JPH10509463A

JPH10509463A - 炎症反応に起因する哺乳類の疾病の治療方法およびその組成物

Info

Publication number: JPH10509463A
Application number: JP9512741A
Authority: JP
Inventors: カーツ，スタンリー，イー
Original assignee: セルラーサイエンセズインコーポレイテッド
Priority date: 1995-09-19
Filing date: 1996-09-06
Publication date: 1998-09-14
Anticipated expiration: 2016-09-06
Also published as: TW434012B; AU6915996A; CA2205112A1; IL119225A0; NZ306832A; ZA967833B; MX9703653A; EP0804181A1; AU719332B2; IL119225A; CA2205112C; EP0804181A4; WO1997010818A1; JP4459303B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類の疾病を治療する方法を開示する。炎症反応に関与する哺乳類細胞を、所望しない炎症反応を減少させかつ抗酸化剤である炎症反応媒介物質と接触させる。更に、炎症反応媒介物質は細胞のエネルギー源を提供しかつ他の細胞性組成物の生合成における基礎単位である。所望しない炎症反応を減少しかつ治療する組成物もさらに開示する。

Description

【発明の詳細な説明】炎症反応に起因する哺乳類の疾病の治療方法およびその組成物本発明の背景１．本発明の技術分野本発明は、哺乳類細胞における所望しない呼吸性バースト、酵素の産生および細胞シグナル伝達物質により引き起こされる炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類における損傷およびその結果の疾病を抑制しかつ治療する治療方法に関する。更に、本発明はこの治療方法に用いる組成物に関する。従来技術反応性酸素種は、とりわけ好気代謝、薬物、毒物ならびに生体異物の異化、紫外線ならびにＸ線照射および侵入する細菌を殺傷するための（白血球等の）食細胞の呼吸性バースト、ならびに外来の物体に反応して細胞によって産生される。例えば、過酸化水素は、ほとんどの生存する生物の呼吸の過程で特にストレスが与えられかつ生存する細胞により産生される。これら活性酸素種は、細胞を損傷させ得る。このような損傷の重大な例は、不飽和脂質の酸化的分解を含む脂質の過酸化である。脂質の過酸化は、膜の構造および機能に非常に有害であり、多くの細胞病理学的影響を引き起こし得るものである。細胞は、脂質の過酸化に対してスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ならびにペルオキシダーゼのような遊離基除去剤を産生することにより防護する。損傷した細胞は、遊離基除去剤を産生能を低下させている。過剰な過酸化水素は、ピリミジンと反応して 5、6-二重結合を開環させ得る。Ｈallaender 等（1971 年）によると、この反応は、相補的塩基と水素結合するピリミジンの能力を阻害する。このような酸化的生化学的損傷は、細胞膜の完全性の欠損、酵素活性の低下、運搬キネティクスの変化、膜の脂質含量の変化、およびカルシウムイオン、アミノ酸ならびに他の細胞性物質の漏出を引き起こし得る。反応性酸素中間体の産生は、アテローム硬化症、関節炎、細胞傷害、皮膚炎、光老化、皺、紫外線角化上皮症、腫瘍形成、癌、高血圧、パーキンソン病、肺疾患、ならびに心疾患のような多くの皮膚、組織、ならびに器官の障害の原因となっていると考えられている。腫瘍形成における活性酸素遊離基の役割は、(a)腫瘍プロモータが活性酸素のレベルを上昇させる、(b)多くの遊離基生成系が腫瘍の成長を促進する、(c)特定の抗酸化剤が腫瘍プロモータの生化学的効果を阻害するという知見に基づき提案される。 In Ｖitro では、反応性酸素中間体は、細胞培養培地中において培地の成分の自己酸化および光酸化により生成され得る。切除および貯蔵の間、移植組織は酸化的損傷被り、細胞膜の完全性が失われかつ組織の使用し得る寿命が短くなる。細胞を酸化的損傷させた場合、蘇生処置は細胞の修繕を必要とする。抗酸化剤は、活性酸素種に伴う傷害を阻害することが見出されている。例えば、ピルビン酸塩ならびに他のアルファケト酸は過酸化水素と急速ににかつ化学量論的に反応して、細胞溶解から細胞を保護することが報告されている(Ｏ'Ｄonnell-Ｔormer y 等、Ｊ.Ｅxp.Ｍed.,165,第 500〜510 頁[1987年])。Ｎathによる米国特許第 5,210,098 号は、治療を必要としている患者に非毒性ピルビン酸塩を投与することにより急性腎臓障害を阻止ならびに予防する方法を開示している。Ｎath の発明は、急性腎臓障害あるいはその危険がある患者にピルビン酸塩の有効量を投与することからなる治療方法を提供するものである。ピルビン酸塩、好ましくはピルビン酸ナトリウムは、診療上許容し得る液体担体に分散あるいは溶解し、前記腎臓障害を阻止あるいは予防する有効量を非経口的に投与するのが好ましく、この結果、正常な腎機能が回復する。ある場合においては、ピルビン酸塩は、腎臓あるいは近位腎動脈循環に直接注入することができる。この方法は、火傷と閉塞症を含む外傷、および虚血、糸球体腎炎ならびに例えばグラム陰性細菌感染による敗血症の直後の再灌流を含むが、これらのみに限定しない様々な原因による急性腎臓障害を予防あるいはその影響を弱めるのに効果的である。Ｍartin 等、1994年、即ち米国特許第 5,296,370 号は、哺乳類細胞に対する損傷を予防ならびに減少し、かつ損傷した哺乳類細胞の蘇生率を向上させる治療用組成物を開示している。１つの実施様態において、この治療用組成物は、(a)ピルビン酸、治療上許容し得るピルビン酸の塩よりなる群から選択されるピルビン酸塩ならびにこれらの混合物、(b)酸化防止剤、ならびに(c)損傷した哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸であることを特徴とする飽和および不飽和脂肪酸からなる。Ｍiller 等による米国特許第 5,256,697 号は、ピルビン酸前駆体の治療上有効量を哺乳類に経口的に投与して、インスリン耐性を改善し、持続するインスリンレベルを低下させならびに脂肪増加を減少させる方法を開示している。すべてＶan Ｓcott 等による米国特許第 3,920,835 号、第 3,984,556 号ならびに第3,988,470 号は、座瘡、ふけ、および手掌角化症各々の治療方法を開示し、これらの方法は、アルファ-ヒドロキシ酸、アルファ-ケト酸およびこれらのエステル、ならびに３-ヒドロキシブチル酸よりなる群から選択される２〜６個の炭素原子を含む低級脂肪族化合物を治療上許容し得る担体中約１％〜２０％含む局所用組成物を冒された領域に適用することよりなる。この脂肪族化合物は、ピルビン酸および乳酸を含む。共にＹu 等による米国特許第 4,105,783 号および第 4、197、316 号は、各々、乾燥皮膚を治療する方法および組成物を開示し、その方法および組成物は、アルファ-ヒドロキシ酸、ベータ-ヒドロキシ酸、ならびにアルファ-ケト酸のアミドおよびアンモニウム塩よりなる群から選択される化合物を治療上許容し得る担体中約１％〜２０％含む組成物を冒された領域に適用することよりなる。この化合物は、ピルビン酸および乳酸のアミドならびにアンモニウム塩を含む。Ｖan Ｓcott 等による米国特許第 4,234,599 号は、光線性ならびに非光線性皮膚硬化症の治療方法を開示し、この方法は、治療上許容し得る担体中にて、アルファ-ヒドロキシ酸、ベータ-ヒドロキシ酸、ならびにアルファ-ケト酸よりなる群から選択される化合物の有効量を含む組成物を冒された領域に適用することよりなる。この酸性化合物は、ピルビン酸ならびに乳酸を含む。Ｗildnauer 等による米国特許第 4,294,852 号は、皮膚を治療する組成物を開示し、この組成物は、Ｃ３〜Ｃ８の脂肪族アルコールと共にＶan Ｓcott 等により開示されたアルファ-ヒドロキシ酸、ベータ-ヒドロキシ酸、ならびにアルファ -ケト酸を含む。Ｖeech による米国特許第 4,663,166 号は、各々20:1〜1:1 の比のＬ-乳酸塩ならびにピルビン酸塩の混合物、あるいは各々6:1〜0.5:1 の比のＤ-ベータ-ヒドロキシブチル酸塩とアセトアセテートの混合物を含む電解質溶液を開示している。ピルビン酸ナトリウムが、モルモットおよびラットにおいてアセチルサリチル酸が原因の様々なびらん、潰瘍、ならびに胃粘膜における出血を減少させることが報告されている。アセチルサリチル酸の鎮痛および解熱の性質は、ピルビン酸ナトリウムにより損なわれない（Ｐuschmann,Ａrzneimittelforschung,33,第 41 0〜415頁および第 415〜416 頁[1983年]）。ピルビン酸塩が、不可逆的損傷を引き起こさない短期間の冠状動脈閉塞の直後の持続性心室機能障害を起こした心筋に対して陽性の変力効果を発揮することが報告されている（Ｍentzer等、Ａnn.Ｓurg.,209,第 629〜633 頁[1989年]）。ピルビン酸塩が、左心室圧力および動作パラメータの相対的安定化を産生し、かつ梗塞のサイズを縮少させることが報告されている。ピルビン酸塩は、心臓の自発的拍動の再開ならびに正常な速度および圧力発生の回復を向上させる（Ｂun ger 等、Ｊ.Ｍol.Ｃell.Ｃardiol.,18,第 423〜438 頁[1986年],Ｍochizuki 等、Ｊ.Ｐhysiol.(Ｐaris),76,第 805〜812 頁[1980年],Ｒegitz等、Ｃardiovasc. Ｒes .,15,第 652〜658 頁[1981年],Ｇiannelli 等、Ａnn.Ｔhorac.Ｓurg.,21, 第 386〜396 頁[1976年]）。ピルビン酸ナトリウムが、シアン化合物中毒に対して（おそらくシアノヒドリンを形成することにより）拮抗剤として作用し、硫化ナトリウムの致死的効果に対して防護し、かつ機能的、形態学的ならびに生化学的程度の軸索のアクリルアミド神経障害の開始およびその進行を妨げることが報告されている（Ｓchwartz 等、Ｔoxicol.Ａppl.Ｐharmacol.,50,第 437〜422 頁[1979年],Ｓabri 等、Ｂra in Ｒes .,483,第１〜11 頁[1989年]）。ピルビン酸ナトリウムを使用して異常な奇形赤血球細胞を正常な赤血球に戻す進行したＬ1210 白血病の化学療法剤治療が報告されている。奇形赤血球は、適する薬剤により腫瘍に移行するのが妨げられた（Ｃohen、Ｃancer Ｃhemother, Ｐharmacol .,5,第 175〜179 頁[1981年]）。Ｉn vivo において 7、12-ジメチルベンザアントラセンにさらした異所性器官移植体の初代培養が、インターロイキン-２刺激した末梢血リンパ球、骨髄腫ならびにハイブリドーマ、ブタ胚、ならびにヒト胚盤胞の培養物と一緒にピルビン酸ナトリウムを追補した増殖培地中いて維持されたことが報告されている（Ｓhacter 等、Ｊ.Ｉmmunol.Ｍethods,99,第 259〜270 頁[1987年],Ｍarchok 等、Ｃancer Ｒes .,37,第 1811〜1821 頁[1977年],Ｄavis、Ｊ.Ｒeport.Ｆertil.Ｓuppl.,33, 第 115〜124頁[1985年],Ｏkamoto 等、Ｎo Ｔo Ｓhinkei,38,第 593〜598 頁[19 86年],Ｃohen等、Ｊ.Ｉn Ｖitro Ｆert.Ｅmbryo Ｔransfer.,2,第 59〜64 頁[19 85年]）。すべてＳtanko による米国特許第 4,158,057 号、第 4,351,835 号、第 4,41 5,576号および第 4,645,764 号は、各々、アルコール摂取による哺乳類の肝臓における脂肪の蓄積を予防する方法、哺乳類において体重を制御する方法、哺乳類における蛋白質濃度が上昇する間の体脂肪を阻害する方法ならびに生育中における体脂肪の蓄積を制御する方法を開示している。これらの方法は、ピルビン酸塩とジヒドロキシアセトン、ならびに随意にリボフラビンの治療用混合物を哺乳類に投与することからなる。Ｓtanko による米国特許第 4,548,937 号は、哺乳類にピルビン酸塩ならびに随意にリボフラビンの治療的有効量を投与するからなる、哺乳類の重量増加を制御する方法を開示している。Ｓtanko による米国特許第 4,812,479 号は、哺乳類にジヒドロキシアセトン、ならびに随意にリボフラビンおよびピルビン酸塩の治療的有効量を投与するからなる、哺乳類の重量増加を制御する方法を開示している。ピルビン酸ナトリウムを含むカルシウム-オキサレート結石形成餌を与えられたラットはピルビン酸ナトリウムを与えられていない対照のラットより尿結石（石）の形成が少ないことが報告されている（Ｏgawa 等、Ｈinvokika Ｋivo,32, 第 1341〜1347 頁[1986年]）。Ｈoulsby による米国特許第 4,521,375 号は、生育する組織と接触する表面を殺菌する方法を開示している。この方法は、過酸化水素水を用いて殺菌し次いでピルビン酸を用いて表面を中和することからなる。Ｔauda 等による米国特許第 4,416,982 号は、ペルオキシダーゼの存在下で過酸化水素をフェノールまたはアニリン誘導体と反応させることによる過酸化水素を分解する方法を開示している。Ｌindstrom 等による米国特許第 4,696,917 号は、Ｅagle の塩、コンドロイチン硫酸、緩衝液、2-メルカプトエタノール、およびピルビン酸塩を用いた Eag le の最小必須培地からなる、灌注溶液を開示している。この灌注溶液は、随意にアスコルビン酸およびアルファ-トコフェロールを含有することができる。Ｌindstrom 等による米国特許第 4,725,586 号は、平衡塩類溶液、コンドロイチン硫酸、緩衝溶液、2-メルカプトエタノール、重炭酸ナトリウムまたはデキストロース、ピルビン酸塩、リン酸ナトリウム緩衝液系およびシスチンからなる灌注溶液を開示している。この灌注溶液は、随意にアスコルビン酸およびガンマ-トコフェロールを含有することができる。Ｂissett 等による米国特許第 4,847,069 号は、(a)ソルボヒドロキサム酸、( b)ステロイド系抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択される抗炎症剤、ならびに(c)局所用担体からなる光防護組成物を開示している。脂肪酸を緩和剤として存在させることもできる。Ｂissett 等による米国特許第 4,847,071 号は、(a) トコフェロールまたはトコフェロールエステル遊離基除去剤、(b)ステロイド系抗炎症剤および天然の抗炎症剤から選択される抗炎症剤、ならびに(c)局所用担体からなる光防護組成物を開示している。Ｂissett 等による米国特許第 4,847, 072 号は、局所用担体中２５％以下のトコフェロールソルベートを含む局所用組成物を開示している。細菌系および酵母系へのピルビン酸ナトリウムの添加は過酸化水素の産生を阻害し、増殖を促進し、かつ反応性酸素中間体の毒性に対して系を防護することが報告されている。ニワトリの脂肪に含まれている不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の至適な比は、膜の修復を促進しかつ細胞毒素を減少させた。抗酸化剤のグルタチオンおよびチオグリコール酸塩は活性酸素種により誘発される損傷を減少させる（Ｍartin、Ｐh.Ｄ.学位論文[1987〜89年]）。上記の治療用組成物および方法が反応性酸素中間体の産生を阻害することが報告されているが、しかし、哺乳類細胞における所望しない呼吸性バースト、酵素の産生ならびに細胞シグナル伝達物質に起因する哺乳類における損傷およびその結果の疾病を治療する組成物および方法は報告されていない。本発明の要旨本発明は、炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類における疾病の治療方法ならびにこの方法に有用な組成物に関する。炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類における疾病の治療方法は、炎症反応に関与している哺乳類細胞を炎症媒介物質と接触させることかならなり、炎症媒介物質を所望しない炎症反応を減少させ得る量を存在させかつ炎症媒介物質が抗酸化剤であることを特徴とする。所望しない炎症反応を低下させるために添加しかつ抗酸化剤である炎症反応媒介物質は、更に細胞のエネルギー源を提供しかつ他の細胞性成分の生合成の基礎単位となり得るものである。炎症反応媒介物質は、更に細胞性代謝速度を上昇させ得るものである。更に、本発明は、所望しない炎症反応に起因する哺乳類における疾病状態を減少しかつ治療する、炎症反応媒介物質ならびに担体組成物からなる組成物に関し、炎症反応媒介物質が、抗酸化剤でありかつ哺乳類細胞において所望しない炎症反応を減少させ得ることを特徴とする。炎症反応媒介物質は、単独で、組み合わせて、ならびに抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗炎症剤、サイトカインおよびステロイドなどのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。炎症反応媒介物質を投与する方法は、吸入によるのが好ましい。発明の詳細な説明炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類における疾病を治療する治療用組成物および方法を見出した。炎症反応に対して最初に反応し得る哺乳類細胞は、白血球である。炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類における疾病の治療方法において、哺乳類細胞は炎症媒介物質と接触する。炎症媒介物質は、所望しない炎症反応を減少させ得る量で存在し、かつ抗酸化剤である。よく呼吸性バーストなどに例えられる炎症反応は、最初の白血球の哺乳類細胞を防護するのための反応である。これらの細胞は、通常は損傷または侵入された部位において様々な活性化合物が放出されることにより、哺乳類の損傷または侵入に対して反応する。とりわけ、放出される化合物は、プロテアーゼのような酵素および過酸化水素のような活性酸素種である。呼吸性バーストは、白血球球により用いられ得る刺激に対する反応において、白血球に取り込まれたかあるいは近くの外来性細胞、ウィルス、微粒子ならびに数種の毒素を破壊するために、一連の酸化剤を提供することを目的としている。「呼吸性バースト」という用語は、白血球が適当な刺激にさらされた際に開始される統合された一連の代謝現象を指すのである。この群の現象は、白血球による全ての酸素依存性殺傷である。これらの現象の最初に、白血球の刺激により酸素取込みの急激な増加が起こる。静止した白血球による酸素の消耗は、細胞のタイプにより異なるにもかかわらず、全てが適当な刺激に対して酸素の取込の増加を伴うよう反応する。白血球の刺激は、更にヘキソースモノホスフェート分路を介したグルコースの酸化を引き起こす。ヘキソースモノホスフェート分路は、電子受容体として供給するＮＡＤＰ＋を用いてグルコースを二酸化炭素と五炭糖に酸化する代謝経路である。従って、ヘキソースモノホスフェート分路の活性化は、呼吸性バーストの間、ＮＡＤＰＨのＮＡＤＰ＋への酸化が増加することを意味している。この呼吸性バーストは、スーパーオキシドおよび過酸化水素を産生する。呼吸性バーストにより取り込まれた酸素は、スーパーオキシドに変換される。過酸化水素は、呼吸性バーストの間に主にスーパーオキシド陰イオンの不均化から発生する。Ｏ^-2＋Ｏ^-2＋２Ｈ⁺ → Ｈ₂Ｏ₂＋Ｏ₂ ８０パーセントのスーパーオキシドが過酸化水素に変換され、かつこの不均化反応が呼吸性バーストの間に産生される過酸化水素のただ１つの重要な供給源であることは、Ｒoot とＭetcalfにより示されならびにＪ.Ｃlin.Ｉnvest.,60:12 66 において報告されている。過酸化水素とスーパーオキシドが、白血球による殺傷作用を実施するものであると考えられている。多くの薬剤が、可溶性ならびに粒子状であっても、呼吸性バーストを活性化することができる。粒子状の活性剤は、身体の内部器官ならびに領域に対しては細菌、ウィルスおよび真菌類が含まれ、外界と接している肺、皮膚ならびに消化および排泄系のような腔ならびに器官に対しては細菌、ウィルス、真菌類、繊維、煙、粉塵、灰、花粉、煙霧などが含まれる。可溶性薬剤は、毒素、医療用化合物、ならびに細菌、真菌類および感染した哺乳類細胞などの排泄物である。白血球における呼吸性バーストの活性化は、通常１秒未満の刺激にさらされた直後に起こる。呼吸性バーストの刺激において、白血球における酸素の消費は、特にスーパーオキシド、ペルオキシドならびに過酸化水素の産生の結果、１００倍以上まで増加する。本明細書で用いている「白血球」という用語は、リンパ球、食細胞、マクロファージならびに助細胞を含む。通常、呼吸性バーストの後は、刺激物および／または刺激の機構は、白血球が通常の静止状態に戻ることにより停止する。呼吸性バーストが停止しない場合には、白血球の炎症作用が多くの疾病を引き起こすのを阻止し得ない状態が継続する。化合物が白血球の組織細胞ならびに他の白血球の攻撃、損傷および殺傷により産生されるにつれて、これらの疾病が生じる。この呼吸性バーストを停止の不成功ならびにその結果の周囲の組織細胞、血液細胞、他の白血球および損傷した細胞の損傷が、本発明により治療される疾病を引き起こす。所望しない炎症反応が宿主細胞の損傷を引き起こし、かつこの損傷がこれとは別の脅威を宿主に与える場合に、炎症反応が生じる。好適な実施様態において、炎症媒介物質を含む治療用組成物を炎症の領域に局部的に投与する。他の好適な実施様態において、治療用組成物を体系的に投与する。更に他の好適な実施様態において、治療用組成物を体系的にと同時に局部的に投与する。好適な実施様態において、治療用組成物を吸入法により投与する。治療用組成物は、第１に任意の手段により噴霧することができる。治療用組成物は、吸入により肺組織に容易に接触させるのに十分に小さい小滴あるいは粒子サイズを用いることにより液体および個体の形態とすることができる。他の好適な実施様態において、治療薬の無菌溶液は、噴霧され患者により吸入される。炎症媒介物質の治療上有効な量を吸入させる。これは、１回の吸入においてあるいは典型的には１〜３０分の時間にわたる反復吸入により達成することができる。吸入は２０分未満のうちに完了するのが好ましく、１５分以内に完了するのが最も好ましい。ここで用いる「損傷した細胞」という用語は、(a)膜を通過する運搬が減少し、細胞内における毒素および正常な細胞の廃棄物の増加および／または栄養物および細胞の内部を修復するのに必要な他の成分の減少の１つ以上のことに起因する膜の損傷、(b)細胞の抗酸化剤および酵素の産生能の低下による細胞内部の活性酸素濃度の増加、ならびに(c)正常な細胞機能の回復に先んじて修復あるいは置換すべきＤＮＡ、ＲＮＡならびにリボゾームの損傷を若干あるいはすべてを有する細胞である。炎症媒介物質は、哺乳類細胞と接触させる際に、細胞のエネルギー源および他の細胞成分の生合成の基礎単位を提供するものであるのが好ましい。減少させる炎症反応は、炎症反応として当業者において知られている酸素遊離基の産生、過酸化水素の産生、サイトカインおよび／またはプロテアーゼの産生、プロスタグランジンの産生、紅斑、ヒスタミンおよびインターロイキンの産生などの少なくとも１つある。炎症媒介物質は、ピルビン酸前駆体、ピルビン酸塩、乳酸前駆体および乳酸塩よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物であるのが好ましい。前駆体は、その物質を形成する物質であり、本明細書ではその物質の塩も含む。ピルビン酸塩は、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるのが好ましい。ピルビン酸ナトリウムが最も好ましい。他の好ましい炎症媒介物質は、ピルビル-グリシン、ピルビル-アラニン、ピルビル-ロイシン、ピルビル-バリン、ピルビル-イソロイシン、ピルビル-フェニルアラニン、ピルビボアミド、ジヒドロキシアセトン、およびプロピレングリコールよりなる群から選択される。好ましい炎症媒介物質の塩は、炎症媒介物質の塩として用いた際に哺乳類細胞に副作用を与えない塩である。典型的な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、アンモニウムなどならびにこれらの混合物である。乳酸前駆体は、ラクチル-グリシン、ラクチル-アラニン、ラクチル-ロイシン、ラクチル-バリン、ラクチル-イソロイシン、ラクチル-フェニルアラニン、ラクトアミドおよび乳酸の様々な塩よりなる群から選択されるのが好ましい。所望しない炎症反応により引き起こされる哺乳類における疾病を減少させかつ治療する組成物は、炎症反応媒介物質および担体組成物を含む。担体組成物は、錠剤、カプセル、液体、電解質液、電解質媒体、腸溶錠剤およびカプセル、経口剤、局部剤、クリーム、ゲル、軟膏、チューインガムおよび菓子などよりなる群から選択される。炎症媒介物質は、治療上有効な量にて投与し、所望しない炎症反応を減少させる。０．００１〜１０グラムの投与量が好ましく、０．００１〜１グラムの投与量がさらに好ましく、０．００１〜０．２５グラムの投与量が最も好ましい。投与の方法および治療条件は、治療効果を得るのに必要な投与量により大きく影響されると考えらる。本発明の組成物および方法により治療できる典型的な気道疾病は、気管支喘息、急性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、肺特発性浸潤性疾患などを含むが、これらに限定はしない。特に治療すべき疾病は、肺気腫ならびに喘息である。本発明の炎症媒介物質は、他の治療薬より前、後および／または他の治療薬と一緒に投与することができる。典型的な治療薬は、抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗炎症剤、サイトカイン、ステロイドなどである。本発明の様々な改良および変型は、上記の教示から想到し得るものであるが、しかし、本発明は下記する実施例により制限されるものではない。従って、添付した請求の範囲内において、特に下記する方法とは別の方法でも本発明を実施することができる。実施例被験者：肺気腫および特定の気道疾病である５９歳の男性を上記のように３ヶ月間治療した。治療する前、被験者は、呼吸する能力が制限され、いずれの他の治療薬にも反応せず、労働できない状態（休職中）であった。３ヶ月の治療後、被験者は、症状が顕著に改善している様であった。事実、劇的な結果が２週間以内に観察された。治療：５ミリモルのピルビン酸ナトリウム溶液５ミリリットルを０．２ミクロンのフィルターを通して濾過滅菌した。滅菌したピルビン酸ナトリウムをデビルビス(Ｄe Ｖilbiss Ｃo.,Ｓomerset,Ｐennsylvania 15501-0635)により製造された「プルモエイド(Ｐulmo Ａid)」噴霧器に移した。滅菌したピルビン酸ナトリウムを使い捨て噴霧器を備えたプルモエイド装置により噴霧し、患者に吸気させた。患者は、溶液の全てが噴霧されかつ吸気されるまで、プルモエイド噴霧器より普通に吸気した。この吸気過程は、典型的には約１０〜２０分かかる。患者を定期的に吸気治療法により治療する。最初、治療は、約６時間の間隔を空けて１日に約４回である。治療を始めて３０日後、治療は約８時間の間隔を空けて１日に約３回までに減らす。治療を始めて６０日後、治療は１日に１回まで更に減らす。９０日後には、治療は１週間に３〜５回にする。下記するデータは、投与前および治療を始めて２ヶ月後の様々な肺能力ならびに肺機能試験の結果を示している。観察：最初の治療後２０〜３０分に、１回呼吸量は増加し、喘鳴が止まりならびに運動負荷の増加が観察された。治療開始の最初の２週間以内に、「プロベンテル[ Ｐroventil]」（シェアリング[Ｓchering]により製造されたサルブチール）を１日当たり 1600mgから 400mgまで減らすことができた。酸素の使用は、治療開始後すぐに取り止めた。結論：治療の結果は次の通りである。（１）肺機能が２０％改善した。（２）若干の医療レベルが低下し、酸素の使用を停止した。（３）反応性気道疾病状態が、吸入器を必要としないところまで減少した。（４）運動負荷の増加が試験され、これが肺気腫ならびに特定の気道疾病ではない人の値に近づいていることが証明された。被験者は、前の仕事に完全に復帰することができた。（５）肺機能の減少は再発しなかった。（６）精神状態が顕著に改善した。上述の炎症反応を伴う哺乳類細胞における疾病の治療方法が本発明の好適な実施様態ではあるが、しかし、本発明はこの明確な方法に限定されるものではなく、かつその変型も添付する請求の範囲において規定した本発明の範囲から逸脱し得るものではないということは理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/315 ＡＣＦＡ６１Ｋ 31/315 ＡＣＦ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症反応を伴う哺乳類細胞に起因する哺乳類の疾病の治療方法であって、前記方法は哺乳類細胞を炎症媒介物質と接触させることかならなり、炎症媒介物質を所望しない炎症反応を減少させ得る量存在させかつ炎症媒介物質が抗酸化剤であることを特徴とする治療方法。２．炎症媒介物質が、哺乳類細胞と接触させた場合、細胞のエネルギー源および他の細胞性成分の生合成の基礎単位を提供するものであることを特徴とする請求項１記載の方法。３．減少させる炎症反応が、活性酸素の産生、過酸化水素の産生、サイトカインおよびプロテアーゼの産生、プロスタグランジンの産生、紅斑、ヒスタミンならびにインターロイキンの産生の内の少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載の方法。４．炎症反応媒介物質が、ピルビン酸前駆体、ピルビン酸塩、乳酸前駆体および乳酸塩よりなる群から選択される少なくとも１種類の化合物であることを特徴とする請求項１記載の方法。５．炎症媒介物質がピルビン酸塩であることを特徴とする請求項４記載の方法。６．ピルビン酸塩が、ピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。７．炎症媒介物質がピルビン酸前駆体であることを特徴とする請求項４記載の方法。８．炎症媒介物質が乳酸前駆体であることを特徴とする請求項４記載の方法。９．炎症媒介物質が乳酸塩であることを特徴とする請求項４記載の方法。１０．乳酸塩が、乳酸、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸マグネシウム、乳酸カルシウム、乳酸亜鉛、乳酸マンガンおよびこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。１１．ピルビン酸前駆体が、ピルビル-グリシン、ピルビル-アラニン、ピルビル -ロイシン、ピルビル-バリン、ピルビル-イソロイシン、ピルビル-フェニルアラニン、ピルビボアミド、ジヒドロキシアセトン、プロピレングリコールおよびピルビン酸塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項７記載の方法。１２．乳酸前駆体が、ラクチル-グリシン、ラクチル-アラニン、ラクチル-ロイシン、ラクチル-バリン、ラクチル-イソロイシン、ラクチル-フェニルアラニン、ラクトアミドおよび乳酸の塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項８記載の方法。１３．疾病が気道疾病であることを特徴とする請求項１記載の方法。１４．気道疾病が、気管支喘息、急性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、反応性気道疾病、嚢胞性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタグナー症候群、無気肺、急性無気肺、慢性無気肺、肺炎、本態性血小板減少症、在郷軍人病、オウム病、線維形成性塵肺、有機粉塵による疾病、刺激性ガスおよび化学物質による疾病、肺過敏症、肺特発性浸潤性疾患などからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の方法。１５．疾病が肺気腫であることを特徴とする請求項１記載の方法。１６．疾患が喘息であるを特徴とする請求項１記載の方法。１７．哺乳類細胞を更に治療薬と接触させることを特徴とする請求項１記載の方法。１８．治療薬を媒介物質より前に投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。１９．治療薬を媒介物質の投与と同時に投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。２０．治療薬を媒介物質の投与の後に投与することを特徴とする請求項１７記載の方法。２１．哺乳類細胞が白血球であることを特徴とする請求項１記載の方法。２２．治療薬が、抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗炎症薬、サイトカインおよびステロイドよりなる群から選択される１種以上の薬剤であることを特徴とする請求項１７記載の方法。２３．炎症媒介物質が細胞の代謝速度を上昇させるものであることを特徴とする請求項２記載の方法。２４．所望しない炎症反応に起因する哺乳類における疾患を減少させならびに治療する、炎症反応媒介物質および担体組成物からなる組成物。２５．炎症媒介物質が、哺乳類細胞と接触させた場合、細胞のエネルギー源および他の細胞性成分の生合成の基礎単位を提供するものであることを特徴とする請求項２４記載の組成物。２６．炎症媒介物質が細胞の代謝速度を上昇させるものであることを特徴とする請求項２５記載の組成物。２７．担体組成物が等張性媒体であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。２８．炎症媒介物質が、ピルビン酸前駆体、ピルビン酸塩、乳酸前駆体ならびに乳酸塩よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。２９．炎症媒介物質がピルビン酸前駆体であることを特徴とする請求項２８記載の組成物。３０．ピルビン酸前駆体が、ピルビル-グリシン、ピルビル-アラニン、ピルビル -ロイシン、ピルビル-バリン、ピルビル-イソロイシン、ピルビル-フェニルアラニン、ピルビボアミド、ジヒドロキシアセトンおよびプロピレングリコールよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２９記載の組成物。３１．炎症媒介物質が乳酸前駆体であることを特徴とする請求項２７記載の組成物。３２．乳酸前駆体が、ラクチル-グリシン、ラクチル-アラニン、ラクチル-ロイシン、ラクチル-バリン、ラクチル-イソロイシン、ラクチル-フェニルアラニン、ラクトアミドおよび乳酸の各種の塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３１記載の組成物。３３．炎症媒介物質が乳酸塩であることを特徴とする請求項２８記載の組成物。３４．担体が、等張液、懸濁液ならびにエアロゾルよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の組成物。３５．疾病が気道疾病であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。３６．疾病が肺気腫であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。３７．疾病が喘息であることを特徴とする請求項２４記載の組成物。３８．治療薬を更に含むこと特徴とする請求項２４記載の組成物。３９．治療薬が、抗細菌薬、抗ウィルス薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド系抗炎症剤、サイトカインおよびステロイドよりなる群から選択される１種以上の薬剤であることを特徴とする請求項３８記載の組成物。