン酸アルデヒド、グルタルアルデヒド、およびフタルアルデヒドなどを含む）、ジケトン（ブタジオン、エピタロルヒドリン、ポリ燐酸エステル、硼酸エステルなどを含む）が例示できる。シアルデヒドは、アルブミンなどの蛋白質を架橋させるために使用され、アミノ基と、アミノ基を有するジケトン型シッフ試薬（diketones form shiff bases with amino groups）との相互作用により架橋させる。エピクロルヒドリンは、アミノ基または水酸基のような求核基を有する化合物を、エポキシド誘導体へ活性化する。例えば、微球体は以下のように製造される。［澱粉微球体］１５ｍｌの５％澱粉溶液（ｐＨ=７）を７０℃に保ち、約７ｍｌの３０％ＰＥＧ溶液を添加しながら５００rｐｍで撹拌し、相分離を生じさせた。さらにこのシステムを１５分間撹拌し、撹拌しながら氷の上で冷却した。これを濾過して微球体を分離したうえ、凍結乾燥した。５００ｒｐｍの撹拌速度で、平均粒径が３３ ±１０μｍの微球体が得られた。［ゼラチン微球体］３０ｍｌの１０％牛ゼラチン溶液（ｐＨ=８．５）を５０℃に保ち、約２０ｍｌの３０％ＰＥＧ溶液を添加しながら、コアセルベーション領域が広がるまで５００ｒｐｍで撹拌した。この工程を調整するため比濁計を使用した。混合物を氷の上で撹拌しながら冷却した。濾過して微球体を分離したうえ、凍結乾燥した。５００ｒｐｍの撹拌速度で、平均粒径が６０±１０μｍの微球体が得られた。微球体中におけるＩＣＡＭ−１の含有量は、好ましくは０．１〜５０％ｗ／ｗであり、より好ましくは０．５〜２５％ｗ／ｗであり、もっとも好ましくは１〜２０％ｗ／ｗである。本発明の第３実施例では、生体付着性材料が重合材料を含む液体製剤とされる。重合材料は、鼻腔内における滞留を促進するように、粘性溶液であるべきである。好ましい重合材料は、鼻腔内粘膜と接触したときに、温度上昇によって、または特定の陽イオンの存在によって、もしくはｐＨ変化によって、ゲル化するものである。適当な重合材料としては、ゲランゴム（gellan gum）、ヴェラン（welan）、ラムサン（rhamsan）、アルギン酸塩（エステル）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサン、寒天、カルボキシメチルグアールガムなどのグアール誘導体、カラゲーニン、硫酸デキストラン、ケラタン、デルマタン、ペクチンなどが例示できる。多糖類とその誘導体は特に好適である（"Polysacch arides and deriVatives"edited by R C Whistler and J N BeMiller（３版）Ac ademic Press，San Diego 1993）。好ましい重合材料はゲランゴムであり、これはシュードモナスエロダエ（Pseu domonas elodae）から得られた細胞外多糖類を、脱アセチル基化した物質である。天然／高−アシルゲラン（Native/hlgh-acyl gellan）は、四糖類の繰り返しユニットの直鎖の列からなり、Ｄ−グルクロノピラノシル、Ｄ−グルコピラノシル、およびＬ−ラムノピラノシルユニットと、アシル基とを含んでいる。別の好ましい重合材料はアルキン酸塩である。アルキン酸塩はモノマーユニットの二つの基礎ブロック、すなわちβ−Ｄ−マンヌロノピラノシルユニットおよびα−グルロノピラノシルユニットからなる。Ｄ−マンヌロン酸成分およびＬ− グルロン酸成分の割合、およびそれらの配列によって、異なる海藻原料から抽出されたアルギン酸塩それぞれの特性が決まる。ヴェラン（welan）はアルカリジェーン種（Alcaligenes species）の一種によって産出される。ヴェランはゲランと同じ塩基繰り返しユニットを有しているが、一本のグリコシル側鎖置換基を有している。この側鎖ユニットは、例えばα− Ｌ−ラムノピラノシルユニットまたはα−Ｌ−マンヌロノピラノシルユニットのいずれかであり、これらユニットは、基幹部に含まれる４−Ｏ置換されたβ−Ｄ −グルコピラノシルユニットに対して（１→３）結合している。ラムサン（rhamsan）はアルカリジェーン種（Alcaligenes species）の一種によって産出される。ラムサンはゲランと同じ主鎖繰り返しユニットを有しているが、３−Ｏ置換されたβ−Ｄ−グルコピラノシルユニットのＯ−６に二糖類からなる側鎖を有している。キサン（Xanthan）は、多数のキソモナス種（Xanthomonas strains）が生成する。重合体の主鎖はセルロースと同じであり、（１→４）結合されたβ−Ｄ−グルコピラノシルユニットから構成されている。０−３位置においてＤ−グルコシルユニットを変えるために、２つのＤ−マンノシルユニットの間にＤ−グルコロノシルユニットを含む三糖類の側鎖が、接続されている。末端基であるβ−Ｄ− マンノピラノシルユニットはグリコシドのようにβ−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸の０−４位置に結合し、それが交互にα−Ｄ−マンノピラノシルユニットの０−２位置にグリコシドのように連結している。カラゲーニンは、Gigartinaceae科、Hypneaceae科、Solieriaceae科、Phyllop horaceae科、Furcellariaceae科の紅藻から抽出された直鎖状のガラクタン多糖類の１グループであり、硫酸エステル成分を１５〜４０％有し、（１→３）−α −Ｄ−および（１→４）−α−Ｄ−の配糖体結合を交互に含んでいる。寒天は親水性のコロイドであり、Rhodophyceae綱のある種の、細胞壁に構造炭水化物を有している海藻から抽出される（Kang and Pettitt: Xanthan，Gellan ，Welan and Rhamsan in Industrial gums by Whistler and BeMilIer（Eds）， Academic Press Inc．London，1993参照）。ゲランと他の重合材料、例えばアルギン酸塩との混合物も使用可能である。混合物のゲル化はゲランゴムによって起きる。他のゴムの組み合わせも可能である。特に、組み合わせによってゲル化特性等における共同作用を生じることが望ましい。そのような例としては、キサンとイナゴ豆の鞘のゴムとの組み合わせが挙げられる。ゲランは他の材料に比べて、鼻腔内に流体状態で投与でき、投与後にシステムがゲル化する利点を有しており、これにより、生体付着作用および薬剤をその吸収性の表面に長時間に亘って保持することができる。ゲランゴムの品種としては、Kelco Int，Ltd.製のGelriteまたはKelcogelが例示できるが、他の会社の他の製品も使用可能である。ゲランの濃度は０．１〜１５％ｗ／ｖとされるが、好ましい濃度は０．２〜１％である。いくつかの種類の重合材料の場合には、ゲル化を生じさせるために、１価または２価の陽イオンを組成物に加えておく必要がある。そのような重合材料としては、ゲランゴム、ヴェラン、ラムサン、アルギン酸塩が例示できる。上記陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが例示できる。イオン濃度は、必要とされるゲル化の程度に応じて決定され、イオン化された薬剤がゲル上に保持されるようにする。ゴム濃度が０．２％であれば、２価のイオンであるカルシウムおよびマグネシウムを使用すると最も高いゲル硬度が得られ、ナトリウムやカリウムなど１価イオンの場合に必要なモル濃度の約１／４０のモル濃度でよい。ゲル化を引き起こす陽イオンの濃度は限られる。本発明の鼻腔内製剤の場合には、製剤の粘性を十分に低くすることができ、かつ、いったん鼻腔内に投与された後は、鼻腔内液体中で陽イオンの存在により確実にゲル化を引き起こすイオン濃度とされるべきである。ゲランゴムの濃度が０．５％の場合には、１価の陽イオンであれば０．１〜５０ｍＭであることが好ましく、より好ましくは１〜５ｍＭであり、２価の陽イオンであれば０．１〜５ｍＭであることが好ましく、より好ましくは０．１５〜１ｍＭである。ゲランゴムの濃度がより高い場合には、イオン強度はそれに応じてより低いものとされるべきである。液体製剤の場合には、重合材料の濃度は一般に０．０１〜２０％とされ、より好ましくは０．０５〜１０％であり、さらに好ましくは０．１〜５％である。本発明の組成物には、他の薬理学的に許容できる無毒の成分を添加してもよい。そのようなものとしては、保存薬、酸化防止薬、香味料などが例示できる。保存薬としては、塩化ベンゼルコニウムが使用可能である。製剤中におけるＩＣＡＭ− １の濃度は０．０１〜２０％ｗ／ｖであり、より好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｖであり、最も好ましいのは０．２〜５％ｗ／ｖである。液体製剤の場合には、周知の鼻腔内スプレー装置を使用して投与することができる。また、製剤が凍結乾燥されたもの、例えば凍結乾燥された微球体であるならば、鼻腔内粉末吸入器を使用して投与することができる。本発明に係る生体付着性材料とともにＩＣＡＭ−１を鼻腔内に投与した場合には、鼻腔内におけるＩＣＡＭ−１の薬効は著しく増加することが判明した。これは、生体付着性材料により、ＩＣＡＭ−１に対する粘膜繊毛の浄化力が低下するとともに、生体付着性材料からのＩＣＡＭ−１の放出量がコントロールされることによるものと考えられる。次に詳しい実験例を挙げて、本発明の好ましい実施例を例証する。［実験１］２０ｍｌの容量測定用のフラスコに、１００ｍｇのグルタミン酸キトサン（Se a Cure +210）を量り取った。５ｍｌの水をキトサンに添加し、一晩撹拌した。ビーカーに、１．３６ｇの燐酸二水素カリウムおよび２．８０ｇの塩化ナトリウムを量り取った。これらの塩に８０ｍｌの水を加えて溶解し、溶液を２ＮのＮａＯＨ溶液によりｐＨ５．７に調整し、さらに水を加えて１００ｍｌにした。キトサンが溶解した時、５ｍｌの燐酸緩衝液を加えた。キトサンを燐酸緩衝液に加えた溶液に、１：１の割合で２０ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭ溶液を加えることにより、１０ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭおよび５ｍｌ／ｍｌのキトサンを含む製剤を得た。［実験２］３ｍｌのガラス瓶に１０ｍｇのゲランゴム（Keleogel，Kelco Inc.）を量り取った。ガラス瓶に、１１ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭ溶液を１．８ｍｌと、４ｍｇ／ｍ１の塩化ベンザルコニウムを０．０５ｍｌと、０．１５ｍｌの水を加えた。小さいマグネチックスターラーバーをガラス瓶に入れて、室温で２４時間撹拌してゲランゴムを分散させた。［実験３］２５０ｍｌのフラスコに、Perstorp，Sweden製のEldexomer澱粉微球体を５００ｍｇ量り取った。微球体を入れたフラスコに３１ｍｌの水、および１２．５ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭ溶液を１．６ｍｌ入れた。フラスコ内容物を静かに撹拌し、３０分間放置した。フラスコを液体窒素に浸してフラスコ内容物を凍らせた。凍結の過程ではフラスコを回転させ、内容物を均一に混合した。フラスコを凍結乾燥機に移し、内容物を２４時間かけて凍結乾燥させた。得られた製剤は、製剤２１ｍｇ中に１ｍｇのＩＣＡＭ−１を含む流動性の高い粉末であった。［実験４］１０ｍｌの容量測定用のフラスコに１．０ｇのゼラチンを量り取り、５ｍｌの水を加えて３５〜４０℃に加温することにより溶解した。ゼラチン溶液に２２ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭ溶液を１．８ｍｌ加え、フラスコを水で満たした。ビーカーに、大豆油中にSpan 80が１％ｗ／ｖ含まれる溶液を９０ｍｇ量り取り、ホットプレート上でビーカー内容物を３５〜４０℃に加温した。温めたSpan ／大豆油混合物をホットプレートから外し、オーバーヘッドスターラーにより１０００ｒｐｍで撹拌した。１０ｍｌのＩＣＡＭ／ゼラチン混合物を、撹拌されている油に加えて、１０００ｒｐｍで２分間撹拌した。撹拌を続けている間、懸濁液の入ったビーカーを氷で囲み、１５℃まで冷却した。撹拌されている懸濁液に、１００ｍｌのアセトンを滴下した。懸濁液を遠心分離し、ゼラチン−ＩＣＡＭ微球体を回収し、アセトンで洗浄して室温に放置して乾燥させた。得られた製剤は、流動性のある粉末であり、２６ｍｇ中に１ｍｇのＩＣＡＭを含んでいた。微球体の平均粒径をレーザー回折計で測定したところ、５０μｍであった。［実験５］５００ｍｇの中粘度のグルタミン酸キトサンを５０ｍｌの水で溶解した。２６ｍｇのＩＣＡＭをこのキトサン溶液に溶解した。得られたキトサン／ＩＣＡＭ溶液を、噴霧乾燥装置（Lab-Plant SD-04 Spray Dryer（Lab-Plant，Huddersfield ，UK））を用いて噴霧乾燥した。乾燥温度は１００℃にセットした。粒径が約５ μｍの微球体が得られた。［実験６］１０００ｍｇのゼラチンを５０ｍｌの水に４０℃で溶解した。５２ｍｇのＩＣＡＭをこのゼラチン溶液に溶解した。得られたゼラチン／ＩＣＡＭ溶液を噴霧乾燥装置（Lab-Plant SD-04 Spray Dryer（Lab-Plant，Huddersfield，UK））を用いて噴霧乾燥した。乾燥温度は１００℃にセットした。粒径が約５μｍの微球体が得られた。［実験７］２．１ｍｇ／ｍｌのＩＣＡＭ、１．４ｍｇ／ｍｌのマンニトール、および０．７ｍｇ／ｍｌのＰＢＳを含有する水溶液を調製した。溶液を噴霧乾燥し、約５μ ｍの粒径の微球体を製造した。１０ｍｇの噴霧乾燥されたＩＣＡＭと、１００ｍｇのEldexomer澱粉微球体を瓶に入れ、ローラーミキサーにより３０分間撹拌した。得られた製剤は、澱粉微球体の表面に噴霧乾燥させたＩＣＡＭ微粒子がコーティングされたものとなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イラム，リスベスイギリス国ＮＧ７１ＢＡノッティンガムザパークキャヴェンディッシュクレセントノース 19

Claims

【特許請求の範囲】１．鼻からの薬剤投与のための薬剤移送用組成物であって、ＩＣＡＭ−１および生体付着性材料を含有することを特徴とする薬剤移送用組成物。２．前記生体付着性材料は、キトサン溶液であることを特徴とする請求項１記載の薬剤移送用組成物。３．前記キトサンの溶液中の濃度は、０．２〜２．０％ｗ／ｖであることを特徴とする請求項２記載の薬剤移送用組成物。４．前記ＩＣＡＭ−１は前記キトサン溶液中に０．２〜５％ｗ／ｖの濃度で存在することを特徴とする請求項２または３記載の薬剤移送用組成物。５．前記生体付着性材料は、多数の微球体であることを特徴とする請求項１記載の薬剤移送用組成物。６．前記微球体は、澱粉、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、およびゲラン（gellan）から選択される１種または２種以上により形成されていることを特徴とする請求項５記載の薬剤移送用組成物。７．前記ＩＣＡＭ−１の含有量は、前記微球体の１〜２０％ｗ／ｗであることを特徴とする請求項５または６記載の薬剤移送用組成物。８．前記生体付着性材料は、重合材料を含有する液剤であることを特徴とする請求項１記載の薬剤移送用組成物。９．前記重合材料は、ゲランゴム（gellan gum）、アルギン酸塩、ベラン（we lan）、キサン、およびラムサン（rhamsan）から選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求項８記載の薬剤移送用組成物。１０．前記重合材料の含有量は、０．１〜５％ｗ／ｖであることを特徴とする請求項８または９記載の薬剤移送用組成物。１１．前記ＩＣＡＭ−１の含有量は、０．２〜５％ｗ／ｖであることを特徴とする請求項８〜１０のいずれかに記載の薬剤移送用組成物。１２．薬効を高めるようにＩＣＡＭ−１を鼻腔内に投与する方法であって、前記ＩＣＡＭ−１を、生体付着性材料を添加した薬剤移送用組成物中に含有させて投与することを特徴とする薬剤投与方法。