JPH10508858A

JPH10508858A - 改良抗ウイルス性プロドラッグ

Info

Publication number: JPH10508858A
Application number: JP8516340A
Authority: JP
Inventors: ワイ．ホステトラー、カール; ディー．、ピーエイチ．ディー．キニ、ガネシュ
Original assignee: University of California
Current assignee: University of California
Priority date: 1994-11-15
Filing date: 1995-11-15
Publication date: 1998-09-02
Also published as: US6002029A; PT792275E; DE69532642T2; US5696277A; EP0792275A1; DE69532642D1; AU700651B2; CA2205136C; ATE260926T1; AU4163596A; WO1996015132A1; EP0792275A4; ES2217287T3; DK0792275T3; CA2205136A1; EP0792275B1

Abstract

(57)【要約】サイトメガロウイルス及びその他感受性ウイルスを阻害するに際し、出発ドラッグより向上した抗ウイルス活性を有する、ホスホノ酸及びその類似体の脂質プロドラッグ。

Description

【発明の詳細な説明】明細書改良抗ウイルス性プロドラッグ本発明は一般的には、抗ウイルス剤の脂質誘導体に関する。特に本発明は、ホスホノ酸（phosphonoacid）の脂質プロドラッグ及びウイルス感染の処置におけるその使用に関する。ホスホノアセテート及びホスホノホルメートは、１９２４年に最初に合成された（ナイレン(Nylen)、Chem．Berichte 57:1023）。しかし、これらの化合物がウイルス性酵素を選択的に抑制できることは、すぐには実証されなかった。ヘルグストランド（Helgstrand）らのScience 201 ：819 〜821 ページ（1978年9 月 1 日）は、ホスホノ酢酸及びホスホノ蟻酸の双方が、いくつかのＤＮＡポリメラーゼを抑制し、また優先的にいくつかのウイルス性ＤＮＡポリメラーゼを抑制することを開示した。現在では、ホスホノホルメート及びホスホノアセテートは、ヒトサイロメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の逆トランスクリプターゼを含む多くのウイルスのＤＮＡポリメラーゼを選択的に抑制することが知られている。クリスプ（ Chrisp）及びクリスソルド（Clissold）（1991年）Drugs 41：104 は、これらの抗ウイルス剤の薬理性を概説している。ホスホノアセテートは、ヒトに使用するには毒性が強いが、ホスホノホルメート（フォスケイバー、アストラ(Foscabir ，Astra)）をＨＣＭＶ感染のＡＩＤＳ患者に使用することは是認されている。しかし、これはあまり効力がなく、長期に静脈内投与することが必要であると共に、腎臓及び他の器官に対しては実質的に有毒である。エリックソン（Ericksson ）らの米国特許第４，２１５，１１３号、第４，３３９，４４５号、４，６６５，０６２号、４，７７１，０４１号は、ウイルス、例えばヘルペスウイルスＩ型及びII型並びにサイトメガロウイルスの感染の処置、ウイルスによるガン治療、及び腫瘍形成ウイルスにより生じる細胞の形質転換への抵抗に、選択剤としてホスホノ蟻酸を使用することを教示している。ホスホノ酸の誘導体とこれら化合物を含む医薬配合物が知られている。マッケンナ（Mckenna）の米国特許第５，０７２，０３２号は、チオホスホノ酸を開示している。ヘルグストランド（Helgstrand）らの米国特許第４，３８６，０８１号及び第４，５９１，５８３号は、アルキル基、アルキレン基、アルコキシ基、及び関連性の環式芳香族基のホスホノ蟻酸エステルを開示しており、これらのいくつかは、ヘルペスウイルス、並びにインフルエンザウイルスの機能及び細胞内増加を抑制することがわかっている。ホステトラー（Hostetler）らの米国特許第５，１９４，６５４号は、ホスホノ酸のリン脂質誘導体、それらのリポソームへの組み込み、並びに選択的な抗ウイルス剤及び抗レトロウイルス剤としてのそれらの使用を開示している。毒性がなく、より選択的でより有効なホスホノ酸の抗ウイルス性プロドラッグが引き続き必要である。発明の要旨本発明によれば、構造［Ｉ］と、以下に規定する置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ａ^-、Ｘ、ｍ及びｎを有する化合物が提供される。本発明の好適な実施形態によれば、ｍは０である。また別の好適な実施形態では、Ｘは酸素である。本発明の他の好適な実施形態によれば、Ｒ１はＯ−アルキル基である；Ｒ１がＯ−オクタデシル基である化合物が特に好ましい。また、Ｒ２がＯ−ベンジル基又はＯＣＨ₃基である化合物が好ましい。別の好適な実施形態では、Ｚ₁及びＺ₂は独立にＲ３であり、Ｒ３はメチル基である。特に好ましい化合物は、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノ酸類；１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３ −チオホスホノ酸類；１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ −３−ホスホノ酸類；１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ −３−チオホスホノ酸類；１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸類：１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ− グリセロ−３−チオホスホノ酸類；１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３ −ホスホノ酸エチルエステル類；１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３− チオホスホノ酸エチルエステル類；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ− ３−チオホスホノ酸エチルエステル類；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸エチルエステル類；１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酸エチルエステル類である。本発明の別の態様によれば、式［II］の一般構造を有する化合物が提供される（式［II］中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ａ^-、ｍ及びｎは明細書中に規定する）。このグループの中で好適な化合物は、１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノアセテート類、及び１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノホルメート類である。本発明のまた別の態様によれば、式III 又は式IVの構造を有する本発明の化合物の２炭素類似体が提供される。この実施形態による好適な化合物は、１−Ｏ− オクタデシル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノアセテート；１−Ｏ−オクタデシル−１，２，エタンジオール−２−ホスホノホルメート；１−Ｏ−オクタデシル−１，２−エタンジオール−（Ｃ）−ホスホノホルメート；及び１−Ｏ −オクタデシル−１，２，エタンジオール−（Ｃ）−ホスホノアセテートである。本発明のまた別の態様によれば、本発明による化合物から一部分を形成したリポソーム若しくは他の脂質性小胞が提供される。本発明はまた、ホ乳類のウイルス感染又はレトロウイルス感染を処置するための方法を提供し、本発明の化合物をホ乳類に有効量投与することを含む。かかる方法はさらに、抗ウイルス性ヌクレオシド類似体、ウイルス性プロテアーゼ阻害剤又はその他抗ウイルス剤とともに投与することができる。本発明の目的は、出発化合物の薬理学的効果を保持するホスホノ酸の脂質プロドラッグを提供することである。予期せぬことに、本発明の化合物は、以前より知られているこのタイプのプロドラッグを越える有利な薬理学的効果を有することがわかった。従って本発明は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）に対して、出発化合物よりも抗ウイルス的活性を実質的に向上させたホスホノホルメート及びホスホノアセテートの一連の改良プロドラッグを提供する。この抗ウイルス活性が向上したことは、例えば実施例１７〜２０に述べられる生体外（in vitro ）感受性アッセイにより、細胞培養中で実証できる。本発明の化合物は、以下の一般式［Ｉ］を有する。上記式中、Ｒ１はＯ−アルキルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；Ｓ−アルキルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；Ｏ−アシルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；又は、Ｓ−アシルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；である。各Ｒ２は、独立に、ＯＨ；Ｈ；フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素等のハロゲン；ＯＣＨ₃；Ｏ−ベンジル；ＳＨ；ＳＣＨ₃；又はＮＨ₂；Ｏ−アシルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；Ｓ−アシルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；Ｏ−アルキルＣ₁ 〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合：Ｓ−アルキルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；Ｎ−アシルＣ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；又は、Ｎ−アルキル若しくはＮ− ジアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₂₄、０〜６個の二重結合；である。Ｚは、式［Ｉ］の化合物がエステル化される時にはＲ３、又は式［Ｉ］が塩の形態である時にはＡ⁺、又はそれらの組合せである。Ｒ３は、置換又は未置換の直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、置換又は未置換の分岐鎖Ｃ₃ 〜Ｃ₆アルキル基、ＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（式中、ｎは０〜８である）、（ＣＨ₃ ）₃Ｎ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂ Ｈ、Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₆、ＣＨ₂ＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨからなるアルコール類の群；ＣＨ₂ Ｐｈ：並びにペントース、ヘキソース及びこれらの対応アルコールからなる群から独立に選択される。各Ａ⁺は、Ｈ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺；モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミンからなる群から選択されるアミン；並びにその他生理学的に許容可能なカチオンからなる群から選択される。ｎ＝０又は１である。 Pharm．Sci．66(1):1〜19。好適なカチオンはナトリウムイオン若しくはカリウムイオンである。ＹはＣＨ−Ｒ２；ｍ＝０〜６である。ｍ≧１の時、ＹはＣＨ−Ｒ２基であり、Ｒ２は上記規定の群から独立に選択される。ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、ｎは０又は１である。Ｒ１及びＲ２のアルキル基及びアシル基は、置換又は未置換の直鎖若しくは分岐鎖であってよい。ｍ＞０であるとき、内部のＹ個の炭素の各々においてＲ２基を独立に選択すると、分子は２〜７個の異なるＲ２基を含み得る。また、本発明の化合物は以下の一般式［II］からなる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ₁、Ｚ₂及びＡ⁺、Ｘ、ｍ及びｎは、上記で定義した。式IIの化合物は、ホスフェート結合ではなくカルボキシル基を介して脂質基に結合したホスホノ酸基を有することで、式Ｉの化合物と異なっている。本発明はまた、下記の一般式［III］からなる置換エタンジオールであるホスホノ酸の脂質誘導体を含む。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｘ、ｍ及びｎは上記に定義した。これらエタンジオールベースの種は、炭素結合を介してホスホノ酸に結合でき、これらの化合物は以下の一般式［IV］からなる。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｘ、ｍ及びｎは上記で定義した。ホスホノ酸の改良プロドラッグの合成グリセロールのＣ１、Ｃ２及びＣ３に種々の置換体を有する合成化合物をスキームＩで概説する。同様に、スキームII及びIII では、（Ｙ）_mが（ＣＨ−Ｒ２）_mであり、ｍ≧１である場合の化合物について概説する。出発材料及び生成物の同定本発明の脂質プロドラッグの調製において種々の脂質基に結合するホスホノ酸を、以下のように頭文字で示す。ｎ＝０、Ｘ＝Ｏ（ＰＦＡ）ホスホノ蟻酸（phosphonoformic acid）ｎ＝０、Ｘ＝Ｓ（ＰＦＳＡ）チオホスホノ蟻酸ｎ＝０、Ｘ＝Ｓｅ（ＰＦＳｅＡ）セレノホスホノ蟻酸ｎ＝１、Ｘ＝Ｏ（ＰＡＡ）ホスホノ酢酸（phosophoacetic acid）ｎ＝１、Ｘ＝Ｓ（ＰＡＳＡ）チオホスホノ酢酸ｎ＝１、Ｘ＝Ｓｅ（ＰＡＳｅＡ）セレノホスホノ酢酸種々の脂質プロドラッグ誘導体は、本文中では上記の頭文字により示すと共に、表Ｉ〜IVの凡例で規定する。合成手順上に列挙したホスホノ酸の脂質プロドラッグは、実施例１〜１６記載の手順に従って調製される。ｍ＝０でありＹがない組成物の合成に特に関連する合成フロー図を、スキームＩで説明する。ｍ＞０でありＹが存在する組成物の化学合成に特に関連するフロー図を、スキームII及びIII で説明する。抗ウイルス活性本発明によるホスホノ酸の種々の脂質誘導体の抗ウイルス活性を、実施例１７に記載されるように、ＨＣＭＶ、ＨＳＶ又はＨＩＶ−１に感染したヒト細胞系の培養で測定した。結果を表Ｉ〜表IVに示す。ウイルス感染のインビトロ(in vitr o)感受性テストの予測値は、カーン(Kern，ER)(1990)、Preclinical evaluation of antiviral agents: In vitro and animal model testing；ガラッソら（Ga lasso，G．et al.）監修、Antiviral Agents and Viral Disease of Man、第３版、Raven Press、NY、87〜123ページにおいて論述されている。抗ウイルス活性が著しく増大した、最も好適な組成物（表Ｉ〜表IV）は、Ｒ１において１−Ｏ−アルキル基を有し、Ｒ２においてヒドロキシル基、水素、Ｏ− メチル又はＯ−ベンジルを有する。ヒトサイトメガロウイルスに感染したＭＲＣ５ヒト肺繊維芽細胞に対する改良ホスホノ酸プロドラッグの抗ウイルス活性を、表Ｉ及び表IIに示す。最も好適なホスホノホルメートのプロドラッグ（表Ｉ）は、抗ウイルス活性が著しく増加している。増加した活性を有するホスホノホルメートのプロドラッグを製造する以前の試みは、活性をわずかに増加させる、いくつかの組成物を識別したが、ＰＦＡの１．９倍よりも大きい活性の増加を有する組成物は、いまだに示されていない(ノレンら（Noren，J.O．et al.）、J．Med．Chem.，26:264-270，1983)。最も活性なＰＦＡプロドラッグ、即ちＢ−ＰＦＡ、ＢＢ−ＰＦＡ及びＭＢ−ＰＦＡは、活性において、１０７倍、７２倍及び３８倍の増加を示している。３Ｂ−ＰＦＡ立体異性体と複数の立体異性体の混合物である（ｒａｃ）Ｂ−ＰＦＡは、双方のグリセロールの立方異性体が非常に高程度の抗ウイルス活性を有することを示しているＢ−ＰＦＡと本質的に同等である。Ｒ２において水素を有し、Ｒ１において１６〜２２個の炭素アルキル（オキシ）エーテルを有する一連の類似体も非常に活性であり、ＰＦＡよりも活性が５１倍〜１２４倍増加した。これらのうちで最も活性であったものは、１−Ｏ−オレイルプロパンジオール−３−ＰＦＡであり、これは０．３７μＭでＨＣＭＶ複製を５０％阻害した。前述の組成物は、今までに報告されたもので最も活性なＰＦＡ含有組成物を表す。これらの組成物は、グリセロールのＲ１位に１−Ｏ−アルキル基を有し、Ｒ２位にヒドロキシル基、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−メチル又は水素部分のいずれかを有する。Ｒ２においてＨ、ハロゲン又はアミノを有するプロドラッグも非常に活性であり、ＸにおいてＯの代わりにＳ又はＳｅを置換することによって類似した結果を提供するであろう。ＢＢ−ＰＦＡ−ＯＥｔ及びＢ−ＰＦＡ−ＯＭｅは、Ｒ３位にカルボキシエチル又はカルボキシメチルエステルとの実質的な活性（ＰＦＡより１６倍の増加）を保持する。優れた活性をもたらすＲ３における他のエステル置換基には、ベンジル、コリン、エタノールアミン、グリセロール及びイノシトールが挙げられる。これらの組成物は、カルボキシエチルエステルよりも容易に標的細胞内で活性ドラッグに転化することが可能である。表IIに示すホスホノアセテート系組成物をヒトサイトメガロウイルスに感染した細胞において使用すると、同様の結果が得られた。ここでは活性の順序はわずかに異なっており、Ｂ−ＰＡＡ、ＭＢ−ＰＡＡ及びＢＢ−ＰＡＡは、フリーのＰＡＡと比較して１００倍、３６倍及び２４倍の活性の増加を示した。ＢＢ−（Ｃ）−ＰＡＡのように、カルボキシエステル連鎖において、ｓｎ−３ヒドロキシルでホスホノ酢酸をグリセロールと結合させると、ほぼ全ての抗ウイルス活性が保持される（ＰＡＡに対して１６倍の増加）。２つのアシル鎖を有するグリセロール−ＰＡＡ誘導体（ＤＭＧ−ＰＡＡ）、又は２つのリン残基及び２つのアシルエステルを有するグリセロール−ＰＡＡ誘導体（ＤＭＰ−ＰＡＡ及びＤＰＰ−ＰＡＡ）は、実質的に活性が増加しなかった（それぞれＰＡＡの活性の１．２倍、０．２４倍及び０．２８倍）。改良ＰＦＡプロドラッグはまた、単純ヘルペスウイルス−１に感染したヒト肺繊維芽細胞においてもＰＦＡと比較して活性を大幅に増加させている(表III)。ＭＢ−ＰＦＡ、Ｂ−ＰＦＡ及びＢＢ−ＰＦＡは、ＰＦＡよりも７２倍、４３倍及び３４倍の活性であり、今までに報告されたもので最も活性なＰＦＡ誘導体を表す。活性の順序は、ヒトサイトメガロウイルスを用いて観測したものとわずかに異なっている。ＭＢ−ＰＦＡが最も活性な組成物であり、この後にＢ−ＰＦＡ及びＢＢ−ＰＦＡが続く。インビトロのヒト免疫不全ウイルス−１感染細胞に対して同様の結果を得た（表IV）。ＨＩＶ−１に対しては、ＭＢ−ＰＦＡ及び３Ｂ− ＰＦＡが最も活性な組成物であり、この後に（ｒａｃ）Ｂ−ＰＦＡ、チオ−ＯＤＧ−ＰＦＡ、チオ−ＨＤＧ−ＰＦＡ及びＢ−ＰＦＡが続いた。これらの組成物は、ＨＩＶに感染したＨＴ４−６Ｃ細胞においてＰＦＡよりも２２２倍、１６６倍、１０２倍、５７倍、４８倍及び３７倍の活性であり、報告されているもので最も活性なＰＦＡの抗ＨＩＶ誘導体を表している。ＭＢ−ＰＦＡは、統計的に著しくＢ−ＰＦＡよりも活性であった（表IV）。ウイルス病の治療本明細書中に開示されるホスホノ酸の脂質誘導体は、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトヘルペスウイルス６、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、エプスタイン−バー（Epstein-Barr）ウイルス（ＥＢＶ）及び水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）などのウイルスによって生じる病気の処置に有用である。これらはまた、ＡＩＤＳ及び他のレトロウイルス病の処置にも有用である。抗ウイルス性ホスホノ酸の脂質誘導体を、肌、目もしくは粘膜又は身体の内部に局所的に適用して、人間及び動物において感染しやすいウイルス感染を処置することができる。例えば、口、気管を介して又は肺を介して、腸、直腸、鼻、膣、舌、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内あるいは皮下を介してこれらを内部に取り込むことができる。本発明の医薬調製物は、活性剤のみを含有するか又は医薬的に有用な物質を更に含有することができる。例えば、本発明の脂質ホスホノ酸プロドラッグを含有する製剤は、例えばウイルス性プロテアーゼ阻害剤又は抗ウイルス性ヌクレオシド類似体など、他の抗ウイルス剤を更に含有することができる。これらは、医薬的に許容可能な担体を更に含有することもできる。抗ウイルス剤の脂質誘導体は、脂質を含まない薬剤と比較して抗ウイルス効果を長引かせることができる。従って、これらはリポソームに組み込まれていない場合でさえも薬剤として治療上利点を提供する。これらのホスホノ酸プロドラッグ抗ウイルス剤は単独でも使用でき、又は従来において既知の抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて使用してもよい。組み合わせた治療により、ドラッグ耐性ＨＩＶ変異体株が現れる傾向を大幅に低減し、従ってＨＩＶ感染の進行を停止する可能性を増大させるであろう。サイトメガロウイルス又はヘルペスウイルス感染の処置においても、耐性株を発達させる可能性に関し、同じように議論されるであろう。製剤抗ウイルス性ホスホノ酸の脂質誘導体を含有する医薬製剤は、従来の溶解プロセス及び凍結乾燥プロセスによって、有効成分が約０．１〜１００％、好ましくは約１〜９０％含むようにもたらされる。医薬製剤は、口に合うように又は快く服用するために有効な賦形剤、希釈剤、芳香又は味を有する軟膏、タブレット、カプセル、粉末又はスプレーとして調製可能である。経口摂取用製剤は、タブレット、カプセル、ピル、粉末活性剤のアンプルもしくは油性又は水性の懸濁液又は溶液の形状である。タブレット又は他の非液状経口組成物は、医薬組成物の製造技術において公知である許容可能な賦形剤を含むことができ、これは、ラクトース又は炭酸カルシウムなどの希釈剤；ゼラチン又はスターチなどの結合剤；及び甘味料、香味料、着色料又は防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し、口に合うような製剤を提供する。更に、公知の技術によってこのような経口製剤をコーティングし、腸管における分解及び吸収を更に遅らせることができる。製剤はまた、胆汁酸塩及び洗浄剤を含有してもよい。水性懸濁液は、薬理学的に許容可能な賦形剤と混合した有効成分を含有することができ、賦形剤は、メチルセルロースなどの懸濁剤；及びレシチン、リソレシチン又は長鎖脂肪アルコールなどの湿潤剤を含む。該水性懸濁液はまた、工業規格に従って防腐剤、香味料及び甘味料を含有してもよい。局所的投与のための製剤は、医薬的に許容可能な賦形剤におけるエアロゾルスプレー、ローション、ゲル及び軟膏を含み、該賦形剤は、低脂肪族アルコール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどのポリグリコール、脂肪酸のエステル、油脂、及びシリコーンを含む。製剤は、アスコルビン酸又はトコフェロールなどの酸化防止剤、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤を更に含んでもよい。非経口製剤は、特に無菌の、即ち殺菌した製品を含有する。活性組成物とあらゆる公知の注射可能担体とを含有する注射可能な組成物を提供することができる。これらは、浸透圧を調節する塩を含んでもよい。リポソーム製剤必要ならば、ＨＣＭＶ、ＨＳＶ及びＨＩＶ−１など（但し、これらに限定されない）のウイルス病を処置する際に使用する、今までに報告されているあらゆるリポソームの調製方法によって、リポソームに組成物を組み込むことが可能である。本発明は、リポソームに組み込まれた前述の抗ウイルス性ホスホノ酸誘導体を使用して、マクロファージ、単球、リポソーム組成物を取り入れる他の細胞、組織及び器官にこれらの組成物を割り当てることができる。本発明のリポソームに組み込まれたホスホノ酸誘導体を使用して、非経口投与によってＨＣＭＶ、ＨＳＶ又はＡＩＤＳ患者を治療し、ウイルス感染の重要な保有宿主であるマクロファージ及び単球への抗ウイルス性組成物の搬送を高めることができる。これにより、変性ホスホノ酸のより少ない投与量での有効使用を可能とし、組成物の毒性を低減することができる。リポソームの特異性を更に集中させるためにリガンドを組み込むこともできる。上述の誘導体は、リポソーム水溶性ホスホノホルメートに対して幾つかの特別且つ新規の利点を有する。第１に、これらの誘導体は、水性コアコンパートメントに配置される代わりにリポソームの壁の中に組み込まれるため、ドラッグ：脂質の割合を非常に高くしてリポソームに配合することができる。第２に、上述の脂肪親和性ホスホノホルメート誘導体を含むリポソームは、保存中に漏れないため、製品の安定性が改善される。更に、これらの組成物は、凍結乾燥し、室温で乾燥保存し、使用するのに再構成することができ、保存性が改善される。これらの誘導体によって、活性化合物の著しい無駄をなくし、抗ウィルス性化合物をリポソーム製剤に有効に含有することができる。更なる利点として、インビボ処理に用いる化合物によって投与する抗ウィルス性脂質−ホスホノ酸抱合体を高比率で意図する目標に到達させることができる。同時に、この組成物を使用することによって、腎臓及び骨から取られる量が減少するため、ホスホノ酸薬物の毒性副作用が減少する。ホスホノホルメートの毒性副作用は、リガンドをリポソーム内に組み込み、実際の感染サイト又は潜在的感染サイトに含まれるリポソームをターゲットにすることによって更に減少することができる。リポソーム組み込み脂質−ホスホノ酸抱合体は、リポソームを投与するのに利用される公知の手順によって患者に投与される。リポソームは、緩衝水溶液として静脈内、腹膜内、筋肉内、硝子体内又は皮下に投与することができる。医薬的に許容可能な水性緩衝又は他の賦形剤は、リポソームの構成又は脂質ホスホノ酸類似体の活性を破壊しない限り利用することができる。ある適切な水性緩衝液は、ｐＨ約７．４の５ｍＭリン酸ナトリウムを含む等張ソルビトールであるか又はその他生理緩衝塩溶液である。脂質誘導体の治療有効量は、有効抗ウィルス性ホスホノ酸の推奨用量を参照して決定される。但し、特定の場合において適切な用量を選択する際、患者の体重、全般的な健康状態、代謝、年齢及び薬物反応に影響する他の因子を考慮に入れなければならないことを留意すべきである。人間を含むホ乳類に対する用量は、感染の程度及び重篤度並びに投与化合物の活性化に依存する。ホスホノ酸のリポソーム脂質類似体の用量レベルは、ホスホノ酸自体とほぼ同量である。静脈内注入での従来の投与によるホスホノ酸の用量レベルは、すでに確立されている(Lam bert，R.，et al．(1989)J．Med．Chem．32:367-374; Szoka，F．and Chu，C-J. , Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 32(6)858-864(1988); Ericksson e t al．U.S．Patent No．4,771,041)。ホスカネットは、ヒトのＨＣＭＶの治療に対して２００ｍｇ／ｋｇ／日で静脈内（i.v.）注入によって投与される。本発明のホスホノ酸プロドラッグは、毎日患者に約０．１ｍｇ／キログラム〜１０００ｍｇ／キログラム、より好ましくは約１ｍｇ／キログラム〜約４００ｍｇ／キログラムの量を経口服用させる。非経口用量は、経口用量の約２０〜１００％である。リポソーム調製合成及び精製後、ホスホノ酸の脂質誘導体を、リポソーム又は他の適切なキャリヤに組み込む。この組み込みは、音波処理及び押出のような公知のリポソーム調製手順により行うことができる。リポソーム調製の適切な従来の方法として、バンハムら（Bangham et al.）(Bangham，A.D.，Standish，M.M．and Watkins, J.C．(1965)J．Mol．Biol.，23:238-252.)、オルソンら(Olson，et al．)(Olson ，F.，Hunt，C.A．Szoka，F.C.，Vail，W.J．and Papahadjapoulos，D．(1979)B iochim，Biophys．Acta，557:9-23.)及びソッカ（Szoka，F．）and Papahadjapo ulos，D．(1978)Proc．Nat．Acad．Sci．75:4194-4198,メイヒューら（Mayhew， E．et al.）（1984）775:169-175)，キムら（Kim，S．etal.）（1983） Biochim．Biophys．Act，728:339:348，及びメイヤーら（Mayer，et al．）(198 6)Biochim．Biophys．Acta，858:161-168によって開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。リポソームは、ホスホノ酸のみの脂質誘導体から生成するか、又は合成リン脂質リポソーム若しくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン、ホスファチジルセリン又はホスファチジルイノシトールのような、卵、植物又は動物のような天然源からのリン脂質を含む天然リン脂質リポソーム物質のあらゆる組み合わせから生成することができる。使用することができる合成リン脂質として、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリン並びに対応する合成ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。コレステロール又は他のステロール、コルステロールヘミスクシネート、グリコ脂質、セレブロシド、脂肪酸、ガングリオシド、スフィンゴ脂質、１，２−ビス（オレオイルオキシ）−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン（ＤＯＴＡＰ）、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイル）プロピル］ −Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、及び他のカチオン脂質は、当業者によって公知であるようにリポソームに組み込むことができる。リン脂質及びリポソームに使用する添加物の相対量は、所望であれば、変えることができる。好ましい範囲は、リン脂質約６０〜９０モル％であり、コレステロール、コレステロールヘミスクシネート、脂肪酸又はカチオン脂質は０〜５０モル％の範囲の量で使用することができる。リポソームの脂質層に組み込む抗ウィルス性ホスホノ酸の量は、約０．０１〜約５０モル％の範囲内で脂質濃度とともに変えることができる。従来の方法を使用すると、溶液中に存在する約２０〜３０％のフリーのホスホノ酸がリポソームに取り込まれるため、約７０〜８０％の活性化合物が無駄になる。対照的に、脂質ホスホノ酸がリポソームに組み込まれる場合、実質的に全ての抗ウィルス性化合物がリポソームに組み込まれ、活性化合物は殆ど無駄にならない。上記の製剤によるリポソームは、モノクローナル抗体又はあるターゲットに特異なその他リガンドを組み込むと、意図するターゲットに対してさらに特異的なものを製造することができる。例えば、ＣＤ４（Ｔ４）リセプターに対するモノクローナル抗体は、レセルマンら（Leserman，L et al.）（（1980）Nature 288 :602-604）の方法によってリポソームに組み込まれたホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の結合によりリポソームに組み込むことができる。実験手順以下の化学反応は、一般的には本発明の脂質プロドラッグの調製に関する一般的な実施に関して開示する。この反応は、開示した範囲内のプロドラッグに適用することができない場合もある。このようなことが起こる化合物は、当業者には容易に理解され得る。このような場合、反応は当業者には公知の従来からの修正により、即ち、代替的な従来の試薬に変えるか又は反応条件の手順を修正することにより、成功裡に実行することができる。また、本明細書中に開示したその他の反応又は従来の反応は、本明細書中の化合物の調製に適用することができる。全ての調製方法において、出発材料は全て公知であるか又は公知の出発材料から容易に調製可能である。当業者は、手順の説明を使用して、苦心せずに本発明を十分に利用することができると考えられる。以下の好適な実施形態は、単に例示として構成され、開示したものに制限されない。実施例に示す温度は全て摂氏であり、修正されていない。以下の実施例を使用して、本発明を以下に詳細に説明するが、開示した方法は、本発明の範囲によってカバーされる全てのホスホノ酸の調製に適用可能であり、この実施例に限定されない。実施例１１−Ｏ−アルキル−２−ハロ−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノホルメート類似体及び１−Ｏ−アルキル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール−３ −ホスホノホルメート類似体の合成類似体１−Ｏ−アルキル−２−ハロ−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノホルメートの立体制御合成を、スキーム１で概説する。適切なアルキルメタンスルホネートでの処理で、２，３−イソプロピリジン−ｓｎ−グリセロールは中間体２となる。酢酸で処理した後、トリチルクロリド及びピリジンでトリチル化してイソプロピリジン基を除去し、フリーの２−ヒドロキシル基を有する化合物３を得る。ボース及びラル(Bose and Lal)[(1973，Tetrahedron Lett．40:3937) ]の手順により３をｎ−ハロスクシミド(n-halosuccimide)及びトリフェニルホスフィンで処理することによって中間体４を得る。ヒドロキシル基をハロゲンで置換することによって完全な反転（ＳＮ₂置換）が進む。収率６５−９５％。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液でトリチル基を除去することによってハロ化合物５とする。５をカルボエトキシホスホジクロリデートと反応させることによってホスホノ蟻酸類似体６を得る。ＸがＣｌ、Ｂｒ及びＩである場合、この手順は作用するが、Ｘ＝Ｆの場合の類似体に対してやや異なる方法が必要となる。コバヤシ(Kobayashi)及び協力者によって報告された手順(1968，Chem．Pharm．Bull．16(9);1784）により、中間体３をジフェニルトリフルオロホスホランで処理することによって、高収率でアルコール３をフッ素化化合物４に転換する。フルオロ類似体６に続くステップは先述と同一である。スキームＩのブロモ中間体４を液体アンモニアで処理することによって２−位でアミノ化が起こる。得られた２−アミノ化合物を臭化ベンジルで処理して２− アミノ基を保護する。続くステップはスキームＩの中間体６までで述べられたものと同一である。この時点で、ベンジル保護基をＰｄ／Ｃの水素化分解によって除去してもよい。アミノ中間体をアシルクロリドで処理することによってＮ−アシル化合物を得る。また、ブロモ中間体４をモノ又はジアルキルアミンで処理することによってモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ誘導体を得る。上述の手順は、容易に入手可能な出発材料によって実施することができ、方法はよく記述されているため、当業者は、出発材料及びリストアップされている２ −アミノ類似体の合成方法に必要な修正を理解することができる。実施例２チオホスホノ酸及びこの脂質プロドラッグの合成チオホスホノ蟻酸は、トリメチルホスホノ蟻酸をラベッソン（Lawesson）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド］と反応させるとマッケーナ（Mckenna）（米国特許第５，０７２，０３２号）の手順により合成する。チオホスホノ酢酸も同様の方法で合成される。セレノホスホノ蟻酸は、ステック（Stec）及び協力者によって報告された手順 (1976，Stec，W.J.，Okruszek，A and Michalski，J.J．Org.Chem．41，233)及びブイナら（Buina et al）（1979，Buina，N.A.;Sibgatullina，F.G.;Neureldi nor，I.A．Izv．Akad．Nauksssr.，Ser．Khim．10，2362）によって報告された手順を用いてトリメチルホスホノ蟻酸をセレニウム元素で処理することによって合成することができる。セレノホスホノ酢酸も同様の方法で合成することができる。次にセレノ酸（selenoacid）は、オキソ−及びチオ−類似体の場合と同一の手順によって対応する脂質プロドラッグに変換することができる。バチル−チオホスホノ蟻酸（ＰＦＳＡ）の合成は、バチル−ホスホノ蟻酸の合成と類似する、やや修正した方法で行った。バケム(Bachem)(Basel，Switzerlan d）で購入した１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロールをジシクロヘキシルカルボジイミドを使用してチオホスホノ蟻酸エチルエステルと結合した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、ＰＦＳＡ−エチルエステルをＰｄ／Ｃ及びシクロヘキセンで脱ベンジル化した。(1977，J．Chem．So c.，Perkin Trans．1，490)で報告されたこの手順は、硫黄を含有する化合物の水素添加分解に対しても使用され得る。ＰＦＳＡは、脱ベンジル化エステルを塩基で加水分解することによって得た。バチル−チオホスホノ酢酸を、同様の方法で合成した。実施例３１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−ホスホノホルメート及び１−Ｏ−オクタデシル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノホルメートの合成１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオールの調製セラら（sela et al．）のNucleic Acids Reserch 15:3124 の手順（１９８７）により合成した１−Ｏ−トリチル−１，３−プロパンジオールを、水酸化ナトリウムの存在下、オクタデシルメタンスルホネート（NuChek Prep，Inc．）のジメチルフォルムアミド溶液で処理した。この生成物、１−Ｏ−オクタデシル−３ −Ｏ−トリチル−プロパンジオールを、フラッシュクロマトグラフィーによって単離、精製した。トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液で処理してトリチル保護基を除去し、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−ブロパンジオールを生成した。氷塩浴中で０°Ｃに冷却されたカルボエトキシルホスホジクロリデート（１．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２５ｍｌ）に、１−Ｏ−オクタデシルプロパンジオール（１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１５ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。混合物を室温にし、室温で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、水１ｍｌを加えた。この混合物を０°Ｃで２時間攪拌した後、真空で濃縮した。残留オイルを、溶離液クロロホルム：メタノール（９５：５）でフラッシュクロマトグラフィー精製し、生成物１−Ｏ−オクタデシルプロパンジオール−３−エチルホスホノホルメートを得た。このエチルエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）中に溶解し、１５分間超音波処理した。得られた混合物を、油浴中６０°Ｃで２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して乾燥した。得られた固体を水に再び懸濁し、冷却及び凍結乾燥して目的の化合物を得た。出発材料を１−Ｏ−トリチル−１，２−エタンジオールに置き換えて上記の方法を行い、対応する１，２−エタンジオール類似体を調製することもできる。実施例４１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノアセテート及び１−Ｏ−オクタデシル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノアセテートの合成氷浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール（１ｍｍｏｌ）及びホスホノ酢酸エチルエステル（１．１ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。この混合物を０°Ｃで２時間及び室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥し、残留物を溶離液クロロホルム：メタノール（９５：５）でフラッシュクロマトグラフィー精製し、１−Ｏ−オクタデシルプロパンジオール−３−エチルホスホノアセテートエチルエステルを得た。このエチルエステルを、０．１ＮＮａＯＨ及びエタノールの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解した。この混合物を１５分間超音波処理し、油浴中６０°Ｃで２時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を水中に溶解し、冷却及び凍結乾燥して綿状の白い固体となった生成物を得た。出発材料を１−Ｏ−トリチル−１，２−エタンジオールに置き換えて上記の方法を行い、対応する１，２−エタンジオール類似体を調製することもできる。実施例５１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−チオホスホノホルメートの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノホルメート（１．１ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ：３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を、攪拌しながら滴下した。得られた混合物を０°Ｃで２時間及び室温で一晩攪拌した。この混合物をろ過し、真空で濃縮乾燥した。この残留物をシリカゲル上で、溶離液としてクロロホルムに対してメタノールを増加させる勾配溶離液でフラッシュクロマトグラフィー精製して、純粋な生成物を得た。この生成物を、エタノール：０．１ＮＮａＯＨの混合物（１：１、５０ｍｌ）に溶解し、１５分間超音波処理した。得られた混合物を６０°Ｃで２時間加熱し、濾過して、濃縮乾燥した。この残留物を最小量の水に溶解し、凍結乾燥して、綿状固体となった目的の化合物を得た。実施例６１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−チオホスホノアセテートの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノアセテート（１．１ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．３ｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮乾燥して、シリカゲル上で溶離液クロロホルム：メタノール（９５：５）でフラッシュクロマトグラフィー精製して、純粋な生成物を得た。このエチルエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、１５分間超音波処理した。得られた混合物を６０°Ｃで２時間加熱し、濾過して、濃縮乾燥した。この残留物を最小量の水に溶解し、凍結乾燥して、綿状固体となった目的の化合物を得た。実施例７１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノホルメートの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、カルボエトキシホスホジクロリデート（１．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍｌ）に、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ −メチル−ｓｎ−グリセロール（１．０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１５ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を冷却し、２ｍｌの水を加えて得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、次に真空で濃縮し、この残留物をシリカゲル上で、溶離液クロロホルム：メタノールでフラッシュクロマトグラフィー精製した。エチルエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物中に溶解し、１５分間超音波処理した。この混合物を、攪拌しながら６０°Ｃで２時間加熱し、濾過して、濾液を蒸発乾燥した。この残留物を２５％の水性エタノールから再結晶化して純精製した生成物を得た。実施例８１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノアセテートの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ −グリセロール（１ｍｍｏｌ）及びホスホノ酢酸エチルエステル塩酸塩（１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。得られた水溶液を室温で一晩攪拌した。真空で濃縮した後、この残留物をシリカゲル上で、溶離液としてのクロロホルム中のメタノールの勾配溶離液でフラッシュクロマトグラフィー精製して、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酢酸エチルエステルを生成した。このエチルエステルを、エタノールと０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を１５分間超音波処理した。次にこの溶液を油浴中７０°Ｃで３時間加熱した。この溶液を冷却し、得られた固体を濾過し、冷エタノールで洗浄した。この固体を真空乾燥して精製した生成物を生成した。実施例９１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノホルメートの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ −グリセロール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノホルメート（１．１ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（２０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮乾燥した。この残留物を、溶離液としてクロロホルムに対してメタノールを増加させる勾配溶離液でシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー精製して、１ −Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ蟻酸エチルエステルを得た。このエチルエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、１５分間超音波処理した。この溶液を６０°Ｃで２時間加熱し、濾過して、この濾液を濃縮乾燥した。この残留物を最小量のエステルに溶解し、凍結乾燥させて、綿状固体となった目的の化合物を得た。実施例１０１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノアセテートの合成１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノアセテート（１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ；３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、シリカゲル上で溶離液としてクロロホルムに対してメタノールを増加させる勾配溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィー精製して、純粋な１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酢酸エチルエステルを得た。このエチルエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を１５分間超音波処理し、６５°Ｃで２時間加熱した。この溶液を濾過して、濾液を冷凍庫の中で冷却した。得られた固体を濾過し、冷エタノールで洗浄して真空で乾燥し、純粋な生成物を得た。実施例１１１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ蟻酸エチルエステルの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ −グリセロール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノホルメート（１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌した。真空で濃縮後、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製して純粋な目的の化合物を得た。実施例１２１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノホルメートの合成１−Ｏ−オクタデシル２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ蟻酸エチルエステル（１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）及びシクロヘキセン（５ｍｌ）をこの溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、この濾液を真空で濃縮した。得られた残留物を、クロロホルム中のメタノールの勾配溶離液でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、脱ベンジル化エチルエステルを得た。このエステルを、エタノール及び０．１ＮＮａＯＨの１：１の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を１５分間超音波処理した。６０°Ｃで２時間加熱した後、この溶液を濾過して、濾液を真空で濃縮した。この残留物を水に懸濁し、冷却して凍結乾燥し、目的の化合物を得た。実施例１３１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酢酸エチルエステルの合成氷塩浴中で０°Ｃに冷却した、１−Ｏ−オクタデシル２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ −グリセロール（１ｍｍｏｌ）及びエチルチオホスホノアセテート（１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５０ｍｌ）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空で濃縮乾燥した。この残留物を、溶離液クロロホルムに対してメタノールを増加させる勾配溶離液でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、純粋な目的の化合物を得た。実施例１４１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノアセテートの合成：１−Ｏ−オクタデシル−２−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酢酸エチルエステル（１mmol）のエタノール（５０mmol）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００mg ）及びシクロヘキセン（５ml）と組み合わせて、その混合物を６０psiの水素で一晩水素化した。この混合物を濾過して、濾液を真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてクロロホルム中のメタノールの勾配溶媒を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、脱ベンジル化エチルエステルを得た。これをエタノール：０．１ＮａＯＨが１：１の混合物（５０ml）中に溶解して、１５分間、超音波処理した。この混合物を、６０℃で２時間加熱した。この溶液を濾過して、真空で濃縮した。生成物を水性エタノール中から再結晶化した。下記実施例は、合成スキームＩＩ及びＩＩＩに示されるように番号付けした中間化合物及び目標化合物について言及する。実施例１５Ｙ＝ＣＨ−ＯＨ、ｍ＝１、Ｒ１＝オクタデシル１（スキーム２の化合物＃８）のホスホノ酸種の合成：Ｄ−エリトロース１（アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Company) から購入）は、ＮａＨ及びベンジルブロミドのＤＭＦ溶液により−７０℃で処理して選択的に保護した種４−Ｏ−ベンジル−エリトロース２を生じる。ジメトキシプロパン及びアセトンをごく微量の過塩素酸で処理することにより、２，３− ジ−Ｏ−イソプロピリジン−４−ベンジルエリトロース３を得る。化合物３を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより保護化エリトリトール４を得る。４をオクタデシルメタンスルホネートで処理することにより、１−Ｏ−オクタデシル−２，３，ジ−Ｏ−イソプロピリジン−４−Ｏ−ベンジル−エリトリトール５を得る。Ｐｄ／Ｃ及び水素により脱ベンジル化し、次いでエチルホスホノホルメートでＤＤＣ結合することにより中間体７を得る。１を１０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で脱保護化し、次いで塩基加水分解により目標化合物８を得る。実施例１６Ｒ₂＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ−ＯＨ、Ｒ＝オクタデシル、ｍ＝２（スキームＩＩＩの化合物１７）のホスホノホルメート誘導体の合成：市販のＤ−リボース９（シグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co．）は、トリメチルシリルによりエバンズ(Evans)及び協力者による手法（Evans，D.A.，True sdale，L.K.，Gimm，K.G.，Nesbitt．S.L.，J．Am．Chem.Soc.，99，5009，1977 ）を用いて処理して、ジメチルジチオアセタール１０を生じる。これにより鎖式配座中にリボースをロックする。保護化リボースを、ベンジルブロミドのＤＭＦ溶液により−７０℃で処理して、リボースを５−一次ヒドロキシル基により選択的に保護し化合物１１を得る。このような選択的保護化は、文献（1987，Fukuza wa，A.，Sato，H.，Masamune，T．Tetrahedron Lett．28,4303）に報告されている。その１，５誘導化リボース上の２，３及び４ヒドロキシル基を、メトキシメチルクロライドで処理すること(1972，Stark，G.，Takashi，T．J．Am．Chem. S oc.，94,7827）により保護して、充分に保護されたリボース中間体１２を得ることができる。中間体１２をＡｇＮＯ₃／Ａｇ₂Ｏで処理することにより、Ｃ₁位のアルデヒドを、再生成して化合物１３を得る(1977，Corey，E.J.，Shibasaki，M.，Knolle ，J.，Sugahara，T．Tetrahedron Lett.，785）。水素化ホウ素ナトリウムによる還元、次いでオクタデシルメタンスルホネートによるアルキル化により１−Ｏ −オクタデシル−１，２，３，４−トリ−Ｏ−メトキシメチル−５−Ｏ−ベンジルリボース１５を得る。Ｐｄ／Ｃによる水素化により、ベンジル基を除去し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてエチルホスホノホルメートと結合させることにより中間体１６を得る。酢酸で処理して、メトキシメチル保護基を除去し、塩基で処理し、目標化合物１７とする。実施例１７細胞培地中のホスホノ酸プロドラッグの抗ウィルス活性式Ｉの構造を有するホスホノ酸誘導体を、ＣＤ４レセプター（ＨＴ４−６Ｃ）を発現するヒト胚肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）又はヒト上皮様子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ）において、抗ウィルス活性を検査した。ＨＣＭＶ（ＡＤ−１６９株）及びＨＳＶ−１（野生型）を使用してＭＣＲ−５細胞を感染させて、ＨＣＭＶ又はＨＳＶ−特異ＤＮＡを、製造者の説明に従って、ＤＮＡプローブ法［ハイブリウィックス（Hybriwix、商標）、ダイアゴノスティック・ハイブリッド社(Diagnos tic Hybrids，Inc．、アテネ、オハイオナ州］で、測定した。ＨＩＶ複製をプラーク還元アッセイ（ラーダー、ビー．(larder，B.)ら、(1990)、Antimicrobial Agents Chemother，34:436）を用いてＨＩＶ−１感染ＨＴ４−６Ｃ細胞にアクセスした。集密状(subconfluent)ＭＣＲ−５細胞中のＢ−ＰＦＡ及びＢ−ＰＡＡの細胞毒性を、トリパンブルー排除により評価した。中毒量ＴＤ₅₀は＞１００μＭで、Ｂ −ＰＡＡについては３２〜１００μＭであった。これは、化合物が３００以上の選択性(selectivity index)を有することを示す。実施例１８ＣＭＶ抗ウィルス感受性アッセイ２４枚のウェル培養皿中の集密状ＭＣＲ−５細胞を、２％ＦＢＳ及び抗生物質を含むＭＥＭ培地内の様々の濃度の薬剤で、２４時間、前処理した。培地を除去して、薬剤がないウェル中で５日間で３〜４＋の細胞変性効果（ＣＰＥ）が得られる、希釈したウィルスを添加した。これを３７℃で１時間、吸収して、吸引し、薬剤希釈液と置換した。５日間のインキュベーション後、ＨＣＭＶＤＮＡを、ダイアゴノスティック・ハイブリッド社（アテネ、オハイオ州）からのＣＭＶ抗ウィルス感受性テストキット(CMV Antiviral Susceptibility Test Kit)を用いて、核酸ハイブリダゼーションにより３回定量した。培地を除去して、商品説明に従って細胞を分離した。分離物を吸収した後、ハイブリウィックス（商標）フィルタを６０℃で一晩、ハイブリダイズした。ハイブリウィックス（商標）を７３℃で３０分間洗浄して、ガンマカウンタで係数した。結果を、未処理のＨＣＭＶ感染コントロール細胞の割合として表す。実施例１９ＨＳＶ抗ウィルス感受性アッセイ２４枚のウェル培養皿中の集密状ＭＣＲ−５細胞を、培地を除去して、薬剤がないウェル中で２０〜２４時間で３〜４＋ＣＰＥが得られる、希釈したＨＳＶ− １ウイルスを添加することにより、摂取した。これを、３７℃で１時間吸収して、吸引し、２％ＦＢＳ及び抗生物質を含むＭＥＭ培地内の様々の濃度の薬剤と交換した。約２４時間のインキュベーション後、ＨＳＶＤＮＡを、ダイアゴノスティック・ハイブリッド社（アテネ、オハイオ州）からのＨＳＶ抗ウィルス感受性テストキットを用いて、核酸ハイブリダゼーションにより３回定量した。培地を除去して、商品説明に従って細胞を分離した。分離物を吸収した後、ハイブリウィックス（商標）フィルタを６０℃で一晩、ハイブリダイズした。ハイブリウィックス（商標）を７３℃で３０分間洗浄して、ガンマカウンタで係数した。結果を、未処理のＨＳＶ感染コントロール細胞の割合として表す。実施例２０ＨＴ４−６Ｃ細胞ＨＴ４−６Ｃ細胞及びプラーク還元アッセイ、ＣＤ４−発現ヒーラ細胞、ＨＴ４−６Ｃ細胞(Chesebro，B．and K．Wehrly（1988）J．Virology 62;3779-3788) を、ブルース・チェセブロ社(Bruce Chesebro)（ハミルトン、モンタナ州）から得た。ＨＩＶ複製に対する抗ウィルス性化合物の効果をプラーク還元アッセイにより測定した。簡潔に述べると、ＨＴ４−６Ｃ細胞の単層は、２４ウェル微量希釈プレート中で、ウェル当たり１００〜３００ＰＦＵのウィルスで感染していた。様々の濃度の薬剤を、上述のように、５％の子ウシ血清及び抗生物質を含むダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco'ｓ Modified Eagle Medium）の培養培地に添加した。３７℃で３日後、単層をホルムアルデヒドの１０％リン酸緩衡生理食塩水中溶液で固定して、０．２５％クリスタルバイオレットで染色してウィルス性プラークを可視化した(ラーダー．ビー.(Larder，B.)ら、(1989)、Science 243: 1731-1734)。抗ウィルス活性を、薬品治療試料中で測定されたコントロールプラーグの割合として評価した。本発明は、その本質的な特性の精神から逸脱することなく、他の特定の形態を包含することができる。説明した態様は、全ての点で、例示としてのみ見なされるものであって、これに制限されるのもではない。従って、本発明の範囲は、前述ではなく請求の範囲によって示される。請求の範囲の合法的な均等物の意味及び範囲内の全変更は、本発明の範囲内に包含される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者キニ、ガネシュディー．、ピーエイチ. ディー. アメリカ合衆国 94612−3550 カリフォルニア州オークランドレイクサイドドライブ 300 トウェンティーセカンドフロア

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式の化合物。（式中、Ｒ１は、Ｏ−アルキル又はＳ−アルキル基であって、該アルキル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有するか；又はＲ１は、Ｏ−アシル又はＳ−アシル基であって、該アシル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有し、ＹはＨＣ−Ｒ２であり、ｍ＝０又は１〜６の整数であり、各Ｒ２は、Ｒ１；直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＮ−アシル、Ｎ−アルキル及びＮ−ジアルキルＣ₁〜Ｃ₂₄であって、各アシル基又はアルキル基が０〜６個の二重結合を有するもの；ＯＨ；Ｈ；ＯＣＨ₃；Ｏ−ベンジル：ＳＨ；ＳＣＨ₃ ；ＮＨ₂；又は、フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素からなる群からなる群から独立に選択され、Ｚ₁及びＺ₂は、独立にＲ３；又はＯ^-Ａ⁺であって、Ｒ３は、置換又は未置換の直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、置換又は未置換の分岐鎖Ｃ₃ 〜Ｃ₆アルキル基、ＣＨ₂Ｐｈ、及びＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（式中、ｎは０〜８である）からなるアルコール類の群から選択するか；又はＲ３は、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₆，ＣＨ₂ＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ；ペントース、ヘキソース及びこれらの対応アルコールからなる群から選択され、Ａ⁺は、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｈ⁺、ＮＨ₄ ⁺；モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミンからなる群から選ばれるアミン、並びにその他生理学的に許容可能なカチオンからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、ｎ＝０又は１である。（但し、ＸがＯであって、ｍ＝０のとき、Ｒ２はＯＨではない。））２．ｍが０である請求項１記載の化合物。３．Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。４．Ｒ１がＯ−アルキル基である請求項１記載の化合物。５．Ｒ１がＯ−オクタデシル基である請求項１記載の化合物。６．Ｒ１がＯ−オレイル基である請求項１記載の化合物。７．Ｒ２がＯ−ベンジル基である請求項１記載の化合物。８．Ｒ２がＯＣＨ₃基である請求項１記載の化合物。９．Ｒ３がメチル基である請求項１記載の化合物。１０．１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノ酸。１１．１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−チオホスホノ酸。１２．１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−３−セレノホスホノ酸。１３．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸。１４．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酸。１５．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−セレノホスホノ酸。１６．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸。１７．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酸。１８．１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ−３−セレノホスホノ酸。１９．１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸メチルエステル。２０．１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酸メチルエステル。２１．１−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロ−３−セレノホスホノ酸メチルエステル。２２．１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸エチルエステル。２３．１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−チオホスホノ酸エチルエステル。２４．１−Ｏ−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸。２５．１−Ｏ−オレイル−１，３−プロパンジオール−３−ホスホノ酸。２６．１−Ｏ−オレイル−２−Ｏ−メチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノ酸。２７．１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−セレノホスホノ酸エチルエステル。２８．以下の式を有する化合物。（式中、Ｒ１は、Ｏ−アルキル又はＳ−アルキル基であって、該アルキル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有するか；又はＲ１は、Ｏ−アシル又はＳ−アシル基であって、該アシル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有し、ＹはＨＣ−Ｒ２であり、ｍ＝０又は１〜６の整数であり、各Ｒ２は、Ｒ１；直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＮ−アシル、Ｎ−アルキル及びＮ−シアルキルＣ₁〜Ｃ₂₄であって、各アシル基又はアルキル基が０〜６個の二重結合を有するもの；ＯＨ；Ｈ；ＯＣＨ₃；Ｏ−ベンジル；ＳＨ；ＳＣＨ₃ ；ＮＨ₂；又は、フッ素、塩素、ヨウ素もしくは臭素からなる群からなる群から独立に選択され、Ｚ₁及びＺ₂は、独立にＲ３；又はＯ^-Ａ⁺であって、Ｒ３は、置換又は未置換の直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆マルキル基、置換又は未置換の分岐鎖Ｃ₃ 〜Ｃ₆アルキル基及びＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（式中、ｎは０〜８である）からなるアルコール類の群から独立に選択するか、又はＲ３は、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₆、ＣＨ₂ＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ；ＣＨ₂Ｐｈ；並びに、ペントース、ヘキソース及びこれらの対応アルコールからなる群から選択され、Ａ⁺は、Ｈ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺；モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミンからなる群から選ばれるアミン；並びにその他生理学的に許容可能なカチオンからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、且つｎ＝０又は１である。）２９．化合物が、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−（Ｃ）− ホスホノアセテートである請求項２８記載の化合物。３０．化合物が、１−Ｏ−オクタデシル−１，３−プロパンジオール−（Ｃ）− ホスホノホルメートである請求項２８記載の化合物。３１．化合物が、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ− ３−（Ｃ）−ホスホノアセテートである請求項２８記載の化合物。３２．化合物が、１−Ｏ−オクタデシル−２−Ｏ−ベンジル−ｓｎ−グリセロ− ３−（Ｃ）−ホスホノホルメートである請求項２８記載の化合物。３３．化合物が、１−Ｏ−オクタデシル−１，２−エタンジオール−２−（Ｃ） −ホスホン酸である請求項２８記載の化合物。３４．以下の式の化合物。（式中、Ｒ１は、Ｏ−アルキル又はＳ−アルキル基であって、該アルキル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有するか；又はＲ１は、Ｏ−アシル又はＳ−アシル基であって、該アシル基か、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有し、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、Ｚ₁及びＺ₂は、独立にＲ３；又はＯ^-Ａ⁺であって、Ｒ３は、置換又は未置換の直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、置換又は未置換の分岐鎖Ｃ₃ 〜Ｃ₆アルキル基及びＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（式中、ｎは０〜８である）からなるアルコール類の群から独立に選択するか；又はＲ３は、（ＣＨ₃）₃Ｎ₊ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₆、ＣＨ₂ＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ；ＣＨ₂Ｐｈ；並びに、ペントース、ヘキソース及びこれらの対応アルコールからなる群から選択され、Ａ⁺は、Ｈ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺；モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミンからなる群から選ばれるアミン；並びにその他生理学的に許容可能なカチオンからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、且つｎ＝０又は１である。）３５．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノ酸。３６．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノアセテート。３７．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２−ホスホノホルメート。３８．以下の式の化合物。（式中、Ｒ１は、Ｏ−アルキル又はＳ−アルキル基であって、該アルキル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有するか、又はＲ１は、Ｏ−アシル又はＳ−アシル基であって、該アシル基が、二重結合を０〜６個有する、直鎖又は分岐鎖の、置換又は未置換のＣ₁〜Ｃ₂₄を有し、Ｚ₁及びＺ₂は、独立にＲ３；ＯＲ３；又はＯ^-Ａ⁺であって、Ｒ３は、置換又は未置換の直鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、置換又は未置換の分岐鎖Ｃ₃ 〜Ｃ₆アルキル基及びＣＨ₃（ＣＨ₂）_nＮＨ₂（式中、ｎは０〜８である）からなるアルコール類の群から独立に選択するか；又はＲ３は、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＨＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＨＯＣＨ₂ＣＨ（ＮＨ₂）ＣＯ₂Ｈ、Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₆、ＣＨ₂ＯＨＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨ；ＣＨ₂Ｐｈ；並びに、ペントース、ヘキソース及びこれらの対応アルコールからなる群から選択され、Ａ⁺は、Ｈ⁺、Ｋ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺；モノ−、ジ−、及びトリアルキルアミンからなる群から選ばれるアミン、並びにその他生理学的に許容可能なカチオンからなる群から選択され、ＸはＯ、Ｓ又はＳｅであり、且つｎ＝０又は１である。）３９．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２（Ｃ）−ホスホノ酸。４０．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２（Ｃ）−ホスホノアセテート。４１．１−Ｏ−アルキル−１，２−エタンジオール−２（Ｃ）−ホスホノホルメート。４２．Ｒ１が、Ｏ−アルキル基であり、かつＺ₁及びＺ₂が独立にＲ３であって、該Ｒ３基の少なくとも１つが、コリン、エタノールアミン、グリセロール及びイノシトールからなる群から選ばれる請求項１〜４１のいずれか１項記載の化合物。４３．請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物で一部を形成するリポソーム。４４．請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬製剤。４５．ウイスル感染の処置に用いる、請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物を含む組成物。４６．ホ乳類のウイルス感染又はレトロウイルス感染を処置するための薬剤調製における請求項１〜４２のいずれか１項記載の化合物の使用。４７．抗ウイルス性ヌクレオシド類似体、ウイルス性プロテアーゼ阻害剤又はその他抗ウイルス剤を前記薬剤に組み込むことをさらに有する請求項４４記載の使用。