JPH10507461A

JPH10507461A - 必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質

Info

Publication number: JPH10507461A
Application number: JP8513655A
Authority: JP
Inventors: クヴァリシュクリストフ; シュテッケマンクラウス; シュミット−ゴルヴィッツァーカーリン; クレーマンヴァルター
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-10-24
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 1998-07-21
Also published as: WO1996012494A1; DE59511071D1; CZ290690B6; US6143754A; ES2279515T3; CN1211087C; HUT77518A; HU226566B1; FI971742L; BG62877B1; ATE347894T1; PT787002E; FI971742A0; AU3869695A; IL115738A; ZA959008B; FI971742A7; PL319869A1; KR970706827A; EP0787002A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、（ピルが必要な）必要に応じて女性の稔性を調節する医薬品を製造するための競合的プロゲステロン拮抗物質の使用に関する。この医薬品は月経周期の期間に無関係に１回の用量で投与することができ、その用量が排卵を抑制する用量より低い。

Description

【発明の詳細な説明】必要に応じて女性の稔性を調節するための競合的プロゲステロン拮抗物質本発明は、月経周期の期間に無関係に１回の投与すべき用量単位で使用することができ、その用量が排卵を抑制する用量より低い、（ピルが必要な）必要に応じて女性の稔性（fertility）を調節する医薬品を製造するための少なくとも１種の競合的プロゲステロン拮抗物質の使用法に関する。すでに全世界で経口避妊薬の使用はもは無視できない社会的要因に発展した。特に依然として急激に発達する世界的人口増加の観点から、従来実証された稔性の調節法の更なる開発がぜひとも必要である。女性の稔性の調節に競合的プロゲステロン拮抗物質を使用することは、以下に記載の刊行物に引用されるように、種々の動物の種類においても人間においてもすでに数年来論議されており、その際特にＲＵ４８６（１１−β−［４−Ｎ，Ｎ −（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−プロピニル−エストラ−４，９（１０）−ジエン−３−オン、欧州特許公開第００５７１１５号明細書）の使用がこの関連で記載されている。 Collins 等.「猿におけるＲＵ４８６による自発性周期中間のゴナドトロピンサージの抑制（Blockade of the spontaneous mid-cycl e gonadotropin surge in monkeys by RU486）」；「プロゲステロン拮抗物質または作動薬（A progesterone antagonist or agonist.J.Cli.Metab.63:1270-127 6(1986)）」； Croxatto,H.B.Salvatierra 1990「稔性調節のためのアンチゲスターゲンの周期的使用、避妊に関する第３回国際シンポジウム（Cyclic use of antigestagen s for fertility control.IIIrd International Symposium on Contraception,H eidelberg,June 19-23,1990）」； Danford 等「排卵抑制によるＲＵ４８６の避妊の可能性、III、週１回の投与での予備的観察（Contraceptive potential of RU486 by ovulation inhibition .III.Preliminary observations on once weekly administration.Contraceptio n 40:195-200(1989)）」； Kekkonen 等、Laehteoenmaeki P 1990「アンチプロゲステロンＲＵ４８６および合成プロゲスチンを用いた逐次的処理による排卵の阻害（Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesteron RU486 and syn thetic progestin.Fertil Steril[Fertile Sterile]53,4747(1990)）」； Puri 等「ボンネットモンキーにおける月経周期の卵胞期中のプロゲステロン拮抗物質ＺＫ９８２９９に対する性腺および下垂体の反応（Gonadal and pituitar y responses to progesteron antagonist ZK98299 during the follicular phas e of the menstral cycle in bonnet monkeys.Contraception 39(2):227-243(19 89)）」： Puri 等「プロゲステロン拮抗物質ＺＫ９８７３４の避妊の可能性、ボンネットモンキーにおける卵胞形成、排卵、黄体機能に関する作用(Contraceptive poten tial of a progesterone antagonist ZK98734:Effect on folliculogenesis ovu lation and corpus luteum function in bonnet monkeys.In Moudgal et al.(ed s)(1990))」．この場合に、排卵抑制作用を示す用量は、使用される競合的プロゲステロン拮抗物質にきわめて強く依存することを記載すべきである。１１β−アリール―または１１β，１９−アリーレン置換されたステロイドの種類は、その強いプロゲステロンまたはグルココルチコイド拮抗作用により薬理学的に異なる。従ってＲＵ４６８は一方では治療により誘発される妊娠中絶に（プロスタグランジンと組み合わせた人間の堕胎を引き起こす用量は２００〜６００ｍｇである、欧州特許公開第０１３９６０８号明細書）、他方ではグルココルチコイド受容体での拮抗作用を介してクッシング症候群の治療に使用される。 Swahn 等「黄体期初期のＲＵ４８６投与の出血パターン、ホルモンパラメータおよび子宮内膜に及ぼす作用[The effect of RU486 administration during the early luteral phase on bleeding pattern,hormonal parameters and endometrium,Human Reproduction5 (4):402-408(1990)]」により、婦人の月経周期中に黄体形成ホルモン（ＬＨ）の上昇後２日間に（一般には１４日、１５日または１６日に）排卵を抑制するＲＵ４８６用量単位を１回投与する（黄体の避妊）ことにより、女性の稔性を調節するために競合的プロゲステロン拮抗物質を使用するほかの可能性、いわゆる“ＬＨ＋２処理”が提案されている。しかしながらこの方法は実用的重要性を有しない、それというのもＬＨピークの簡単で正確な時間的決定が依然として問題であるからである。 Glasier 等「緊急の性交後の避妊のための高い用量のエストロゲンおよびプロゲステロンに比較したミフェプリストンＲＵ４８６[Mifepristone(RU486)compar ed with high-dose estrogen and progestorogen for emergency postcoital co ntraception,The New England J.of Med.327:1041-1044(1992)]」により、性交後の避妊（緊急の性交後の避妊）のためにＲＵ４８６を使用することが記載されている。この方法も高い有効性のほかに少ない程度の副作用を示す。この研究の高いパーセントの婦人に月経周期の延長が生じた。この効果は主にＲＵ４８６の抗排卵作用（antiovulatorische Wirkung）に起因する。更に国際特許ＷＯ９３／２３０２０号明細書には、堕胎を引き起こし、排卵を抑制する用量より低い用量で競合的プロゲステロン拮抗物質を婦人の稔性を調節するために使用できることが記載されている。しかしながらこの場合には、所望の効果を達成するために、一般に毎週のおよび数回の、従って規則的な投与が必要である。同様に欧州特許公開第０２１９４４７号明細書には、婦人の月経周期の卵胞期または場合により黄体期中に、４日までの時間で、子宮内膜の差異状態に関して１０〜２００ｍｇの用量でプロゲステロン拮抗物質の毎日の投与がどのような効果を生じるのか記載されている。この場合に生じる子宮内膜の変化は生体外受精の着床時期に関して利用される。 Batista 等「プロゲステロン拮抗物質ＲＵ４８６の毎日の投与による月経周期のモルモットの着床の阻止[Daily administration of the progesterone antago nist RU486 prevents implantation in the cyclingguinea pig.Am.J.Obstet.Gy necol.165:82‐86(1991）]」により、婦人の稔性調節のためにＲＵ４８６を使用することが記載され、性交前および全部のほかの周期で、排卵を抑制する用量で、毎日の服用によりテンジクネズミで着床を阻止する。 Kawano 等「子宮内膜におけるグリコーゲン代謝に関するＲＵ４８６の作用[Ef fect of RU486 on Glycogen Metabolism in Endometrium.Acta Obstetrica et Gynaecologica Japonica,41: 1507-1511(1989)]」により、ラットモデルで、体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの用量で、子宮内膜のグリコーゲン代謝に関するＲＵ４８６の影響が記載されており、従って成功する受精卵着床が阻止される。しかしながら投与は妊娠２日または４日に行われる。ところで意想外にも、競合的プロゲステロン拮抗物質の１回の、必要にのみ応じた投与（副次的排卵を抑制する用量で）によりすでに着床を安全に阻止することができ、この限り新しい経口避妊薬として使用できることが判明した。従来は避妊に対する競合的プロゲステロン拮抗物質の使用は数回の、規則的な服用によってのみ可能であった。欧州特許公開第０２１９４４７号明細書による従来の使用は本発明と対照をなしている、すなわち本発明においてプロゲステロン拮抗物質の投与により着床がまさにはじめて可能になるからである。有利には、本発明により、いわゆる解離した競合的プロゲステロン拮抗物質を使用する。この場合に解離した競合的プロゲステロン拮抗物質は、その作用が使用される用量で排卵抑制の範囲の視床下部―卵巣軸（中心作用）に関してではなく、もっぱら子宮内膜に限定される局所的作用（周辺の選択的作用）を示す物質のことである。決められた用量の増大においてすでに子宮内膜の変化が認められ、一方排卵は抑制されない。排卵を抑制する用量と受精卵着床を阻害する用量の商（解離係数）は解離の尺度として用いることができる。これは種類に応じて変動する。従来研究されたすべての競合的プロゲステロン拮抗物質はラットおよび霊長類において中心作用および子宮内膜作用の間で解離を示す。この解離の程度は物質に依存する。本発明により使用すべき解離した競合的プロゲステロン拮抗物質に関しては（ラットで経口投与により算定して）解離係数は有利にはほぼ３０またはそれ以上でなければならない。ＲＵ４８６は霊長類でわずかに解離した物質の例である。これはすでに少ない用量で排卵を抑制し、これにより周期の混乱を生じる。オナプリストン（１１β −［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン −３−オン、欧州特許公開第０１２９４９９号明細書）は著しく解離したプロゲステロン拮抗化合物の例であり、これはきわめて高い用量ではじめて霊長類で排卵を抑制する。これに対してＲＵ４８６およびオナプリストンの子宮内膜作用は比較可能な用量で生じる。中心作用と子宮内膜作用の間のこの解離は、本発明のために解離した競合的プロゲステロン拮抗物質を使用する場合に、この用量を増加し、１回の使用により有効な着床の抑制を保証することを可能にする。この限り本発明による解決手段により、ほかの現代の薬剤に存在する要求が満たされる、すなわち局所的に異なる作用形式により生物の体系的な負荷が１回の投与により回避される。従来の実施形態により、必要に応じた経口による稔性の調節は現在まで不可能であったことは明らかである。従来必要とされた経口避妊薬の規則的な服用を選択できないかまたはほかの、たとえば医学的理由から稔性を調節するこの形を選択できない婦人たちにとっては、まさにその生物が全部の月経周期に持続するホルモンの調節を受けることなく、経口避妊薬の１回の必要に応じた服用を選択するという可能性を提供する。本発明は、特に作用物質の少ない用量にもとづくもう１つのすぐれた利点を有する。従って女性の月経周期はいかなる方法でも（排卵抑制物質により引き起こされるような）その周期性に影響せず、生物が不必要に多い量の競合的プロゲステロン拮抗物質により負荷を受けない。このプロゲステロン拮抗物質の使用は更に、より安全な避妊法を提供し、すなわちこの種の薬剤の１回の服用により胚盤胞の着床が回避される。競合的プロゲステロン拮抗物質は、本発明により、一般にオナプリストン１回１〜４００ｍｇの量でまたはほかの競合的プロゲステロン拮抗物質の生物学的当量の用量で使用する。競合的プロゲステロン拮抗物質を用いた処理は、一般に１回の必要に応じた、すなわち周期の期間に無関係に一般に性交前または性交後の１日の用量単位の服用により行う。本発明により製造される薬剤の性交前の服用が有利である。服用の時期は性交前６時間までまたは性交後２４時間までであってもよい。その際服用は避妊手段が必要であるか、期待されるかまたは好ましいそれぞれの周期の時期に可能である。競合的プロゲステロン拮抗物質として、本発明により、プロゲステロン受容体に対して相当する特徴的な親和性を示し、子宮内膜選択作用を有するすべての化合物が適している。この種のプロゲステロン拮抗物質は使用される用量において排卵抑制作用を生じることなく、着床抑制を示す。従ってたとえば以下のプロゲステロン拮抗物質が該当する。１１β−［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ −１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オン（欧州特許公開第０１２９４９９号明細書）、１１β―（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）―エニル）−４，９（１０）―エストラジエン−３ーオン（欧州特許公開第０１９０７５９号明細書）、１１β，１９−［４−（シアノフェニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）―エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１１β，１９−［４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）―エニル）−４−アンドロステン−３−オン（両方共国際特許ＷＯ−Ａ９３／２３０２０号明細書）、１７α−ヒドロキシ−１７β―（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−［４− （１−メチルエテニル）フェニル］−１３α―エストラ−４，９−ジエン−３− オン、１１β−［４−（３−フラニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β− （３−ヒドロキシプロピル）−１３α―エストラ−４，９−ジエン−３−オン（両方共欧州特許公開第０３４９４８１号明細書）、（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ −１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）エストル−４−エン−３−オン（欧州特許公開第０４０４２８３号明細書）、１１β−［４−［［（アセチルオキシ）イミノ］メチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α―（メトキシメチル）エストラ− ４，９−ジエン−３−オン（欧州特許公開第０６４８７７８号明細書、欧州特許公開第０６４８７７９号明細書）、１１β−［４−［［［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ］メチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（欧州特許公開第０６４８７７８号明細書、欧州特許公開第０６４８７７９号明細書）、１１β−［４−（アセチル）フェニル］−１９，２４−ジノル−１７，２３− エポキシ−１７α−コラ―４，９，２０−トリエン−３−オン、１１β−［４−（アセチル）フェニル］−１９，２４−ジノル−１７，２３− エポキシ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン。競合的プロゲステロン拮抗物質は、たとえば局所的に、局部的に、腸管によりまたは腸管外で投与することができる。有利な経口投与に関しては、特に錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、懸濁液または溶液が該当し、これらは通常の方法により製剤に使用される添加物および担体物質とともに製造することができる。１回の投与すべき経口の用量単位はオナプリストン約２〜２００ｍｇまたは生物学的に当量の用量（有効当量）のほかの解離された競合的プロゲステロン拮抗物質を含有する。有効当量として、マカクザルの場合に月経周期の２２日に１回処理後予定より早い月経が誘発され、ＬＨピークの前（ＬＨ−２）に１回投与した場合に排卵が抑制されない用量が適用される。本発明により製造される薬剤の特に有利な経口投与においてはそれぞれの作用物質の遅れた遊離が行われることが好ましい。これにより受精した卵の遅れた着床が生じないことが保証されなければならない。競合的プロゲステロン拮抗物質の遅れた遊離は、たとえば経口で投与すべき用量単位をマトリックス錠剤として製剤化することによりまたは経口で投与すべき用量単位に遅延性の被膜を施すことにより実施することができ、これは当業者にはたやすく知られている。本発明の薬剤を製造するために使用される競合的プロゲステロン拮抗物質は誘導体化することにより、たとえば有効な前駆物質中の遊離ヒドロキシル基をエステル化することにより、前駆物質より長い半減期を有することができる。これにより同様に長い持続作用が得られる。この原理は、たとえば欧州特許公開第０１８６８３４号明細書に記載された１１β−［４−Ｎ，Ｎ −（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オン（オナプリストン）のエステルにおいて実現され、従ってこれは同様に本発明の範囲で使用することができる。代表的なものとして以下のものが挙げられる。１７β−（３−アセトキシプロピル）−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オンおよび１７β−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−１１β―［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］―１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オン。局所的または局部的使用に関しては、更にたとえば膣用座薬または皮膚用軟膏のような経皮系が使用される。１回の投与すべき用量単位は、この具体的な投与形に関して、この競合的プロゲステロン拮抗物質１〜４００ｍｇが４〜７２時間にわたり遊離する量のオナプリストンまたは生物学的に当量の用量のほかのプロゲステロン拮抗物質を含有する。以下の実施例により、本発明の範囲で使用するために特に重要である競合的プロゲステロン拮抗物質の製剤化を詳細に説明する。例１経口投与のための、１１β−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］ −１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル ―４，９−ゴナジエン−３−オン１０．０ｍｇを有する錠剤組成物：１１β−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン：１０．０ｍｇラクトース：１４０．５ｍｇトウモロコシ澱粉：６９．５ｍｇポリ−Ｎ−ビニルピロリドン：２．５ｍｇエーロシル：２．０ｍｇステアリン酸マグネシウム：０．５ｍｇ錠剤の重量：２２５．０ｍｇ例２経口投与のための、１１β，１９−［４−（シアノフェニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α―（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）―エニル）−４−アンドロステン−３−オン５０．０ｍｇを有する錠剤組成物１１β，１９―［４−（シアノフェニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）―エニル）−４−アンドロステン−３−オン：５０．０ｍｇラクトース：１４０．５ｍｇトウモロコシ澱粉：６９．５ｍｇポリ−Ｎ−ビニルピロリドン：２．５ｍｇエーロシル：２．０ｍｇステアリン酸マグネシウム：０．５ｍｇ錠剤の重量：２６５．０ｍｇ錠剤を公知方法により錠剤圧縮機で製造し、遅延性被膜を施した。薬理学的観察競合的プロゲステロン拮抗物質の排卵を抑制しない用量で１回で投与することができる、（ピルの必要な）必要に応じて女性の稔性を調節する医薬品を製造するための、特に解離した、競合的プロゲステロン拮抗物質の適性は、以下に記載される動物実験および人間の薬理学的観察から得られる。月経周期のメスの猿（体重約４〜５ｋｇ）を、３周期にわたって周期の後期の卵胞期（排卵前１〜２日）にオナプリストン皮下により１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇまたは経口により３０ｍｇ／ｋｇで処理した。引き続き猿を異種交配した。黄体期のプロゲステロン決定により、排卵が行われ、黄体期の進行が正常であったことが確認された。周期の２７〜３１日に出血（月経）が期待どおりに生じた。処理した動物には妊娠が確認されず、これに対して賦型剤のみで処理した対照動物には異種交配後に妊娠が確認された。ほかの猿を初期の黄体期（排卵後１〜３日）に３周期にわたってオナプリストン皮下により１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇまたは経口により３０ｍｇ／ｋｇで処理した。異種交配を実施後、この処理形式によりオナプリストンで処理した動物には妊娠が認められなかった。正常の周期を有する被験者を排卵前２日（ＬＨ−２）にオナプリストン１００ｍｇまたは４００ｍｇで経口により１回処理した。ホルモン特性（エストラジオール、プロゲステロン、ＬＨ）により排卵が抑制されなかったことが証明される。周期の著しい短縮または延長は指摘されなかった。ほかの被験者をオナプリストン１００ｍｇまたは４００ｍｇで排卵後２日間（ＬＨ＋２）に経口により１回処理した。引き続き排卵後４日および６日に子宮内膜の生検を実施した。組織学により処理した婦人に子宮内膜の非同期化の意味で明らかな変化が生じた。不妊の婦人での臨床的経験により、まさにこの種の子宮内膜の変化のために成果の多い着床が起こりえないと考えられ、従って処理群の婦人には成果の多い着床が期待できないことが示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者カーリンシュミット−ゴルヴィッツァードイツ連邦共和国Ｄ−14129 ベルリンパルムツァイレ 10ベー (72)発明者ヴァルタークレーマンドイツ連邦共和国Ｄ−14052 ベルリンカスターニエンアレー 21

Claims

【特許請求の範囲】１．月経周期の期間に無関係に、１回の投与すべき用量単位で使用することができ、その用量が排卵を抑制する用量より低い、必要に応じて女性の稔性を調節する医薬品を製造するための少なくとも１種の競合的プロゲステロン拮抗物質の使用法。２．競合的プロゲステロン拮抗物質が以下の化合物の群から選択される請求の範囲１記載の使用法。１１β−［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）− ゴナジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３− ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３ −オン、１１β，１９−［４−（シアノフェニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１１β，１９−［４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１１β−［４ −（１−メチルエテニル）フェニル］−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３ −オン、１１β−［４−（３−フラニル）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−エストラ−４，９−ジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）エストル−４−エン−３− オン、１１β−［４−［［（アセチルオキシ）イミノ］メチル］フェニル］−１７ β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１１β−［４−［［［（エトキシカルボニル）オキシ］イミノ］メチル］フェニル］−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）エストラ−４，９− ジエン−３−オン、１１β−［４−（アセチル）フェニル］−１９，２４−ジノル−１７，２３ −エポキシ−１７−α−コラ−４，９，２０−トリエン−３−オン、（１１β，１７α）−１１−［４−（アセチル）フェニル］−１７，２３− エポキシ−１９，２４− ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン。３．競合的プロゲステロン拮抗物質が以下の化合物の群から選択される請求の範囲１記載の使用法。１７β−（３−アセトキシプロピル）−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−４，９（１０）− ゴナジエン−３−オン、１７β−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オン。４．競合的プロゲステロン拮抗物質が局所的に、局部的に、腸管によりまたは腸管外の方法で投与するための医薬品に調製されている請求の範囲１記載の使用法。５．競合的プロゲステロン拮抗物質が１回の投与すべき用量単位中に１〜４００ｍｇの量で含まれているかまたはこれから１〜４００ｍｇの量で遊離する請求の範囲１記載の使用法。