JPH10508004A

JPH10508004A - 限定されたｚ電位を有するキトサンまたはその誘導体を含む薬剤移送組成物

Info

Publication number: JPH10508004A
Application number: JP8507876A
Authority: JP
Inventors: ピータージェイムズワッツ，; リスベスイラム，
Original assignee: ダンバイオシストユーケーリミテッド
Priority date: 1994-08-20
Filing date: 1995-08-21
Publication date: 1998-08-04
Also published as: AU688566B2; GB9702503D0; NO970507L; DK0776195T3; DE69523765T2; EP0776195B1; NO315636B1; FI970694L; ES2167453T3; PT776195E; FI970694A7; FI970694A0; GB9416884D0; ATE208193T1; NO970507D0; DE69523765D1; AU3262695A; GB2305124A; EP0776195A1; US5840341A

Abstract

(57)【要約】粘膜へ投与するための薬剤移送組成物が提供される。この組成物は、薬理学的活性物質と、キトサン、キトサン誘導体、もしくはキトサン塩類の粒子、好ましくは粉末または微球体、を含有する。粒子は、固体化または部分的に架橋処理されることによりそのゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶにされている。固体化された粒子は、酸を含まない水溶液内で、キトサンの水溶性塩に水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬を反応させ、不溶とすることにより得られた粒子を処理して調製される。

Description

【発明の詳細な説明】限定されたＺ電位を有するキトサンまたはその誘導体を含む薬剤移送組成物本発明は、薬剤移送用の組成物に関し、特に、キトサン微球体に基づく組成物に関する。この組成物は、例えば膣、小腸、結腸、肺、直腸、目、口腔前庭、または鼻腔内の粘膜表面を通じての活性薬効物質の摂取を促進する作用を有する。薬剤移送においては、蛋白質やペプチドなどの高分子物質を含む極性分子が生体膜を通じて効果的に吸収されるか否かが重要な問題である。通常、このような分子は、胃腸管、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜、もしくは鼻腔内粘膜へ投与された場合の吸収効率が悪い。ここで極性分子とは、オクタノール／水分離係数が５０以下である物質を意味するものとする。インスリンに関する近年の研究によれば、そのような化合物は、いわゆる吸収促進剤と共に投与されることにより、吸収が促進されることが判明した。この種の吸収促進剤には、非イオン系界面活性剤や種種の胆汁塩誘導体が含まれる。この種の表面活性物質が存在すると、膜の透過性が高まる。薬剤化学分野の報告書には、そのような吸収促進剤が広い範囲に亘って記載されている（例えば、Davis等（編者）,Delivery Systems for Pep tide Drugs,Plenum Press,New York,1987参照）。しかしながら、この種の物質は膜に対し刺激効果を有するため使用できないことがしばしばある。様々な非イオン系表面活性剤に限らず、胆汁塩や胆汁塩誘導体も同様である（例えば、フシジン酸など）。ＥＰ−Ａ−０２３３５９およびＥＰ−Ａ−１２２０２３には、粉末の薬理学的組成物を鼻腔内粘膜に塗布し投与することが記載されている。この薬理学的組成物の使用により、ポリペプチド及びその誘導体が効果的に鼻腔内粘膜を通過して吸収される。同様に、ＵＳ−Ａ−４２２６８４９には、粉末薬剤を鼻腔内投与する方法が記載されており、好適な組成物は粘膜付着特性を有するものであるとされている。ＷＯ８８／０９１６３には、微球体を基礎とする製剤により粘膜を通じて薬剤移送を行うことが記載されている。この製剤は、粘膜の浸透性を高めるある種の促進剤を含んでいる。ＷＯ８９／０３２０７にはさらに、促進剤を必要としない製剤が記載されている。ＷＯ９０／０９７８０には、薬剤と、この薬剤の粘膜を通じての透過を促進するキトサンを含むポリカチオン物質とからなる組成物が開示されている。この組成物には、ポリカチオン物質の微球体が含まれていてもよい。キトサンは、脱アセチル基化されたキチン質、またはポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ −グルコサミンである。入手先としては、Protan Laboratories Inc，Redmond,W ashington 98052が例示でき、選択されたグレードにもよるが、ｐＨ６．０までの水に溶解できる。キトサンは以前、蛋白質材料を沈殿させて外科用の縫糸を製造する場合や、免疫刺激剤として使用されていた。また、キトサンは、溶解性に乏しい薬剤の溶解性を増す目的（Sawayanagi et al,Chem.Pharm.Bull.,31,2062-2068（1983）を参照）、並びに、水和され圧縮された母相からゆっくりと滲出させることにより薬剤の放出を持続させる目的（Nagai et al.Proc.Jt.US-Jpn.Semin.Adv.Chitin,Ch itosan,Relat.Enzymes,21-39.Zikakis J.P.(ed),Academic Press.Orlando（1984 ）参照）に使用されていた。キトサン微球体の従来の使用法としては、改良されたクロマトグラフィー分離のために使用した例（Li Q.等,Biomater,Artif.Cells Immobilization Biotechn ol,21,1993,391-8)、薬剤の局所移送に使用した例(Machida Y,Yakugaku Zasshi,1 13,1993,356-68)，注射後の薬剤の標的への移送に使用した例(OhyaＹ等,J.Micro encapsul.10,1993,1-9)、薬剤の放出を調製するために使用した例（Bodmcier R. 等,Pharm Res.6,1989,413-7;Chithambara等J.Pharm.Pharmacol.44,1992,283-286 ）などがある。ＥＰ４５４０４４およびＥＰ４８６９５９には、薬剤をゆっくり放出させるために、ポリ電解質微粒子や、キトサン微球体を含む多糖類微球体を使用することが記載されている。薬剤は、微球体の表面に化学結合または吸収される。ＪＰ５３９１４９（大正製薬株式会社）には、グルタルアルデヒドで架橋されたキトサン微球体が開示されている。ＥＰ４８６９５９（Vectorpharma）には、キトサンを、両親媒性ポリマーおよび界面特性を修飾する薬剤により修飾された生物分解性ポリマー材料として使用することが記載されている。非溶解性のキトサン微球体またはマイクロカプセルを調製する場合、標準的には乳化法が使用される。例えば、Chithambara等は、パラフィンオイル中のキトサンの酢酸水溶液分散がグルタルアルデヒドによっていかにして架橋されるかを開示した（Cross-linked chitosan microspheres preparation and evaluation as a matrix for controlled release of pharmaceuticals,J.Pharm.Pharmacol. 44,1992,283-286）。同様のエマルジョン架橋処理は、Hassan等により開示されている(Optimized formulation of magnetic chitosan microspheres containing the anticancer agent,oxantrazole,Pharm.Research 9,1992,390)。キトサンと逆の電荷を有するポリマーとの錯形成反応により微球体を形成することは、複数の文献や特許に記載されている（Hoechst AGに付与されたＥＰ４５４０４４）。トリポリ燐酸塩によるキトサンの向イオン性ゲル化は、Bodmeier等により報告されている（Pharm.Research 6,1989,413）。得られたキトサン球は、酸ｐＨ中で崩壊した。 Mathiowitz等のＰＣＴ／ＵＳ／０３８２２では、生体付着性を目的とした微球体が開示されている。これら微球体は、ラットの腸での張力試験により測定した場合で少なくとも１１ｍＮ／cｍ²の生体付着力を有している。微球体に陽電荷を有する配位子が付着して付着力を増すのは、球を覆っている陽イオン基が、粘膜の有する正味の陰電荷に、静電気力によって吸引されることにあり、これは可能な方法として記述されている。キトサン伸び球体は、以下のように調製される。まず１％キトサン溶液を用いてｐＨ５で粒子が調製される。これらはトリポリ燐酸塩（３％）を用いて架橋される。こうして得られた粒子は、約２０００μｍの大きさを有する。ただし、得られたキトサンの微球体の粒子が有する粒子投影面積当たりの分離力は５ｍＮ／ｃｍ²以下であるため、満足できるものではなかった。我々はこの度、陽電荷を有する、固体化されたまたは部分的に架橋されたキトサン粒子が、粘膜組織を通して薬剤の吸収を大幅に向上する驚くべき現象を発見した。この現象は、従来より知られているキトサンの薬剤吸収促進効果が延長され、吸収が維持されたことによると思われる。これは、驚くべきことである。なぜなら、キトサン溶液を使用した場合には、澱粉のような生体付着性の微球体を使用したときと同様に、吸収曲線にパルス状の山が生じるからである（ＷＯ８８／０９１６３，ＷＯ８９／０３２０７）。第１の態様において、本発明は、粘膜へ薬剤を投与するための薬剤移送組成物を提供する。この薬剤移送組成物は、薬理学的に活性な物質と、キトサンまたはキトサンの誘導体もしくは塩の粒子とを含み、粒子は固体化されるか部分的に架橋され、そのゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶとされている。好ましくは、粒子は微球体または粉末である。粒子の表面電荷は、ｐＨ７．４かつイオン強度０．１Ｍの場合のゼータ電位として表される。ゼータ電位を測定する方法は、粒子のサイズによって異なる。５ μｍ以上の粒子の場合には、例えばミクロ電気泳動装置「Rank MarkII」(Rank Bro s.,Cambridgc)を使用した、ミクロ電気泳動法によってゼータ電位が測定される。粒子が５μｍ未満の場合には、例えば「Malvern Zeta Sizer IV」(Malvern,UK )を使用した、レーザードップラー流体速度測定法によってゼータ電位が測定される。［ミクロ電気泳動法］ミクロ電気泳動法による研究には、ミクロ電気泳動装置「Rank MarkII」（Ran kBros.,Cambridge）が使用できる。まず、円筒状のガラス製ミクロ電気泳動セルを２５℃の恒温水槽に浸漬する。塩化プラチナの酸化により調製された白金黒電極を、セルの両端に配置し、４０ｍＷのガスレーザー装置（Scientific and Coo k Electronic,UK）でレーザー光を照射する。双眼顕微鏡装置を用い、粒子の動きを観察する。電極間距離は、塩化カリウムの標準溶液（例えば２５℃のイオン強度が０．１０Ｍおよび０．０１Ｍの溶液）の電気伝導度を測定することにより計算する。比電気伝導度は、長さ１ｍ×断面積１ｍ²の溶液の電気抵抗の逆数である。すなわち、次式のように示される。ｋ=Ｌ／（πａ²Ｒ）ここで、ｋは電気伝導度、Ｌは電極間距離、Ｒはセルの抵抗である。前記抵抗は既知の電圧の変化に対する電流の変化を測定することによって求められる。粒子の移動度を測定するには、まずセルに適当な緩衝液（イオン強度０．１Ｍの、例えば燐酸塩緩衝液またはマックイルバイン（McIlvaine）緩衝液、ｐＨ=７．４）を満たし、１％ｗ／ｖの粒子を緩衝液中に懸濁させた。懸濁液は、測定を行う前に、２５℃で５分間静置して平衡させた。セルの両端に電極を配置し、気密構造とした。電極間に２０〜６０ボルトの電圧を加え、計時誤差やブラウン運動による誤差を防ぐように適当な移動時間をおいた。接眼計数線を用いて、一定の距離（例えば３０μｍ）を動く個々の粒子の速度を測定した。測定は交互に電極の極性を逆にして行い、電極分極を防ぐようにした。２種の電圧において、１５個の粒子の移動速度を両方向について測定し、電気泳動度（ｕ）を下式に基づいて計算した。ｕ=Ｖ／Ｅここで、Ｖは粒子速度（μｍＳ^-1）である。求められた電気泳動度を、下記のSm oluchowski(1903)の式に当てはめると、ゼータ電位（ζ）が求められる。Ｕ=εζ／（４πη）ここで、εは誘電率、ηは分散媒の粘度である。電気２重層中におけるεとηの値には仮定が用いられた。ガイドラインによれば、ゼータ電位は、電気伝導度に約１５を乗じることにより、求められる。［レーザードップラー流体速度測定法］レーザードップラー流体速度測定法では、加えられた電界中で移動する粒子からの散乱光を検出する。装置としては、「Malvern Zetasister IV」(Malvern,Instru ments)を使用した。レーザー光源（１５ｍＷヘリウムネオンレーザー）からのレーザー光は２本の等しい強度のビームに分岐され、サンプルに照射される。これらビームは楕円形の測定領域を形成するように交差させられ、その中に暗帯と明帯が形成される。緩衝縞パターンはビームの交差角度とレーザー周波数によって決まる。電界の中で動く粒子は入射ビームを散乱させる。周波数変化（すなわちドップラー周波数；Ｆｄ）は粒子速度の関数であり、以下のように表される。Ｆｄ=２ｓｉｎ（λθ／２）ｕここで、θは検出角度であり、λはレーザー光波長、ｕは粒子移動速度である。 Malvern装置は散乱光強度を測定し、これをＦｄに換算し、さらにｕを計算する。粒子速度は電気泳動度として表される。電気泳動度（ＥＭ）は以下のように定義される。ＥＭ=ｕ／電界強度ゼータ電位（ＺＰ）はSmoluchowski式を適用することにより計算できる。測定は低いイオン強度で、比較的大きな粒子について行われるからである。ＺＰ=４ηｕ／ｅここでηは分散媒の粘度であり、ｅは誘電率であり、ｕは粒子速度である。電気泳動度測定を行うには、イオン強度０．１Ｍにおいて１０ｍｌの緩衝溶液（例えば、燐酸塩緩衝液またはマックイルベーン（Mcllvainc）緩衝液）中に微球体を１００μｇ〜１ｍｇ分散させる。ＰＣ４ワイドキャピラリーセルを使用し、電圧１００ボルト、電極間距離５０ｍｍ、誘電率７８．５４において、４回の測定を行った。固体化された粒子とは、キトサンの水溶性塩にアルカリ試薬を反応させ、酸を含まない水に不溶とすることにより調製された粒子を意味する。アルカリ試薬と接触させることにより、キトサンの水溶性塩は可溶性塩の形ではなくなり、溶液から析出する。好適なアルカリ試薬としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、燐酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、及びアンモニアが例示できる。この方法で処理された粒子は、粉末状であっても、微球体であっても、陽電荷を保持する。例えば、固体化されたキトサン微球体は、キトサンまたはキトサン誘導塩を大豆油または類似の有機溶媒中で乳化させ、攪拌しながら水酸化ナトリウムのようなアルカリ試薬を加えることにより、キトサンを凝固（沈殿）させる方法で、調製することができる。得られた固体微球体は、架橋反応がおきていないので、水性懸濁液中で陽電荷を有する。粒子が架橋処理される場合には、粒子が＋０．５ｍＶ〜＋５０ｍＶの陽電荷を保持するように、架橋処理の程度を調整しなければならない。もしも粒子が完全に架橋処理されてしまい、全てのＮＨ₂基が架橋に使用されたなら、粒子は中性か陰電荷となる。架橋処理を部分的にのみ行うことにより、粒子は陽電荷を維持し、部分的に可溶となる。必要な架橋処理の程度は、ゼータ電位を測定することにより決定される。部分的に架橋処理された粒子を調製するには、例えば、乳化処理または噴霧乾燥技術が用いられる。乳化処理技術を使用する場合、キトサン溶液をトルエンまたは大豆油などの有機媒体中で、スパン８０（Span80）などの乳化剤とともに乳化する。グルタールアルデヒドまたはホルムアルデヒドのような架橋剤を、キトサン溶液と混合する前の有機溶媒、または乳化後の溶液に添加する。部分的に架橋された微球体を濾過したのち洗浄する。キトサン微球体は、キトサンの溶液（０．０５〜０．５％ｗ／ｖ、ｐＨ３〜７）にグルタールアルデヒドまたはホルムアルデヒド、もしくは類似の架橋剤を添加して噴霧乾燥する方法でも調製できる。陽電荷を有するキトサン微球体を得るには、キトサンに対する架橋剤の割合は０．０１〜１．００でなければならず、好ましくは０．０５〜０．７５、最も好適には０．１〜０．６である。粒子のゼータ電位は好ましくは＋１．０ｍＶ〜＋４５ｍＶ、好ましくは＋１．５ｍＶ〜＋４０ｍＶ、さらに好ましくは＋２．０ｍＶ〜＋３５ｍＶ、最適には＋３．０ｍＶ〜＋３０ｍＶである。キトサン、キトサン誘導体、キトサン誘導塩の分子量は４,０００以上であることが好ましく、より好ましくは２５,０００〜２,０００,０００であり、最適には５０，０００〜３，０００，０００である。キトサンまたはキトサンの塩を使用してもよい。キトサンの誘導体には、エステル、エーテル、もしくはアシル基またはアルキル基がＮＨ₂基ではなくＯＨ基と相互作用することにより形成された他の誘導体が含まれる。キトサンのＯ−アルキルエーテル、キトサンのＯ−アシルエーテルなどが例示できる。好適な誘導体は、G.A.E.Roberts,Chitin Chemistry,MacMill an Press Ltd,London,1992に記載されている。適当なキトサン塩としては、硝酸塩、燐酸塩、硫酸塩、キサントゲン酸塩、塩酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、酢酸塩である。組成物は、活性物質と一緒に粒子を凍結乾燥させた製剤として投与されることが好ましい。また、組成物は、乾燥した微球体と薬剤との物理的／機械的な混合物として調製することも可能である。微球体はまた、噴霧乾燥、乳化、溶媒蒸発、沈殿、その他当業者に周知の方法で調製することも可能である。活性薬剤は、微球体を形成する際に微球体に取り込ませてもよいし、微球体を形成した後に微球体に吸着させてもよい。微球体または粉末は、グルタールアルデヒド、ホルムアルデヒド、ベンジルジアノン、ベンゾキノン、トリポリ燐酸塩、その他当業者に周知の架橋剤によって部分的に架橋することができる。架橋を行う条件、例えば架橋剤の必要量はゼータ電位に基づいて決定されなければならず、所望のゼータ電位が得られるまで条件を調整する。架橋されたまたは固定化された微球体の大きさは、１〜２００μｍであり、より好ましくは１〜１００μｍである。必要であれば、組成物中には、吸収促進剤などの他の物質が加えられてもよい。この種の吸収促進剤としては、リソフォスファチジルコリン、リソフォスファチジルグリセロールなどのリン脂質が例示でき、これらはＷＯ８８／０９１６３に開示されている。薬理学的活性物質という用語には、薬剤、遺伝子（ＤＮＡ）、遺伝子構造物、ワクチン、ワクチンの構成部分（例えば単離した抗原またはその部分）、モノクロナール抗体が含まれる。組成物に添加される薬剤は、以下から選択することができるが、これらに限定されることはない：インスリン、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＰＴＨ類似物、カルシトニン（例えば豚、ヒト、鮭、鶏、ウナギ）およびそれらの合成変異体、エンケファリン、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）および類似物（ナファレリン、ブセレリン、ロイプロリド、ゴセレリン）、グルカゴン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、バソプレシン、デスモプレシン、成長ホルモン、ヘパリン、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）、ニフェジピン、ＴＨＦ（胸腺体液因子）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、心房ナトリウム排出増加性ペプチド、メトクロプラミド、エルゴタミン、ピゾチジン、ワクチン（特にＡＩＤＳワクチン、麻疹、ライノウイルス１３型、呼吸シンシチウムウイルスのワクチン、インフルエンザワクチン、百日咳ワクチン、髄膜炎ワクチン、破傷風ワクチン、ジフテリアワクチン、コレラワクチン、ＤＮＡワクチン）、ペンタミジン、コレシストキニン。薬剤にはさらに次のものも含まれる：抗生物質及び抗菌薬：塩酸テトラサイクリン、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体、エリスロマイシン、スルファチアゾール、ニトフラゾン；抗偏頭痛物質：例えばスマトリプタン、その他の５−ＨＴ₁作用薬；血管収縮薬：塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸トラマゾリン；強心薬：例えばジギタリス、ジゴキニン；血管拡張薬：例えばニトログリセリン、塩酸パパベリン；骨代謝制御薬：例えばビタミンＤ、活性ビタミンＤ₃；性ホルモン；血圧降下薬；鎮静薬；抗腫瘍薬；ステロイド抗炎症薬；例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デクサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート；非ステロイド抗炎症薬：例えばアセトアミノフェン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メファン酸、イブプロフェンジクロフェナックナトリウムインドメタシン、コルヒチン、プロベネシッド；酵素抗炎症薬：例えばキモトリプシン、ブロメライン、セラチオペプチダーゼ；抗ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、クレマスチン；鎮咳性去痰薬：例えば燐酸コデイン、塩酸イソプロテレノール；鎮痛薬：例えばモルヒネ、及びその有極代謝物質（モルヒネ−６−グルクロリド、モルヒネ−３−硫酸塩など）制吐剤：例えばメトクロプラミド、オンダンセトロン、クロールプロマジン；てんかん治療薬：例えばクロナゼパム；睡眠障害治療薬：例えばメラトニン；喘息治療薬：例えばサルブタモール。組成物は、鼻腔経路により鼻腔粉末器具を用いて粉末製剤として投与されてもよい。膣経路により粉末器具を用いて粉末として投与されてもよいし、膣座薬や膣庄剤、膣錠剤、膣ゲル剤として投与されてもよい。肺経路により吸入器もしくは計量投与吸入器を用いて投与されてもよい。直腸経路により座薬として投与されてもよい。小腸経路または結腸経路により錠剤またはカプセルとして投与されてもよい。組成物は、粘膜上に付着したときある程度ゲル状であってもよく、この場合には、粘膜上に組成物が保持されやすくなる。本発明の他の態様は、人間または他の哺乳動物の粘膜表面、例えば膣、直腸、肺、目、結腸、もしくは鼻腔内の粘膜表面に、上述した組成物を投与することにより、その人間または哺乳動物を治療する方法を提供する。以下、図面を参照して本発明の好ましい実施例を説明する。図１は、羊に、２ＩＵ／ｋｇのインスリンを、キトサン溶液中に添加して投与した場合と、キトサン微球体（エマルジョン加熱法の後にホルムアルデヒド処理をして調整）とともに投与した各場合の、血漿中グルコースの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図２は、羊に、２ＩＵ／ｋｇのインスリンを、キトサン溶液中に添加して投与した場合と、キトサン微球体（キトサンエマルジョンにグルタールアルデヒドを添加して調整）とともに投与した各場合の、血漿中グルコースの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図３は、羊に、２ＩＵ／ｋｇのインスリンを、キトサン溶液中に添加して投与した場合と、架橋処理したキトサン粉末とともに投与した各場合の、血漿中グルコースの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図４は、羊に、２ＩＵ／ｋｇのインスリンを、キトサン溶液中に添加して投与した場合と、キトサン微球体（水酸化ナトリウムで沈殿させて調整）とともに投与した各場合の、血漿中グルコースの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図５は、羊に、２０ＩＵ／ｋｇの鮭カルシトニンを、キトサン溶液中に添加して鼻腔投与した場合と、架橋処理したキトサン粉末とともに鼻腔投与した各場合の、血漿中カルシウムの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図６は、塩酸モルヒネを、キトサン溶液中に添加して鼻腔投与した場合と、架橋処理したキトサンとともに鼻腔投与した各場合の、血漿中モルヒネの濃度の経時変化を示すグラフである。図７は、羊に、１６００ＩＵ／ｋｇの鮭カルシトニンを、キトサン溶液中に添加して膣投与した場合と、架橋処理したキトサンを含む膣座薬に入れて膣投与した各場合の、血漿中カルシウム濃度の経時変化を示すグラフである。図８は、羊に、２ＩＵ／ｋｇのインスリンを、キトサン溶液中に添加して投与した場合と、凍結乾燥したキトサン／乳糖粉末とともに投与した各場合の、血漿中グルコースの平均濃度の経時変化を示すグラフである。図９は、羊にＬＨＲＨ作用薬を鼻腔内投与した場合と、皮下投与した各場合におけるＬＨＲＨ作用薬の血漿中濃度を示すグラフである。図１０は、羊にＬＨＲＨ作用薬をキトサン微球体を含む製剤として膣投与した場合のＬＨＲＨ作用薬の血漿中濃度の経時変化を示すグラフである。図１１は、皮下溶液投与した場合と、微球体製剤として鼻腔内投与した各場合のＬＭＷＨの血漿中濃度を示すグラフである。図１２は、羊に２種類のキトサン粉末製剤として投与した各場合の、ＰＴＨ類似物の血漿中濃度を示すグラフである。［実施例１］以下の方法で部分的に架橋された微球体を調製した。１ｇのスパン８０（Span80）を２００ｍｌの大豆油に混合した。油／スパン混合物を２つに分け、一つは１２０℃に加熱した。他方の１００ｍｌの油／スパン混合物に、低粘度のキトサン塩酸塩（Sca Cure CL113,Pronova,Drammen,Norway ）の１０％ｗ／ｖ水溶液を５ｍｌ添加して乳化処理した（Silverson homogenise rにより７０００ｒｐｍで３分間）。エマルジョンを、前記加熱した油／スパン混合物に添加し、オーバーヘッドスターラーにより１５００ｒｐｍで攪拌した。１０分後、油／スパン／キトサン混合物を氷浴し、攪拌しながら４０℃未満に冷却した。１００ｍｌのアセトンを混合物に添加し、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。微球体をアセトンで洗浄し、濾過回収した後、乾燥させた。以上のプロセスを８００ｍｇの微球体が得られるまで繰り返した。この微球体を４０ｍｌのアセトンと１０ｍｌの３８％ｗ／ｖホルムアルデヒド溶液に加えて攪拌した。２４時間後、微球体を濾過回収し、１００ｍｌのアセトンに懸濁させた。さらに２４時間後、微球体を濾過回収し、室温で乾燥させた。微球体のサイズは１〜５０μ ｍであった。［実施例２］部分的に架橋した微球体を以下の方法で調製した。２００ｍｌの大豆油に１ｇのスパン８０を加えた。油をオーバーヘッドミキサーにより１０００ｒｐｍで攪拌し、０．５ｍｌの２５％グルタールアルデヒド水溶液を加えた。３０分間の攪拌の後、油／グルタールアルデヒドエマルジョンに、低粘度のキトサン塩酸塩（Sca Cure CL113,Pronova,Drammen,Norway）の５％ｗ／ｖ水溶液を１０ｍｌ添加した。さらに１０００ｒｐｍで７５分間攪拌した後、エマルジョンに２００ｍｌのアセトンを添加した。混合物を２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。得られた微球体ペレットをアセトン中に再懸濁させ、濾過回収し、アセトンで洗浄した後、室温で乾燥させた。得られた微球体の殆どは、１０〜５０μｍの大きさだった。［実施例３］部分的に架橋処理した微球体を以下の方法で調製した。ビーカーに１ｇのキトサン塩酸塩粉末（Sea Cure CL113）を入れた。キトサン粉末に８０ｍｌのアセトンと、２０ｍｌのホルムアルデヒド溶液（濃度３８％ｗ／ｖ、溶媒は水／メタノール）を加えた。ビーカー内容物を２４時間攪拌し続けた。濾過により架橋されたキトサン粉末を回収し、２００ｍｌのアセトン中に懸濁させた。２４時間後、キトサンを濾過回収し、５０℃のオーブンで４８時間乾燥させた。得られた架橋処理粉末の平均粒径は２０μｍだった。［実施例４］固体化したキトサン微球体を以下の方法で調製した。キトサングルタミン酸塩（Sea Cure+210）の２％ｗ／ｖ水溶液を調製した。このキトサン溶液の１０ｍｌを大豆油１００ｍｌに添加して、８０００ｒｐｍで１０分間の攪拌により乳化した。１００ｍｌの１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液を加えて、８０００ｒｐｍで５分間攪拌した。さらに３０分間、マグネチックスターラーバーによって攪拌した。遠心分離により微球体を回収し、石油エーテルで洗浄し、次にエタノールで洗浄し、さらに熱蒸留水で洗浄した。得られた微球体の平均粒径は２５μｍであり、表面電荷は＋３．７ｍＶだった。［実施例５］部分的に架橋処理した微球体を以下の方法で調製した。キトサングルタミン酸塩（Sea Cure+210）の３％ｗ／ｖ水溶液を調製した。このキトサン溶液の１０ｍｌに、１００ｍｌのトルエンおよび１ｇのスパン８５を添加して、８０００ｒｐｍで２分間の攪拌により乳化した。２ｍｌの８％ｗ／ｖグルタールアルデヒド溶液を加え、マグネチックスターラーにより１２時間穏やかに攪拌した。微球体を濾過回収し、トルエンで洗浄し、さらにエタノールで洗浄し、乾燥させた。［実施例６］部分的に架橋処理した微球体を以下の方法で調製した。１％の酢酸中に０．２％ｗ／ｖのキトサンを含む溶液を２５０ｍｌ調製した。２ｍｌの４％グルタールアルデヒド溶液を添加し、溶液を噴霧乾燥させた。乾燥温度は１６０℃であり、流量は５〜１０ｍｌ／分とした。装置はLab-Plant SD 0 4spray-drierを使用した。得られたキトサン微球体の粒径は５μｍであり、ゼータ電位は＋５．７ｍＶだった。［実施例７］実施例１で調製した微球体６００ｍｇを量り取り、１００ｍｌの容量測定用フラスコに入れた。この微球体に、３０ｍｌの水と、１０ｍｌのナトリウムインスリン溶液（６０ＩＵ）を加えた。フラスコを間欠的に２０分間振り、液体窒素中に浸漬して内容物を凍らせた。凍った内容物を凍結乾燥機に入れて、凍結乾燥した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれそれ２ＩＵ／ｋｇとなるように投与した（キトサン微球体の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。比較標準としては、中粘度キトサンの５ｍｇ／ｍｌ溶液に２００ＩＵ／ｍｌのインスリンを溶かした溶液を、鼻腔経路で２ＩＵ／ｋｇとなるように投与した。羊から血液試料を採り、血漿中のグルコース濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中グルコース濃度の平均値の経時変化を図１に示す。この図から明らかなように、キトサン溶液を使用した場合に比べ、本発明の微球体製剤を使用した場合には、血漿中のグルコース濃度を低下させる効果がより顕著で、しかも長続きした。［実施例８］実施例２で得られた微球体６００ｍｇを用いて、実施例７の方法により、インスリンを含む凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれそれ２ＩＵ／ｋｇとなるように投与した（キトサン微球体の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。比較標準としては、実施例７で説明したキトサン溶液製剤を使用した。羊から血液試料を採り、血漿中のグルコース濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中グルコース濃度の平均値の経時変化を図２に示す。グルコース濃度の最低値については両製剤間で差が小さいが、キトサン溶液を使用した場合に比べ、本発明の微球体製剤を使用した場合には、血漿中のグルコース濃度を低下させる効果が実質的に長続きした。［実施例９］実施例３で得られた架橋処理粉末６００ｍｇを用いて、実施例７の方法により、インスリンを含む凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれそれ２ＩＵ／ｋｇとなるように投与した（キトサン粉末の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。比較標準としては、実施例７で説明したキトサン溶液製剤を使用した。羊から血液試料を採り、血漿中のグルコース濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中グルコース濃度の平均値の経時変化を図３に示す。キトサン溶液を使用した場合に比べ、本発明の製剤を使用した場合には、血漿中のグルコース濃度を低下させる効果がより顕著で、しかも長続きした。［実施例１０］実施例４で得られた微球体６００ｍｇを用いて、実施例７の方法により、インスリンを含む凍結乾燥製剤を調製した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれぞれ２ＩＵ／ｋｇとなるように投与した（キトサン微球体の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。比較標準として、実施例７で説明したキトサン溶液製剤を投与した。羊から血液試料を採り、血漿中のグルコース濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中グルコース濃度の平均値の経時変化を図４に示す。［実施例１１］実施例３で調製した架橋処理粉末８８０ｍｇを量り取り、１００ｍｌの容量測定用フラスコに入れた。この粉末に、５３．７ｍｌの水と、５ｍｌの鮭カルシトニン溶液（１７６０ＩＵ）を加えた。フラスコを間欠的に２０分間振り、液体窒素中に浸漬して内容物を凍らせた。凍った内容物を凍結乾燥機に入れて、凍結乾燥した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれぞれ鮭カルシトニン量が２０ＩＵ／ｋｇとなるように投与した（キトサン粉末の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。比較標準としては、中粘度キトサンの５ｍｇ／ｍｌ溶液に２０００ＩＵ／ｍｌの鮭カルシトニンを溶かした溶液を、鼻腔経路で２０ＩＵ／ｋｇとなるように投与した。羊から血液試料を採り、血漿中のカルシウム濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中カルシウム濃度の経時変化を図５に示す。キトサン溶液を使用した場合に比べ、本発明のキトサン粉末製剤を使用した場合には、カルシトニンの吸収を示す血漿中のカルシウム濃度の低下がより顕著で、しかも長続きした。［実施例１２］実施例３で調製した架橋処理粉末８００ｍｇを量り取り、２００ｍｌのコニカルフラスコに入れた。この粉末に、４８．３ｍｌの水と、５ｍｌの２４ｍｇ／ｍｌ塩酸モルヒネ溶液を加えた。フラスコを間欠的に２０分間振り、液体窒素中に浸漬して内容物を凍らせた。一方、中粘度のキトサングルタミン酸塩溶液中に３０ｍｇ／ｍｌの塩酸モルヒネを含む溶液を調製し、ｐＨ４とした。これら架橋処理キトサン粉末製剤とキトサン液体製剤を、０．３ｍｇ／ｋｇの塩酸モルヒネ投与量で各４匹の羊に鼻から投与した（キトサン粉末の２ｍｇ／ｋｇに相当する）。羊から血漿試料を採り、血漿中のモルヒネ濃度を放射免疫検定により測定した。２種類の製剤を使用した各場合の濃度経時変化を図６に示す。キトサン溶液を使用した場合に比べ、本発明のキトサン粉末製剤を使用した場合には、血漿中モルヒネ濃度の最大値が約５０％も向上した。［実施例１３］実施例３で調製した架橋処理粉末１４００ｍｇを量り取り、５００ｍｌのコニカルフラスコに入れた。この粉末に、９０ｍｌの水と、３．１ｍｌの鮭カルシトニン溶液（９０００ＩＵ／ｍｌ）を加えた。フラスコを間欠的に２０分間振り、液体窒素中に浸漬して内容物を凍らせ、凍結乾燥機に移して凍結乾燥させた。１８．５４ｇのSuppocire BS2X(Gattefosse)を量ってビーカーに入れ、３５℃で溶解した。０．３６ｇの凍結乾燥したカルシトニン／キトサン混合物を、溶解した Suppocireに加え、混合物を各４つの５ｇの膣座薬成形型に注入した。座薬を固化させた後、成形型から取り出し、重量が４．２ｇになるように座薬を整形した。得られた座薬を４匹の羊に膣内投与した。一方、１６００ＩＵ／ｍｌの鮭カルシトニンを含む水溶液を同様に４匹の羊に膣内投与した。座薬製剤を投与した場合と、水溶液を投与した場合の、血漿中カルシウム濃度の経時変化を図７に示す。カルシトニン吸収を示す血漿中カルシウム濃度の低下は、水溶液の場合よりも座薬製剤の場合の方が顕著で持続時間も長かった。［実施例１４］キトサン溶液製剤が鼻腔内吸収に及ぼす効果を、キトサンに如何なる処理もしていないキトサン粉末製剤の場合の効果と比較した。２００ＩＵ／ｍｌのインスリンと５ｍｇ／ｍｌの中粘度キトサンを含む溶液を、投与量が２ＩＵ／ｍｌとなるように羊に鼻から投与した。粉末製剤は、６４０ＩＵのインスリンと、８０ｍｇの塩酸キトサン２１１と、７２０ｍｇのラクトースを混合して調製したものであり、２ＩＵ／ｋｇとなるように羊に投与した。血液試料を採り、血漿中のグルコース濃度を測定した。２種類の製剤を使用した各場合の、血漿中グルコース濃度の平均値の経時変化を図８に示す。粉末製剤を使用した場合には、キトサン溶液を使用した場合に比べ、血漿中のグルコース濃度の低下が緩やかだつた。［実施例１５］実施例２で調製した微球体６４０ｍｇを量り取り、１００ｍｌのコニカルフラスコに入れた。この微球体に、２６．７ｍｌの水と、１ｍｇ／ｍｌのＬＨＲＨ作用薬溶液を１６ｍｌ加えた。これを懸濁させた後、液体窒素中に浸漬して内容物を凍らせ、凍結乾燥した。凍結乾燥した製剤を４匹の羊に鼻からそれぞれ２．０５ｍｇ／ｋｇとなるように投与した（ＬＨＲＨ作用薬の０．０５ｍｇ／ｋｇ）。比較のため、０．０５ｍｇ／ｋｇのＬＨＲＨ作用薬を水溶液として４匹の羊に鼻から投与し、さらに別の４匹には、０．０１ｍｇ／ｋｇのＬＨＲＨ作用薬を皮下注射した。血漿試料を採取し、放射免疫検定によりＬＨＲＨ作用薬の濃度を測定した。図９は、微球体製剤、鼻からの溶液投与、皮下注射の各場合におけるＬＨＲＨ作用薬の濃度変化を示している。微球体製剤を使用した場合は、ＬＨＲＨ作用薬の鼻からの吸収が著しく促進された。皮下注射の場合と比較して、微球体製剤および比較溶液の平均生物学的利用能はそれそれ１．５％および３６．６％であった。［実施例１６］実施例２で調製した微球体６４０ｍｇを量り取り、１００ｍｌのコニカルフラスコに入れた。この微球体に、２６．７ｍｌの水と、１ｍｇ／ｍｌのＬＨＲＨ作用薬溶液を１６ｍｌ加えた。一方、２８ｇのSuppocire BS2X(Gattefosse)を量ってビーカーに入れ、３５℃で溶解した。０．５６ｇの凍結乾燥したＬＨＲＨ／微球体混合物を、溶解したSuppocireに加え、混合物を各５つの５ｇの膣座薬成形型に注入した。座薬を固化させた後、成形型から取り出し、重量が４．２ｇになるように座薬を整形した（座薬１個当たりＬＨＲＨ２ｍｇ）。得られた座薬を４匹の羊に膣内投与した。一方、１．５ｍｇ／ｍｌのＬＨＲＨ作用薬を含有する溶液１０ｍｌに、実施例２で調製した微球体０．６ｇを懸濁させ、ゲル製剤を調製した。ゲル製剤の１．４２ｇ（２ｍｇのＬＨＲＨ作用薬に相当）を４匹の羊のそれぞれに、２本の注射器（２本の１ｍｌ注射器で各０．７１ｇのゲルを含む）を使用して投与した。さらに４匹の羊につき、５ｍｇ／ｍｌのＬＨＲＨ作用薬溶液を各０．４ｍｌづつ膣内投与した。血漿試料を採取し、ＬＨＲＨ作用薬の濃度を調べた。比較溶液および２種の膣製剤での血漿中濃度の経時変化は図１０に示すとおりだった。キトサン微球体を含む２種の製剤では、膣経路でのＬＨＲＨ作用薬の吸収率がかなり促進された。皮下注射した比較例（実施例１５参照）に比べて、比較溶液、ゲル製剤、座薬製剤の各生物学的利用能は、４．７％、４６．０％、３２．９％だった。［実施例１７］実施例２で調製した微球体６４０ｍｇを量り取り、１００ｍｌのコニカルフラスコに入れた。この微球体に、２７ｍｌの水と、５０ｍｇ／ｍｌの低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）水溶液を１６ｍｌ加えた。懸濁液を凍結乾燥させた。凍結乾燥した製剤を、投与量４．５ｍｇ／ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇのＬＭＷＨに相当）で４匹の羊に鼻腔内投与した。比較として、４匹の羊に１．２５ｍｇ／ｋｇのＬＭＷＨを皮下注射した。血漿試料を採取し、専用の分析キットを使用して抗Ｘａ因子活性を調べた。既知のＬＭＷＨを含む標準試料の抗Ｘａ因子活性と比較することにより、血漿中のＬＭＷＨ濃度を計算した。鼻腔投与および皮下注射の各製剤におけるＬＭＷＨ濃度の経時変化を図１１に示す。皮下投与の場合に比べて、鼻腔投与製剤の場合の生物学的利用能は１９％だった。［実施例１８］実施例３で調製した架橋キトサン粉末５６０ｍｇを量り取り、１００ｍｌのフラスコに入れた。この微球体に、２８ｍｇの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）類似物を含む３７ｍｌの溶液を加え、懸濁液を凍結乾燥させた。一方、実施例３の架橋キトサン粉末５６０ｍｇと、２８ｍｇのＰＴＨ類似物を混合して、物理的混合製剤を調製した。混合には乳鉢と乳棒を使用した。上記２種の粉末製剤を投与量２．１ｍｇ／ｋｇ（０．１ｍｇ／ｋｇのＰＴＨ類似物に相当）で４匹の羊に鼻腔内投与した。比較として、４匹の羊に０．０１ｍｇ／ｋｇのＰＴＨ類似物を静脈注射した。血漿試料を採取し、ＰＴＨ類似物濃度を放射免疫活性法により調べた。静脈注射および２種の鼻腔投与の各製剤における血漿中ＰＴＨ類似物濃度の経時変化を図１２に示す。静脈投与の場合に比べて、凍結乾燥製剤、混合製剤の各平均生物学的利用能は２０．７％および１８．０％だった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１０月７日【補正内容】請求の範囲１．粘膜へ投与するための薬剤移送組成物であって、薬理学的活性物質と、キトサン、キトサン誘導体、もしくはキトサン塩類の粒子とを含有し、前記粒子は固体化または部分的に架橋処理されることによりそのゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶにされており、前記ゼータ電位は、ｐＨ７．４かつイオン強度０．１Ｍの条件下において、前記粒子の粒径が５μｍ以上である場合にはミクロ電気泳動により求められた値、前記粒子の粒径が５μｍ末満である場合にはレーザードップラー流速測定により求められた値であることを特徴とする薬剤移送組成物。２．前記キトサン粒子の粒径は１〜１００μｍであることを特徴とする請求項１記載の薬剤移送組成物。３．前記粒子は粉末または微球体であることを特徴とする請求項１または２記載の薬剤移送組成物。４．前記薬理学的活性物質は、ペプチドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。５．前記薬理学的活性物質は、インスリンであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。６．前記薬理学的活性物質は、カルシトニンであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。７．前記薬理学的活性物質は、ＰＴＨであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。８．前記薬理学的活性物質は、５ＨＴ１作用薬などの抗偏頭痛物質であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。９．前記薬理学的活性物質は、モルヒネであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１０．前記薬理学的活性物質は、有極分子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１１．さらに吸収促進物質を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１２．鼻腔内粘膜、膣、直腸、肺、口腔前庭、目、小腸、または結腸への投与に適した形態を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１３．粘膜表面を通して薬理学的活性物質を投与するための薬剤移送方法であって、前記薬理学的活性物質と、キトサン、キトサン誘導体、もしくはキトサン塩類の粒子とを含有する工程を具備し、前記粒子は固体化または部分的に架橋処理されることによりそのゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶにされており、前記ゼータ電位は、ｐＨ７．４かつイオン強度０．１Ｍの条件下において、前記粒子の粒径が５μｍ以上である場合にはミクロ電気泳動により求められた値、前記粒子の粒径が５μｍ未満である場合にはレーザードップラー流速測定により求められた値であることを特徴とする薬剤移送方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イラム，リスベスイギリス国ＮＧ７１ＢＡノッティンガムザパークキャヴェンディッシュクレセントノース 19

Claims

【特許請求の範囲】１．粘膜へ投与するための薬剤移送組成物であって、薬理学的活性物質と、キトサン、キトサン誘導体、もしくはキトサン塩類の粒子とを含有し、前記粒子は固体化または部分的に架橋処理されることにより、ここで定められている方法により求められたゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶにされていることを特徴とする薬剤移送組成物。２．前記キトサン粒子の粒径は１〜１００μｍであることを特徴とする請求項１記載の薬剤移送組成物。３．前記粒子は粉末または微球体であることを特徴とする請求項１または２記載の薬剤移送組成物。４．前記薬理学的活性物質は、ペプチドであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。５．前記薬理学的活性物質は、インスリンであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。６．前記薬理学的活性物質は、カルシトニンであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。７．前記薬理学的活性物質は、ＰＴＨであることを特徴とする請求項４記載の薬剤移送組成物。８．前記薬理学的活性物質は、５ＨＴ１作用薬などの抗偏頭痛物質であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。９．前記薬理学的活性物質は、モルヒネであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１０．前記薬理学的活性物質は、有極分子であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１１．さらに吸収促進物質を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１２．鼻腔内粘膜、膣、直腸、肺、口腔前庭、目、小腸、または結腸への投与に適した形態を有することを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤移送組成物。１３．粘膜表面を通して薬理学的活性物質を投与するための薬剤移送方法であって、前記薬理学的活性物質と、キトサン、キトサン誘導体、もしくはキトサン塩類の粒子とを含有する工程を具備し、前記粒子は固体化または部分的に架橋処理されることによりここで定められている方法によって求めたゼータ電位が＋０．５〜＋５０ｍＶにされていることを特徴とする薬剤移送方法。