JPH10509159A

JPH10509159A - 抗腫瘍活性を有する三核性カチオン性プラチナ錯体、及びそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH10509159A
Application number: JP8516524A
Authority: JP
Inventors: ヴァルセッチ，マリエラ; パヴェシ，パオロ; ブガッティ，カルロ; メンタ，エルネスト; ジュリアーニ，フレデナンド・チ; マンゾッティ，カルラ; スピネリ，シルヴァノ; ファレル，ニコラス
Original assignee: ベーリンガー・マンハイム・イタリア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1994-11-24
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1998-09-08
Also published as: EP0793667A1; ITMI942383A1; ITMI942383A0; AU3928695A; DE69521810T2; IT1271089B; WO1996016068A1; GR3036926T3; PT793667E; ATE203244T1; CA2205868A1; US6011166A; DE69521810D1; EP0793667B1; ES2161913T3; ZA959986B; DK0793667T3; CA2205868C

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍活性を有する三核性カチオン性プラチナ錯体、及びそれらを含有する医薬組成物本発明は、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体、その製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。技術的背景ガン化学療法におけるシスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ錯体の使用は、当業界においては良く確立されている。シスプラチンなど多数のプラチナ錯体が、精巣、卵巣、頭部、頸部及び小細胞肺ガンの治療に使用されている。しかし、シスプラチンによる治療の結果、重度の腎障害が惹起されることがある。更に、薬物に対する耐性が生じた結果、腫瘍が、薬物による治療に反応しなくなるというのも、臨床上の欠点である。シスプラチンなどのプラチナ錯体は、ＤＮＡとの共有結合による相互作用によりその生物学的活性を呈すると一般に考えられている。特に、シスプラチンは、単座性（monodentate）付加物、ＧＧ又はＡＧなどの二座性（bidentate）付加物、及びＧＮＧ鎖内架橋体を含むＤＮＡへの各種付加物の形成を誘導する［Reedij k et al.,Structure and Bonding,(1987)67,53-89］。頻度はこれほどは高くないが、シスプラチンは、また鎖間ＧＧ架橋とＤＮＡ−タンパク質の架橋も引き起こす［Rahmouni et al.,Biochemistry,(1987)26,7229-7234］。これらのＤＮＡ損傷は、ＤＮＡの屈曲とＤＮＡの部分的巻戻しに反映される構造変化を引き起こす。これらのＤＮＡ損傷は、種々のＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害することが報告されている[Vallan et al.,Nucl.Acids Rcs.,(1988)16,4407-4418;Pinto et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,(1985)82,4616-4619; 及びGrallaet al.,Cancer Rcs .,(1987)47,5092-5096]。２つの隣接するグアニン塩基間の鎖間架橋が、ＲＮＡポリメラーゼの機能を阻害することも示されている[Lemaire et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,(1991)88 ,1982-1985]。したがって、シスプラチンの細胞毒作用は、いずれか１つの特定の損傷の発生の結果というよりは、これらのＤＮＡ損傷を組み合わせた効果によるものであると考えられる。それぞれ１つ及び２つのプラチナ原子を含有するモノ（プラチナ）及びビス（プラチナ）錯体は、当該分野で公知である（米国特許第4,225,529号、第4,250,1 89号、第4,533,502号、第4,565,884号、第4,571,335号、及び第4,797,393号）。例えば、モノ（プラチナ）錯体としては、四配位のモノマー性クロロアミン平面正方形（square-planar）Ｐｔ(II)化合物が、挙げられる。このような化合物中のクロリドとアンモニア基の相対数は変化することができ、したがってこれらの化合物は、一般式：により示すことができる。したがって、これらの化合物の構造は、ｍ＝０の場合の［Ｐｔ（ＮＨ₃）₄］²⁺ から、ｍ＝４の場合のＰｔＣｌ₄ ^2-まで変化することができる。Ｃｌは、アンモニアに比べてより置換されやすいため、錯体［ＰｔＣｌ₂（ＮＨ₃）₂］及び［ＰＴＣｌ（ＮＨ₃）₃］Ｃｌは、それぞれ二官能性（bifunctional）及び単官能性（ monofunctional）であると考えられる（ここで、「二（bis）」及び「単（mono ）」という接頭辞は、脱離する配位子の数のことをいう）。この錯体の電荷は、Ｐｔ（II）カチオンが、＋２の形式電荷を有し、このため電荷の中和のためには、−２の負の電荷が必要であることを考慮して得られる。例えば、ｍ＝０の場合、配位圏の外側に２つのクロリドアニオンが存在すれば、中和が得られる。プラチナと、中性配位子であるアンモニアの間の結合の形成は、ＮＨ₃からＰｔ（II）原子の空の軌道への電子対の供与であるということができよう。したがって、ＰｔとＮＨ₃基の間に電子の共有は起こらない。このように電子共有が存在しないため、中性配位子の数は、Ｐｔ配位圏の総電荷に影響を及ぼすことはない。したがって、［Ｐｔ（ＮＨ₃）₄］²⁺は、形式的には、錯体の中和のためには２−の負の正味の電荷を有する非配位アニオン又は対イオンを必要とする２＋カチオンである。例えば、一価の負荷電アニオン（例えば、ＮＯ^3-，Ｃｌ^- 、ＰＦ₆ ^-、ＢＦ₄ ^-及び一般式ＲＣＯＯ^-を有するモノカルボン酸イオン）２つ又は二価の負荷電アニオン（例えば、ＳＯ₄ ^2-、一般式［Ｒ（ＣＯＯ）₂］^2-を有するジカルボン酸イオン）１つにより中和させることができる。したがって、同じ原理で［ＰｔＣｌ₂（ＮＨ₃）₂］は、中性錯体である。これらの考察は、アンモニアに適用することができるのみでなく、第一級又は第二級アミンなどの中性配位子にも適用することができる。Ｃｌ^-などのアニオン性配位子は、配位結合する（つまり、Ｐｔ−Ｃｌ結合を形成する）か、又は共有結合形成を必要とせずに対アニオンとして作用することができることが認められている。Ｃｌ^-などのアニオンが所定のプラチナ錯体に含まれているその正確な形は、理論的考察（速度論的効果対熱力学的効果）と、錯体を製造するのに使用した実際の合成方法（例えば、反応の程度、酸性度、反応混合物に含有されているＣｌ^-の濃度など特定のアニオンの濃度）の両方に依存する。これらの考察は、他のアニオン性配位子及び中性配位子にも同様に適用することができる。モノプラチナ錯体の総電荷が、Ｐｔ（II）金属に結合している中性及びアニオン性配位子の相対数に依存しているという事実は、多核（polynuclcar）錯体（２つ以上のＰｔ（II）配位圏を含有する）、及びプラチナ部分の酸化状態が４＋であるＰｔ（IV）含有錯体にも同等に当てはまる。例えば、２つの等価なＰｔ（ II）配位圏がジアミン架橋剤により結合している二核（dinuclear）錯体は、一般式：により示すことができる。したがって、ｍ＝２であり、かつ２つの二官能性配位圏が存在する場合、この化合物は、中性である。これに対して、ｍ＝１である場合、単官能性である配位圏のみが存在し、かつプラチナ部分が２＋の形式電荷を有するため、２−の正味の電荷を有する、１つ以上の対アニオンによりつりあいをとる必要がある。三核性（trinuclear）プラチナ錯体（トリ−プラチナ錯体とも呼ばれる）の例が、最近の文献に報告されている［Yun Qu et al.,Inorg.Chem.,32,2591-2593(1 993)］。配位子が、シス立体配置を有するこの化合物は、中性か又は＋２の総電荷を有する錯体であり、これらは、下記の一般式：［式中、Ｘは、不安定な配位子（塩素原子など）を意味し、Ｒは、アルキレン鎖を意味する］により示すことができる。＋２の総電荷を有する錯体の場合には、この電荷は４つの中性配位子を有する中央のプラチナ原子にあり、これに対して周りの２つのプラチナ原子は、形式上中性であり、そして上記で定義されたように二官能性であることが、上記より明らかである。発明の開示本発明は、３つのプラチナ原子が、ジアミン鎖により結合しており、中央のプラチナ原子に４つの中性配位子が配位しており、これに対して周りの２つのプラチナ原子にはいずれも３つの中性配位子と１つの−１の電荷を有する配位子が配位しているトリ−プラチナ錯体に関する。したがって、本発明の化合物は、＋４の総電荷を有する点、特に＋２の形式電荷を有する中央のプラチナ原子と、それぞれ＋１の形式電荷を有する周りの２つのプラチナ原子を有する点で、先行技術の化合物とは異なる。更に上記で証明したように、周りの２つのプラチナ原子は、単官能性である。特に、本発明は、式（Ｉ）：［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリドアニオン、ブロミドアニオン、ヨージドアニオン、硝酸アニオン、硫酸アニオン（ｍ＝２）から選択されるアニオンであり；ｍは、１又は２の整数である］で示されるトリ−プラチナ錯体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）：［式中、ｎ及びＺ^-mは、上記で定義したとおりであり、プラチナ原子の立体化学は、上記の式で定義したとおりである］で示されるトリ−プラチナ錯体に関する。以下に記載においては、「式（Ｉ）の化合物」の語は、一般的には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物を意味する。式（Ｉａ）の化合物は、式：（ｔ，ｃ，ｔ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n −ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺・４／ｍＺ^-mの化合物とも記載される。同様に、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物は、それぞれ式：（ｃ，ｃ，ｃ）−、（ｃ，ｔ，ｃ）−、（ｃ，ｃ，ｔ）−、及び（ｔ，ｔ，ｃ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n −ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺・４／ｍＺ^-mの化合物とも記載される。式（Ｉ）の好ましい化合物は、ｎが、整数６である化合物である。式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、ｎが、整数６であり、Ｚ^-mが、クロリド又は硝酸アニオンであり、ｍが、整数１である化合物である。本発明は、また式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。式（Ｉａ）の化合物、（ｔ，ｃ，ｔ）−［Ｐｔｃｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺・４／ｍＺ^-mの製造方法は、以下の反応式：［式中、Ｐは、_tert-ブトキシカルボニル又はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどの適当な通例の保護基であり、ｎは、上記で定義したとおりである］に示すように、その塩素原子１つをジメチルホルムアミドで置換することによってあらかじめ活性化したトランス−プラチンから出発し、式（II）のアミンと反応させることによる中間体（III）の合成を含むものである。式（III）の中間体は、保護基Ｐの脱離により、式（IV）：［式中、ｎは、上記で定義したとおりであり、Ｑ^-mは、基Ｐの脱離の条件に応じた対イオンである］で示される中間体を生じる。例えば、Ｐが、_tert-ブトキシカルボニル基であれば、Ｑ^-mは、クロリド又はトリフルオロ酢酸アニオンであることができる。次に、中間体（IV）を中間体（Ｖ）：［式中、ｎは、上記で定義したとおりである］に、Ｑ^-mイオンと硝酸イオンの間の交換反応により、変換する。Ｑ^-mが、クロリドアニオンである場合、該交換反応は、硝酸銀の存在下、水又はアルコール（メタノール、エタノール）などの溶媒中で行うことができる。次にこの中間体（Ｖ）を、その両方の塩素原子を２モルのジメチルホルムアミドと置換することによってあらかじめ活性化しておいたシスプラチン半モルと反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。［式中、Ｚ^-mは、硝酸アニオンである］同様に、式（Ｉｂ）の化合物は、第一の合成工程：で、トランス−プラチンの替わりにシスプラチンを用い、式（III ｂ）の中間体を得、これを、上述したように、以下の合成工程：ｉ）保護基Ｐの脱離； ii）Ｑ^-mアニオンの、硝酸アニオンとの交換反応； iii）工程ii）で得た中間体の、シスプラチン（ジメチルホルムアミド２モルによりあらかじめ活性化しておいた）半モルとの反応；により反応させることによって調製することができる。式（Ｉｃ）の化合物は、上記の式（III ｂ）の中間体から出発して、以下の合成工程：ｉ）保護基Ｐの脱離； ii）Ｑ^-mアニオンの、硝酸アニオンとの交換反応； iii）工程ii）で得た中間体の、トランスプラチン（ジメチルホルムアミド２モルによりあらかじめ活性化しておいた）半モルとの反応；により調製することができる。式（Ｉｅ）の化合物、（ｔ，ｔ，ｃ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺・４／ｍＺ^-mは、以下の反応式：に示すように、中間体（III）から出発して調製することができる。その塩素原子をジメチルホルムアミド１モルと置換することによって活性化した中間体（III）を、上述したように調製した中間体（Ｖ）と反応させて、中間体（VI）を得、これを今度は、以下の合成工程：ｉ）保護基Ｐの脱離； ii）Ｑ^-mアニオンの、硝酸アニオンとの交換反応； iii）工程ii）で得た中間体の、シスプラチン（ジメチルホルムアミド１モルによりあらかじめ活性化しておいた）１モルとの反応；により式（Ｉｅ）の化合物に変換する。同様に、式（Ｉｄ）の化合物、（ｃ，ｃ，ｔ）−［Ｐｔｃｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂ −（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃ ）₂］⁴⁺・４／ｍＺ^-mは、上記のものとは、プラチナ原子の立体化学が異なる点以外では同一である合成式：により、中間体（III ｂ）から出発して調製することができる。中間体（VI ｂ）を、以下の合成工程：ｉ）保護基Ｐの脱離； ii）Ｑ^-mアニオンの、硝酸アニオンとの交換反応； iii）工程ii）で得た中間体の、トランス−プラチン（ジメチルホルムアミド１モルによりあらかじめ活性化しておいた）１モルとの反応；により反応させて、式（Ｉｄ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物の別の調製方法は、その中心のプラチナ原子に２つのジアミンを有する中間体を合成し、このような中間体を、場合により、ジメチルホルムアミドでモノ−活性化したトランス−又はシス−プラチン２当量と反応させることからなる。例えば、式（Ｉａ）の化合物は、まず式（II）のアミン２モルを、シスプラチン（その両方の塩素原子を、ジメチルホルムアミド２モルで置換することによって、あらかじめ活性化しておいた）と反応させて、式（VII）：［式中、Ｐは、上記で定義したとおりである］の中間体を得ることによって、本方法により得ることができる。保護基Ｐの脱離によって、式（VIII）（ここで、Ｑ^-mは、上記で定義したとおりである）の中間体を得る。このような中間体を、続けて式（IX）の中間体へ変換する。該変換は、Ｑ^-mイオンと硝酸イオンとの交換反応により行う。該交換反応は、Ｑ^-mが、クロリドアニオンである場合は、硝酸銀の存在下、水又はアルコール（メタノール、エタノール）などの溶媒中で行うことができる。次に、中間体（IX）を、トランス−プラチン（その１つの塩素原子を、ジメチルホルムアミドと置換することによって、あらかじめ活性化しておいた）２モルと反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。［式中、Ｚ^-mは、硝酸アニオンである］同様に、適当な立体化学（トランス−又はシス−プラチン）を有するプラチナ原子を、各種合成工程に用いることによって、他の全ての式（Ｉ）の化合物、つまり式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の化合物を調製する。Ｚ^-mが、硝酸アニオンである、式（Ｉ）の化合物（上述の方法により調製）を次に、Ｚ^-mが、ハライド又は硫酸アニオンである式（Ｉ）の化合物に、文献に広く報告されている通例の交換反応（アルカリもしくはアルカリ土類金属ハライド又は硫酸アニオンによる処理など）により変換する。替わりに、Ｚ^-mが、硫酸アニオンである式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^-mが、ハライドである、対応する式（Ｉ）の化合物から、硫酸銀による処理によって調製することができる。保護基Ｐを除去するための可能な方法は、無機酸（塩酸水溶液又はアルコールもしくはエーテル溶液中など）あるいは有機酸（トリフルオロ酢酸など）による処理を含む。Ｐが、_tert-ブトキシカルボニル基である場合、その脱離に好ましい条件は、塩化水素のアルコール溶液を使用するものである。この場合、上述したように、対イオンＱ^-mは、クロリドイオンであろう。本発明の化合物は、一般に水、生理学的、及び水混和性溶媒に対して、良好な溶解性を有する。本発明の化合物は、顕著な抗腫瘍活性を有するばかりでなく、その毒性が低いため、その治療的指標は、特に好ましいものである。更に、本発明のトリプラチナ錯体の水に対する溶解性が高いため、非経口及び経口医薬剤型の調製が容易である。本発明化合物を、各種腫瘍細胞系（このうち、ネズミ白血病Ｌ−１２１０、ヒト卵巣ガンＡ２７８０、又はそれぞれのサブラインは、シスプラチン耐性Ｌ−１２１０／ＣＤＤＰ及びＡ２７８０／ＣＤＤＰであった）に対するin vitro におけるその細胞毒性作用について試験した。細胞系Ａ２７８０に対する試験は、プラチナ錯体の抗腫瘍剤としての評価のための確立された方法である。更に、本発明化合物を、in vivo 試験において試験したが、ここでＬ−１２１０腫瘍細胞を、マウスに腹腔内接種し、本化合物を、腫瘍の接種２４、１２０及び２１６時間後に腹腔内投与した。本発明化合物は、上記の実験モデルにおいて、高い抗腫瘍効果を有することを証明した。本発明のプラチナ錯体は、抗腫瘍活性を有する他のプラチナ錯体と組み合わせて投与した場合に、相乗効果を示して、特に有効であった。式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組み合わせて含有する医薬組成物が、本発明の更なる目的である。式（Ｉ）の化合物は、プラチナ錯体で治療することのできる腫瘍を有するヒト及び動物に、体表面積１平方メートル当たり１mg〜１．２ｇの範囲の用量で投与された場合に、該腫瘍の寛解を誘導することができる。したがって、本発明のもう一つの目的は、腫瘍の治療に有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の用途である。本発明化合物の有効用量は、専門の臨床医により通例の方法によって、決定することができる。種及び大きさがまちまちである動物に対する用量と、ヒトに対する用量の間の相関（ｍg／ｍ²体表面積に基づく）は、Freircch,E.J.et al.,Qu antitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse,Rat,Hams ter,Dog,Monkey and Man（マウス、ラット、ハムスター、イヌ及びヒトにおける抗ガン剤の毒性の量的比較），Cancer Chemother.Rep.,50,N.4,219-244(1966)に記載されている。しかし、患者は通常、専門の臨床医には良く知られている各種因子によって異なる投与療法により、本錯体を１〜１２００mg／kg体重の用量で、投与されるであろう。本発明のプラチナ錯体を、プラチナ錯体の抗腫瘍活性を増強するか、又はその望ましくない副作用を軽減する１種類以上の薬剤と共に投与するのが好都合であることが認められることもあろう。例えば、本発明のプラチナ錯体は、ＧＢ 2174905 及び米国特許 4,871,528号に開示されているように、還元型グルタチオンと共に投与することができる。本発明のプラチナ錯体により治療することのできる患者の腫瘍は、シスプラチンによる治療に感受性を有することが知られている腫瘍である。本発明の錯体は、ある種のシスプラチン耐性腫瘍に対しても活性である。本発明化合物は、より一般的には、そのためにシスプラチンを用いる同一の病理学的形態の治療に使用することができる。これには、腫瘍の治療、放射線照射の感作又は増強［Douple et al.,Cisplatin Current Status and Developments, Ed.A.W.Prestayk et al.,Acadcmic Press,125(1980);Douple et al.,Platinum M etals Res.,29,118(1985)］、及びアフリカ睡眠病などの寄生虫疾患の治療［Far rell et al.Biochem.Pharmacol.,33,961(1984)］が包含される。治療の療法は、専門の臨床医には良く知られているように、治療する腫瘍の型及び患者の状態により、適宜変更することができる。本発明の更なる目的は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、通例の担体及び賦形剤と混合して含有する医薬組成物である。本発明の化合物は、場合により適当な濃度の塩化ナトリウム（０．１〜０．９ mg/ml）を含有する、無菌水溶液として投与するのが好ましい。本溶液は、静脈内又は動脈内経路により投与するのが好ましいが、他の投与法も、特定の場合において使用することができる。非経口投与のための医薬組成物は、上記で定義したような無菌の食塩水溶液、又は溶液の用時調製のための無菌粉末、並びに筋肉内又は腹腔内投与用油状製剤を含む。その他の有用な医薬組成物は、シロップ剤もしくは同様の液剤、並びに錠剤、カプセル剤などの固形剤である。本発明による医薬組成物は、 Remington's Pharmaceutical Sciences Handboo k,XVII Ed.,Mack Pub.,N.Y.,U.S.A.に報告されているような公知の方法で調製する。以下の実施例は、本発明を更に説明するものである。調製例１Ｎ−ＢＯＣヘキサンジアミンを、市販品であるその塩酸塩から出発して、調製した。Ｎ−ＢＯＣヘキサンジアミン塩酸塩２．１ｇを、ジエチルエーテル（２０ml）に溶解し、撹拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ mlで処理した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、遊離塩基であるＮ−ＢＯＣヘキサンジアミンを、劇的な収率で得た。調製例２トランス−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］⁺ＮＯ₃ ^- −中間体（III）の調製トランス−プラチン２ｇを、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３３mlに溶解し、硝酸銀１．１３ｇを一度に加えた。反応混合物を、遮光したまま、１８時間撹拌し続けた。その後、沈殿した塩化銀をろ去し、透明なろ液を−２０℃に冷却し、無水ＤＭＦ４０mlにＮ−ＢＯＣ−１，６−ヘキサンジアミン（１．３６ｇ）を含む溶液を加えた。添加は、約３０分間続けた。溶液を、−２０℃で３時間、室温で１時間撹拌し続けた。次に、溶液の温度が４０ ℃を超えないよう保持しながら、減圧下で溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル２００mlにとり、２０分間撹拌し続け、次にろ過した。得られた固体を、メタノール２００mlに溶解し、１５時間撹拌し続けて、痕跡量のトランス−プラチンを沈殿させた。分離したトランス−プラチンをろ去し、溶液を活性炭（１ｇ）で処理し、再びろ過し、最後に減圧下で溶媒を留去した。撹拌下、残渣をアセトン（１００ml）に３０分間懸濁することによって、残渣を精製した。ろ過後、生成物２．３ｇを得た。元素分析（計算値／実測値％）ＤＭＦ／ｄ７−ＤＭＦ中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2433ppm 調製例３トランス−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₃］²⁺２ＮＯ₃ ^-−中間体（Ｖ）の調製トランス−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］⁺ＮＯ₃ −１．５ｇをメタノール１５０mlに含む溶液に、６．５Ｍ塩化水素のエタノール溶液２１mlを加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し続け、次に固体をろ過し、フィルター上、メタノールとジエチルエーテルで洗浄し、最後に乾燥した。得られた固体をメタノール１８０mlに溶解し、硝酸銀（０．８２５ｇ）をメタノール４５mlに含む溶液を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し続け、塩化銀をろ去し、透明なろ液を蒸発乾固させた。残渣をアセトンにとり、１５分間撹拌し続け、ろ過し、乾燥して、生成物０．９２５ｇを得た。元素分析（計算値／実測値％）ＤＭＦ／ｄ７−ＤＭＦ中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2433ppm 調製例４トランス−［ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-の調製トランス−プラチン１．０２８ｇを無水ＤＭＦ３５mlに含む懸濁液に、硝酸銀１．１６ｇを加えた。反応混合物を遮光しながら６０℃に５時間加熱し、次に塩化銀沈殿物をろ去した。その後、Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ヘキサンジアミン（１．４８ｇ）をＤＭＦ５mlに含む溶液を加え、得られた反応混合物を、室温で一夜保持した。ジエチルエーテル３００mlで希釈することによって、白色の固体が分離し、これをろ過し、メタノールに溶解し、０．２μフィルターでろ過して、痕跡量の銀塩を除去した。次にメタノール溶液をジエチルエーテルで希釈した。白色の固体が結晶化し、これをろ過し、乾燥して、生成物１．９４ｇを得た。元素分析（計算値／実測値％）ＤＭＦ／ｄ７−ＤＭＦ中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2687ppm 調製例５トランス−［ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆ −ＮＨ₃］⁴⁺４Ｃｌ^-の調製トランス−［ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-５００mgをメタノール５０mlに溶解し、６．５Ｍ塩化水素のエタノール溶液５mlを加えた。反応混合物を室温で４２時間撹拌し続け、次に固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物３４０mlを得た。元素分析（計算値／実測値％）水中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2674ppm 調製例６シス−［ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂ ）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-−中間体（VII）の調製シス−プラチン（３ｇ）をＤＭＦ１００mlに含む溶液を、不活性ガス雰囲気下、室温で撹拌しながら、硝酸銀３．４ｇを加えた。室温で１９時間後、二重マイクロファイバーフィルターでろ過することによって、塩化銀沈殿物をろ去した。次に、得られた黄色溶液を撹拌し続け、Ｎ−ＢＯＣ−１，６−ヘキサンジアミン４．５４ｇをＤＭＦ１２mlに含む溶液を加えた。得られた帯赤色の溶液を、一夜撹拌し続けながら、活性炭（１．５ｇ）で処理し、ろ過し、次に減圧下で溶媒を留去した。残渣（暗黄色の油状物）をメタノール６０mlに溶解し、０．２μフィルターでろ過した。溶媒を留去し、黄色の油状の残渣をジエチルエーテル３５０ mlにとった。沈殿物をろ過し、オーブン中で乾燥して、生成物６．９４ｇを得た。元素分析（計算値／実測値％）ｄ７−ＤＭＦ中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2681ppm 調製例７シス−［ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ− （ＣＨ₂）₆−ＮＨ₃］⁴⁺４Ｃｌ^-の調製シス−［ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂ ）₆−ＮＨ−ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-（１００mg）をメタノール１．５mlに含む溶液を、室温で撹拌しながら、４．１１Ｎ塩化水素のエタノール溶液１．３９mlを加えた。１時間後、白色の固体が沈殿し、これは、より帯黄色になった。２３時間後、固体をろ過し、フィルター上で母液、次にジエチルエーテルで洗浄し、最後にオーブン中で一夜乾燥した。生成物６２mgを得た。元素分析（計算値／実測値％）実施例１（ｔ，ｃ，ｔ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂Ｐｔ−（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺４ＮＯ₃ ^-及び（ｔ，ｃ，ｔ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂ −（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺４Ｃｌ^-の調製シス−プラチン（１４０mg）をＤＭＦ４．６mlに含む溶液に、不活性ガス雰囲気下で撹拌しながら、硝酸銀１５８mgを加えた。１８時間後、塩化銀沈殿物をろ去し、得られた溶液に、トランス−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆− ＮＨ₃］²⁺２ＮＯ₃ ^-（中間体（Ｖ）、調製例３）４７２mgをＤＭＦ４．５mlに含む溶液と、０．８９Ｎ水酸化ナトリウムのメタノール溶液１．０４mlを速やかに滴下して加えた。溶液を一夜撹拌し続け、次に真空下でろ過し、アセトン３０ml で希釈した。帯黄色の油状物が分離し、これを、液相からデカンテーションすることによって単離した。次に油状物をメタノール１０mlにとり、３時間撹拌し続けた。その後、分離した淡紅色の固体をろ過して、（ｔ，ｃ，ｔ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂Ｐｔ−（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺４ＮＯ₃ ^- ３８４mgを得た。元素分析（計算値／実測値％）水中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2415ppm；−2660ppm （ｔ，ｃ，ｔ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂Ｐｔ−（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺４ＮＯ₃ ^-３５０mgを、食塩水（塩化ナトリウム０．９％）１７５mlに溶解した。室温で１時間後、０．２μミレックス（Millex）フィルターを載せたペーパーフィルターを介して溶液をろ過し、減圧下で、生成物が結晶化し始めるまで、溶媒を留去した（残存体積約１０ml）。２時間後、固体をろ過し、少量の食塩水、次にメタノールとジエチルエーテルによりフィルター上で洗浄した。オーブン中４０℃で一夜乾燥後、生成物１９５mgを得た。元素分析（計算値／実測値％）水中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2414ppm；−2667ppm 実施例２（ｃ，ｔ，ｃ）−［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂Ｐｔ−（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺４ＮＯ₃ ^-の調製トランス−［ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆ − ＮＨ₃］⁴⁺４Ｃｌ^-（調製例５）２００mgを、蒸留水１０mlに溶解し、硝酸銀２２４mgで処理した。得られた懸濁液を、室温で１０分間撹拌し続け、塩化銀沈殿物をろ過により除去した。ほとんど乾固するまでろ液を濃縮し、次にアセトンで希釈した。白色の固体が分離し、これをろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、トランス−［ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₃］⁴⁺４ＮＯ₃ ^- ２０４mgを得た。シス−プラチン８４mgをＤＭＦ１０mlに溶解し、得られた溶液に、硝酸銀４８ mgを加えると、塩化銀が突然沈殿した。懸濁液を室温で撹拌し続け、１時間１５分間遮光し、次に遠心分離し、０．２μのミレックスフィルターでろ過した。ろ液に、トランス−［ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂ ）₆−ＮＨ₃］⁴⁺４ＮＯ₃ ^-（１００mg）をＤＭＦ１mlに含む溶液と、１Ｎ水酸化ナトリウムのメタノール溶液０．１４mlを加えた。２時間撹拌した後、溶液を活性炭で処理し、ろ過し、ジエチルエーテルで希釈した。帯赤色の油状物が分離し、これを母液からデカンテーションすることによって単離した。次に、残渣をメタノール５mlにとり、３時間撹拌し続けた。その後、分離した固体をろ過して、生成物９０mgを得た。水中¹⁹⁵Ｐｔ−ＮＭＲ：−2416ppm；−2678ppm 実施例３実施例１又は２と、調製例２〜７に記載する方法により、適当なジアミンから出発して、以下のトリ−プラチナ錯体を調製した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブガッティ，カルロイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者メンタ，エルネストイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者ジュリアーニ，フレデナンド・チイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者マンゾッティ，カルライタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者スピネリ，シルヴァノイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者ファレル，ニコラスアメリカ合衆国、バージニア 23284− 2006、リッチモンド、ウエスト・メイン・ストリート 1001、ピーオーボックス 2006、バージニア・コモンウエルス・ユニバーシティ、デパートメント・オブ・ケミストリー

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂Ｐｔ（ＮＨ₃）₂ＮＨ₂−（ＣＨ₂ ）_n−ＮＨ₂ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂］⁴⁺・４/ｍＺ^-m ［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリド、ブロミド、ヨージドから選択されるハライド（ｍ＝１）、硝酸アニオン（ｍ＝１）、又は硫酸アニオン（ｍ＝２）である］で示されるトリープラチナ錯体。２．式（Ｉａ）：で示される、請求項１記載の錯体。３．式（Ｉｂ）：で示される、請求項１記載の錯体。４．式（Ｉｃ）：で示される、請求項１記載の錯体。５．式（Ｉｄ）：で示される、請求項１記載の錯体。６．式（Ｉｅ）：で示される、請求項１記載の錯体。７．ｎが、整数６である、請求項１〜６のいずれか１項記載の錯体。８．Ｚ^-mが、クロリド又は硝酸アニオンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の錯体。９．活性成分として請求項１〜８に記載の１つの化合物を、適当な担体と混合して含有する医薬組成物。１０．請求項１〜８のトリ−プラチナ錯体が、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と併用されている、請求項８記載の医薬組成物。