JPH10509153A - 血漿の乾燥方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明は、血漿、血漿成分、又は該血漿から得られる血漿生成物（処理用物質）の乾燥方法に関するものであって、該生成物を、液体状態、又は融解状態で、内容物排出可能な容器中に噴霧させ、流動層内で流動ガスによって、粒子状に乾燥させる。

Description

【発明の詳細な説明】 血漿の乾燥方法 この発明は、流動床プロセスによって、血漿、血漿成分、又は該血漿から得ら れる血漿生成物（処理用物質）の乾燥方法、及び該方法を行なう装置に関する。

周知のように、血漿生成物（タンパク質やタンパク質成分）を保有する患者を 治療する場合、レトロウイルスや肝炎ウイルス等のウイルスによる感染が発生す る危険性が極めて高く、特に、血友病患者の場合、これが顕著である。このため 、先行技術において、ウイルスの様々な不活性化方法や除去方法が考案されてい る。しかし、これらの方法のプロセスは、すべて血漿生成物の生物学的活動度に 影響を及ぼしてしまう。

ほとんどの方法は、加熱不活性化処理を伴うので、例えば、（６０℃で１０時 間の）液体の加熱不活性化処理、及び（窒素周囲環境下で、６０℃で１０時間の ）凍結乾燥血漿生成物の加熱不活性化処理を、文書(″Le fractionnementplasma tique．Progres，Problemes at Perspectives″.「血漿分画：進展、問題点、及 び見込」、Burnouf，T: Ann Pharmaceutiques francaises: 1994，52，No．3,p ．124-136)は記述している。

凍結乾燥血漿タンパク質等の乾燥処理において、活動度の損失が少ないパスツ −ル法が施されることが知られている（欧州特許 No．EP 0 094 611）。しかし 、これらの乾燥加熱方法において、特に、処理量が多い場合、サンプルの伝熱性 能は極めて低下し、不規則になるので、局所的過熱が生じると共に、加熱が不十 分な箇所が発生してしまう。これにより、一方で、生物学的活性成分に大きな損 傷がもたらされ、他方で、全ウイルス不活性化を実現することができなくなって しまう。

ウイルスを不活性化させる化学的方法もまた、先行例で周知である。ここでの 引用例は、例えば、脂質包絡面で包囲されたウイルスを不活性化させる溶剤／洗 浄剤方法であり、例えば、「Tween 80（登録商標）」等の洗浄剤を更に添加す ると共に、トリ−ｅ−ブチル−ホスフェ−トを用いる。他の化学的方法において 、紫外線処理と合成させた、β−プロピオラクトンのようなアルキル化物質の不 活性化処理がある（Bundesanzeiger No．161，1994,″Bekanntmachungen uber Massnahmen zur Abwehr von Arzneimittelrisiken - Verhinderung des Risikos der Ubertragung von hamatogenen viren bei Arzneimitteln，die durch Frakt ionierung aus Plasma humanen Ursprungs hergestellt werden″.「薬剤使用に 伴う危険を防止する方法に関する論述−ヒト由来の血漿の分画により生成される 薬剤中において、血行による病原感染ウイルスの伝染の危険を防止すること）。

従って、上記の方法はすべて、血漿生成物の生物学的活動度が悪化するという 問題がある。

それ故、凍結乾燥方法と真空乾燥方法という、いわゆる「優しい（″gentle″ )乾燥方法」によって、補助を行なうという試みが行なわれてきた。実際、これ らの方法は、生成物を優しく扱えるという利点があるが、プロセス技術が極めて 複雑になり、設備投資と運転コストが高くなってしまうという問題がある。また 、これらの方法において、処理効率が低下し、プロセス体系の変更が困難になる という短所もある。

従って、上記の問題点を考慮して、本発明の目的は、血漿から得られる血漿生 成物の生物学的活動度に影響が及ぼされない、又は最小レベルの影響だけが及ぼ される、該血漿、血漿成分、又はそれらから得られる優しい乾燥方法を提供する ことである。

請求項１に記載の特徴と、請求項１１に記載の特徴を有する装置によって、上 記目的を達成する。また、従属請求項によって、更なる有益な展開を示す。

従って、本発明によれば、流動床室において血漿生成物を乾燥させることを提 示する。そのために、被処理血漿生成物は、液体状態で内容物排出可能な容器中 に噴霧され（欧州特許 No．EP-A-0 194 266 B1）、流動層内で流動ガスによって 乾燥される。この場合、流動ガスと逆方向（上層噴射方法）、又は流動ガスと同 方向（下層噴射方法）のどちらか一つの方向で、液体を通過させることができる 。適当なノズルによって、エバキュアブル容器中に、液体物質を高精度で分配さ せるので、流動ガスによって最適な処理を行なうことができる。それ故、流動ガ スによって、被処理物質内に乱流を発生させると共に、他方では、対流熱伝達を 発生させる。このために、本発明によれば、流動ガスとして加熱ガスを用いる。

流 動床プロセスの際に生成物温度を測定することによって、及び該生成物温度に基 づくプロセス制御パターンによって、生成物を優しく取り扱う乾燥処理が保持で きる。当然、被処理物質に応じて、流動ガスの温度を選択する。可能な最も優し い乾燥処理が実施されるように、その温度選択を行なう。被処理選択物質に応じ て、その温度を１５〜７５℃の範囲に設定する。先行例からそれ自体周知のよう に、空気、又は例えば、窒素等の不活性ガスのどちらか一つを、流動ガスとして 用いることができる。被処理物質が細分配された粒状になるまで、乾燥処理を継 続する。本発明の方法で生成された粒子の大きさは、１００〜２００μｍである 。これにより、被処理物質が極細分配された形態になるので、流動ガスから被処 理物質への最適熱伝達が確保される。流動ガスがエバキュアブル容器を通って循 環するように、この方法を行なうことが望ましい。それ故、この場合、流動ガス は、湿潤生成物から蒸発液体や乾燥液体を確実に除去するという目的も同時に達 成する。更に、流動ガスを調節するために、脱湿用凝縮器と加熱用熱交換器を設 ける。

特に、優しい乾燥状態を保持できるように、動作圧力を減じて、乾燥処理を行 なうことも可能である。この場合、この圧力を５００mbal未満に減じることがで きる。この減少動作圧力における対流乾燥性能の低下を償うために、追加熱量源 を介して乾燥処理に利用可能な熱量を供給するが、この熱伝達機構は対流熱伝達 に拘束されない。例えば、この熱量供給は、マイクロ波放射線を流動床に導入す ることにより行なう。このように、乾燥プロセスと制御加熱の制御と運転におい て、自由度が更に増すことになる。

更に、本発明によれば、被処理物質の乾燥処理の完了時点から、ウイルス不活 性化のために、追加の制御加熱処理を行なう。上記の微細粒の形態における乾燥 物質は、プロセスの開始時における被処理液体物質より熱的に安定であると考え られるので、乾燥処理がほぼ完了した後にのみ、このような加熱処理が実施され る。それ故、本発明によれば、乾燥処理の完了後にのみ、加熱処理を適用させる 。しかし、乾燥プロセスの最終段階の開始時点で、加熱処理を行なうことも可能 である。被処理物質の状態は、すべての場合において、微細分配粒形態である。

乾燥血漿生成物の場合において、ウイルスを不活性化させるために必要とされる 以前から従来技術として知られている動作状態を、加熱処理のために設定するこ と ができる。流動状態において、不活性化現象が起こることが重要である。それに より、理想的な熱伝達状態が実現され、温度均一化と、それに伴う均一な不活性 化が達成される。空気やオゾンに富む空気媒体中で、不活性化処理を行なうこと ができる。

熱量の対流供給を流動媒質に通過させて行なう以外に、外部熱量源による制御 方法で、生成物内に熱を発生させることもできる。この方法をマイクロ放射によ って行なえば、更に有益である。

更に、ウイルスを不活性化させるために、流動床の領域内の反応容器の周囲に 設けた紫外線不透過物質の窓から、紫外線で流動生成物を照射してもよい。また 、これと同時に、反応容器に設置された紫外線放射器によって、生成物を直接に 照射してもよい。

また、本発明の方法によれば、化学的不活性化処理も可能である。該溶剤／洗 浄剤方法によれば、液体生成物を内容物排出可能室に噴霧する前に、相応の溶剤 を該液体生成物に加えるようにして、ウイルスの化学的不活性化処理を行なう。

ここで用いる溶剤に関しては、先行例から周知である（記述導入部を参照せよ） 。

更に、本発明は、血漿の乾燥方法を行なう装置に関する。本発明によれば、流 動ガスの適切な流入口と流出口と、液体生成物の適切な供給系とを備えるエバキ ュアブル容器を用いる。流動ガスが該容器を通って、底部から上方へ流れるよう に、流動ガスの流入口を配設することが望ましい。該容器自体はどんな形態でも 可能であるが、該容器の流動ガス流入側に円錐形のテ−パ状部を有するように設 計することが望ましい。この場合には、ガス流入口側がテ−パ状になるように構 成された円筒形容器を用いる。この設計により、プロセス完了後、きめ細かく配 列させた粒子を、円錐形状テ−パ容器の下側に集中させることが可能となる。ま た、エバキュアブル容器に、マイクロ波装置、及び／又は紫外線透過可能窓を備 えることも可能である。本発明の方法において、環状回路管によって、流動ガス が循環するように該容器中に通過させることが望ましい。この場合、該環状回路 管内に相応の再調節装置を設ける。

次に、下記の例と図１から、本発明の有益性と望ましい形態を明白にする旨、 更に詳細に記述する。

図１は、本発明の血漿の乾燥方法を行なう装置の構造を概略的に示しており、 流動ガスを循環させる望ましい実施例を示す。

この例において、容器２は円筒形状であり、流動ガスの流入側に円錐形のテー パ状部を有する。流入口９は、該エバキュアブル容器２の円錐形状側に設けられ 、図１の例において、ちょうつがい支持流動方向変更基板である。また同時に、 該容器２の円錐形状側の外縁部には、紫外線の透過が可能な窓８が設けられてい る。外部光源（図示を略す）によって、引き続き、生成物を紫外線で追加的に照 射させても構わないように、該窓８を設計する。

ここで、紫外線強度は、１〜２mW/cm²の範囲内に設定できる。また、乾燥処理 を向上させるための、及び／又は、その後の熱処理のためのマイクロ波装置７を 、該容器２は有する。流動ガスを循環させるために、該容器２の該流出口１１か ら該流入口９までを連結させる環状回路１０を設ける。再調節のために、該環状 回路１０に、凝縮器４と熱交換器５を配設する。

補足的方策として、不活性化処理のために、オゾンを付加してもよい。次に、 送風器３によって、流動ガスを循環させる。該エバキュアブル容器２に、減じた 動作圧力を印加しなければならない場合のために、バルブ１２によって、該環状 回路１０から取り外し自在の真空ポンプ６を設ける。液体生成物を、前室１から 供給し、更に流入口１４を通過させ噴射ヘッドまで導く。

次に、例を用いて、血漿の乾燥方法を更に詳細に記述する。下記の例は、図１ の装置によるヒトの血漿の乾燥処理に関する。

解凍直後のヒトの血漿を、該ノズル１３（二つの構成部分を備えるノズル９） から空の流動床室２内に、概略０〜４℃の温度範囲で噴射する。上部噴射方法（ 図１参照）によって、上方から該流動床上に、又は、流動方向変更基板の上部に 取り付けられた噴射装置を用いて、キャリヤ−ガスと同流動方向に下方から該流 動床室内に（下部噴射方法）、該液体を噴射する。

ここで、平均流速は、概略０．４〜０．６m/sである。

文書（独国特許公報 No．DE 35 16 967 A1）記載の方法に基づいて、該プロセ スを開始させることが望ましい。引き続き、実際の流動床乾燥の間に、動作圧力 を該ポンプ６によって概略１０KPaまで下げる。導入空気の温度は、概略３５℃ である。該導入空気や該キャリヤ−ガスの水分含有量を、３０％未満にする。該 動作圧力を概略１０KPaまで下げることによって、除去する液体の沸点が下降し て（例えば、１０KPaにおける水の沸騰温度は４５℃である）、冷却しきい値や 物質表面温度も減少する（理論的には、概略１５℃である）。このように、生成 物に優しい低乾燥温度を実現できる（測定生成物温度は、概略１０〜１５℃の範 囲である）。この段階において、該マイクロ波加熱７によって乾燥を増進させる 。２４５０MHzの周波数、且つ、１．２kWの最大出力で、マイクロ波系を結合さ せる。生成物温度に応じて調節しながら、マイクロ波系による照射を行なう。即 ち、所定の最大許容生成物温度に基づいて、マイクロ波照射時点と照射時間、及 び印加最大出力を調節する。マイクロ波を用いれば、周知のように、非慣性エネ ルギ−伝達による極めて高速のプロセス調節が可能になり、このエネルギ−供給 形態によって、乾燥プロセスと加熱プロセスにおける個々のプロセス管理を行な うことができる。最大許容生成物温度を、２５℃に定める。温度荷重と、生成物 含水率と、それらに応じた活性成分の活動度の減少との間の公式関係を表す物体 力学を決定することによって、該活動度減少を正確に決定してよい。対流のみに よる流動床乾燥において、これらの条件下での可能な噴霧率は、概略０．９kg/h となる。生成物温度に応じて調節されるマイクロ波照射によって乾燥性能を補助 する場合、概略１．９kg/hの噴霧率で乾燥処理を行なうことができる。該流動生 成物の平均生成物含水率として、一定の含水率を概略１０〜１３％に設定する。

更なる処理、貯蔵、又は配列に対して、活性成分が十分に安定化する生成物水分 含有量まで、乾燥が行なわれる。

実際の乾燥段階の完了後、又は、該乾燥段階の完了に向けて、同一の流動床室 ２内で、ウイルスの不活性化のための加熱処理を行なう。乾燥生成物の流動によ って、キャリヤ−ガスと個々の粒子の間の熱伝達を、最大限に均質化し、高効率 化することが確実にできる。例えば、１００KPaの圧力で、且つ、６０℃に加熱 した不活性ガス媒体（窒素等）中で、加熱処理を行なってよい。測定生成物温度 に基づいて、最高温度が７０℃を越えないように、不活性ガス媒体の温度を調節 する。マイクロ波放射によって、更に加熱を補い、紫外線放射によって、追加的 な ウイルスの不活性化を可能にする。要求するウイルスの不活性化（力価(″titre ″)の減少）に基づいて、加熱処理の継続時間を決定する。理想的な熱伝達条件 と理想的な加熱均一性によって、明確な過熱点や加熱不足点が存在しないので、 加熱継続時間が従来の１０時間より、確実に短くなる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プラッシュ アルミン ドイツ連邦共和国 ミュンヘン Ｄ− 81371 タルキルヒナー シュトラーセ 141 (72)発明者 モイラー アンドリア ドイツ連邦共和国 ミュンヘン Ｄ− 80634 ヒルシュベルクシュトラーセ 17 (72)発明者 ノヴァク ラインハルト ドイツ連邦共和国 ビンツェン Ｄ− 79589 イム シュラットガルテン 26 (72)発明者 ルーイ ベルナルト ドイツ連邦共和国 フライブルク Ｄ− 79102 ラントスクネヒトシュトラーセ 13

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血漿、血漿成分、又はそれらから得られる血漿生成物（処理用物質）の乾燥方 法において、 該生成物は、エバキュアブル容器（″an evacuable container″）中に液体状 態又は融解状態で噴霧され、流動層内の流動ガスによって、粒子状に乾燥される ことを特徴とする血漿の乾燥方法。
2. 【請求項２】 乾燥プロセスの際に、該生成物の温度を測定し、該生成物温度に応じて、前記 流動ガスの加熱調節を行ない、該生成物の各々に対して、最適な乾燥を行なうこ とを特徴とする請求項１に記載の血漿の乾燥方法。
3. 【請求項３】 被処理物質に応じて、前記流動ガスの温度を１５〜７５℃の範囲に保持するこ とを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の血漿の乾燥方法。
4. 【請求項４】 前記流動ガスを、前記エバキュアブル容器に通して循環させ、脱湿用凝縮器と 加熱用熱交換器によって、循環路において再調整を行なうことを特徴とする請求 項１〜３の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法。
5. 【請求項５】 窒素等の空気や不活性ガスを、流動ガスとして用いることを特徴とする請求項 １〜３の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法。
6. 【請求項６】 前記乾燥プロセスの際に、前記流動層内に、エネルギ−を更に入力させること を特徴とする請求項１〜５の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法。
7. 【請求項７】 マイクロ波系を前記流動層内に結合させることを特徴とする請求項６に記載の 血漿の乾燥方法。
8. 【請求項８】 ウイルスを不活性化させるために、前記乾燥が完了した時点から、その流動状 態の下で、追加の熱処理を行なうことを特徴とする請求項１〜７の少なくとも一 つに記載の血漿の乾燥方法。
9. 【請求項９】 マイクロ波系によって、前記熱処理を行なうことを特徴とする請求項８に記載 の血漿の乾燥方法。
10. 【請求項１０】 紫外線光源によって、該ウイルスの不活性化を行なうことを特徴とする請求項 １〜９の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法。
11. 【請求項１１】 該液体生成物を前記エバキュアブル容器内に噴霧する前に、該液体生成物に、 溶剤／洗浄剤方法に適用される溶剤を添加することを特徴とする請求項１〜１０ の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法。
12. 【請求項１２】 前記エバキュアブル容器（２）は、該液体生成物を噴霧する供給口（１４）を 備え、また前記エバキュアブル容器（２）は、前記流動ガスを流入させる流入口 （９）を備え、且つ、この流入した流動ガスを流出させる流出口（１１）を備え ることを特徴とする請求項１〜１１の少なくとも一つに記載の血漿の乾燥方法を 行なう装置。
13. 【請求項１３】 前記エバキュアブル容器（２）に前記流入口（９）と前記流出口（１１）を連 結させる環状回路（１０）を備え、該環状回路（１０）に、少なくとも一つの凝 縮器（４）、熱交換器（５）、真空ポンプ（６）を配設することを特徴とする請 求項１２に記載の血漿の乾燥方法。
14. 【請求項１４】 マイクロ波放射線が流動床に結合するように、マイクロ波装置（７）を前記エ バキュアブル容器（２）に配設することを特徴とする請求項１２又は請求項１３ に記載の血漿の乾燥方法を行なう装置。
15. 【請求項１５】 前記エバキュアブル容器（２）は紫外線透過可能窓（８）を有し、外部からの 紫外線光源によって、紫外線が、該紫外線透過可能窓（８）を通過し、流動床に 結合することを特徴とする請求項１２〜１４の少なくとも一つに記載の血漿の乾 燥方法。
16. 【請求項１６】 前記流動ガスを導入させる前記流入口（９）は、ちょうつがい支持流動方向変 更基板であることを特徴とする請求項１２〜１６の少なくとも一つに記載の血漿 の乾燥方法。