JPH10508010A - トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ置換阻害剤 - Google Patents

トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ置換阻害剤

Info

Publication number
JPH10508010A
JPH10508010A JP8514116A JP51411696A JPH10508010A JP H10508010 A JPH10508010 A JP H10508010A JP 8514116 A JP8514116 A JP 8514116A JP 51411696 A JP51411696 A JP 51411696A JP H10508010 A JPH10508010 A JP H10508010A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pro
phe
nhc
amino
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8514116A
Other languages
English (en)
Inventor
リー，シヤン−リアン・オー
カリーニ，デイビツド・ジヨン
フイービツグ，ジヨン・マシユー
ケトナー，チヤールズ・エイドリアン
マントリ，パドマージヤ
フアン，ツーシヤ
Original Assignee
ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー filed Critical ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー
Publication of JPH10508010A publication Critical patent/JPH10508010A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は式(Ｉ)を有する新しいα−アミノ酸およびα−アミノボロン酸および相当するペプチド類縁体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ 置換阻害剤 関連出願 本出願は1994年３月２日の出願番号08／204,055号の一部継続出願であり、後 者は更に、1993年４月27日出願の出願番号08／052,835号の一部継続出願である 。 発明の分野 本発明は一般的にα置換が芳香族グアニジノ、アミジノ基、ハロゲン、シアノ 基、脂肪族アミジノ、ホルムアミジノ基または他の中性の基による置換であるよ うなα−アミジノ酸およびα−アミノボロン酸および相当するペプチド類縁体に 関する。 発明の背景 単純なボロン酸は、セリンプロテアーゼの阻害剤である。例えばKoehler等(Bi ochemistry 10：2477(1971))は２−フェニルエタンボロン酸がミリモルレベルで キモトリプシンを阻害することを報告している。Ｎ−アシル−α−アミノ酸のボ ロン酸類縁体の合成は、より効果的な阻害剤をもたらしている。Ac-boroPhe-OH 、Ｒ−１−アセトアミド−２−フェニルエタンボロン酸は４μMのKiでキモトリ プシンを阻害している(Matteson等，J．Am．Chem．Soc．103: 5241(1981))。よ り最近では、Shenvi(US 4,537,773(1985年))は遊離のアミノ基を有するα−アミ ノ酸のボロン酸類縁体がアミノペプチダーゼの有効な阻害剤であることを開示し ている。Shenvi(US 4,499,082(1985))は中性側鎖を有するα−アミノボロン酸を 有するペプチドが前に開示した阻害剤よりも力価が３ 桁分更に強力なセリンプロテアーゼのより効果的な阻害剤であることを開示して いる。α−アミノボロン酸の化学的検討は更に進んで陽荷電側鎖、ボロリジン、 ボロアルギニン、ボロオルニチンを含むペプチド類縁体、およびイソチオウロニ ウム類縁体の合成が行われるようになった（EPA 0 293 881，12／7／88）。この 一連の化合物はトロンビンおよび他のトリプシン様酵素の高度に有効な阻害剤と なっている。トロンビン阻害剤として特にデザインされたボロアルギニン類縁体 はin vitroおよびin vivoの両方の血液凝固の阻害において高度に効果的である 。本発明では、この一群の化合物を脂肪族アミジノおよびホルムアミジノ、芳香 族アミジノおよびグアニジノ、シアノおよびハロゲン、および他の中性の置換芳 香族ボロン類縁体にまで拡張する。 更に別のボロン酸も開示されている。Metternich（EP 0471651）は少なくとも １つの非天然アミノ酸残基を含有するボロアルギニンおよびボロリジンを有する ペプチドを開示している。Elgendy等(Tetrahedron Lett.，33，4209-4212(1992) )はトロンビン阻害剤である脂肪族中性側鎖を有するα−アミノボロン酸を有す るペプチドを開示している。Kakkar（WO 92／07869）Aa1およびAa2が非天然のア ミノ酸残基であるような一般式X-Aa1-Aa2-NH-CH(Y)-Zのペプチドトロンビン阻害 剤を開示している。Ｚは-CN、-COR、-B(R2)(R3)、-P(O)(R)(R)であり、Ｙは-〔C H2〕n-Qまたは-CH2-Ar-Qであり、ここでＱ＝Ｈ、アミノ、アミジノ、イミダゾー ル、グアニジノまたはイソチオウレイドであり、そしてｎ＝１〜５であり、R2お よびR3は同じかまたは異なっていて、OH、OR6およびNR6R7よりなる群から選択さ れるかまたは、R2とR3は一緒になってジオールの残基を示す。Ｚが-B(R2)(R3)で あるような化合物のこの特定の群は我々の本出願の範囲に属する。ただしこれは Kakkar等の物質の僅か 一部である。しかしながら、これらの化合物を製造するにはかなり特定化された 化学的変換が必要とされ、Kakkar等は実施可能な開示を行なっていない。 発明の要旨 本発明は下記式(Ｉ)： 〔式中、 Ｅは、 a) -BY1Y2、 b) -C(=O)R14、 c) -C(=O)OR4、 d) -C(=O)NR15R16、 e) -C(=O)R4、または f) -C(=O)COOR4であり； Y1およびY2は、 a) -OH、 b) -F、 c) -NR4R5、 d) C1〜C8アルコキシ、または 一緒になってY1とY2は下記： e) 環状ボロンエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個、および 、場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有するも の、 f) 環状ボロンアミド、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個、および、 場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有するもの 、 g) 環状ボロンアミドエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個、 および、場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有 するもの、 を形成し； Y3およびY4は、 a) -OH、 b) -H、または c) -Fであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-CN、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)NHR6 、-SC(NH)NHR6、-NHC(NH)NHOH、-NHC(NH)NHC(O)R6、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4、 -NHC(O)R4、-NHC(O)CH(OH)R4、-NHC(=NCN)-SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、-NHC (=NR6)H、-ONHC(=NCN)NHR6、-ONHC(=NH)NHR6、-ONHC(=NR6)H、-ONHC(=NH)NHOH、 -C(NH)NHC(O)R6、-SC(NH)NHC(O)R6、-NHC(=NCN)NHC(O)R6、-ONHC(O)R6、-NHC(=N C(O)R6)H、-ONHC(=NCN)NHC(O)R6、-ONHC(=NH)NHC(O)R6、-ONHC(=NC(O)R6)H、-C( NH)NHC(O)OR6、-NHC(NH)NHC(O)OR6、-SC(NH)NHC(O)OR6、-NHC(=NCN)NHC(O)OR6、 -ONHC(O)OR6、-NHC(=NC(O)OR6)H、-ONHC(=NCN)NHC(O)OR6、-ONHC(=NH)NHC(O)OR6 、-NHC(O)OR4、-NHC(NH)NHC(O)OR6、または-ONHC(=NHC(O)OR6)Hで置換されたも の； であるか；または、 Ｘが、 a) ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、 b) -CN、 c) -NO2、 d) -CF3、 e) -NH2、 f) -NHC(NH)H、 g) -NHC(NH)NHOH、 h) -NHC(NH)NHCN、 i) -NHC(NH)NHR6、 j) -NHC(NH)NHCOR6、 k) -C(NH)NHR6、 l) -C(NH)NHCOR6、 m) -C(O)NHR2、 n) -CO2R2、 o) -OR2、 p) -OCF3、 q) -SC(NH)NHR6、 r) -NHS(O)rR4、 s) -NHC(O)NHR4、 t) -NHC(O)R4、 u) -NHC(O)CH(OH)R4、 v) -NHC(=NCN)-SR6、 w) -NHC(=NCN)NHR6、 x) -NHC(=NR6)H、 y) -ONHR6、 z) -ONHC(=NCN)NHR6、 aa) -ONHC(=NH)NHR6、 ab) -ONHC(=NH)H、 ac) -ONHC(=NR6)H、または ad) -ONHC(=NH)NHOH であり； Ｙは=O、=NOHまたは=N-NHC(=O)Hであり； R2は、 a) Ｈ、 b) 場合により置換されたC1〜C12−アルキル、 c) 場合により置換されたシクロアルキル、 d) 場合により置換されたアリール、ただしアリールはフェニルまたはナフチ ル、または e) 場合により置換された-C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは上 記定義したものであり； ここで基C1〜C12−アルキル、シクロアルキルおよび-C1〜C4−アルキ ルアリールは場合により鎖内ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を有し、基C1〜C12−ア ルキル、シクロアルキル、アリールおよび-C1〜C4−アルキルアリールは場合に より下記基：ハロ（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ 、-NO2、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1〜C4−アルキル)、 -N(C1〜C4−アルキル)2、または-CO2R4よりなる群から選択される置換基１つま たは２つで置換されており； R3はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、-S(O)r-R7、-C(=O)R7、-C(=O )OR7、-P(O)2OR7または炭素原子１〜20個を有する何れかのその他のNH2ブロッキ ング基であり； R4およびR5は独立して： a) 水素、 b) C1〜C4アルキル、 c) -(C1〜C4アルキル)−アリール、または、 d) C5〜C7シクロアルキルであり； R6は、 a) Ｈ、 b) C1〜C4アルキル、 c) アリール、ただしアリールは下記基：ハロ（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1〜C4− アルキル、C1〜C7−アルコキシ、-NO2、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH、- NH2、-NH(C1〜C4−アルキル)、-N(C1〜C4−アルキル)2、および-CO2R4よりなる 群から選択される置換基１つまたは２つで場合により置換されたフェニルまたは ナフチルであるか；または、 d) -C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは上記定義したものであり ； R7は、 a) Ｈ、 b) C1〜C4アルキル、 c) アリール、ただしアリールは下記基：ハロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C7− アルコキシ、-NO2、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1〜C4− アルキル)、-N(C1〜C4−アルキル)2、および-CO2R4よりなる群から選択される置 換基１つまたは２つで場合により置換されたフェニルまたはナフチルであるか； または、 d) -C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは上記定義したものであり ； R13は、 a) 水素、 b) ハロゲン、 c) C1〜C4−アルキル、 d) C1〜C4−アルコキシ、 e) メチレンジオキシ、 f) -NO2、 g) -NO2、 h) -SH、 i) -S(O)r−(C1〜C4アルキル)、 j) -CN、 k) -OH、 l) -NH2、 m) -NH(C1〜C4アルキル)、 n) -N(C1〜C4アルキル)2、 o) -NHC(=O)R4、または p) -(CH2)p-CO2R4 であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CH2F、 d) -CH2Cl、 e) -C(=O)OR4、 f) -C(=O)NR15R16、 g) -C(=O)R4、 h) -C(=O)COOR4、 i) -C(=O)C(=O)NR15R16、 j) -C(=O)C(=O)R4、 k) -CY3Y4COOR4、 l) -CY3Y4C(=O)NR15R16、 m) -CY3Y4C(=O)R4、 n) -CH2Br、 q) ヘテロ環 であり； R15およびR16は独立して、 a) 水素、 b) C1〜C4アルキル、 c) -(C1〜C4アルキル)−アリール、 d) C5〜C7シクロアルキル、または e) 場合によりR13で置換されたフェニルであり； R15とR16は一緒になって、下記環： Ｗは、 a) -O-、 b) -S(O)r-、 c) -(CH2)n-、 d) -NR4-、 e) 結合または f) NC(=O)R4-であり； Ａはアミノ酸残基またはアミノ酸残基２〜20個を有するペプチドであり； ｎは０または１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｒは０〜２である〕 の化合物、および薬学的に許容されるその塩、ただしR1が脂肪族基である場合は 、-NHC(NH)NHR6上のR6置換基はＨではありえないような上記化合物である。 好ましい化合物は、 R1が、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、 -NHC(NH)NHR6、-NHC(NH)NHOH、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)C H(OH)R4、-NHC(=NCN)-SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、-NHC(=NR6)H、-ONHC(=NCN )NHR6、-ONHC(=NH)NHR6、-ONHC(=NH)H、-ONHC(=NR6)H、または-ONHC(=NH)NHOHで 置換されたもの； であるか；または、 Ｘが、 a) ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、 b) -CN、 c) -NO2、 d) -CF3、 e) -NH2、 f) -NHC(NH)H、 g) -NHC(NH)NHOH、 h) -NHC(NH)NHCN、 i) -NHC(NH)NHR6、 j) -C(NH)NHR6、 k) -C(O)NHR2、 l) -CO2R2、 m) -OR2、 n) -OCF3、 o) -SC(NH)NHR6、 p) -NHS(O)rR4、 q) -NHC(O)NHR4、 r) -NHC(O)R4、 s) -NHC(O)CH(OH)R4、 t) -NHC(=NCN)NHR6、 u) -NHC(=NR6)H、 v) -ONHR6、 w) -ONHC(=NCN)NHR6、 x) -ONHC(=NH)NHR6、 y) -ONHC(=NH)H、 z) -ONHC(=NR6)H、または aa) -ONHC(=NH)NHOH であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CH2F、 d) -C(=O)OR4、 e) -C(=O)NR15R16、 f) -C(=O)R4、 i) ヘテロ環 であり、他の全ての基は上記のとおり定義されるような式Ｉの化合物である。 より好ましい物質は、 Y3およびY4が-OHであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、-NHC(N H)NHR6、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)CH(OH)R4、-NHC(=NCN)- SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、または-ONHC(=NH)NHR6で置換されたもの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) ハロゲン(Br)、 b) -CN、 c) -NH2、 d) -NHC(NH)H、 e) -NHC(NH)NHR6、 f) -C(NH)NHR6、 g) -C(O)NHR2、 h) -CO2R2、 i) -OR2、または j) -NHC(=NR6)H； であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CH2F、 d) -C(=O)OR4、 e) -C(=O)NR15R16、 h) ヘテロ環であり、他の全ての基は上記のとおり定義されるような式Ｉの化 合物である。 最も好ましい物質は、 Ｅが-BY1Y2であり； Y1およびY2は、 a) -OH、 一緒になってY1とY2は下記： b) 環状ボロンエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個および場 合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有するもので あり； Y3およびY4は-OHであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、-NHC(NH)NHR6 、-ONHR6、または-ONHC(=NH)NHR6で置換されたもの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) -CN、 c) -NH2、 d) -NHC(NH)H、 e) -NHC(NH)NHR6、 f) -C(NH)NHR6、 g) -C(O)NHR2、 h) -CO2R2、 i) -OR2、または j) -NHC(=NR6)Hであり；Ｙが=Oであり、他の全ての置換基は上記のとおり定 義されるような式Ｉの化合物である。 特に好ましい本発明の化合物を以下に列挙する。 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)4CN〕BO2-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)4C(NH)NH2〕BO2-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-C(NH)NH2〕-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-CH2NH2〕-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-Br)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(p-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CN)-C10H16 ・ N,N-(CH3)2-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Boc-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ms-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ms-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ ヒドロシンナモイル−Pro-boroIrg(CH3)-OH・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ac-(D)Phe-Sar-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Boc-(D)Phe-Sar-boroPhe(mCN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ ４−(フェニル)ベンゾイル-boroOrn(CH=NH)-C10H16・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・HCl ・ Boc-Pro-boroOrn(CH=NH)-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・0.5 HCl・0.5 BSA ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・0.5 HCl・0.5 BSA ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-OH・0.65 HCl・0.35 BSA ・ H-boroPhe(mCN)-C10H16・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH・HCl ・ N,N-(CH3)2-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH・HCl(異性体Ｉ) ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(p-CH2NH2)-C10H16・BSA ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(p-C(NH)NH2)-C10H16・BSA ・ N-CH3-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ Ms-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ N-Boc-N-CH3-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ Ac-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ Ms-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ (２−ピリジルチオ)アセチル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ トランス−３−(３−ピリジル)アクリル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ (４−ピリジルチオ)アセチル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ スクシニル-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH ・ ３−ピリジルプロピオニル-Phe-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Aze-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroOrn(CH=NH)〕OH・BSA ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroIrg(CH2CH=CH2)-OH・HBr ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroGly〔(CH2)4-NH-アセチル〕C10H16 ・ Cbz-(D)Phe-Pro-boroIrg(CH3)-C10H16・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroIrg(CH3)-OH・HBr ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroIrg(CH2CH3)-OH・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ PhSO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PhSO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe(４−フルオロ)-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ CH3(CH2)3SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ CH3(CH2)3SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Z-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONH2〕-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONH2〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn-〔C(NCN)NHCH3〕-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn〔C(NCN)NHCH3〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn〔C(NCN)SCH3〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(COCH2OH)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・HCl ・ ４−(Ｎ−アセチル)アニリンスルホニル-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンス ルホニル)-C10H16 ・ メタンスルホニル-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ N,N−ジメチル−(D)Phe-Pro-boroOrn−(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・HCl ・ Ac-Gly-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-OCH2CH3〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-CN〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(COCH3)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔４−アミノ−シクロヘキシル〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)〕BO2-C10H1 6 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−グアニジノ−シクロヘキシル〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-(R)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-(D)Phe-Pro-(S)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-(S)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-N(Me)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-C(OEt)=CH2 ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCOOMe)-C10H16・HCl 更に例示できる本発明の化合物を以下に列挙する。 ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)H ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)OEt ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)OH ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)NH2 ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)NHCH3 ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)C(O)OEt ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)-(オキサゾリジン−２−イル) ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)-(ベンズオキサゾリン−２−イル) ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2F ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2Br ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2Cl ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CF3 ・ H-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CHF2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)H ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)OEt ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)OH ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)NH2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)NHCH3 ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)C(O)OEt ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)-(オキサゾリジン−２−イル) ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)-(ベンズオキサゾリン−２−イル) ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2F ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2Br ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CH2Cl ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CF3 ・ Ac-(D)Phe-Pro-Phe(mCN)-C(O)CHF2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)H ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)OEt ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)OH ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)NH2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)NHCH3 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)C(O)OEt ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)- (オキサゾリジン−２−イル) ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)-(ベンズ オキサゾリン−２−イル) ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)CH2F ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)CH2Br ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)CH2Cl ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)CF3 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕-C(O)CHF2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)H ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)OEt ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)OH ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)NH2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)NHCH3 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)C(O)OEt ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)-(オキサゾリン−２−イル) ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)-(ベンズオキサゾリン−２−イ ル) ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)CH2F ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)CH2Br ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)CH2Cl ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)CF3 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONH2〕-C(O)CHF2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)H ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)OEt ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CO ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)NH2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)NHCH3 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)C(O)OEt ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)-(オキサゾリン−２− イル) ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)-(ベンズオキサゾリン −２−イル) ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CH2F ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CH2Br ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CH2Cl ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CF3 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C(O)CHF2 本発明は更にまた上記化合物１つ以上を含有する組成物、および哺乳類におけ る血栓のような蛋白質分解異常の治療における、あるいは診断または他の市販用 途のために血液から血漿を調製する際の抗凝固剤として使用する試薬としての、 上記組成物の使用方法を提供する。 発明の詳細な説明 明細書全体を通じて、アミノ酸残基またはアミノ酸に関する以下の略記を使用 する。 Ala ＝ Ｌ−アラニン Arg ＝ Ｌ−アルギニン Asn ＝ Ｌ−アスパラギン Asp ＝ Ｌ−アスパラギン酸 Aze ＝ アゼジン−２−カルボン酸 Cys ＝ Ｌ−システイン Gln ＝ Ｌ−グルタミン Glu ＝ Ｌ−グルタミン酸 Gly ＝ グリシン His ＝ Ｌ−ヒスチジン HomoLys＝Ｌ−ホモリジン Ile ＝ Ｌ−イソロイシン Irg ＝ L-Argのイソチオウロニウム類縁体 Leu ＝ Ｌ−ロイシン Lys ＝ Ｌ−リジン Met ＝ Ｌ−メチオニン Orn ＝ Ｌ−オルニチン Phe ＝ Ｌ−フェニルアラニン Pro ＝ Ｌ−プロリン Ser ＝ Ｌ−セリン Thr ＝ Ｌ−スレオニン Trp ＝ Ｌ−トリプトファン Tyr ＝ Ｌ−チロシン Val ＝ Ｌ−バリン Sar ＝ Ｌ−サルコシン Phe(4-フルオロ)＝パラ−フルオロフェニルアラニン 上記略記における接頭語“Ｄ”はアミノ酸がＤ−配位を有することを示す。“ Ｄ、Ｌ”とはアミノ酸がＤ−およびＬ−配位の混合物として存在することを示す 。“boro”という接頭語はカルボン酸がボロン酸またはボロン酸エステルにより 置き換えられているようなアミノ酸残基を示す。例えば、R1がイソプロピルであ りY1およびY2がOHである場合、Ｃ−末端残基は“boroVal-OH”と略され、ここで “-OH”はボロン酸が遊離酸の形態であることを示す。ピナンジオールボロン酸 エステルおよびピナコールボロン酸エステルはそれぞれ“-C10H16”および“-C6 H12”と略記する。ボロン酸とのエステル化に適する他の有用なジオールの例は 、1,2−エタンジオール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロパンジオール、2,3 −ブタンジオール、1,2−ジイソプロピルエタンジオール、5,6−デカンジオール および1,2−ジシクロヘキシルエタンジオールである。ホルムアミジノ変性アミ ノ基は、(CH=NH)と略記する。例えば、-boroOrn-OHのホルムアミジノ類縁体{-NH -CH〔(CH2)3-NH-CH(NH)H〕B(OH)2}は-boroOrn(CH=NH)-OHである。側鎖置換基を 有する類縁体は親残基の名称の後の括弧内に置換基を示すことにより記載する。 例えばメタシアノ基を有するボロフェニルアラニンの類縁体は-boroPhe(mCN)-で ある。boroArg-のグアニジノ基上またはイソチオウロニウム類縁体(boroIrg)上 のＮ−アルキル置換基もまた同様の方法で括弧内に入れる。他の略記は、Ｚ、ベ ンジルオキシカルボニル; BSA、ベンゼンスルホン酸; THF、テトラヒドロフラン ; Boc-、ｔ−ブトキシカルボニル; Ac-、アセチル; pNA、ｐ−ニトロ−アニリン ; DMAP、４−N,N−ジメチルアミノピリジン; Tris、トリス(ヒドロキシメチル) アミノメタン；MS、質量スペクトル分析; FAB／MS、高速原子衝撃質量スペクト ル分析とする。LRMS(NH3-CI)および HRMS(NH3-CH)はそれぞれ、イオン源としてNH3を使用する低分解能および高分解 能の質量スペクトル分析を示す。 以下の略記もまた以下に示す定義で本明細書中使用する。“DIBAl”はジイソ ブチルアルミニウムハイドライドを示す。“RaNi”はラニーニッケルを示す。“ LAH”はリチウムアルミニウムハイドライドを示す。1,1′−CDI"は1,1′−カル ボニルジイミダゾールを示す。“Bn”はベンジルを示す。“BOC”はｔ−ブチル カーバメートを示す。“CBZ”はベンジルカーバメートを示す。 本明細書に記載する化合物は不斉中心を有する。全てのキラル、ジアステレオ マー、およびラセミ体が本明細書に包含される。オレフィン、C=N二重結合等の 多くの幾何異性体もやはり、本明細書に記載する化合物に存在するが、このよう な安定な異性体は全て本発明に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は 不斉置換された炭素原子を有するが、これは光学活性体またはラセミ体として単 離してよい。光学活性体の製造方法は、ラセミ体の分割、光学活性出発物質から の合成など、当該分野で知られたものである。また、本発明の化合物のシスおよ びトランス型の幾何異性体を記載するが、これは異性体の混合物として、あるい は、分離された異性体として単離してよい。特定の立体化学的特徴または異性体 型を示さない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、および全ての 幾何異性体が、構造について意図される。 本明細書に記載する合成方法の反応は、適当な溶媒中で行なうが、その溶媒は 有機合成分野の当業者が容易に選択できるものであり、そのような適当な溶媒は 、一般的に、反応を行なう温度で出発物質（反応体）、中間体、または生成物に 対して実質的に非反応性であるいずれかの溶媒である。ある反応を１種の溶媒で 行ってもよく、１種以上の溶媒の混合 物中で行ってもよい。特定の反応工程に応じて、特定の反応のために適する溶媒 を選択してよい。 何れかの符号（例えばR11、R12、R13、R14、ｍ等）が化合物の何れかの構成部 分または式内に複数存在する場合は各存在に対する定義は他の各々の存在に対す る定義とは無関係のものとする。即ち、例えば０〜３個のR11である基が置換さ れている場合、その基は場合により３個までのR11で置換されてよく、各々のR11 は独立して考えられるR11の所定の選択肢から選択される。更に、置換基および ／または符号の組合せは、その組合せが安定な化合物をもたらすような場合のみ 可能とする。安定な化合物または安定な構造とは、本明細書では、反応混合物か ら実用的な程度にまで単離精製する工程に耐えられるほど十分な安定性を有する 化合物を指す。同様に、例えば、基-C(R11)2-の場合、Ｃ上の２個のR11置換基の 各々は独立して、考えられるR11の所定の選択肢から選択される。 置換基への結合が環内の２個の原子を連結する結合と交叉しているように示さ れている場合は、その置換基は環上の何れの原子に結合していてもよいものとす る。所定の式の化合物の残りの部分へ置換基を結合させている介在原子を示さず に置換基を示した場合は、その置換基はその置換基内の何れの原子を介して結合 していてもよいものとする。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニルまた はテトラゾリルである場合は、特段の記載がない限り、そのピペラジニル、ピペ リジニルまたはテトラゾリル基は、そのピペラジニル、ピペリジニルまたはテト ラゾリル基内の何れの原子を介して所定の式の化合物の残りの部分に結合してい ても良いものとする。 置換基および／または符号の組合せは、その組合せが安定な化合物を もたらすような場合のみ可能とする。安定な化合物または安定な構造とは、本明 細書では、反応混合物から実用的な程度にまで単離精製する工程、および有効な 治療薬に製剤する工程に耐えられるほど十分な安定性を有する化合物を示す。 “NH2−ブロッキング基”とは本明細書では、炭素原子１〜20個を有する種々 のアシル、チオアシル、アルキル、スルホニル、ホスホリルおよびホスフィニル 基を示す。これらの基の置換基は置換基として、または鎖内成分としてヘテロ原 子、Ｏ、ＳおよびＮを含んでよいアルキル、アリール、アルキルアリールの何れ かであってよい。多くのNH2−ブロッキング基は有機合成分野の当業者の知るも のである。定義としては、NH2−ブロッキング基は除去可能なものであるかNH2に 永久的に結合したままであってよい。適当な基の例は、ホルミル、アセチル、ベ ンゾイル、トリフルオロアセチルおよびメトキシスクシニル；芳香族ウレタン保 護基、例えばベンジルオキシカルボニル；および脂肪族ウレタン保護基、例えば ｔ−ブトキシカルボニルまたはアダマンチルオキシカルボニル等である。Gross とMeinhoffer編、The Peptides，Vol．3; 3-88(1981)，Academic Press，New Yo rkおよびGreeneとWutsのProtective Group in Organic Synthesis，315-405(199 1)，J．Wiley and Sons，Inc.，New Yorkは多くの適当なアミン保護基を開示し ており、その内容は参照によって本明細書に組込まれる。アミン保護基の例は、 限定するものではないが、2,7−ジ−ｔ−ブチル−〔９−(10,10−ジオキソ−10, 10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)〕メチルオキシカルボニル；２−トリ メチルシリルエチルオキシカルボニル；２−フェニルエチルオキシカルボニル； 1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルオキシカルボニル；１−メチル−１−（４ −ビフェニリル）エチルオキシカルボニル；ベンジルオキ シカルボニル；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；２−（ｐ−トルエンスル ホニル）エチルオキシカルボニル；ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルオキ シカルボニル；５−ベンジルイソキサゾリルメチルオキシカルボニル；ｐ−（ジ ヒドロキシボリル）ベンジルオキシカルボニル；ｍ−ニトロフェニルオキシカル ボニル；ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル；3,5−ジメトキシベンジルオキ シカルボニル；3,4−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル；N'− ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル；ｔ−アミルオキシカルボニル；ｐ− デシルオキシベンジルオキシカルボニル；ジイソプロピルメチルオキシカルボニ ル；2,2−ジメトキシカルボニルビニルオキシカルボニル；ジ（２−ピリジル） メチルオキシカルボニル；２−フラニルメチルオキシカルボニル；フタルイミド ；ジチアスクシンイミド；2,5−ジメチルピロール；ベンジル；５−ジベンジル スベリル；トリフェニルメチル；ベンジリデン；ジフェニルメチレン；またはメ タンスルホンアミドである。 “アミノ酸残基”とは本明細書中では、Ｄ−配位またはＬ−配位の天然、変性 または非天然のアミノ酸を指し、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両 方を含む有機性化合物を意味する。天然のアミノ酸残基は、Ala、Arg、Asn、Asp 、Aze、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Irg、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe( ４−フルオロ)、Pro、Sar、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValである。RobertsとVel laccio，The Peptides，Vol.5; 341-449(1983)，Academic Press，New Yorkは多 くの適当な非天然アミノ酸を開示しており、その内容は参考のために本明細書に 組み込まれる。更に、上記献は網羅しているわけではないが、アシル性Ｎ−アル キルおよび非環状α,α−ジ置換アミノ酸を記載している。本発明の範囲に包含 されるものは、鎖内およびＮ−末端アミノ酸残基の両方のＮ− アルキル、アリールおよびアルキルアリール類縁体である。同様にアルキル、ア リールおよびアルキルアリールはα水素で置換されていても良い。Ｎ−アルキル およびαアルキルアミノ酸残基の例を下記に示す。 本発明の範囲内に属する非天然のアミノ酸の例を限定するわけではないが以下 に示す。即ち：２−アミノブタン酸、２−アミノペンタン酸、２−アミノヘキサ ン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノオクタン酸、２−アミノノナン酸、２ −アミノデカン酸、２−アミノウンデカン酸、２−アミノ−3,3−ジメチルブタ ン酸、２−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸、２−アミノ−３−メチルヘキサ ン酸、２−アミノ−３−メチルヘプタン酸、２−アミノ−３−メチルオクタン酸 、２−アミノ−３−メチルノナン酸、２−アミノ−４−メチルヘキサン酸、２− アミノ−３−エチルペンタン酸、２−アミノ−3,4−ジメチルペンタン酸、２− アミノ−3,4−ジメチルヘキサン酸、２−アミノ−3,3−ジメチルペンタン酸、２ −アミノ−３−エチル−３−メチルペンタン酸、２−アミノ−3,3−ジエチルペ ンタン酸、２−アミノ−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−６−メチルヘプタ ン酸、２−アミノ−７−メチルオクタン酸、２−アミノ−２−シクロペンチル酢 酸、２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸、２−アミノ−２−（１−メチルシク ロヘキシル）酢酸、２−アミノ−２−（２−メチル−１−メチルシクロヘキシル ）酢酸、２−アミノ−２−(３−メチル−１−メチルシクロヘキシル)酢酸、２− アミノ−２−(４−メチル−１−メチルシクロヘキシル)酢酸、２−アミノ−２− （１− エチルシクロヘキシル）酢酸、２−アミノ−３−（シクロヘキシル）プロパン酸 、２−アミノ−４−（シクロヘキシル）ブタン酸、２−アミノ−３−（１−アダ マンチル）プロパン酸、２−アミノ−３−ブテン酸、２−アミノ−３−メチル− ３−ブテン酸、２−アミノ−４−ペンテン酸、２−アミノ−４−ヘキセン酸、２ −アミノ−５−ヘプタン酸、２−アミノ−４−メチル−４−ヘキセン酸、２−ア ミノ−５−メチル−４−ヘキセン酸、２−アミノ−４−メチル−５−ヘキセン酸 、２−アミノ−６−ヘプテン酸、２−アミノ−3,3,4−トリメチル−４−ペンテ ン酸、２−アミノ−４−クロロ−４−ペンテン酸、２−アミノ−4,4−ジクロロ −３−ブテン酸、２−アミノ−３−(２−メチレンシクロプロピル)プロパン酸、 ２−アミノ−２−（２−シクロペンテニル）酢酸、２−アミノ−２−（シクロヘ キセニル）酢酸、２−アミノ−３−（２−シクロペンテニル）プロパン酸、２− アミノ−３−（３−シクロペンテニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−シ クロヘキシル）プロパン酸、２−アミノ−２−（１−シクロペンテニル）酢酸、 ２−アミノ−２−（１−シクロヘキシル）酢酸、２−アミノ−２−（１−シクロ ヘプテニル）酢酸、２−アミノ−２−（１−シクロオクテニル）酢酸、２−アミ ノ−３−（１−シクロヘプテニル）プロパン酸、２−アミノ−３−(1,4−シクロ ヘキサジエニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（2,5−シクロヘキサジエニル） プロパン酸、２−アミノ−２−（７−シクロヘプタトリエニル）酢酸、２−アミ ノ−4,5−ヘキサジエン酸、２−アミノ−３−ブチン酸、２−アミノ−４−ペン チン酸、２−アミノ−４−ヘキシン酸、２−アミノ−４−ヘプテン−６−イン酸 、２−アミノ−３−フルオロプロパン酸、２−アミノ−3,3,3−トリフルオロプ ロパン酸、２−アミノ−３−フルオロブタン酸、２−アミノ−３−フルオロペン タン酸、２−アミノ−３− フルオロヘキサン酸、２−アミノ−3,3−ジフルオロブタン酸、２−アミノ−3,3 −ジフルオロ−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−パーフルオロエチル プロパン酸、２−アミノ−３−パーフルオロプロピルプロパン酸、２−アミノ− ３−フルオロ−３−メチルブタン酸、２−アミノ−5,5,5−トリフルオロペンタ ン酸、２−アミノ−３−メチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、２−アミノ− ３−トリフルオロメチル−4,4,4−トリフルオロブタン酸、２−アミノ−3,3,4,4 ,5,5−ヘプタフルオロペンタン酸、２−アミノ−３−メチル−５−フルオロペン タン酸、２−アミノ−３−メチル−４−フルオロペンタン酸、２−アミノ−5,5 −ジフルオロヘキサン酸、２−アミノ−４−(フルオロメチル)−５−フルオロペ ンタン酸、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−5,5,5−トリフルオロペンタ ン酸、２−アミノ−３−フルオロ−３−メチルブタン酸、２−アミノ−３−フル オロ−３−フェニルペンタン酸、２−アミノ−２−（１−フルオロシクロペンチ ル）酢酸、２−アミノ−２−（１−フルオロシクロヘキシル）酢酸、２−アミノ −３−クロロプロパン酸、２−アミノ−３−クロロブタン酸、２−アミノ−4,4 −ジクロロブタン酸、２−アミノ−4,4,4−トリクロロブタン酸、２−アミノ−3 ,4,4−トリクロロブタン酸、２−アミノ−６−クロロヘキサン酸、２−アミノ− ４−ブロモブタン酸、２−アミノ−３−ブロモブタン酸、２−アミノ−３−メル カプトブタン酸、２−アミノ−４−メルカプトブタン酸、２−アミノ−３−メル カプト−3,3−ジメチルプロパン酸、２−アミノ−３−メルカプト−３−メチル ペンタン酸、２−アミノ−３−メルカプトペンタン酸、２−アミノ−３−メルカ プト−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−メチル−４−メルカプトペンタ ン酸、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、２−アミノ−２− （１−メルカプト シクロブチル）酢酸、２−アミノ−２−（１−メルカプトシクロペンチル）酢酸 、２−アミノ−２−（１−メルカプトシクロヘキシル）酢酸、２−アミノ−５− （メチルチオ）ペンタン酸、２−アミノ−６−（メチルチオ）ヘキサン酸、２− アミノ−４−メチルチオ−３−フェニルブタン酸、２−アミノ−５−エチルチオ −５−メチルペンタン酸、２−アミノ−５−エチルチオ−3,5,5−トリメチルペ ンタン酸、２−アミノ−５−エチルチオ−５−フェニルペンタン酸、２−アミノ −５−エチルチオ−５−ペンタン酸、２−アミノ−５−ブチルチオ−５−メチル ペンタン酸、２−アミノ−５−ブチルチオ−3,5,5−トリメチルペンタン酸、２ −アミノ−５−ブチルチオ−５−フェニルペンタン酸、２−アミノ−５−（ブチ ルチオ）ペンタン酸、２−アミノ−３−メチル−４−ヒドロセレノペンタン酸、 ２−アミノ−４−メチルセレノブタン酸、２−アミノ−４−エチルセレノブタン 酸、２−アミノ−４−ベンジルセレノブタン酸、２−アミノ−３−メチル−４− （メチルセレノ）ブタン酸、２−アミノ−３−（アミノメチルセレノ）プロパン 酸、２−アミノ−３−（３−アミノプロピルセレノ）プロパン酸、２−アミノ− ４−メチルテルロブタン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ −４−ヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシペンタン酸、２−ア ミノ−３−ヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ−３−メチル−４−ヒドロキシブ タン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−アミノ−６− ヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ− ３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メ チルペンタン酸、２−アミノ−４−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン酸、２− アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ ブタンジ酸、２− アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−ヒドロキ シ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−３ −(３−ピリジル)プロパン酸、２−アミノ−２−（１−ヒドロキシシクロプロピ ル）酢酸、２−アミノ−３−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパン酸、２ −アミノ−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−ヒドロ キシ−３−〔３−ビス（２−クロロエチル）アミノフェニル〕プロパン酸、２− アミノ−３−ヒドロキシ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−ヒドロキシ−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）プロパン 酸、２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−4,4,4 −トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−ヘ キシン酸、２−アミノ−3,4−ジヒドロキシブタン酸、２−アミノ−3,4,5,6−テ トラヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ−4,5−ジヒドロキシ−３−メチルペン タン酸、２−アミノ−5,6−ジヒドロキシヘキサン酸、２−アミノ−５−ヒドロ キシ−４−（ヒドロキシメチル）ペンタン酸、２−アミノ−4,5−ジヒドロキシ −４−（ヒドロキシメチル）ペンタン酸、２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ベ ンジルオキシペンタン酸、２−アミノ−３−（２−アミノエトキシ）プロパン酸 、２−アミノ−４−（２−アミノエトキシ）ブタン酸、２−アミノ−４−オキソ ブタン酸、２−アミノ−３−オキソブタン酸、２−アミノ−４−メチル−３−オ キソペンタン酸、２−アミノ−３−フェニル−３−オキソプロパン酸、２−アミ ノ−４−フェニル−３−オキソブタン酸、２−アミノ−３−メチル−４−オキソ ペンタン酸、２−アミノ−４−オキソ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン 酸、２−アミノ−４−オキソ−４−（２−フリル）ブタン酸、２−アミノ−４− オキソ−４−（２−ニ トロフェニル）ブタン酸、２−アミノ−４−オキソ−４−（２−アミノ−４−ク ロロフェニル）ブタン酸、２−アミノ−３−（４−オキソ−１−シクロヘキセニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−オキソシクロヘキサニル）プロパン酸 、２−アミノ−３−(2,5−ジメチル−3,6−ジオキソ−1,4−シクロヘキサジエニ ル)プロパン酸、２−アミノ−３−(１−ヒドロキシ−５−メチル−７−オキソシ クロヘプタ−1,3,5−トリエン−２−イル)プロパン酸、２−アミノ−３−(１− ヒドロキシ−７−オキソシクロヘプタ−1,3,5−トリエン−３−イル)プロパン酸 、２−アミノ−３−(１−ヒドロキシ−７−オキソシクロヘプタ−1,3,5−トリエ ン−４−イル)プロパン酸、２−アミノ−４−メトキシ−３−ブタン酸、２−ア ミノ−４−（２−アミノエトキシ）−３−ブテン酸、２−アミノ−４−（２−ア ミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−ブテン酸、２−アミノ−２−(４−メト キシ−１，４−シクロヘキサジエニル)酢酸、２−アミノ−3,3−ジエトキシプロ パン酸、２−アミノ−4,4−ジメチルブタン酸、２−アミノ−２−(2,3−エポキ シシクロヘキシル)酢酸、２−アミノ−３−(2,3−エポキシシクロヘキシル)プロ パン酸、２−アミノ−８−オキソ−9,10−エポキシデカン酸、２−アミノ−プロ パンジ酸、２−アミノ−３−メチルブタンジ酸、２−アミノ−3,3−ジメチルブ タンジ酸、２−アミノ−４−メチルペンタンジ酸、２−アミノ−３−メチルペン タンジ酸、２−アミノ−３−フェニルペンタンジ酸、２−アミノ−３−ヒドロキ シペンタンジ酸、２−アミノ−３−カルボキシペンタンジ酸、２−アミノ−４− エチルペンタンジ酸、２−アミノ−４−プロピルペンタンジ酸、２−アミノ−４ −イソアミルペンタンジ酸、２−アミノ−４−フェニルペンタンジ酸、２−アミ ノヘキサンジ酸、２−アミノヘプタンジ酸、２−アミノデカンジ酸、２−アミノ オクタンジ酸、２− アミノドデカンジ酸、２−アミノ−３−メチレンブタンジ酸、２−アミノ−４− メチレンペンタンジ酸、２−アミノ−３−フルオロブタンジ酸、２−アミノ−４ −フルオロペンタンジ酸、２−アミノ−3,3−ジフルオロブタンジ酸、２−アミ ノ−３−クロロペンタンジ酸、２−アミノ−３−ヒドロキシブタンジ酸、２−ア ミノ−４−ヒドロキシペンタンジ酸、２−アミノ−４−ヒドロキシヘキサンジ酸 、２−アミノ−3,4−ジヒドロキシペンタンジ酸、２−アミノ−３−（３−ヒド ロキシプロピル）ブタンジ酸、２−アミノ−３−（１−カルボキシ−４−ヒドロ キシ−２−シクロジエニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（アセト）ブタンジ 酸、２−アミノ−３−シアノブタンジ酸、２−アミノ−３−（２−カルボキシ− ６−オキソ−６Ｈ−ピラニル）プロパン酸、２−アミノ−３−カルボキシブタン ジ酸、２−アミノ−４−カルボキシペンタンジ酸、３−アミド−２−アミノ−３ −ヒドロキシプロパン酸、３−アミド−２−アミノ−３−メチルプロパン酸、３ −アミド−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸、３−アミド−2,3−ジアミノ プロパン酸、３−アミド−２−アミノ−３−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル） アミノ〕プロパン酸、2,3−ジアミノプロパン酸、2,3−ジアミノブタン酸、2,4 −ジアミノブタン酸、2,4−ジアミノ−３−メチルブタン酸、2,4−ジアミノ−３ −フェニルブタン酸、２−アミノ−３−(メチルアミノ)ブタン酸、2,5−ジアミ ノ−３−メチルペンタン酸、2,7−ジアミノヘプタン酸、2,4−ジアミノヘプタン 酸、２−アミノ−２−（２−ピペリジル）酢酸、２−アミノ−２−(１−アミノ シクロヘキシル)酢酸、2,3−ジアミノ−３−フェニルプロパン酸、2,3−ジアミ ノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロパン酸、2,3−ジアミノ−３−(４−メト キシフェニル)プロパン酸、2,3−ジアミノ−３−〔４−(N,N′−ジメチルアミノ )フェニル〕プロパン 酸、2,3−ジアミノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル)プロパン酸、2,3−ジアミ ノ−３−(3,4−メチレンジオキシフェニル)プロパン酸、2,3−ジアミノ−３−（ ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸、2,3−ジアミノ−３−（ ２−フェニルエチル）プロパン酸、2,3−ジアミノ−３−プロピルプロパン酸、2 ,6−ジアミノ−４−ヘキセン酸、2,5−ジアミノ−４−フルオロペンタン酸、2,6 −ジアミノ−５−フルオロヘキサン酸、2,6−ジアミノ−４−ヘキシン酸、2,6− ジアミノ−5,5−ジフルオロヘキサン酸、2,6−ジアミノ−5,5−ジメチルヘキサ ン酸、2,5−ジアミノ−３−ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ−３−ヒドロ キシヘキサン酸、2,5−ジアミノ−４−ヒドロキシペンタン酸、2,6−ジアミノ− ４−ヒドロキシヘキサン酸、2,6−ジアミノ−４−オキソヘキサン酸、2,7−ジア ミノオクタンジ酸、2,6−ジアミノ−３−カルボキシヘキサン酸、2,5−ジアミノ −４−カルボキシペンタン酸、２−アミノ−４−〔２−（N,N′−ジエチルアミ ノ）エチル〕ペンタンジ酸、２−アミノ−４−（N,N'−ジエチルアミノ）ペンタ ンジ酸、２−アミノ−４−(Ｎ−モルホリノ)ペンタンジ酸、２−アミノ−４−〔 N,N'−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕ペンタンジ酸、２−アミノ−４−〔N, N'−ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ〕ペンタンジ酸、2,3,5−トリアミノペ ンタン酸、２−アミノ−３−〔Ｎ−（２−アミノエチル）アミノ〕プロパン酸、 ２−アミノ−３−〔（２−アミノエチル）セレノ〕プロパン酸、２−アミノ−３ −〔（２−アミノエチル）チオ〕プロパン酸、２−アミノ−４−アミノオキシブ タン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシアミノペンタン酸、２−アミノ−５−〔Ｎ −(５−ニトロ−２−ピリミジニル)アミノ〕ペンタン酸、２−アミノ−４−〔( ７−ニトロ−2,1,3-ベンゾキサジアゾル−４−イル)アミノ〕ブタン酸、２−ア ミノ−３−グア ニジノプロパン酸、２−アミノ−３−グアニジノブタン酸、２−アミノ−４−グ アニドブタン酸、２−アミノ−６−グアニドヘキサン酸、２−アミノ−６−ウレ イドヘキサン酸、２−アミノ−３−（２−イミノイミダゾリン−４−イル）プロ パン酸、２−アミノ−２−（２−イミノヘキサヒドロピリミジン−４−イル）酢 酸、２−アミノ−３−（２−イミノヘキサヒドロピリミジニ−４−イル）プロパ ン酸、２−アミノ−４−フルオロ−５−グアニドペンタン酸、２−アミノ−４− ヒドロキシ−５−グアニドペンタン酸、２−アミノ−４−グアニドオキシブタン 酸、２−アミノ−６−アミジノヘキサン酸、２−アミノ−５−（Ｎ−アセトイミ ドイルアミノ）ペンタン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１−アミノ −２−エチルシクロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸 、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−2,2,5,5−テトラメチル シクロヘキサンカルボン酸、１−アミノシクロヘプタンカルボン酸、１−アミノ シクロノナンカルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−アミノノ ルボルナン−２−カルボン酸、２−アミノ−３−フェニルノルボルナン−２−カ ルボン酸、３−アミノテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸、１−アミノ− 1,3−シクロヘキサンジカルボン酸、３−アミノピロリジン−３−カルボン酸、1 ,4−ジアミノシクロヘキサンカルボン酸、６−アルコキシ−３−アミノ−1,2,3, 4−テトラヒドロカルバゾール−３−カルボン酸、２−アミノベンゾビシクロ〔2 .2.2〕オクタン−２−カルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、１− アミノ−２−(3,4−ジヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸、5,6−ジ アルコキシ−２−アミノインダン−２−カルボン酸、4,5−ジヒドロキシ−２− アミノインダン−２−カルボン酸、5,6−ジヒドロキシ−２−アミノテトラリン −２−カル ボン酸、２−アミノ−２−シアノ酢酸、２−アミノ−３−シアノプロパン酸、２ −アミノ−４−シアノブタン酸、２−アミノ−５−ニトロペンタン酸、２−アミ ノ−６−ニトロヘキサン酸、２−アミノ−４−アミノオキシブタン酸、２−アミ ノ−３−（Ｎ−ニトロソヒドロキシアミノ）プロパン酸、２−アミノ−３−ウレ イドプロパン酸、２−アミノ−４−ウレイドブタン酸、２−アミノ−３−ホスホ プロパン酸、２−アミノ−３−チオホスホプロパン酸、２−アミノ−４−メタン ホスホニルブタン酸、２−アミノ−３−（トリメチルシリル）プロパン酸、２− アミノ−３−（ジメチル（トリメチルシリルメチルシリル）プロパン酸、２−ア ミノ−２−フェニル酢酸、２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）酢酸、２− アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（３−フルオロフ ェニル）酢酸、２−アミノ−２−（３−メチルフェニル）酢酸、２−アミノ−２ −（４−フルオロフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）酢 酸、２−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（２− フルオロフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（２−メチルフェニル）酢酸、２− アミノ−２−（４−クロロメチルフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（４−ヒド ロキシメチルフェニル）酢酸、２−アミノ−２−〔４−（メチルチオメチル）フ ェニル〕酢酸、２−アミノ−２−（４−ブロモメチルフェニル）酢酸、２−アミ ノ−２−〔４−（メトキシメチル）フェニル〕酢酸、２−アミノ−２−〔４−(( Ｎ−ベンジルアミノ)メチル)フェニル〕酢酸、２−アミノ−２−（４−ヒドロキ シフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸、２−ア ミノ−２−（３−カルボキシフェニル）酢酸、２−アミノ−２−（４−アミノフ ェニル）酢酸、２−アミノ−２−（４−アジドフェニル）酢酸、２−アミノ−２ −（３−ｔ−ブチ ル−４−ヒドロキシフェニル）酢酸、２−アミノ−２−(3,5−ジフルオロ−４− ヒドロキシフェニル)酢酸、２−アミノ−２−(3,5−ジヒドロキシフェニル)酢酸 、２−アミノ−２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸、２−ア ミノ−２−(3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)酢酸、２−アミノ −３−（２−メチルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−エチルフェ ニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−フェニルフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−（４−ベンジルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３− フルオロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロ パン酸、２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸、２−アミノ− ３−（４−クロロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−クロロフェニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（２−ブロモフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロ キシフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロ パン酸、２−アミノ−３−（４−メルカプトフェニル）プロパン酸、２−アミノ −３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３ −ヒドロキシフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−〔４−（ヒドロキシメチル）フェニル〕プロ パン酸、２−アミノ−３−〔３−（ヒドロキシメチル）フェニル〕プロパン酸、 ２−アミノ−３−〔３−(アミノメチル)フェニル〕プロパン酸、２−アミノ−３ −（３−カルボキシフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ニトロフェ ニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−アミノフェニル）プロパン酸、２− アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−シア ノフェニル）プロ パン酸、２−アミノ−３−（４−アセトフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３ −（４−グアニジノフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−〔４−（フェニル アゾ）フェニル〕プロパン酸、２−アミノ−３−〔４−（２−フェニルエチレニ ル）フェニル〕プロパン酸、２−アミノ−３−（４−トリアルキルシリルフェニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−(2,4−ジメチルフェニル)プロパン酸、２− アミノ−３−（2,3−ジメチルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（2,5− ジメチルフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（3,5−ジメチルフェニル） プロパン酸、２−アミノ−３−（2,4,6−トリメチルフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−(3,4,5−トリメチルフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−(2, 3,4,5,6−ペンタメチルフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−(2,4−ジフルオ ロフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン 酸、２−アミノ−３−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３ −（2,6−ジフルオロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−(2,3,5,6−テト ラフルオロフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（3,5−ジクロロ−2,4,6− トリフルオロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（2,3−ジフルオロフェ ニル）プロパン酸、２−アミノ−３−(2,3−ビストリフルオロフェニル)プロパ ン酸、２−アミノ−３−(2,4−ビストリフルオロメチルフェニル)プロパン酸、 ２−アミノ−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸 、２−アミノ−３−(2,5−ジフルオロフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−( 2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（2,3−ジ ブロモフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（2,5−ジブロモフェニル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（3,4−ジブロモフェニル）プロパン酸、２−アミ ノ−３−(3,4,5−トリヨー ドフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（2,3−ジヒドロキシフェニル）プロ パン酸、２−アミノ−３−(2,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２−アミ ノ−３−(2,6−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ブ ロモ−５−メトキシフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（2,5−ジメトキ シフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（2,5−ジメトキシ−４−メチルフ ェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ブロモ−2,5−ジメトキシフェニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−(３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル) プロパン酸、２−アミノ−３−(３−カルボキシ−４−アミノフェニル)プロパン 酸、２−アミノ−３−(２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル)プロパン酸、２− アミノ−３−（２−エトキシ−５−ニトロフェニル）プロパン酸、２−アミノ− ３−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（４−アジ ド−２−ニトロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−５ −ニトロフェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−(2,4−ビストリメチルシリル フェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチ ルフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ベンジルフ ェニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−(４−ヒドロキシ−2,3,5,6−テトラフルオロ フェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジクロロフェ ニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル） プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジヨードフェニル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシフェニル）プロ パン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル） プロパン酸、２− アミノ−３−(４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル)プロパン 酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−カルボキシフェニル）プロパン酸 、２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−3,5−ジニトロフェニル）プロパン酸、 置換スロニン、２−アミノ−３−(3,4−ジヒドロキシ−２−クロロフェニル)プ ロパン酸、２−アミノ−３−(3,4−ジヒドロキシ−２−ブロモフェニル)プロパ ン酸、２−アミノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−２−フルオロフェニル）プロパ ン酸、２−アミノ−３−(3,4−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル)プロパン酸 、２−アミノ−３−(3,4−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル)プロパン酸、２ −アミノ−３−(3,4−ジヒドロキシ−２−エチルフェニル)プロパン酸、２−ア ミノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−２−イソプロピルフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−(２−ｔ−ブチル−4,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２ −アミノ−３−(３−フルオロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２− アミノ−３−(２−フルオロ−4,5−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２−ア ミノ−３−(2,5,6−トリフルオロ−3,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン酸、２ −アミノ−３−（2,6−ジブロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−（5,6−ジブロモ−3,4−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸、２ −アミノ−３−(2,4,5−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３ −(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−(3,4−ジヒ ドロキシ−５−メトキシフェニル)プロパン酸、２−アミノ−３−メチル−３− フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−エチル−３−フェニルプロパン酸、２− アミノ−３−イソプロピル−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−ブチル −３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−ベンジル−３−フェニルプロパン 酸、２−アミ ノ−３−フェニルエチル−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−（４−ク ロロフェニル）−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−（４−メトキシフ ェニル）−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−3,3−ジフェニルプロパン酸 、２−アミノ−３−〔４−（N,N−ジエチルアミノ）フェニル〕ヘプタン酸、２ −アミノ−３−〔４−(N,N-ジエチルアミノ)フェニル〕ペンタン酸、２−アミノ −３−（3,4−ジメトキシフェニル）ペンタン酸、２−アミノ−３−（3,4−ジヒ ドロキシフェニル）ペンタン酸、２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブタン 酸、２−アミノ−３−エチル−３−フェニルペンタン酸、２−アミノ−３−メチ ル−３−フェニルペンタン酸、２−アミノ−3,3−ジフェニルブタン酸、２−ア ミノ−３−フルオロ−３−フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−メチレン−３ −フェニルプロパン酸、２−アミノ−３−メチルメルカプト−３−フェニルプロ パン酸、２−アミノ−４−メチルメルカプト−４−フェニルブタン酸、２−アミ ノ−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）ブタン酸、２−アミノ−５−（４−メ トキシフェニル）ペンタン酸、２−アミノ−４−フェニルブタン酸、２−アミノ −５−フェニルペンタン酸、２−アミノ−3,3−ジメチル−５−フェニルペンタ ン酸、２−アミノ−４−フェニル−３−ブテン酸、２−アミノ−４−フェノキシ ブタン酸、２−アミノ−５−フェノキシペンタン酸、２−アミノ−２−（インダ ニル）酢酸、２−アミノ−２−（１−テトラリル）酢酸、２−アミノ−4,4−ジ フェニルブタン酸、２−アミノ−２−（２−ナフチル）酢酸、２−アミノ−３− （１−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３−(１−ナフチル)ペンタン酸、２ −アミノ−３−（２−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−クロロ− ２−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−ブロモ−２−ナフチル）プ ロパン酸、２− アミノ−３−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３− （４−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ヒドロキ シ−２−クロロ−１−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−クロロ− ４−メトキシ−１−ナフチル）プロパン酸、２−アミノ−２−（２−アンスリル ）酢酸、２−アミノ−３−（９−アンスリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ ２−フルオレニル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−フルオレニル）プロパ ン酸、２−アミノ−３−（カルボラニル）プロパン酸、３−メチルプロリン、４ −メチルプロリン、５−メチルプロリン、4,4−ジメチルプロリン、４−フルオ ロプロリン、4,4−ジフルオロプロリン、４−ブロモプロリン、４−クロロプロ リン、４−アミノプロリン、3,4−デヒドロプロリン、４−メチルプロリン、４ −メチレンプロリン、４−メルカプトプロリン、４−（４−メトキシベンジルメ ルカプト）プロリン、４−ヒドロキシメチルプロリン、３−ヒドロキシプロリン 、３−ヒドロキシ−５−メチルプロリン、3,4−ジヒドロキシプロリン、３−フ ェノキシプロリン、２−アミノプロリン、５−アミノプロリン、３−カルバミル アルキルプロリン、４−シアノ−５−メチル−５−カルボキシプロリン、4,5− ジカルボキシル−５−メチルプロリン、２−アジリジンカルボン酸、２−アゼチ ジンカルボン酸、４−メチル−２−アゼチジンカルボン酸、ピペコール酸、1,2, 3,6−テトラヒドロピコリン酸、3,4−メチレンプロリン、2,4−メチレンプロリ ン、４−アミノピペコール酸、５−ヒドロキシピペコール酸、4,5−ジヒドロキ シピペコール酸、5,6−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロインドール−２−カルボン 酸、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、6,7−ジヒドロキシ−1, 2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、６−ヒドロキシ−１−メ チル−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、6,7−ジヒドロキシ−１−メチル−1,2 ,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、1,3−オキサゾリジン−４ −カルボン酸、1,2−オキサゾリジン−３−カルボン酸、パーヒドロ−1,4−チア ジン−３−カルボン酸、2,2−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸、パーヒ ドロ−1,3−チアジン−２−カルボン酸、セレナゾリジン−４−カルボン酸、２ −フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸、２−（４−メチルフェニル）チアゾ リジン−４−カルボン酸、1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロ−β−カルボリン−３ −カルボン酸、2,2,3a,8a−テトラヒドロピロロ(2,3b)インドール−２−カルボ ン酸、２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３− ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ピリジル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（２−ブロモ−３−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２− ブロモ−４−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−ブロモ−５−ピリ ジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−ブロモ−６−ピリジル）プロパン酸 、２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３ −（２−クロロ−４−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−クロロ− ５−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−クロロ−６−ピリジル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（２−フルオロ−３−ピリジル）プロパン酸、２− アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ ２−フルオロ−５−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−フルオロ− ６−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ− ３−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ− ４−ピリジル）プロパン酸、２−アミノ−３−(1,2−ジヒドロ−２−オキソ−５ −ピリジル)プ ロパン酸、２−アミノ−３−（1,2−ジヒドロ−２−オキソ−６−ピリジル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−(５−ヒドロキシ−２−ピリジル)プロパン酸、２− アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−ヨード−２−ピリジル）プロパン酸、２− アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−１−ピリジル） プロパン酸、Ｎ−(５−カルボキシ−５−アミノペンチル）ピリジニウムクロリ ド、1,2,5−トリメチル−４−(２−アミノ−２−カルボキシ−１−ヒドロキシエ チル)ピリジニウムクロリド、２−アミノ−２−（５−クロロ−２−ピリジル） 酢酸、Ｎ−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ピリジニウムクロリド、２ −アミノ−３−（２−ピリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−ピリル）プ ロパン酸、２−アミノ−４−（１−ピリル）ブタン酸、２−アミノ−５−（１− ピリル）ペンタン酸、２−アミノ−３−（５−イミダゾリル）−３−メチルプロ パン酸、２−アミノ−３−（５−イミダゾリル）−３−エチルプロパン酸、２− アミノ−３−ヘキシル−３−（５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３ −ヒドロキシ−３−（５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４− ニトロ−５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−メチル−５− イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−メチル−５−イミダゾリル ）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−フルオロ−５−イミダゾリル）プロパン 酸、２−アミノ−３−（２−フルオロ−５−イミダゾリル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（２−アミノ−５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ ２−フェニルアザ−５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−(１−メ チル−２−ニトロ−５−イミダゾリル)プロパン酸、２−アミノ−３−（１−メ チル−４−ニトロ−５−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−メ チル−５−ニトロ−５ −イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−メルカプト−５−イミダ ゾリル）プロパン酸、２−アミノ−４−（５−イミダゾリル）ブタン酸、２−ア ミノ−３−（１−イミダゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−イミダゾ リル）プロパン酸、２−アミノ−（１−ピラゾリル）プロパン酸、２−アミノ− （３−ピラゾリル）プロパン酸、２−アミノ−（3,5−ジアルキル−４−ピラゾ リル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−アミノ−1,2,4−トリアゾル−１− イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（テトラゾル−５−イル）プロパン酸、２ −アミノ−４−（５−テトラゾリル）ブタン酸、２−アミノ−３−（６−メチル −３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−フルオロ−３−インド リル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−フルオロ−３−インドリル）プロパ ン酸、２−アミノ−３−（６−フルオロ−３−インドリル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−(4,5,6,7−テトラフルオロ−３−インドリル)プロパン酸、２−アミ ノ−３−（５−クロロ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（６− クロロ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（７−クロロ−３−イ ンドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−ブロモ−３−インドリル）プロ パン酸、２−アミノ−３−（７−ブロモ−３−インドリル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（２−ヒドロキシ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３− （５−ヒドロキシ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（７−ヒド ロキシ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−アルキルメルカ プト−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（７−アミノ−３−イン ドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（４−ニトロ−３−インドリル）プロパ ン酸、２−アミノ−３−（７−ニトロ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミ ノ−３−（４−カル ボキシ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−インドリル）ブ タン酸、２−アミノ−３−(2,3−ジヒドロ−３−インドリル)プロパン酸、２− アミノ−３−(2,3−ジヒドロ−２−オキソ−３−インドリル)プロパン酸、２− アミノ−３−アルキルメルカプト−３−（３−インドリル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（４−アザ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（７− アザ−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（７−アザ−６−クロロ −４−メチル−３−インドリル）プロパン酸、２−アミノ−３−(2,3−ジヒドロ ベンゾフラン−３−イル)プロパン酸、２−アミノ−３−（３−メチル−5,7−ジ アルキルベンゾフラン−２−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ベンゾチオ フェン−３−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（５−ヒドロキシベンゾチオ フェン−３−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ベンゾセレノル−３−イル ）プロパン酸、２−アミノ−３−キノリルプロパン酸、２−アミノ−３−（８− ヒドロキシ−５−キノリル）プロパン酸、２−アミノ−２−（5,6,7,8−テトラ ヒドロキノル−５−イル）酢酸、２−アミノ−３−（３−クマリニル）プロパン 酸、２−アミノ−２−（ベンズイソキサゾル−３−イル）酢酸、２−アミノ−２ −（５−メチルベンズイソキサゾル−３−イル）酢酸、２−アミノ−２−（６− メチルベンズイソキサゾル−３−イル）酢酸、２−アミノ−２−（７−メチルベ ンズイソキサゾル−３−イル）酢酸、２−アミノ−２−（５−ブロモベンズイソ キサゾル−３−イル）酢酸、２−アミノ−３−（ベンズイミダゾル−２−イル） プロパン酸、２−アミノ−３−(5,6−ジクロロベンズイミダゾル−２−イル)プ ロパン酸、２−アミノ−３−（5,6−ジメチルベンズイミダゾル−２−イル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（4,5,6,7−ヒドロベンズイミダゾル−２−イル） プロパン酸、２− アミノ−２−（ベンズイミダゾル−５−イル）酢酸、２−アミノ−２−（1,3− ジヒドロ−2,2−ジオキソイソベンゾチオフェン−５−イル）酢酸、２−アミノ −２−(1,3−ジヒドロ−2,2−ジオキソ−2,1,3−ベンゾチアジアゾル−５−イル )酢酸、２−アミノ−２−（２−オキソベンズイミダゾル−５−イル）酢酸、２ −アミノ−３−（４−ヒドロキシベンゾチアゾル−６−イ）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（ベンゾキサゾル−２−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（ベン ゾチアゾル−２−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（９−アデニニル）プロ パン酸、２−アミノ−２−（６−クロロ−９−プリニル）酢酸、２−アミノ−２ −(６−アミノ−９−プリニル)酢酸、２−アミノ−３−（６−プリニル）プロパ ン酸、２−アミノ−３−（８−セオブロミニル）プロパン酸、２−アミノ−２− （１−ウラシリル）酢酸、２−アミノ−２−（１−シトシニル）酢酸、２−アミ ノ−３−（１−ウラシリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（１−シトシニル） プロパン酸、２−アミノ−４−（１−ピリミジニル）ブタン酸、２−アミノ−４ −（４−アミノ−１−ピリミジニル）ブタン酸、２−アミノ−４−（４−ヒドロ キシ−１−ピリミジニル）ブタン酸、２−アミノ−５−（１−ピリミジニル）ペ ンタン酸、２−アミノ−５−（４−アミノ−１−ピリミジニル）ペンタン酸、２ −アミノ−５−（４−ヒドロキシ−１−ピリミジニル）ペンタン酸、２−アミノ −３−(５−ピリミジニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（６−ウラシリル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（２−ピリミジニル）プロパン酸、２−アミノ−３ −（６−アミノ−４−クロロ−２−ピリミジニル）プロパン酸、２−アミノ−３ −（４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）プロパン酸、２−アミノ−３−(２− アミノ−４−ピリミジニル)プロパン酸、２−アミノ−３−（4,5−ジヒドロキシ ピリミジン−２−イ ル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−チオウラシル−６−イル）プロパン酸 、２−アミノ−２−（５−アルキル−２−テトラヒドロフリル）酢酸、２−アミ ノ−２−（５−メチル−2,5−ジヒドロ−２−フリル）酢酸、２−アミノ−２− （５−アルキル−２−フリル）酢酸、２−アミノ−２−（２−フリル）酢酸、２ −アミノ−２−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾリル）酢酸、２ −アミノ−３−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）プロパン 酸、２−アミノ−３−（４−メチル−３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）プ ロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−イソキサゾリル）プロパン 酸、２−アミノ−２−（３−クロロ−D2−イソキサゾリン−５−イル）酢酸、２ −アミノ−２−（３−オキソ−５−イソキサゾリジニル）酢酸、２−アミノ−３ −（3,5−ジオキソ−1,2,4−オキサジアゾリン−２−イル）プロパン酸、２−ア ミノ−３−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３ −〔３−(４−ヒドロキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−５−イル〕プロ パン酸、２−アミノ−３−（２−チエニル）プロパン酸、２−アミノ−２−（２ −フリル）酢酸、２−アミノ−２−（２−チエニル）酢酸、２−アミノ−２−（ ２−チアゾリル）酢酸、２−アミノ−３−（２−チアゾリル）プロパン酸、２− アミノ−４−（４−カルボキシ−２−チアゾリル）ブタン酸、２−アミノ−３− （４−チアゾリル）プロパン酸、２−アミノ−３−（２−セレノイル）プロパン 酸、２−アミノ−３−（２−アミノ−４−セレノイル）プロパン酸、２−アミノ −３−（β−リボフラノシル）プロパン酸である。 “アミノ酸残基”とはまた側鎖官能基が当業者の知る適切な保護基に結合した 種々のアミノ酸を示す。“The Peptides”，Vol.3，3-88(1981)は多くの適切な 保護基を開示しており、その内容は参考のため本明細書 に組み込まれる。 本明細書中では、“アルキル”とは特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および 直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含し；“ハロアルキル”とはハロゲン１つ以上 で置換された特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水 素基を包含し(例えば、-CvFw、ただしｖ＝１〜３、ｗ＝１〜(２ｖ＋１))；“ア ルコキシ”とは酸素架橋を介して連結した指定数の炭素原子のアルキル基を示し ；“シクロアルキル”とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルおよびシクロオクチルのような単 環、二環また多環式の環系を包含する飽和の環基を包含し；そして、“ビシクロ アルキル”とは〔3.3.0〕ビシクロオクタン、〔4.3.0〕ビシクロノナン、〔4.4. 0〕ビシクロデカン(デカリン)、〔2.2.2〕ビシクロオクタン等のような飽和の二 環基を包含するものとする。“アルケニル”とはエテニル、プロペニル等のよう な鎖上の何れかの安定な位置に存在する不飽和炭素−炭素結合１つ以上を有する 直鎖また分枝鎖の形状の炭化水素鎖を包含するものとし；“アルキニル”とはエ チニル、プロピニル等のような鎖上の何れかの安定な位置に存在する炭素−炭素 三重結合１つ以上を有する直鎖また分枝鎖の形状の炭化水素鎖を包含するものと する。 “−(アルキル)−”、“−(アルケニル)−”、“−(フェニル)−”等という用 語は、それぞれ式（II）の構造の残りの部分に結合部２ヵ所で連結したアルキル 、アルケニルおよびフェニル基を示す。このような基は適宜、“アルキレン”、 “アルケニレン”、“フェニレン”等と記載する場合もある。 “ハロ”または“ハロゲン”とは、本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロ モおよびヨードを示し；“対イオン”とはクロリド、ブロミド、 ヒドロキシド、アセテート、スルフェート等のような、小型の、負荷電の化学種 を示すものとする。 本明細書中では、“アリール”または“芳香族残基”とはフェニルまたはナフ チルを示すものとし；“アリールアルキル”とはアルキル架橋を介して連結した アリール基を示すものとする。例えば、“C7〜C10アリールアルキル”という用 語は指定の化合物の残基にC1〜C4アルキル架橋を介して連結したアリール基を示 すものとし；“(C1〜C3アルキル)アリール”とは指定の化合物の残基にアリール 環を介して連結したC1〜C3アルキル基を示すもとし；“アリール(C1〜C3アルキ ル)”とは指定の化合物の残基にC1〜C3アルキル基を介して連結したアリール基 を示すものとする。 本明細書中では、“炭素環”または“炭素環残基”とは何れかの安定な３〜７ 員の単環または二環のまたは７〜14員の二環または三環の、または26員までの多 環の炭素環を示し、そのいずれの飽和、部分不飽和または芳香族のものであって よい。このような炭素環の例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル 、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を包含する。 本明細書中では、“ヘテロ環”という用語は安定な５〜７員の単環または二環 または７〜10員の二環のヘテロ環を意味し、これらは何れも飽和または不飽和で あり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳよりなる群から独立して選択されるヘテロ 原子１〜４個よりなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により、酸化されて いてよく、窒素は、場合により第４型構造であってよく、上記ヘテロ環がベンゼ ン環に縮合したいずれの二環型の基も包含される。ヘテロ環は安定な構造となる 限り、何れのヘテ ロ原子または炭素原子においてその懸垂基に連結していてもよい。本明細書に記 載するヘテロ環は形成される化合物が安定である限り、炭素または窒素原子上で 置換されていてよい。このようなヘテロ環の例は、限定するものではないが、１ Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、２Ｈ−ピ ロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、4aH−カルバゾール、４Ｈ−キ ノリジニル、６Ｈ−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベン ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾール、クロマニル、クロメニル、シ ンノリニル、デカヒドロキノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル 、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル 、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、 イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モ ルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル 、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル 、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、 フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニ ル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、 ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、 キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、 テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル 、テトラゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリ アジニル、キサンテニルを包含する。更に例えば上記ヘテロ環を有する縮合環お よびスピロ化合物も包含される。好ましいヘテロ環の例は限定するものではない が、ピリジニル、フラニル、 チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾ リル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイ ソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニルまたはイサチノイルであ る。 “置換された”という用語は本明細書中では指定の原子上の水素１つ以上が、 指定の原子の通常の原子価を超えない限り、そして置換により安定な化合物が得 られる限りにおいて、指定の基から選択されるもので置き換えられていることを 示す。置換基がケト（即ち=0）である場合は、原子上の水素２個が置き換えられ ている。 本明細書中では“ペプチド”という用語は、ペプチド結合により連結したアミ ノ酸（明細書中で定義）２つ以上よりなる化合物を示す。“ペプチド”という用 語はまたプソイドペプチドまたはペプチド模倣残基または他の非アミノ酸成分の ようなペプチドおよび非ペプチド成分の両方を含む化合物を包含する。ペプチド および非ペプチド成分の両方を含んでいる化合物は“ペプチド類縁体”とも称す る。 “ペプチド結合”という用語は１つめのアミノ酸のカルボキシル基と２つめの アミノ酸のアミノ基との間の水分子の損失により形成される共有結合のアミド結 合を意味する。 本明細書中では“薬学的に許容される塩”とは親化合物をその酸または塩基の 塩を形成することにより変性させた開示化合物の誘導体を示す。薬学的に許容さ れる塩の例は、限定するものではないが、アミンのような塩基性の基の無機酸ま たは有機酸の塩；カルボン酸のような酸性の基のアルカリ塩または有機塩などで ある。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成し た親化合物の従来の非毒性の塩または第四アンモニウム塩を包含する。例えばこ のような従来の非毒 性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のよう な無機酸から誘導したもの；および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ モイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸 、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸 、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イ セチオン酸等のような有機酸から製造した塩が包含される。 本発明の薬学的に許容される塩は従来の化学的方法で塩基性または酸性の部分 を有する親化合物から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物 の遊離の酸または塩基の形態を化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中ま たは有機溶媒中、または二者の混合物中で反応させることにより製造でき；一般 的には、非水性の媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパ ノールまたはアセトニトリルが好ましい。安定な塩の例は、Remington's Pharma ceutical Science，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p .1418に記載されており、その内容は参考のために本明細書中に、組み込まれる 。 本明細書中で用いる“薬学的に許容される”という表現は、調和の取れた医療 的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の均衡を有しながら過剰な毒性、刺激、 アレルギー応答、または他の合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織との接 触において使用するのに適する化合物、物質、組成物および／または剤形を示す ものとする。 合成 脂肪族側鎖を有する新しいペプチドボロン酸はスキーム１に示す一連の反応に より製造した。まず前駆体NH2-CH〔(CH2)nBr〕BO2-C10H16、ｎ＝ ３または４を製造し、Ｎ−末端保護基またはＮ−末端および側鎖の保護されたペ プチドと、前記した方法によりカップリングさせた〔Kettner等,J．Biol．Chem ．265 18289-18297(1990)〕。この生成物の一例である化合物(１)は上記中間体 をAc-(D)Phe-Pro-OHにカップリングさせたものである。化合物(１)を２時間55℃ でTHF中テトラブチルアンモニウムシアニドで処理することにより、相当するア ルキルシアニド(２)に変換する。これはシアノ基を導入するための一般的な方法 であると考えられる。一方、この基を導入するための他の一般的な方法も適用で きるが、成功度は限定されている。例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中Ac-(D )Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)4-Br〕BO2-C10H16をKCNと反応させても検出可能な生成物 は得られなかった。 我々のデータは、隣接するアミドNHによる側鎖ブロミドの親核置換により形成 される環状生成物の形成に添ったものである。N,N−ジメチルホルムアミド中Z-N H-CH〔(CH2)4-Br〕BO2-C10H16をNaCNで処理することにより、シアノ化合物が形 成されたが、収率が低く、ウレタン保護基(Ｚ)が存在する場合は環化はそれほど 容易に起こらないことが示された。典型的には、化合物(２)をシリカゲルクロマ トグラフィーのような標準的な方法で精製した。相当するアミジン(３)は、メタ ノール中HClのような無機酸の飽和溶液でニトリルを処理することにより製造し た。過剰な溶媒および酸を蒸発させて除去し、残存物を無水アンモニアと反応さ せて所望の生成物とした。 ホルムアミジノ置換ボロン酸(５)はスキーム２のAc-(D)Phe-Pro-boronOrn-C10 H16(４)のような相当するアルキルアミンの合成により製造した。これは化合物( １)をナトリウムアジドで処理し、その後水素化することにより製造した(Kettne r等，1990)。アミン(４)をエチルホルムイミデートで処理することによりホルム アミジノ化合物(５)を形成した。 Ｎ−置換イソチオウロニウム誘導体およびＮ−置換グアニジンはスキーム２ａ に示すとおり容易に製造される。チオ尿素でブロミド(１)を処理することにより 直接イソチオウロニウム(21)が生成する。あるいは、化合物１はスキーム２に示 すとおりアミン(４)に変換できる。Kim等(Tetrahedron Lett．29，3183(1988)) が最初に記載した方法を用いて、次にアミン(４)を4-DMAPの存在下ホルムアミジ ンスルホン酸とともに加熱してグアニジン(22)とする。所望のホルムアミジンス ルホン酸は相当するチオ尿素の酸化により製造できる(WalterとRandau，Liebigs Ann．Chem．722，98（1969）を参照)。 置換ボロン酸(７)を製造するにはBarpill等（J．Heterocyclic Chem.25，1698 （1988）の報告した方法と同様のスキーム３の方法を用いて化合物４をジメチル シアノジチオイミノカーボネートまたはジフェニルシアノジカルボンイミエート で処理してそれぞれＳ−メチルイソ尿素(６)またはＯ−フェニルイソ尿素とする 。この中間体をTHFまたはアルコール中アンモニアで処理することにより所望の 生成物とする。 ヒドロキシグアニジノ阻害剤を製造するには、スキーム４に示すとおり、化合 物(４)を臭化シアンまたは塩化シアンで処理し、次いでヒドロキシルアミンで処 理して化合物(８)とする。これらは知られた化学変換である(Nakahara等，Tetra hedron，33，1591(1977)およびBelzecki等，J．Chem．Soc．Chem．Commun.，806 (1970)〕。 新しい芳香族ボロン酸の製造をスキーム５に示す。ハロゲンまたはシアノの置 換基（例えばシアノ基）のいずれかを有する官能性ベンジルアニオンをTHFまた は他の不活性溶媒中の活性化Zn金属、次いでCuCN．2LiClで処理することにより 得る〔Berk等，Organometallics 9,3053-3064(1990)〕。ジクロロメチルボロン 酸ピナンジオールをTsai等(Organo-metallics 2，1543-1545(1983))に記載の方 法により製造した。これを金属転移アニオンと反応させて化合物(９)とした。こ れは、唯一の許容できる上記官能性ベンジルアニオンの製造方法であった。例え ば、 Michel等(J．Organometallic Chem．204，1-12(1981))の方法を用いてリチウム 金属でｐ−ニトロベンジルクロリドを処理しても同定可能な生成物は得られなか った。同様に、Zhu等(J．Org．Chem．56，1445-1453(1991))の条件を用いてZnCl2 の存在下リチウムナフタレニドでｐ−シアノベンジルクロリドを処理しても所 望の生成物は得られなかった。 α−アミノボロン酸(10)は化合物(９)をヘキサメチルジシラザンのリチウム塩 で処理し、無水HClで処理してトリメチルシラニル基を除去することにより得た 。化合物(10)をＮ−末端保護基またはペプチドのいずれかに知られた方法でカッ プリングした。 芳香族置換シアニド(11)は、脂肪族アミジノ化合物（３）の製造に関して記載 した反応と同様の手順で相当するアミジノ化合物(12)に変換した。 スキーム６に示すとおり化合物(11)を水素化して芳香族置換基(13)として相当 するアミノメチル基を得た。相当するホルムアミジノ、シアノグアニジノ、ヒド ロキシグアニジノおよびグアニジノ化合物(14)、(15)、(16)および(17)はそれぞ れ、スキーム１に示す一連の脂肪族で記載した操作法により製造する。 芳香族グアニジノ阻害剤(20)はスキーム７に示すとおり前駆体R-boroPhe-C10H16 から製造した。芳香環をNO+BF4 -との反応によりニトロ化し、得られた化合物( 18)を還元して相当するアミント(19)とした。アミンはアミノイミノメタンスル ホン酸〔Mosher等，Tetrahedral Lett.29，3183(1988)〕またはシアナミド（Ket tner等，1990）との反応によりグアニジンに変換する。 スキーム８はP1側鎖がアルコキシ基で置換され、Ｎ−末端が新しいＮ−ブロッ キング基で誘導されているようなトロンビン阻害剤の製造を示すものである。Bo c-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-Br〕BO2-C10H16(１)の場合で示したとおり、R3-〔 A〕n-NH-CH〔(CH2)3-Br〕BO2-C10H16をアルコキシドで処理することにより、P1 部位におけるエーテル(20)が得られた。Boc保護基の除去により得られた遊離の アミン(23)を更に修飾して独特の性質を有する阻害剤を得た。阻害剤(23)は、Ro sowsky(J．Med．Chem.34，1447(1991))の記載した方法と同様にグリオキシル酸 およびナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元的アミノ化を行なうこと により得られた。同様に、ホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化により N,N−ジメチル類縁体(24)が得られた。 boroOrnエステル(４)を、側鎖アミド(26)、スルホンアミド(27)、α−ヒドロ キシアミド(28)および尿素(29)をP1側鎖に有する出発物質阻害剤とした（スキー ム９）。後者の化合物はFrimpong-Manso等(J.Heterocyclic Chem．29，221，199 2)の記載した条件と同様の条件を用いてアルコール中シアン酸カリウムで化合物 ４を処理することにより得た。 P1部位に修飾されたグアニジノ基を有する本発明の阻害剤はシメチジンの製造 に関して前記した方法を用いて製造した（Durant等，J．Med．Chem．20，901，1 977）（スキーム10）。化合物(４)をジメチルシアノジチオイミドカーボネート と反応させて化合物(31)とした。化合物(31)をアンモニア、アルキルアミンまた はN,N−ジアルキルアミンで処理することにより、それぞれ相当するシアノグア ニジン(32a)、Ｎ−アルキルシアノグアニジン(32b)およびN,N−ジアルキシアノ グアニジン(32c)を得た。分子のペプチド部分を修飾して種々の阻害剤を得た。 例えば、化合物(32)のR3がBocである場合は、無水HClで処理することにより形成 した遊離のアミノ基をHCOCOOHおよびNaCNBH3を用いてカルボキシメチル化した。 スキーム11はＸがアミノオキシまたはグアニジノオキシ基であるような阻害剤 の製造を示すものである。これらはMartin等（J．Med．Chem．8，456，1965）に 記載の一般的操作法に従って製造した。アルキルハライド(１)を100℃でトリエ チルアミンの存在下DMF中Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させて化合物(34) を得た。フタルイミド基を塩化メチレンおよびメタノール中のヒドラジンによる 処理により除去し、アミノオキシ化合物(35)を得た。化合物(35)のアミノオキシ 基はトルエン中シアナミドと共に加熱することにより化合物(36)のグアニジノオ キシ基に変換した。この例で記載したグアニド化のその他の方法をここで適用す ることにより所望の化合物(36)を形成することもできる。 スキーム12はP1部位に置換シクロヘキシル環を有するボロン酸類縁体の製造を 説明するものである。シクロヘキサジオンモノエチレンケトン(38)をウィッテ化 反応を用いてアルケン(39)に変換した。化合物(39)をジイソピノカンフィルボラ ンを用いてヒドロボロネート化し、Brown等（J．Org．Chem．47，5065，0982） の記載した一般的な操作法を用いてボロン酸エチルエステルに変換した。ピナン ジオールを用いたエステル交換反応により化合物(40)を得た。α−クロロ化合物 (41)を製造するた めに、Matteson等(J．Am．Chem．Soc．105，2077，1983)の方法を用いた塩化メ チレンのアニオンとの化合物(40)の同族体化反応を行った。ヘキサメチルジシラ ザンのリチウム塩を用いたα−クロリドの親核置換によりビスシリル保護アミン (42)が得られた。トリメチルシリル保護基を無水HClで処理することにより除去 した。混合無水物を用いるかまたは他の標準的なペプチドカップリング反応条件 を用いてα−アミノ基をアシル基またはＮ−保護ペプチドまたはアミノ酸のいず れかにカップリングした。ペプチド(43)をスルホン酸置換イオン交換樹脂の水性 懸濁液で処理することにより得られた側鎖ケトンを、酢酸アンモニウムおよびナ トリウムシアノボロハイドライドを用いた還元的アミノ化によりアミノシクロヘ キシルペプチド(44)に変換した。 スキーム13は化合物(44)の製造の変法によるP1部位にシクロヘキシル基を有す るボロン酸ペプチドの製造を示す。ケタール(47)はLaronze(Synthetic Communic ations 21 881，1991)の方法により製造した。ヒ ドロホウ素反応およびエステル交換反応をＲ−ピナンジオールを用いて行うこと により、1,4−(48)および1,3−ジ置換(49)ボロン酸エステルの両方が得られた。 化合物(44)について記載した反応経路を用いて化合物(48)を相当するアミン(50) に変換した。 R1がアルキルシクロヘキシル基でありＸが水酸基、ホルムアミジン、またはグ アニジンであるような本発明の化合物はスキーム14に従って製造した。化合物(5 2)はスルホン酸置換イオン交換樹脂で化合物(43)を処理することにより、化合物 (43)から製造した。化合物(52)はNaBH4を用いた還元により化合物(53)に変換し た。グアニジノ置換化合物(55)を形成するために、化合物(50)をスキーム７に従 ってアミノイミノメタンスルホン酸で処理した。ホルムアミジノ類縁体(56)はス キーム６に従ってエチルホルムイミデートで化合物(50)を処理することにより製 造した。 R1が置換ベンジル基でありＥが非ボロン酸／エステル親電子基、例えば-CO2CH3 、-CHO、-CO2Hおよび-CON(CH3)OCH3であるような本発明の化合物は、Schmidt等 （Synthesis 53，1984）の記載した操作法に従って、相当する置換フェニルアラ ニンエステル(61)からスキーム15に従って製造した。即ち、化合物(57)をPd/Cで 接触還元して化合物(58)としこれを標準的なペプチド形成条件下R3-〔A〕n-OHに カップリングさせて化合物(59)とした。化合物(59)をリチウムジイソプロピルア ミンの存在下置換アルデヒド(65)で処理することにより化合物(60)とした。DuPh osTMのようなキラル触媒の存在下化合物(60)を水素化することにより化合物(61) とした。ＲまたはＳ型の異性体の何れかはBurk等（J．Am．Chem．Soc．115，101 25，1993）の方法に従って化合物(60)を立体特異的水素化することにより得るこ とができた。次に化合物(61)をジイソブチルアルミニウムハイドライドで処理す ることによりアルデヒド(62)に変換した。酸(63)は化合物(61)から水性塩基によ り処理して形成した。次に、化合物(63)の混合無水物をＮ−メトキシ−Ｎ−メチ ルアミンで処理することにより化合物(63)を化合物(64)に変換した。化合物(63) はまた、LiAlH4により容易に還元でき、NahmとWeinreb（Tetrahedron Lett 22， 3815，1981）の操作法に従って相当するペプチドアルデヒド(62)とすることがで きる。 Ｅが-COC(=CH2)OEt、-COCOOEt、-COCOOH、-COCOCH3または-COCONR15R16である ような本発明の阻害剤はAngelastro等（J．Org.Chem．54，3913，1989）の操作 法に従ってスキーム16に従って製造する。即ち、化合物(64)はエチルビニルエー テルのリチウム塩で処理することにより相当するビニルケトン(67)に変換した。 ケトンエチルエステル(68)は二重結合のオゾン分解により得る。相当するカルボ ン酸(69)は化合物(68)の塩基加水分解により得る。化合物(70)の酸加水分解によ りジケトン(70)が得られる。相当するアミドはLi等(J．Med．Chem．36 3472,199 3)の記載した操作法を用いて製造する。ケトエチルエステル(71)のケト官能基は 1,3−ジチオラン(72)として保護し、アンモニア、第１または第２アミンの何れ かで処理して相当するケトアミド(73)とする。本発明のビスケトカルボン酸エス テルはWassermanとVu(Tetrahedron Lett.31，5205，1990)の方法により製造する 。 スキーム17はＥがα−ケトベンゾキサゾリン(75)、オキサゾリン(76)、α−ジ アゾケトン(77)、α−モノハロケトン(78)、およびα−トリハロメチルケトン(7 9)であるような非ボロン酸阻害剤の製造を示す。即ち、Edwards等（J．Am．Chem ．Soc．114，1855，1992）の方法に従って、化合物(62)から化合物(75)および(7 6)を製造する。化合物(77)はKettnerとShaw（Methods Enzymol．80，826，1981 ）の一般的方法を用いてジアゾメタンで化合物(63)の混合無水物を処理すること により製造する。次に、Angliker等(Biochem J．241，871，1987)の記載した方 法を用いて酸ハロゲン化物と反応させることにより化合物(77)を化合物(78)に変 換する。Kolb等（Tetrahedron Lett．27 1579，1986）の記載したDakin-West反 応（DakinとWest，J．Biol．Chem．78，91，1928）の変法により化合物(63)から 化合物(79)を製造する。 代替法としての合成においては、トリフルオロメチルケトン類縁体(85)は、Im perialとAbeles(Tetrahedron Lett．27，135，1986)の記載 した操作法と同様の方法を用いて製造した（スキーム18）。ｍ−シアノベンズア ルデヒドをニトロメタンと縮合させ、得られたニトロスチレン(81)をBhattachar iya等(Synthesis 886，1985)の方法を用いてNaBH4で還元した。ニトロアルカン のアニオンをトリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミアセタールに添加して 化合物(82)を得た。化合物(82)のニトロ基をNa2S2O3を用いて選択的に還元して α−アミノアルコール83を得た。次に化合物(83)をＮ−保護アミノ酸またはペプ チドとカップリングさせて、得られた化合物(84)を次に酸化してトリフルオロメ チルケトン(85)とした。 NMR、プロトン核磁気共鳴、化学シフトは、内部標準のテトラメチルシランの 低磁場側のppmとしてδ単位で示した。元素分析はGalbraith Laboratories Inc. ，Knoxville，TNおよびMicroanalysis Inc.，Wilmington，DEで行った。遊離の ボロン酸のFAB／MS試料は一貫性の有 る結果を示さなかったため、この方法でエステル保護基の除去をモニタリングす ることは困難であった。しかしながらピナンジオールとピナコール基の存在はNM Rスペクトルで容易に観察できる。ピナコールエステルについては、メチル基は δ0.9に観察され、ピナコール基のメチル基はδ1.1の１重線として観察される。 ピナンジオール保護基の除去後、５分間メタノール中ピナコール約２等量で試料 を処理し、溶媒を除去することによりMSを実施した。同様に、ピナコールの除去 により得た遊離のボロン酸のMS試料はピナンジオールで処理することにより調製 した。場合により、エチレングリコールを質量スペクトル分析のマトリックスと して使用し、ボロン酸エチレングリコールエステルとした（EGエステルと標示） 。以下に示す実施例の分析データは表１を参照されたい。 実施例 １ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)4CN〕BO2-C10H16の合成 中間体Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)4Br〕BO2-C10H16は混合無水物法を用いて 調製した。Ac-(D)Phe-Pro-OH（3.04ｇ、10ミリモル）をTHF 50mlに溶解し、Ｎ− メチルモルホリン(1.1ml、10ミリモル)を添加した。溶液をCCl4ドライアイスバ スを用いて−20℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（1.30ml、10ミリモル ）を添加した。−20℃５分の後、混合物を、THF 20mlに溶解し−20℃に予備冷却 したNH2-CH〔(CH2)4Br〕BO2-C10H16の・HCl（3.81ｇ、10ミリモル）に添加した 。トリエチルアミン（1.39ml、10ミリモル）を添加し、混合物を−20℃で１時間 、室温で２時間撹拌した。不溶性の物質を濾過して除き、濾液を減圧下に蒸発さ せた。残存物を酢酸エチル50mlに溶解し、順次、0.2Ｎ塩酸75ml、５％炭酸水素 ナトリウムおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ ム上に乾燥し、真空下に濃縮してAc-(D)Phe-Pro- NHCH〔(CH2)4Br〕BO2-C10H16（6.01ｇ、95％収率）を得た。 ブロミド(1.89ｇ、3.0ミリモル)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムシア ニド(3.2ｇ、11.8ミリモル、４等量)をアセトニトリル50mlに溶解した。この溶 液を３時間90℃で加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残存物を酢酸エチル50mlに 溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液50mlずつで３回洗浄した。酢酸エチル溶液を 無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させて粗生成物2.5ｇを得た。これを溶離 剤としてCHCl3中５％MeOHを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し 、所望の生成物（0.50ｇ、29％収率）を得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C32H45N4O5B)＋NH4 +： 計算値：594.4 測定値：594 HRMS(NH3-CI) m/e M(C32H45N4O5B)＋H+： 計算値：577.3561 測定値：577.3555 実施例 ２ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)4C(NH)NH2〕BO2-C10H16・ベンゼンスルホン酸の合成 ニトリル(実施例１、0.40ｇ、0.70ミリモル)をメタノール中飽和塩酸の冷却溶 液50mlに溶解し、溶液を４℃で一夜撹拌した。次に溶液を減圧下に濃縮した。残 存物を無水メタノール(50ml)に溶解し、アンモニアガスを１時間溶液にバブリン グし、溶液を３時間50℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物を最少量のメタノ ールに懸濁し、ベンゼンスルホン酸0.11ｇ(１等量)を添加した。メタノールを蒸 発させ、残存物をヘキサンで磨砕して淡黄色粉末として所望の生成物(0.52ｇ、9 9％収率)を得た。 FABMS：m/e M(C32H48N5O5B)＋H+： 計算値：594.38 測定値：594.14 HRMS(NH3-CI) m/eM(C32H48N5O5B)＋H+： 計算値：594.3827 測定値：594.3824 実施例 ３ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3NHC(NH)H〕BO2-C10H16またはAc-(D)Phe-Pro-boroOr n(CH=NH)-C10H16の合成 エチルホルムイミデート・HClをOhmeとSchmitz（Angew．Chem．Internat．Edi t，6 566(1967)）の方法により調製し、Ac-(D)Phe-Pro-boroOrn-C10H16をKettne r等(1990)の方法により調製した。ホルムイミデート（1.29ｇ、11.7ミリモル） および４−N,N−ジメチルアミノピリジン(1.44ｇ)をエタノール40ml中に溶解し たAc-(D)Phe-Pro-boroOrn-C10H16・BSA(2.78ｇ、3.92ミリモル)の溶液に添加し た。得られた溶液を８時間還流した。溶媒を除去した後、残存物をSephedexTMLH 20カラムおよび溶離剤としてメタノールを用いたクロマトグラフィーにより精製 し、純粋な生成物（1.28ｇ、56％収率）を得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C31H46BN5O5)＋H+： 計算値：580.3670 測定値：580.3679 実施例 ４ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2の合成 Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕BO2-C10H16・HCl(実施例３)のボロン 酸部分上のピナンジオール保護基を米国特許出願08／010731で我々が以前に記載 した方法を用いてエステル交換反応により除去した。ピナンジオールエステル（ 0.30ｇ、0.51ミリモル）およびフェニルボロン酸(0.31ｇ、2.6ミリモル)をエー テルと水の１：１混合物10ml中に懸濁し、室温で2.5時間撹拌した。層を分離さ せ水層をエーテルで十分洗浄した。水層を蒸発させて固体とした。この物質をエ ーテルで磨砕して不 定型の白色固体として所望の生成物0.20ｇ（83％収率）を得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C27H42N5O5B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：528.3 測定値：528 HRMS(NH3-CI) m/e M(C27H42N5O5B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：528.3357 測定値：528.3347 実施例 ５ Boc-Pro-NHCH〔(CH2)3NHC(NH)H〕BO2-C10H16の合成 Boc-Pro-boroOrn-C10H16・BSAを前記した方法（Kettner等、1990）により調製 した。このペプチド（3.0ｇ、6.5ミリモル）を無水エタノール25mlに溶解し、４ −N,N−ジメチルアミノピリジン（1.6ｇ、12.9ミリモル）およびエチルホルムイ ミデート・HCl（1.4ｇ、12.9ミリモル）を添加した。溶液を１時間オイルバス上 85℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物をメタノール中に溶解しメタノール中 LH20の2.5×100cmのカラム上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物1.3ｇ を得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C25H43N4O5B)＋H+： 計算値：491.5 測定値：491 実施例６ Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕BO2-C10H16の合成 反応は実施例３で記載した方法を用いて行った。Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn-C10 H16・BSA(3.7ｇ、4.78ミリモル)、４−N,N−ジメチルアミノピリジン（1.71ｇ、 13.8ミリモル）およびエチルホルムイミデート・HCl(1.54ｇ、13.8ミリモル)を 無水エタノール50mlに溶解し、７時間85℃で加熱した。LH20カラム上のクロマト グラフィーにより所望の生成物を収量1.56ｇで得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C34H52N5O6B)＋H+： 計算値：638.4089 測定値：638.4082 実施例 ７ Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2の合成 Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕BO2-C10H16・0.40 BSA、0.60HCl（ 実施例６、0.16ｇ、0.22ミリモル）およびフェニルボロン酸(0.13ｇ、1.1ミリモ ル)をエーテル５mlと水５mlとの混合物中に入れ、室温で４時間撹拌した。層を 分離させ、有機層を水５mlで洗浄した。合わせた水層をエーテルで十分洗浄した 。水層を蒸発させ、残存物をエーテルで磨砕し、白色固体として所望の生成物0. 10ｇを得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C30H48N5O6B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：586.4 測定値：586 HRMS(NH3-CI) m/e M(C30H48N5O6B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：586.3776 測定値：586.3772 実施例 ８ H-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕BO2-C10H16・2HClの合成 Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕BO2-C10H16・0.40 BSA、0.60HCl(実 施例６、0.20ｇ、0.25ミリモル)を４Ｎ塩酸：ジオキサン２ml中に溶解し、室温 で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテルで磨砕して所望の生成物 0.18ｇを得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C29H44N5O4B)＋H+： 計算値：538.3565 測定値：538.3569 実施例 ９ H-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2の合成 H-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NH-C(NH)H〕BO2-C10H16・0.35 BSA、0.65HCl(実 施例８、0.10ｇ、0.16ミリモル)を実施例４の方法に従ってフェ ニルボロン酸と反応させ、所望の生成物0.053ｇを得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C25H40N5O4B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：486.3 測定値：486 HRMS(NH3-CI) m/e M(C25H40N5O4B)＋H+のピナコールエステル： 計算値：486.3251 測定値：486.3255 実施例 10 H2NCH〔CH2C6H4-m-CN〕BO2C10H16・HClまたはH-boroPhe(m-CN)-C10H16・HClの合 成 第１の中間体、Cl-CH〔CH2-(m-シアノフェニル)〕BO2-C10H16をｍ−シアノベ ンジルブロミドおよびジクロロメチルボロネートピナンジオールから調製した。 THF １ml中の亜鉛粉(1.0ｇ)を０〜５℃に冷却し、THF７ml中のｍ−シアノベンジ ルブロミド(1.37ｇ、7.0ミリモル)の溶液を滴下添加した（５秒／滴）。反応混 合物を２時間５℃で撹拌した。LiBr(1.22ｇ、14ミリモル)、CuCN（0.63ｇ、7.0 ミリモル）およびTHF ６mlよりなる混合物を50ml容のフラスコに入れ、−40℃に 冷却し、次に、ベンジル有機亜鉛試薬をカニューレにより添加した。混合物を− 20℃に戻し、５分間撹拌した。これを−78℃に冷却し、未希釈なジクロロメチル ボロン酸ピナンジオール(1.47ｇ、5.6ミリモル)を滴下添加した。得られた混合 物を２時間−78℃で、そして２日間室温で撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶 液（20ml）を混合物に添加し、水溶液をエーテル20mlずつで３回抽出した。合わ せた有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に蒸発させて粗製の化合 物(1.8ｇ)を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、その際カラ ムはヘキサン(100ml)、次にヘキサン中15％エーテル（200ml）で段階的に溶離し 、所望の生成物0.53ｇ（収率27％）を得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C19H23NO2BCl)＋NH4 +： 計算値：361.2 測定値：361.1 −78℃のTHF ２ml中のヘキサメチルジシラザン（0.21ml、0.98ミリモル）の溶 液にｎ−ブチルリチウム(1.45Ｍ、0.67ml、0.98ミリモル)を添加した。溶液をゆ っくり加温して室温とし、アニオンの形成を完了させた。次に得られた溶液を− 78℃に冷却し、THF ２ml中のCl-CH〔CH2-(m-シアノフェニル)〕BO2-C10H16（0.3 3ｇ、0.98ミリモル）を添加した。混合物を室温に戻し一夜撹拌した。溶媒を蒸 発させヘキサン８mlを添加して懸濁液とした。ジオキサン中塩酸（4.1Ｎ、1.5ml 、6.0ミリモル）を−78℃で添加した。混合物をゆっくり加温して室温として２ 時間撹拌した。更にヘキサン(６ml)を添加し、粗生成物を沈殿として単離した。 この生成物をクロロホルムに溶解し、不溶性物質を濾過して除去した。溶液を減 圧下に蒸発させ油状物(約0.2ｇ)を得た。最終精製は溶媒としてメタノールを用 いてSephedexTMLH20カラム上のクロマトグラフィーにより行った。H-boroPhe(m- CN)-C10H16・HClを油状物(0.12ｇ、収率34％)として得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C19H26BN2O2)＋H+： 計算値：325.2087 測定値：325.2094 実施例 11 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16の合成 Ac-(D)Phe-Pro-OH（0.10ｇ、0.33ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン(0.0 37ml、0.33ミリモル)を−20℃THF ５ml中イソブチルクロロホルメート(0.043ml 、0.33ミリモル)と反応させた。５分後、冷THF ３ml中に溶解したH-boroPhe(m-C N)-C10H16・HCl(実施例10、0.12ｇ、0.33ミリモル)およびトリエチルアミン(0.0 46ml、0.33ミリモル)を添加した。 混合物を１時間−20℃で撹拌し、更に１時間室温で撹拌した。不溶性物質を濾過 して除去し溶媒を蒸発させた。残存物を酢酸エチルに溶解し、0.20Ｎ塩酸、５％ 炭酸水素ナトリウム、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無 水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させて油状物0.2ｇを得た。これをS ephedexTMLH20カラム上のクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物0.13ｇ（ 収率65％）を得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C35H43BN4O4)＋H+： 計算値：611.3405 測定値：611.3416 実施例 12 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-C(NH)NH2〕-C10H16の合成 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16、実施例11（50mg）をメタノール中の塩 酸の飽和溶液５mlに溶解した。溶液を４℃で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、 残存物を無水メタノール５mlに再懸濁し、０℃に冷却し、無水アンモニウムを0. 5時間溶液にバブリングして通した。これを6.2時間60℃に加熱した。溶媒を蒸発 させ、ベンゼンスルホン酸１等量（13mg）およびメタノール１mlを添加した。溶 媒を窒素下蒸発させ、生成物をエーテルで磨砕し、淡茶色の粉末として所望の生 成物（65mg、収率100％）を得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C35H47BN5O5)＋H+： 計算値：628.3670 計算値：628.3688 実施例 13 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-CH2NH2〕-C10H16の合成 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-CN)-C10H16をメタノール５ml中に入れ、10％Pd/C （25mg）および0.1Ｎ塩酸（0.41ml）を添加し、混合物を2.5時間室温で水素下撹 拌した。溶液をセライトで濾過し、メタノール20mlで洗 浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残存物をエーテルで磨砕して白色粉末として純 粋な生成物（15.6mg、収率59％）を得た。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C35H47N4O5B)＋H+： 計算値：615.3718 測定値：615.3700 実施例 14 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-Br)-C10H16の合成 ｍ−ブロモベンジルブロミドのアニオンを形成し、これをジクロロメチルボロ ン酸ピナンジオールにカップリングさせることによりCl-CH〔CH2-m-ブロモフェ ニル)〕BO2-C10H16を調製した。この中間体および相当するアミンを実施例10に 記載の方法で調製した。実施例11に記載の方法でアミンをAc-(D)Phe-Pro-OHにカ ップリングさせた。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C34H43N3O5BrB)＋H+： 計算値：666.3 測定値：666.2 実施例 15 Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CN)-C10H16の合成 Ac-(D)Phe-Pro-boroOrn-C10H16・HCl(0.15ｇ、0.25ミリモル)、トリエチルア ミン(0.035ml、0.25ミリモル)およびジフェニルシアノカルボンイミデート(Aldr ich、0.060ｇ、0.25ミリモル)をTHF中５時間穏やかに還流しながら加熱し、次に 室温で一夜撹拌した。試料をクロロホルムで希釈し、水および塩化ナトリウム飽 和水溶液で洗浄した。これを炭酸カリウム上に乾燥し、溶媒としてメタノール： クロロホルム（１：９）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-NH-C(N-CN)O-Ph〕BO2-C10H16 80mgを得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C38H49N6O6B)＋H+： 計算値：697.7 測定値：697 上記生成物(0.060ｇ、0.080ミリモル)をTHF 0.5mlに溶解し、室温で30分間30 ％アンモニア水１等量と反応させた。更に４等量のアンモニアを添加し、溶液を 室温で一夜撹拌した。大量過剰のアンモニアを添加し、反応混合物を室温で２日 間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和 水溶液で洗浄した。これを炭酸カリウム上に乾燥し、溶媒としてメタノール：ク ロロホルム（１：９）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し 、所望の生成物15mgを得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C32H46N7O5B)＋H+： 計算値：619.5 測定値：620 実施例 16 Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(p-CN)-C10H16の合成 ｐ−シアノベンジルブロミドのアニオンを形成し、これをジクロロメチルボロ ネートピナンジオールにカップリングさせることによりClCH〔CH2C6H4-p-CN〕BO2 C10H16を調製した。この中間体および相当するアミンを実施例10に記載の方法 を用いて調製した。実施例11に記載の方法を用いてNH2CH〔CH2C6H4-p-CN〕BO2C1 0 H16（実施例78）をAc-(D)Phe-Pro-OHにカップリングさせた。 HRMS(NH3-CI) m/e M(C35H43N4O5B)＋H+： 計算値：611.3405 測定値：611.3408 実施例 17 Boc-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16の合成 Boc-(D)Phe-Pro-OH(0.43ｇ、1.2ミリモル)、H-boroPhe(mCN)-C10H16・HCl（0. 42ｇ、1.2ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン(0.26ml、2.4ミリモル)、ヒドロキ シベンゾトリアゾール・H2O(0.36ｇ、2.4ミリモル) およびジシクロヘキシルカルボジイミド(0.25ｇ、1.2ミリモル)を室温で一夜ジ クロロメタン20ml中で反応させることによりBoc-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16 を調製した。反応混合物を濾過し、濾液をメタノール中のSephedex LH-20の2. 5×100cmのカラム上でクロマトグラフィーに付し、所望の生成物0.36ｇを得た。 実施例 18 H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16・HClの合成 Boc-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16(0.12ｇ)を室温で２時間４ＮCHlジオキ サン２mlと反応させた。溶媒を蒸発させて除去して残存物をエーテルで磨砕して 白色固体として所望の生成物0.11ｇを得た。 実施例 19 H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-OH-HClの合成 H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16・HCl（0.63ｇ、1.0ミリモル）を実施例７ に記載の方法を用いてフェニルボロン酸５等量と反応させ、生成物0.46ｇを得た 。 実施例 20 N,Nジメチル−(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-OH・HClの合成 H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-OH・HCl(0.20ｇ、0.42ミリモル)、37％水性ホル ムアルデヒド(0.34ml、4.2ミリモル)をアセトニトリル２mlに溶解した。ナトリ ウムシアノボロハイドライド(0.080ｇ、1.3ミリモル)を添加し、５分後氷酢酸（ 20μL）を添加した。反応pHは約７であった。５時間後、更に酢酸(20μL)を添加 し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル20mlに注ぎこみ、有機層 を塩化ナトリウム飽和水溶液10mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。 溶媒を蒸発させて得られた油状物0.16ｇをエーテルで磨砕して白色固体を得た。 実施例 52 Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3SC(NH)NHCH3〕B(OH)2の合成 実施例１に記載の混合無水物法を用いて中間体Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3Br 〕BO2C10H16を調製した。無水エタノール10ml中のこのブロミド(0.35ｇ、0.57ミ リモル)および１−メチル−２−チオ尿素(0.077ｇ、0.85ミリモル）の溶液を18 時間還流した。冷却後溶媒を真空下に除 を用いて過剰なチオ尿素から生成物を分離し、イソチオウロニウム生成物0.31ｇ （77％）を得た。次にこのボロン酸エステル（0.28ｇ）を実施例４に記載の通り 脱保護し、所望の生成物0.139（57％）を得た。 LRMS(ESI) m/e M(C22H34BN5O5S)＋H+： 計算値：492 測定値：492 HRMS(NH3-CI) m/e M(C24H36BN5O5S)＋H+のエチレングリコールエステル： 計算値：518.260847 測定値：518.261656 実施例54 Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3NHC(NH)NHCH3〕B(OH)2の合成 Ac-(D)Phe-Pro-boroOrn-BO2C10H16・HCl〔0.50ｇ、0.85ミリモル、Kettner等( 1990)の方法で調製〕、４−メチルアミノピリジン(0.21ｇ、1.7ミリモル)、Ｎ− メチルアミノイミノメタンスルホン酸(0.24ｇ、1.7ミリモル)および無水エタノ ール10mlの溶液を18時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、沈殿をクロロホル ムで洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮し、残存物をクロロホルム10mlに溶 解した。クロロホルム溶液を氷冷0.1Ｎ塩酸（２×３ml）、氷冷水(２×３ml)お よび塩水で洗浄した。次に得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し 、濾過し、 ール）を用いて生成物を精製し、グアニジン0.30ｇ（55％）を得た。次にこのボ ロン酸エステルを実施例４に記載の通り脱保護し、所望の生成物0.14（59％）を 得た。 LRMS(NH3-CI) m/e M(C24H37BN6O5)＋H+のエチレングリコールエステル： 計算値：501 測定値：501 HRMS(NH3-CI) m/e M(C24H37BN6O5)＋H+のエチレングリコールエステル： 計算値：501.299674 測定値：501.300760 実施例 102 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-NH2〕-BO2-C10H16の合成 パートＡ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-フタルイミド〕-BO2-C10H16（3.0ｇ、4.5ミ リモル）、トリエチルアミン（1.9、13ミリモル）およびＮ−ヒドロキシフタル イミド(0.80ｇ、4.9ミリモル)をDMF 10ml中に溶解し３時間100℃で加熱した。溶 液を室温に冷却し、冷水200mlを添加して濃厚な油状物を得た。液体を除去し、 残存物を無水エタノールに溶解し、蒸発させた。残存物をメタノールに溶解し、 Sephedex LH20TMカラム上のクロマトグラフィーに付し、所望の生成物1.5ｇを得 た。 M(C41H53N4O9B)＋NH4 +： 計算値：774.4 測定値：774 パートＢ フタルイミド保護アミン（0.30ｇ、0.40ミリモル）をジクロロメタン３mlに溶 解し、ヒドラジン水和物(0.024ml、0.44ミリモル)およびメタ ノール0.02mlを添加し、溶液を24時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を蒸発させ た。残存物を酢酸エチルに溶解し、固体を再度濾去した。エーテル中２Ｎ塩酸を 添加することにより溶液を約pH３まで酸性化し(pHは湿潤pH試験紙で測定)、溶媒 を蒸発させた。残存物をLH-20カラム上のクロマトグラフィーに付し、所望の生 成物0.13ｇを得た。 M(C33H51N4O7B)＋H： 計算値：627.4 測定値：627 実施例 103 Ph-CH2-SO2-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-NH2〕-BO2-C10H16の合成 パートＡ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-フタルイミド〕-BO2-C10H16（0.50ｇ、0.66 ミリモル）をジオキサン中４Ｎ塩酸４mlとともに１時間撹拌することにより脱保 護した。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテルで磨砕して塩酸塩として生成物0.40 ｇを得た。 パートＢ H-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-フタルイミド〕-BO2-C10H16・HCl(0.20ｇ、0. 29ミリモル)を50％ジオキサン：水４mlに溶解した。固体の重炭酸ナトリウム(0. 073ｇ、0.86ミリモル)およびα−トルエンスルホニルクロリド(0.060ｇ、0.32ミ リモル)を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させて除去した 。残存物をジクロロメタン（20ml）に溶解し、0.2Ｎ塩酸（10ml）、５％炭酸水 素ナトリウム(10ml)および塩化ナトリウム飽和水溶液（10ml）で洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて、フタルイミド保護 アミノオキシ生成物0.18ｇを得た。 (M＋NH4)+： 計算値：828.4 測定値：828 パートＣ 最終生成物は、前記した通りヒドラジンでフタルイミド保護基を除去すること により得た。 M(C35H49N4O7BS)＋H： 計算値：681.4 測定値：681 実施例 104 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-NH-C(NH)-NH2〕-BO2-C10H16の合成 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)3-O-NH2〕-BO2-C10H16・HCl（0.20ｇ、0.30ミリ モル）およびシアナミド（15mg、0.35ミリモル）をトルエン５mlに溶解し、１時 間90〜95℃に加熱し、更にシアナミド（10mg、0.24ミリモル）を添加し、加熱を 更に１時間続けた。混合物を冷却し、２相の混合物とした。上層を捨て、下層を エーテル次いで石油エーテルで磨砕し、固体(0.15ｇ)を得た。粗生成物をLH-20 カラム上のクロマトグラフィーで精製し、0.12ｇを得た。 M(C34H53N6O4B)＋H： 計算値：669.4 測定値：669 実施例 124 Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2-X〕BO2-C10H16（Ｘ＝４−アミノシクロヘキシル）の 合成 パートＡ 保護ビニルシクロヘキサノン（スキーム12、35）は、まず、カリウムｔ−ブト キシド（11ｇ、0.10モル）およびヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム(39ｇ 、0.10モル)を無水トルエン500mlに溶解し、還流下に加熱し、そしてトルエン溶 液としてシクロヘキサジオンモノエチレンケ タール（15ｇ、0.10モル）をゆっくり添加することにより調製した。反応混合物 を３時間還流し、次に室温に冷却した。これを氷上に注ぎこみ、生成物をエーテ ル中に抽出した。有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液(１×250ml)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。有機溶液を濾過し、濃縮し、酢酸エチル：ヘ キサン（１：５）で平衡化したシリカゲルカラム上に適用し、無色の油状物とし て所望の生成物12ｇを得た。 パートＢ パートＡの生成物(8.5ｇ、55ミリモル)を無水THF ５mlに溶解し、０℃でTHF 1 8ml中のジイソピノカンフィルボラン50ミリモルに滴下添加した。ジイソピノカ ンフィルボランは文献既知の操作法(Brown等，J．Org.Chem 47，5065，1982)に より反応前に調製した。０℃で１時間撹拌した後、無水アセトアルデヒド（8.8 ｇ、200ミリモル）を滴下添加し、反応混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒お よびアルファピネンを蒸発により除去し、THF 40mlに溶解したピナンジオール(8 .5ｇ、50ミリモル)を添加した。３時間後、溶媒を蒸発させ、得られた所望の粗 生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲル上のクロマトグ ラフィーにより精製し、精製生成物を96％の収率で得た。 パートＣ パートＢの生成物（7.9ｇ、24ミリモル）および塩化メチレン(3.6ｇ、42ミリ モル)を無水THF 200mlに溶解し、−78℃に冷却した。THF 20ml中の、ヘキサン中 1.5Ｍ ｎ−ブチルリチウム25ml（38ミリモル）でジイソプロピルアミン(3.8ｇ、 38ミリモル)を処理することにより調製したリチウムジイソプロピルアミン（38 ミリモル）を滴下添加した。THF 50ml中に溶解した無水塩化亜鉛(6.8ｇ、50ミリ モル)を添加し、反応混合物を一夜室温で撹拌した。エーテルを添加し、不溶性 の物質を除去した。 有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。粗生成物を酢酸エチ ル：ヘキサンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、８ｇを 得た。 パートＤ パートＣの生成物（1.3ｇ、3.4ミリモル）をTHF 25mlに溶解し、−78℃に冷却 した。この溶液を−78℃のまま、−78℃でｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中1.5Ｎ 、12ml、18ミリモル)でTHF 10ml中のヘキサメチルジシラザン(2.9ｇ、18ミリモ ル)を処理した後室温まで加温することにより予め調製しておいたヘキサメチル ジシラザンのリチウム塩を含有する溶液に添加した。添加終了後、混合物を室温 に加温し、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテル100mlおよびペン タン100mlに溶解し、塩化リチウムの沈殿を得た。固体を濾過し、母液を濃縮し た。生成物約9.0ｇ（18ミリモル）をエーテル40mlに溶解し、−78℃でエーテル 中１Ｎの無水塩酸55mlで処理した。混合物を室温に戻し、一夜撹拌した。溶媒を 蒸発させ、泡状物として所望の生成物7.0ｇを得た。 パートＥ THF 50ml中のAc-(D)Phe-Pro-OH(3.1ｇ、10ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン( 1.1ml、10ミリモル)およびイソブチルクロロホルメート(1.3ml、10ミリモル)を −20℃で混合した。５分後、パートＤの生成物(4.0ｇ、10ミリモル)をTHF中の溶 液75mlとして−20℃で添加した。トリエチルアミン(1.4ml、10ミリモル)を添加 し、混合物を−20℃で１時間、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、 残存物を溶媒としてメタノールを使用しながらLH-20上のクロマトグラフィーに 付した。クロロホルム中１％〜10％メタノールの段階勾配を用いたシリカゲル上 のクロマトグラフィーにより更に精製し、所望の生成物約4.5ｇを得た。 パートＦ パートＥの生成物（0.10ｇ、0.15ミリモル）をジオキサン５ml中に溶解し、こ れをBioRad AG50-X8樹脂(H+型)の水性懸濁液５mlに添加することにより、ケトン に変換した。混合物を一夜撹拌し、濾過し、蒸発させた。残存物を溶媒としてク ロロホルム：メタノール（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー に付し、所望の生成物75mgを得た。 M(C34H52N4O6B)＋NH4 +： 計算値：623.4 測定値：623 パートＧ ケトン、Ac-(D)Phe-Pro-NH〔CH2-X〕BO2-C10H16(Ｘ＝４−シクロヘキサノン) （0.10ｇ、0.17ミリモル）、酢酸アンモニウム（0.13ｇ、1.7ミリモル）および ナトリウムシアノボロハイドライド(10mg、0.17ミリモル)をメタノール５mlに溶 解し、48時間撹拌した。無水塩酸（１等量）を添加し、反応混合物を蒸発させた 。残存物を溶媒としてメタノールを用いたLH-20のカラム上のクロマトグラフィ ーに付し、所望の生成物70mgを得た。 M(C34H51N4O5B)＋H： 計算値：607.4 測定値：607 実施例 125 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2-X〕-BO2-C10H16（Ｘ＝４−アミノシクロヘキシル） の合成 パートＡ 前の実施例の操作法に従って、Boc-(D)Phe-Pro-OH(2.9ｇ、8.0ミリモル)をα −アミノボロン酸にカップリングさせて3.6ｇを得た。 M(C38H56N3O8B)＋H： 計算値：694.5 測定値：694.4 パートＢ ペプチドケタール（スキーム12、43）（4.0ｇ、5.7ミリモル）を収量2.5ｇで ケトン44に変換した。 M(C36H52N3O7B)＋H： 計算値：664.5 測定値：664.4 パートＣ 化合物44（1.0ｇ、1.5ミリモル）の還元的アミノ化により所望の生成物0.78ｇ を得た。 M(C37H57N4O6B)＋H： 計算値：665.5 測定値：665.4 実施例 126 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔X〕BO2-C10H16(Ｘ＝４−アミノシクロヘキシル)の合成 パートＡ Laronze等(Synthetic Communications 21，881，1991)の記載した操作法によ りシクロ−３−ヘキセノンケタールを調製した。シクロ−２−ヘキセノン（20ｇ 、0.21モル）、エチレングリコール(48ｇ、0.78モル)およびｐ−トルエンスルホ ン酸（3.0ｇ、0.016モル）をDean Starkトラップと還流コンデンサーの装着され た丸底フラスコ内のトルエン750mlに溶解した。一夜還流し、水を除去した後、 フラスコを室温に冷却し、トルエン溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液(１×500ml )で洗浄した。水層を塩化メチレン(１×250ml)で洗浄し、合わせた有機層を蒸発 させた。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：７）を用いたシリカゲルカラム 上のクロマトグラフィーで精製し、13ｇを得た。 パートＢ 前に記載した実施例の方法を用いてパートＡの生成物(1.8ｇ、13ミリモル)を ヒドロホウ素化し変換してピナンジオールエステルとした。酢酸エチル：ヘキサ ン（１：７）および１：40の比の粗生成物：シリカゲルを用いたシリカゲル上の クロマトグラフィーにより1,3−および1,4−ジ置換ボロン酸エステルの混合物（ スキーム13、48）を収量3.7ｇで得た。 M(C18H29O4B)＋H： 計算値：321.3 測定値：321.1 パートＣ パートＢの生成物（1.2ｇ、3.2ミリモル）のホモロゲーションおよびシリカゲ ルクロマトグラフィーによる精製により1,3−およびジ1,4−ジ置換α−クロロボ ロン酸異性体の混合物1.3ｇを得た。 M(C19H30O4ClB)＋H： 計算値：369.3 測定値：369.1 パートＤ α−クロロボロン酸（スキーム９、XI）（1.2ｇ、3.3ミリモル）を変換してケ タール保護アミン塩酸塩1.3ｇとした。 パートＥ Boc-(D)Phe-Pro-OH（1.3ｇ、3.3ミリモル）をパートＤの生成物1.2ｇにカップ リングした。クロロホルム：メタノール（１：９）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーにより精製した後、所望の生成物0.60ｇを得た。 M(C38H56N3O8B)＋H： 計算値：694.5 測定値：694.4 パートＦ 上記した操作法により側鎖ケトンをほぼ定量的な収量で形成した。 M(C36H52N3O7B)＋H： 計算値：650.5 測定値：650.4 パートＧ パートＦの生成物（0.20ｇ、0.31ミリモル）の還元的アミノ化により最終生成 物を得た。所望の生成物は0.15ｇの収量で得られた。 M(C36H55N4O6B)＋H： 計算値：651.5 測定値：651.2 実施例 127 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2-X〕BO2-C10H16(Ｘ＝４−ヒドロキシシクロヘキシル )の合成 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(4-オキソシクロヘキシル)〕BO2-C10H16(0.50ｇ、 0.75ミリモル)を無水メタノール２mlに溶解し、ナトリウムボロハイドライド(50 mg、1.3ミリモル)を添加した。30分後、更にナトリウムボロハイドライド（30mg ）を添加した。30分後、反応混合物を濃縮し、水を添加し、反応混合物を再度濃 縮した。残存物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物200mgを 得た。 M(C37H56O7N3B)＋H： 計算値：666.5 測定値：666.4 実施例 128 Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2-X〕BO2-C10H16(Ｘ＝４−グアニジノシクロヘキシル )の合成 パートＡ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2-(4-NH2-シクロヘキシル)〕BO2-C10H16 (0.78ｇ、1.1ミリモル)、N,N−ジメチルアミノピリジン（0.14ｇ、1.1ミリモル ）およびZ-N=C(S-Et)-NH-Z(0.43、1.1ミリモル)をイソプロピルアルコール７ml に懸濁し、50℃に加熱して完全な溶液とした。５時間後溶媒を蒸発させ、残存物 を酢酸エチル50mlに溶解し、５％炭酸ナトリウム(50ml)、0.20Ｎ塩酸（50ml）お よび塩化ナトリウム飽和水溶液（50ml）で洗浄した。生成物を無水硫酸ナトリウ ム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存物を、溶媒として酢酸エチル中３％メ タノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ビスカルボベ ンゾキシ保護グアニジンを白色泡状物0.95ｇとして単離した。 M(C54H71N6O10B)＋H： 計算値：975.6 測定値：975.2 パートＢ パートＡの生成物（0.79ｇ、0.81ミリモル）をメタノール20ml中に溶解し、ベ ンゼンスルホン酸（0.13ｇ、0.81ミリモル）および10％Pd/C0.50ｇの存在下、50 psiの初期圧力でParr装置中水素化した。４時間後、反応混合物を濾過した。濾 液を濃縮し、メタノール中LH-20カラムに適用した。所望の生成物を収量0.45ｇ で得た。 M(C38H59N6O6B)＋H： 計算値：707.5 測定値：707.4 実施例 129 Boc-(D)Phe-Pro-(R)Phe(mCN)-OMeの合成 パートＡ Z-NH-CH〔P(OMe)2〕COOMe（5.0ｇ、15ミリモル）をメタノール50ml中に溶解し 、10％Pd/C 0.40ｇの存在下Parr装置中（初期圧力40psi）水素化した。１等量の 水素が消費された後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて、 遊離のアミンを得た。 パートＢ NH2-CH〔P(OMe)2〕COOMe（2.5ｇ、13ミリモル）、Boc-(D)Phe-Pro-OH（4.6ｇ 、13ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１.4ml、13ミリモル）およびヒドロキ シベンゾトリアゾール・H2O（3.9ｇ、25ミリモル）を塩化メチレン150mlに溶解 し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.6ｇ、13ミリモル）を添加した。混合 物を室温で一夜撹拌した。不溶性の物質を濾去し、濾液を蒸発させた。残存物を 酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム（150ml）、0.20Ｎ塩酸（150ml） および塩化ナトリウム飽和水溶液(150ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上 に乾燥し、蒸発させた後、白色固体（5.7ｇ）を得た。 M(C24H36N3O9P)＋H： 計算値：542.227 測定値：542.225 パートＣ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CHCP(OMe)2〕COOMe(1.4ｇ、2.6ミリモル)をTHF ７mlに溶 解し、リチウムジイソプロピルアミンの−78℃の溶液（THF ５mlにジイソプロピ ルアミン(0.41ml、2.9ミリモル)を溶解し、０℃でヘキサン中1.6Ｎ ｎ−ブチル リチウム（1.7ml、2.6ミリモル）を添加することにより調製）に滴下添加した。 添加の間、形成した沈殿を溶解するために反応混合物を５分間０℃に加温した後 、−78℃に再冷却した。ｍ−シアノベンズアルデヒド（0.35ｇ、2.6ミリモル） をTHF ３mlに溶解し、反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温に戻し約３ 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチル50mlに溶解し、塩化ナトリ ウム飽和水溶液（50ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶媒を 蒸発させた後、泡状物としてα,β−不飽和生成物1.4ｇを得た。 パートＤ パートＣの生成物をBurke等(J．Am．Chem．Soc.，115，10125，1993)の操作法 に従って(R,R)DuPHOS触媒の存在下水素化した。Ｒ型のα炭素を有する所望の生 成物を得た。 M(C30H36N4O6)＋H： 計算値：549.271 測定値：549.271 実施例 130 Boc-(D)Phe-Pro-(S)Phe(mCN)-OMeの合成 この化合物は(S,S)DuPHOSを用いて水素化することにより所望の生成物を得た 以外は上記実施例の操作法に従って調製した。 M(C30H36N4O6)＋H： 計算値：549.271 測定値：549.271 実施例 131 Boc-Pro-(S)Phe(mCN)-OMeの合成 パートＡ Boc-Pro-OHを上記方法によりNH2-CHCP(O)(OMe)2〕COOMeにカップリングさせて Boc-Pro-NH-CH〔P(O)(OMe)2〕COOMeとした。 M(C15H27N2O8P)＋NH4 +： 計算値：412.2 測定値：412 パートＢ パートＡの生成物をｍ−シアノベンズアルデヒドにカップリングさせてα,β −不飽和ジペプチド類縁体を得た。 M(C21H25N3O5)＋NH4 +： 計算値：417.2 測定値：417 パートＣ パートＢの生成物を(S,S)DuPHOS触媒を用いて還元し、Boc-(L)Pro-(L)Phe(mCN )-OMeを得た。 M(C21H27N3O5)＋NH4 +： 計算値：419 測定値：419 実施例 132 Boc-Pro-Phe(mCN)-OHの合成 Boc-Pro-Phe(mCN)-OMe（3.8ｇ、9.5ミリモル）を50％ジオキサン：水16mlに溶 解した。水酸化ナトリウム（0.42ｇ、10ミリモル）を添加し、溶液を室温で一夜 撹拌した。蒸発させてジオキサンを除き、溶液を水で100mlに希釈した。塩酸でp H２未満に酸性化した後、沈殿を得た。単離し、エタノール：水から再結晶させ2 .3ｇ（m.p.183〜185℃）を得た。 M(C20H25N3O5)＋H： 計算値：388.2 測定値：388.1 実施例 133 Boc-Pro-Phe(mCN)-N(Me)-OMeの合成 Boc-Pro-Phe(mCN)-OH(2.1ｇ、5.4ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(1.3m l、12ミリモル)を塩化メチレン35mlに溶解し、−５℃に冷却した。イソブチルク ロロホルメート（0.70ml、5.4ミリモル）を添加し、溶液を−５℃で15分間撹拌 した。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン(0.87ｇ、9.0ミリモル)を添加し、混合 物を−５℃で45分間、室温で３時間撹拌した。水（35ml）を添加し、層を分離さ せた。水層を塩化メチレン（１×50ml）で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネ シウム上に乾燥し蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を用いたクロマ トグラフィーにより生成物を精製した。生成物を酢酸エチル：ヘキサンから再結 晶させ、2.0ｇを得た（mp 130〜132℃）。 M(C22H30N4O5)＋NH4 +： 計算値：448.3 測定値：448 実施例 134 Boc-Pro-Phe(mCN)-C(OEt)=CH2の合成 エチルビニルエーテル（1.2ml、12ミリモル）をTHF 25mlに溶解し、−78℃に 冷却した。ｔ−ブチルリチウム(6.8ml、12ミリモル)を添加し、反応混合物を０ ℃に加温し30分間撹拌した。マグネシウムブロミドエーテレート(12ミリモル)を 添加し、混合物を更に30分間撹拌した。THF ５ml中に溶解したBoc-Pro-Phe(mCN) -N(Me)-OMe（1.0ｇ、2.3ミリモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温 に加温し、３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（10ml）を添加し、溶 媒を蒸発させた。残存物を酢酸エチル（50ml）に溶解し、水（50ml）および塩化 ナトリウム飽和水溶液（50ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥 し、蒸発させた。生成物を酢酸エチル：ヘキサン(２：１)を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物(220mg)を得た。 M(C24H31N3O5)＋NH4 +： 計算値：459 測定値：459 実施例 135 H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCOOMe)-C10H16・HClの合成 Boc-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCN)-C10H16（0.50ｇ、0.75ミリモル）を無水メタノ ール20mlに溶解し、０℃に冷却した。無水塩酸を２時間溶液にゆっくりバブリン グした。反応混合物を一夜４℃で放置した。エーテルを添加して固体を形成した 。ジオキサン（５ml）および水（25ml）を添加し、混合物を室温で約７時間撹拌 した。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテルで磨砕して遊離のボロン酸とピナンジ オールエステルの混合物と して所望の生成物（0.28ｇ）を得た。この物質を５分間メタノール３ml中のピナ ンジオール0.19ｇで処理し、メタノール中LH-20のカラムに適用した。所望の生 成物を0.16ｇの収量で得た。 M(C34H44N3O6B)＋H： 計算値：602.340 測定値：602.339 実施例 136 ヒドロシンナモイル-ProboroGly〔(CH2)4-NH-アセチル〕C10H16 THF（50ml）中のヒドロシンナモイル-ProboroLys（1.0ｇ、1.8ミリモル）、ト リエチルアミン(501μL、3.6ミリモル)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０℃でアセ チルクロリドを添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（50ml ）で希釈し、水（１×100ml）、塩酸（１Ｎ、１×100ml）、炭酸水素ナトリウム （飽和、１×100ml）および塩化ナトリウム(飽和、１×100ml)で洗浄した。次に 有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮して所望の生成物（991mg、1 .8ミリモル）を得た。(M＋H)+552.4 HRMS C31H47N3O5B： 計算値：552.360877 測定値：552.360898 表１に示す実施例は適切な出発物質を用いて上記スキームおよび操作法により 調製できる。 本発明の範囲内に含まれる化合物の更に別の例を表２に示す。 実施例98、99、100および101は各々配列認識番号１、２、３および４に相当す る。 用途 本発明に記載したＮ−アシルおよびＮ−ペプチドボロン酸およびアミノ酸は新 しいクラスの強力なトリプシン様酵素阻害剤である。トリプシン様酵素は塩基性 残基でペプチド結合を加水分解し、Ｃ−末端アルギニルまたはリジル残基を遊離 させる一群のプロテアーゼである。これらは止血に必要な血液凝固および腺溶系 の酵素である。これらはII、Ｘ、VII、IX、XII因子、カリクレイン、組織プラス ミノーゲン活性化物質、ウロキナーゼ様プラスミノーゲン活性化物質、およびプ ラスミンである。相補型酵素アクロジン（生殖に必要）、膵臓トリプシンもまた この群に属する。これらのプロテアーゼによる蛋白分解が亢進すると、疾患状態 が生じる場合がある。例えば、凝固系、腺溶系の両方の酵素の血中濃度の低下お よび併用プロテアーゼ阻害剤により明らかになる症状である消費性 凝固障害は致命的である場合がある。合成の阻害剤による処置が明らかに有効で ある。より詳細には、トロンビンによる蛋白分解が血液凝固に必要である。トロ ンビンの阻害は血液凝固の効果的な阻害剤をもたらす。トロンビンの効果的な阻 害剤の重要性は、ヘパリン（およびその蛋白阻害剤との複合体、アンチトロンビ ンIII）のような従来の抗凝固剤は心筋梗塞や他の凝固障害に関る動脈血栓のブ ロッキングにおいては無効であるという観察結果により過小評価されている。し かしながら、異なる官能基を有する低分子量トロンビン阻害剤は動脈血栓のブロ ッキングにおいて有効であった〔HansonとHarker(1988)，Proc．Natl．Acad．Sc i．USA，85，3184-3188〕。従って、我々は緩衝溶液中および血漿中の両方の状 態でのトロンビン阻害における化合物の有用性を明らかにすることにした。典型 的には、化合物は心筋梗塞のようなトロンビン活性の亢進により生じる疾患の治 療薬として、そして、診断および他の商業的目的のための血液から血漿への製剤 化における抗凝固剤として使用する試薬として有用である。 本発明の化合物は蛋白分解異常およびそれに伴う多くの病的状態、例えば炎症 、膵炎および遺伝性の血管性水腫の抑制において有効であることが期待される。 本発明の化合物の血液凝固プロテアーゼ阻害剤としての有効性は、Kettner等( 1990)の方法と同様にして精製ヒトプロテアーゼおよび合成基質を用いて測定し た。 これらの試験のために、発色基質（S2238(H-D-Phe-Pip-Arg-pNA)，S2222およ びS2288；Kabi Pharmacia，Franklin，OH）の酵素的（それぞれトロンビン、Ｘ ａ因子およびVIIａ因子）加水分解の速度を本発明の化合物の非存在下および存 在下に測定した。基質の加水分解によりpNAが 放出されるが、これを405nmの吸光度の増大を測定することにより分光分析的に モニタリングした。阻害剤の存在下405nmにおける吸光度変化の速度の減少が酵 素阻害の指標となる。この試験の結果は阻害定数Kiで表わす。 トロンビンおよびＸａの測定は、0.20Ｍ NaClおよび0.5％PEG 8000を含有する 0.10Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.5）中で行った。VIIａの測定は0.10Ｍ Na Cl、４mM CaCl2および0.1％ウシ血清アルブミンを含有する0.05Ｍトリス緩衝液( pH 7.6)中で行った。基質の加水分解に関するミカエリス定数KmはLineweaverとB urkの方法を用いて25℃で測定した。 Kiの値は、阻害剤の存在下基質(0.20mM-1mM)に0.2〜0.5nMヒトトロンビンまた はヒトＸａ因子（Enzyme Research Laboratories，SouthBend，IN）または50nM ヒトVIIａ因子(BiosPacific，Emeryville，CA)を反応させることにより測定した 。反応を30分間進行させ、速度（吸光度変化vs時間の比率）を25〜30分の時間範 囲で測定した。以下の関係式を用いてKi値を計算した。 式中、voは阻害剤非存在下の対照群の速度； vsは阻害剤存在下の速度； Ｉは阻害剤濃度； Kiは酵素：阻害剤複合体の解離定数； Ｓは基質濃度； Kmはミカエリス定数 である。 上記した方法を用いて、本発明の代表的な化合物を評価したところ、500μM未 満のKiを示し、ヒト血液凝固プロテアーゼの有効な阻害剤とし ての本発明の化合物の有用性が確認された。これらの試験の結果は表３に示すと おりであり、＋＋＋はKi＜500nM；＋＋はKi＜50,000nM；＋はKi＜500,000nM；− は不活性；そしてNTは試験非実施を示す。 本発明の化合物の代表的なデータとして、実施例３、７、９、11および12の物 質はそれぞれ、0.25、＜0.075、0.10、0.60および0.85μMでトロンビン凝固時間 を２倍増大させた。 in vivo抗凝固剤としての本発明の化合物の有効性は0.5〜10mg／kgの用量で化 合物を経口または静脈内投与した後の覚醒イヌまたは麻酔ラットから採取した血 液試料の活性化部分トロンボプラスチン時間の延長により明らかにした。動脈血 または静脈血をシリンジで採取し、3.2％クエン酸ナトリウム1/10容と混合した 。遠心分離により血漿を単離し、標準臨床活性化部分トロンボプラスチン時間(A PTT試薬、Sigma Chemical co.，St．Louis，Mo.)をフィブロメーターで37℃で測 定した。薬剤投与 後の種々の時間に採取した血液試料から得られた結果によれば、効果的な抗凝固 剤応答が認められ、これは投与前に観察された値と比較して活性化部分トロンボ プラスチン時間が少なくとも２倍相当に増加していた。このモデルにおいては、 実施例４、57および77の物質が静脈内投与で効果的であり、実施例４、56、57、 60および66の物質は経口投与で効果的であった。同様に、実施例31および54の物 質の経口投与は、トロンビン凝固時間の増大により活性を測定した以外は同一の モデルにおいて、抗凝固剤活性が少なくとも２倍増大した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイービツグ，ジヨン・マシユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19352− 9349．リンカン ユニバーシテイ．チヤー チロード987 (72)発明者 ケトナー，チヤールズ・エイドリアン アメリカ合衆国デラウエア州19803−2709. ウイルミントン．チヤタムドライブ2411 (72)発明者 マントリ，パドマージヤ アメリカ合衆国デラウエア州19711−5938. ニユーアーク．イングリツシユビリツジア パートメンツ．グランドホール３ (72)発明者 フアン，ツーシヤ アメリカ合衆国テキサス州76017−0908. アーリントン．ワイルドホリーレイン 4907．アパートメント1011

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(Ｉ)： 〔式中、 Ｅは、 a) -BY1Y2、 b) -C(=O)R14、 c) -C(=O)OR4、 d) -C(=O)NR15R16、 e) -C(=O)R4、または f) -C(=O)COOR4であり； Y1およびY2は、 a) -OH、 b) -F) c) -NR4R5、 d) C1〜C8アルコキシ、または 一緒になってY1とY2は下記： e) 環状ボロンエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個、およ び、場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有する もの、 f) 環状ボロンアミド、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個、および 、場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有するも の、 g) 環状ボロンアミドエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個 、および、場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を 有するもの、 を形成し； Y3およびY4は、 a) -OH、 b) -H、または c) -Fであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-CN、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)NH R6、-SC(NH)NHR6、-NHC(NH)NHOH、-NHC(NH)NHC(O)R6、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4 、-NHC(O)R4、-NHC(O)CH(OH)R4、-NHC(=NCN)-SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、-N HC(=NR6)H、-ONHC(=NCN)NHR6、-ONHC(=NH)NHR6、-ONHC(=NR6)H、-ONHC(=NH)NHOH 、-C(NH)NHC(O)R6、-SC(NH)NHC(O)R6、-NHC(=NCN)NHC(O)R6、-ONHC(O)R6、-NHC( =NC(O)R6)H、-ONHC(=NCN)NHC(O)R6、-ONHC(=NH)NHC(O)R6、-ONHC(=NC(O)R6)H、- C(NH)NHC(O)OR6、-NHC(NH)NHC(O)OR6、-SC(NH)NHC(O)OR6、-NHC(=NCN)NHC(O)OR6 、-ONHC(O)OR6、-NHC(=NC(O)OR6)H、-ONHC(=NCN)NHC(O)OR6、-ONHC(=NH)NHC(O)O R6、-NHC(O)OR4、-NHC(NH)NHC(O)OR6、または-ONHC(=NHC(O)OR6)Hで置換された もの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、 b) -CN、 c) -NO2、 d) -CF3、 e) -NH2、 f) -NHC(NH)H、 g) -NHC(NH)NHOH、 h) -NHC(NH)NHCN、 i) -NHC(NH)NHR6、 j) -NHC(NH)NHCOR6、 k) -C(NH)NHR6、 l) -C(NH)NHCOR6、 m) -C(O)NHR2、 n) -CO2R2、 o) -OR2、 p) -OCF3、 q) -SC(NH)NHR6、 r) -NHS(O)rR4、 s) -NHC(O)NHR4、 t) -NHC(O)R4、 u) -NHC(O)CH(OH)R4、 v) -NHC(=NCN)-SR6、 w) -NHC(=NCN)NHR6、 x) -NHC(=NR6)H、 y) -ONHR6、 z) -ONHC(=NCN)NHR6、 aa) -ONHC(=NH)NHR6、 ab) -ONHC(=NH)H、 ac) -ONHC(=NR6)H、または ad) -ONHC(=NH)NHOH であり； Ｙは=O、=NOHまたは=N-NHC(=O)Hであり； R2は、 a) Ｈ、 b) 場合により置換されたC1〜C2−アルキル、 c) 場合により置換されたシクロアルキル、 d) 場合により置換されたアリール、ただしアリールはフェニルまたはナフ チル、または e) 場合により置換された-C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは 上記定義したものであり； ここで基C1〜C12−アルキル、シクロアルキルおよび-C1〜C4−アルキルアリ ールは場合により鎖内ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ）を有し、基C1〜C12−アルキル 、シクロアルキル、アリールおよび-C1〜C4−アルキルアリールは場合により下 記基：ハロ（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、-NO2 、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1〜C4−アルキル)、-N(C1 〜C4−アルキル)2、または-CO2R4よりなる群から選択される置換基１つまたは２ つで置換されており； R3はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、-S(O)r-R7、-C(=O)OR7、-C (=O)OR7、-P(O)2OR7または炭素原子１〜20個を有する何れかのその他のNH2ブロ ッキング基であり； R4およびR5は独立して： a) 水素、 b) C1〜C4アルキル、 c) -(C1〜C4アルキル）−アリール、または、 d) C5〜C7シクロアルキルであり； R6は、 a) Ｈ、 b) C1〜C4−アルキル、 c) アリール、ただしアリールは下記基：ハロ（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、C1〜C4 −アルキル、C1〜C7−アルコキシ、-NO2、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH 、-NH2、-NH(C1〜C4−アルキル)、-N(C1〜C4−アルキル)2、および-CO2R4よりな る群から選択される置換基１つまたは２つで場合により置換されたフェニルまた はナフチルであるか；または、 d) -C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは上記定義したものであ り； R7は、 a) Ｈ、 b) C1〜C4−アルキル、 c) アリール、ただしアリールは下記基：ハロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C7 −アルコキシ、-NO2、-CF3、-S(O)r-C1-C4−アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1〜C4 −アルキル)、-N(C1〜C4−アルキル)2、および-CO2R4よりなる群から選択される 置換基１つまたは２つで場合により置換されたフェニルまたはナフチルであるか ；または、 d) -C1〜C4−アルキルアリール、ただしアリールは上記定義したものであ り； R13は、 a) 水素、 b) ハロゲン、 c) C1〜C4−アルキル、 d) C1〜C4−アルコキシ、 e) メチレンジオキシ、 f) -NO2、 g) -CF3、 h) -SH、 i) -S(O)r−(C1〜C4アルキル)、 j) -CN、 k) -OH、 l) -NH2、 m) -NH(C1〜C4アルキル)、 n) -N(C1〜C4アルキル)2、 o) -NHC(=O)R4、または p) -(CH2)p-CO2R4 であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CH2F、 d) -CH2Cl、 e) -C(=O)OR4、 f) -C(=O)NR15R16、 g) -C(=O)R4、 h) -C(=O)COOR4、 i) -C(=O)C(=O)NR15R16、 j) -C(=O)C(=O)R4、 k) -CY3Y4COOR4、 l) -CY3Y4C(=O)NR15R16、 m) -CY3Y4C(=O)R4、 n) -CH2Br、 q) ヘテロ環 であり； R15およびR16は独立して、 a) 水素、 b) C1〜C4アルキル、 c) -(C1〜C4アルキル)−アリール、 d) C5〜C7シクロアルキル、または e) 場合によりR13で置換されたフェニルであり； R15とR16は一緒になって、下記環： Ｗは、 a) -O-、 b) -S(O)r-、 c) -(CH2)n-、 d) -NR4-、 e) 結合または f) NC(=O)R4-であり； Ａはアミノ酸残基またはアミノ酸残基２〜20個を有するペプチドであり； ｎは０または１であり； ｐは０〜３であり； ｑは０〜４であり； ｒは０〜２である〕 の化合物、および薬学的に許容されるその塩、ただしR1が脂肪族基である場合 は、-NHC(NH)NHR6上のR6置換基はＨではありえないような上記化合物である。 ２．R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、-NHC(N H)NHR6、-NHC(NH)NHOH、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)CH(OH)R4 、-NHC(=NCN)-SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、-NHC(=NR6)H、-ONHC(=NCN)NHR6 、-ONHC(=NH)NHR6、-ONHC(=NH)H、-ONHC(=NR6)H)または-ONHC(=NH)NHOHで置換さ れたもので置換されたもの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) ハロゲン（Ｆ、Cl、Br、Ｉ）、 b) -CN、 c) -NO2、 d) -CF3、 e) -NH2、 f) -NHC(NH)H、 g) -NHC(NH)NHOH、 h) -NHC(NH)NHCN、 i) -NHC(NH)NHR6、 j) -C(NH)NHR6、 k) -C(O)NHR2、 l) -CO2R2、 m) -OR2、 n) -OCF3、 o) -SC(NH)NHR6、 p) -NHS(O)rR4、 q) -NHC(O)NHR4、 r) -NHC(O)R4、 s) -NHC(O)CH(OH)R4、 t) -NHC(=NCN)NHR6、 u) -NHC(=NR6)H、 v) -ONHR6、 w) -ONHC(=NCN)NHR6、 x) -ONHC(=NH)NHR6、 y) -ONHC(=NH)H、 z) -ONHC(=NR6)H、または aa) -ONHC(=NH)NHOH であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CH2F、 d) -C(=O)OR4、 e) -C(=O)NR15R16、 f) -C(=O)R4、 i) ヘテロ環 であり、他の全ての置換基は請求項１に定義されるとおりの請求項１記載の化 合物。 ３．Y3およびY4が-OHであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-OR2、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、-NHC (NH)NHR6、-NHS(O)rR4、-NHC(O)NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)CH(OH)R4、-NHC(=NCN )-SR6、-NHC(=NCN)NHR6、-ONHR6、または-ONHC(=NH)NHR6で置換されたもの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) ハロゲン(Br)、 b) -CN、 c) -NH2、 d) -NHC(NH)H、 e) -NHC(NH)NHR6、 f) -C(NH)NHR6、 g) -C(O)NHR2、 h) -CO2R2、 i) -OR2、または j) -NHC(=NR6)H であり； R14は、 a) -CF3、 b) -CHF2、 c) -CHC2F、 d) -C(=O)OR4、 e) -C(=O)NR15R16、 h) ヘテロ環 であり、他の全ての置換基は請求項２に定義されるとおりの請求項２記載の化 合物。 ４．Ｅが-BY1Y2であり； Y1およびY2は、 a) -OH、 一緒になってY1とY2は下記： b) 環状ボロンエステル、ただしその鎖または環は炭素原子２〜20個および 場合によりＮ、ＳまたはＯであることのできるヘテロ原子１〜３個を有するもの であり； Y3およびY4は-OHであり； R1は、 a) C1〜C12−アルキルが場合により、-C(NH)NHR6、-NHC(NH)H、-NHC(NH)NH R6、-ONHR6、または-ONHC(=NH)NHR6で置換されたもの； であるか；または、 であり； Ｘが、 a) -CN、 c) -NH2、 d) -NHC(NH)H、 e) -NHC(NH)NHR6、 f) -C(NH)NHR6、 g) -C(O)NHR2、 h) -CO2R2、 i) -OR2、または j) -NHC(=NR6)H であり； Ｙが=Oであり、他の全ての置換基は請求項３に定義される請求項３記載の化合 物。 ５．ｎが０である請求項４記載の化合物。 ６．〔Ａ〕が独立してAla、Arg、Asn、Asp、Aze、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ho moLys、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Phe（４−フルオロ）、Pro、Ser、Thr 、Trp、Tyr、およびValよりなる群から選択されるＤまたはＬ型のアミノ酸残基 を構成する請求項４記載の化合物。 ７．〔Ａ〕がProまたは(Ｄ)Phe-Proの何れかを構成する請求項６記載の化 合物。 ８．下記物質： ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔(CH2)4CN〕BO2-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)4C(NH)NH2〕BO2-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NHCH〔(CH2)3-NHC(NH)H〕B(OH)2 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-C(NH)NH2〕-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe〔m-CH2NH2〕-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-Br)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(p-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CN)-C10H16 ・ N,N-(CH3)2-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroPhe(m-CN)-OH・HCl ・ Boc-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ms-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Ms-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroPhe(m-CN)-C10H16 ・ ヒドロシンナモイル−Pro-boroIrg(CH3)-OH・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PheCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ac-(D)Phe-Sar-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Boc-(D)Phe-Sar-boroPhe(mCN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ ４−(フェニル)ベンゾイル-boroOrn(CH=NH)-C10H16・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・HCl ・ Boc-Pro-boroOrn(CH=NH)-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・0.5 HCl・0.5 BSA ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-C10H16・0.5 HCl・0.5 BSA ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)〕-OH・0.65 HCl・0.35 BSA ・ H-boroPhe(mCN)-C10H16・HCl ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH・HCl ・ N,N-(CH3)2-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH・HCl(異性体Ｉ) ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(p-CH2NH2)-C10H16・BSA ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroPhe-(p-C(NH)NH2)-C10H16・BSA ・ N-CH3-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)３−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ Ms-(D)チアゾリルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ N-Boc-N-CH3-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ Ac-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ H-(D)２−チエニルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ Ms-(D)２−ピリジルアラニン-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ (２−ピリジルチオ)アセチル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ トランス−３−(３−ピリジル)アクリル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ (４−ピリジルチオ)アセチル-Pro-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ スクシニル-(D)Phe-Pro-boroPhe-(m-CN)-OH ・ ３−ピリジルプロピオニル-Phe-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Aze-boroPhe-(m-CN)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Aze-boroPhe-(m-CN)-C10H16・HCl ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroOrn(CH=NH)〕OH・BSA ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroIrg(CH2CH=CH2)-OH・HBr ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroGly〔(CH2)4-NH-アセチル〕C10H16 ・ Cbz-(D)Phe-Pro-boroIrg(CH3)-C10H16・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroIrg(CH3)-OH・HBr ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroIrg(CH2CH3)-OH・HBr ・ Ac-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ ヒドロシンナモイル-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ phSO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PhSO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Ms-(D)Phe(４−フルオロ)-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ CH3CH2CH2SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ CH3(CH2)3SO2-(D)Phe-Pro-boroArg(CH3)-OH・HCl ・ CH3(CH2)3SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Z-(D)Phe-Pro-boroOrn(CH=NH)-OH・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONH2〕-OH・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONH2〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-ONHC(=NH)NH2〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn-〔C(NCN)NHCH3〕-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn〔C(NCN)NHCH3〕-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn〔C(NCN)SCH3〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn(CONH2)-C10H16・HCl ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(COCH2OH)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ H-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・HCl ・ ４−(Ｎ−アセチル)アニリンスルホニル-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタン スルホニル)-C10H16 ・ メタンスルホニル-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ N,N−ジメチル−(D)Phe-Pro-boroOrn−(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・H Cl ・ Ac-Gly-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ HOOCCH2-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16・HCl ・ PhCH2SO2-(D)Phe-Pro-boroOrn(Ｎ−メタンスルホニル)-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-OCH2CH3〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroGly〔(CH2)3-CN〕-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-boroOrn(COCH3)-C10H16 ・ Ac-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−アミノ−シクロヘキシル)〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔４−アミノ−シクロヘキシル〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)〕BO2-C10 H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-NH-CH〔CH2(４−グアニジノ−シクロヘキシル〕BO2-C10H16 ・ Boc-(D)Phe-Pro-(R)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-(D)Phe-Pro-(S)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-(S)Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-N(Me)-OMe ・ Boc-Pro-Phe(mCN)-C(OEt)=CH2および ・ H-(D)Phe-Pro-boroPhe(mCOOMe)-C10H16・HCl よりなる群から選択される請求項４記載の化合物。 ９．医薬上適当な担体および請求項１記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 10．医薬上適当な担体および請求項２記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 11．医薬上適当な担体および請求項３記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 12．医薬上適当な担体および請求項４記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 13．医薬上適当な担体および請求項５記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 14．医薬上適当な担体および請求項６記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 15．医薬上適当な担体および請求項７記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 16．医薬上適当な担体および請求項８記載の化合物の治療有効量を含有する医薬 組成物。 17．請求項１記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 18．請求項２記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 19．請求項３記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 20．請求項４記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 21．請求項５記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 22．請求項６記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 23．請求項７記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することを包含する上記動物における上記疾患の治療方法 。 24．請求項８記載の化合物有効量をトリプシン様酵素触媒生理学的疾患の治療の 必要な温血動物に投与することからなる上記動物における上記疾患の治療方法。
JP8514116A 1994-10-25 1995-10-24 トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ置換阻害剤 Pending JPH10508010A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/329,039 1994-10-25
US08/329,039 US5658885A (en) 1993-04-27 1994-10-25 Amidino and guanidino substituted boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
PCT/US1995/013702 WO1996012499A1 (en) 1994-10-25 1995-10-24 Amidino and guanidino substituted inhibitors of trypsin-like enzymes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10508010A true JPH10508010A (ja) 1998-08-04

Family

ID=23283609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8514116A Pending JPH10508010A (ja) 1994-10-25 1995-10-24 トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ置換阻害剤

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5658885A (ja)
EP (1) EP0787010A1 (ja)
JP (1) JPH10508010A (ja)
AU (1) AU3967195A (ja)
CA (1) CA2200192C (ja)
WO (1) WO1996012499A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017531646A (ja) * 2014-10-01 2017-10-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ボロン酸誘導体

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69625622T2 (de) 1995-10-25 2003-08-14 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenese Inhibitoren
US6214800B1 (en) 1995-10-25 2001-04-10 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Angiogenesis inhibitor
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6096778A (en) 1997-10-07 2000-08-01 Cephalon, Inc. α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors
WO1999026926A1 (en) 1997-11-26 1999-06-03 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
JP2004522689A (ja) 1998-12-23 2004-07-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓アミド類
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
MXPA01011956A (es) 1999-05-27 2002-06-21 Dimensional Pharm Inc Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6476016B2 (en) 2000-07-17 2002-11-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
MXPA03000963A (es) 2000-08-04 2004-04-05 Dimensional Pharm Inc Inhibidores de oxiguanidina ciclica proteasa.
US7163918B2 (en) 2000-08-22 2007-01-16 New River Pharmaceuticals Inc. Iodothyronine compositions
AU2002243508A1 (en) * 2001-01-10 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Patent Department Alpha-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods
WO2002096933A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Novartis Ag 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl]-amino}-alkylboronic acid derivatives
US20050119226A1 (en) * 2003-09-09 2005-06-02 Trigen Limited Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof
US20050282757A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-22 Trigen Limited Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation
BR0314450A (pt) 2002-09-09 2005-07-26 Trigen Ltd Sais de ácido borÈnico com adição de uma base farmaceuticamente aceitável, formulação farmacêutica, e uso dos referidos sais para preparar uma formulação farmacêutica
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
US20050176651A1 (en) * 2002-09-09 2005-08-11 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
US20050288253A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-29 Trigen Limited Boronic acid salts
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
GB0405272D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EA013646B1 (ru) 2005-05-25 2010-06-30 Басф Акциенгезельшафт Замещённые бензоилом серин-амиды
MX2007014490A (es) 2005-05-25 2008-02-11 Basf Ag Serina amidas sustituidas con heteroaroilo.
HUE040417T2 (hu) 2007-05-04 2019-03-28 Marina Biotech Inc Aminosavlipidek és alkalmazásuk
AU2010341530B2 (en) 2009-12-22 2016-03-10 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
WO2016176636A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Rgenix, Inc. Inhibitors of creatine transport and uses thereof
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
PL3472149T3 (pl) 2016-06-21 2024-02-12 Orion Ophthalmology LLC Heterocykliczne pochodne prolinamidu
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2022239717A1 (en) 2021-03-15 2023-11-02 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
US11981645B1 (en) 2023-10-10 2024-05-14 King Faisal University N′-(2-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as antimicrobial compound

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
CA2159834A1 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Daniel F. Veber Thrombin inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017531646A (ja) * 2014-10-01 2017-10-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ボロン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2200192A1 (en) 1996-05-02
AU3967195A (en) 1996-05-15
US5658885A (en) 1997-08-19
CA2200192C (en) 2001-01-16
WO1996012499A1 (en) 1996-05-02
EP0787010A1 (en) 1997-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10508010A (ja) トリプシン様酵素のアミジノおよびグアニジノ置換阻害剤
CA2121369C (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
US5462928A (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6825169B1 (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6699855B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
DE3878991T2 (de) Peptide boronsaeure-hemmungsstoffe von trypsintyp-proteasen.
US5169841A (en) Renin inhibitors
US5639739A (en) Imidazole containing aminoboronic acids
CA2376965A1 (en) Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
Luly et al. Renin inhibitors. Dipeptide analogs of angiotensinogen utilizing a dihydroxyethylene transition-state mimic at the scissile bond to impart greater inhibitory potency
WO1991016339A1 (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
WO1995011689A1 (en) Use of inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase to block entry of hiv into cells
JP2000516598A (ja) トロンビン阻害剤
JPH08509723A (ja) アミジノおよびグアニジノ置換ボロン酸トリプシン様酵素阻害剤
HU205770B (en) Process for producing renin inhibiting dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5462964A (en) Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes
SK47796A3 (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
CN113166149B (zh) 用于治疗ii型糖尿病的化合物
US5731439A (en) Piperidine containing aminobornic acids
JPH11500433A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤
US5856309A (en) Amidinopyrroline derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
HK1015611B (en) Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type iv
WO2014103481A1 (ja) 環状ペプチド及びこれを含有する医薬