JPH10509979A

JPH10509979A - 置換２−アリールカルボニルオキシメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体および組成物

Info

Publication number: JPH10509979A
Application number: JP8519027A
Authority: JP
Inventors: シー．デサイ，ランジット
Original assignee: サノフィファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1994-12-02
Filing date: 1995-11-30
Publication date: 1998-09-29
Also published as: EP0801648A4; CA2205837A1; CN1173175A; FI972306L; NO972449L; NO972449D0; AU4371096A; EP0801648A1; US5556909A; MX9704034A; WO1996016951A1; FI972306A0; FI972306A7; NZ298266A; AU703622B2; HUT77364A

Abstract

(57)【要約】置換２−アリールカルボニルオキシメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】置換２−アリールカルボニルオキシメチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体および組成物発明の背景（ａ）発明の分野本発明は、置換２−アリールカルボニルオキシメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体、それを含有する製剤組成物、及び変性疾患の治療におけるそれの使用方法に関する。（ｂ）情報開示説明非毒性試薬によるタンパク質分解酵素の阻害は、タンパク質分解が本質的要素である変性疾患、例えば気腫、慢性関節リウマチ及び膵炎の治療に有用である。プロテアーゼ阻害剤は生物医学的研究に広く用いられている。セリンプロテアーゼは最も広く分布しているタンパク質分解酵素の種類である。いくつかのセリンプロテアーゼは、その基質特異性に基づいてキモトリプシン様又はエラスターゼ様と特徴づけられる。キモトリプシン及びキモトリプシン様酵素は、通常、カルボキシル側のアミノ酸残基が典型的にはTrp，Tyr，Phe，Met，Leuまたは芳香族側鎖もしくは大型アルキル側鎖を含有する別のアミノ酸残基である部位のところでタンパク質中のペプチド結合を切断する。エラスターゼ及びエラスターゼ様酵素は、通常、結合のカルボキシル側のアミノ酸残基が典型的にはAla，Val，Ser，Leuまたはその他の同様の小型アミノ酸である部位のところでタンパク質中のペプチド結合を切断する。キモトリプシン様及びエラスターゼ様酵素はともに、高等生物の白血球、肥満細胞及び膵液中に認められ、多数の種類の細菌、酵母菌及び寄生生物により分泌される。 Cha，Biochem．Pharmacol.，1975，24，2177-2185は、高分子（例えば酵素）への阻害剤の結合研究への速度論的アプローチ、阻害定数、反応速度並びに結合型及び非結合型酵素濃度といったパラメーターの測定方法を考察している。 Groutas et al.，Biochemical and Biophysical Research Comm-unication 19 94 ，198(1)，341-349は、次式：（式中、Ｒ₁はＨ、メチル、ベンジル、CH₂COOt-Bu又はCH₂COOBzlである）の化合物、及びヒト白血球エラスターゼに対するそれらの阻害活性を開示している。 MullerおよびDuBois，J．Org．Chem．1989，54，4471-4473は、次式：（式中、ＲはＨ、ＣＨ₃、ベンジル又は(CH₂)₂SCH₃である）の化合物を開示している。該化合物は甘味活性に関して試験され、甘くないか又は甘味力がショ糖の 10倍未満であることが判明した。 Lee他，J．Org．Chem．1989，54，3077-3083は、次式：（式中、Ｒはフェネチル、フェニル又は１−ナフチルである）の化合物の合成を開示している。これらの化合物に関する用途は開示されていない。 LeeおよびKohn，Journal of Pharmaceutical Sciences 1990，79(8)，716-71 8は、次式：（式中、Ｒ⁴はフェネチル、フェニル又は１−ナフチルであり、Ｒ⁴'は水素であるか、あるいはＲ⁴とＲ⁴'が共にフェニルである）の化合物を開示している。該化合物は鎮痙活性に関して試験され、４つの化合物のうち３つが鎮痙活性を欠いていることが判明した。 Hanewacker他，Arch．Pharm．1993，326，497-498は、次式：（式中、ＲはCH₂CH(CH₃)₂、シクロプロピルメチル、CH₂Ph、(CH₂)₂Ph、２−フラニルメチル、１−ナフチルメチル又は３−インドリルエチルである）の化合物の合成を開示している。 UnterhaltおよびHanewacker，Arc．Pharm．1988，321，375-376 は、次式：（式中、Ｒは水素、メチル、イソプロピル、CH₂CH(CH₃)₂又はベンジルである）の化合物の合成を開示しているが、用途は示されていない。 UnterhaltおよびHanewacKer，Arc．Pharm．1988，321，749-751は、次式：（式中、Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝３−インドリルメチル；Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝C₂H₅、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝イソプロピル、Ｒ¹＝Ｈ及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝メチル、Ｒ¹＝CH₃O(O)CCH₂及びＲ²＝Ｈ；Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝HO(O)CCH₂及びＲ²＝Ｈ；Ｒ＝CH₃、Ｒ¹＝C₂H₅及びＲ²＝フェニル；Ｒ＝Ｒ¹＝Ｒ²＝CH₃；並びにＲ＝C₂H₅、Ｒ¹＝Ｒ²＝CH₃）の化合物の合成を開示している。 Aouf他，Tetrahedron Letters 1991，32(45)，6545-6546は、4−フェニルメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドの合成を開示している。 Dewynter他，Tetrahedron 1993，49(1)，65-76は、次式：〔式中、ＲはCH₂Ph又はCH₂CH(CH₃)(C₂H₅)である〕の化合物の合成を開示している。 Dunlap他の米国特許第5,236,917号（1993年８月17日発行）は、変性疾患の治療に有用であると言及されている一連の２−置換サッカリン誘導体、例えば４− （１−メチルエチル）−２−〔（３−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン− ２−イル）メチル〕−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンＳ，Ｓ，１，１−テトラオキシド、２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）サッカリン及び種々の２−ハロメチルサッカリン誘導体を開示している。 Strasser他の独国特許出願DE 4141218号（1993年６月17日公開）は、鎮痛薬、解熱薬及び炎症抑制薬として潜在的に有用であるかもしれないと言及されている様々な１，１−ジオキソ−〔１，２，６〕チアジアジンカルボキサミドの合成における中間体として一連のチアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体を開示している。 Subramanyam他の米国特許第5,306,818号（1994年４月26日発行）は、変性疾患の治療に有用であると言及されている一連の４−Ｒ⁴−Ｒ⁵−２−サッカリニルメチルアリールカルボキシレート及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２−サッカリニルメチルアリールカルボキシレートを開示している。同様の開示は、Dunlap 他の米国特許第5,128,339号（1992年７月７日発行）にも見つかる。発明の要約本発明は、式Ｉ：〔式中：Ａｒはフェニルであるか、あるいは低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｏ− （アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｎ＝Ｂはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル又は１−イミダゾリルである）から成る群の同一または異なる１〜３個の構成員により置換されたフェニルであり；Ｒ¹は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；Ｒ²は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；そしてＲ³は水素又は低級アルキルであるか；あるいはであり、ここで、Ｒは独立的に水素又は低級アルキルでありそしてｎは３又は４である〕の化合物、又はそれの塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩、あるいは適用できる場合には、それの鏡像異性体又はラセミ混合物に関する。本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ、特にヒト白血球エラスターゼの活性を阻害し、したがって変性疾患症状、例えば気腫、慢性関節リウマチ、膵炎、嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、成人呼吸促進症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性類天疱瘡、歯周病及びα−１−抗トリプシン欠損症の治療に有用である。上記式Ｉの好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｎ＝Ｂは１−ピロリジニル又は４−モルホリニルである）から成る群の同一または異なる１〜３個の構成員により置換されたフェニルであり；そしてＲ¹、Ｒ²及びＲ³が上記に定義した通りである化合物；あるいは当てはまるならば、それの鏡像異性体又はラセミ混合物である。上記式Ｉの特に好ましい化合物は、Ａｒがハロゲン及び−Ｏ−（アルキレン） −Ｎ＝Ｂ（ここで、Ｎ＝Ｂは１−ピロリジニル又は４−モルホリニルである）から成る群の同一または異なる１〜３個の構成員により置換されたフェニルであり；Ｒ¹が水素、メチル、プロピル、イソプロピル、(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂、３−メチルブチル又はベンジルであり；Ｒ²が水素、メチル、プロピル、イソプロピル、( CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂、３−メチルブチル又はベンジルであり；そしてＲ³が水素、メチル又はエチルであるか；あるいはＲ²とＲ³ であり、ここでＲは独立的に水素又はプロピルでありそしてｎは３又は４である化合物、あるいはそれの塩基性化合物の医薬上許容される酸付加塩；当てはまる場合には、それの鏡像異性体又はラセミ混合物である。上記式Ｉの好ましい種は、２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及び２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドである。本発明はさらに、医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルを有効タンパク質分解酵素阻害量の式Ｉの化合物と一緒に含んで成る変性疾患の治療用医薬組成物に関する。本発明はさらに、そのような治療が必要な患者に有効タンパク質分解酵素阻害量の式Ｉの化合物を投与することを含んで成る変性疾患の治療方法に関する。好ましい実施態様を含む詳細な説明低級アルキルという用語は、本明細書中で用いる場合、１〜約５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を意味し、その例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、３−メチルブチル、ｎ− ペンチル等が挙げられる。ハロゲン、ハロ又はハロゲン化物という用語は、本明細書中で用いる場合、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を意味する。低級アルコキシという用語は、本明細書中で用いる場合、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルオキシ置換基を意味し、その例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ等が挙げられる。アルキレンという用語は、本明細書中で用いる場合、異なる炭素原子上にその自由原子価を有する２〜約５個の炭素原子を有する２価の飽和基（分枝鎖基を含む）を意味し、その例としては１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４ −ブチレン、１，５−ペンチレン、１−メチル−１，２−エチレン等が挙げられる。本明細書中で用いる番号付け方法を下記の環系で示す。この環系は、化学文献では１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドと呼ばれる。本発明の化合物の合成は、スキームＡに示すように略述することができる：適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はトルエン中の式II（式中、Ｘ’はハロゲン、好ましくは塩素である）の適切に置換された２−ハロメチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド誘導体を、過剰量の塩基、即ちトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で、所望により触媒量のハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、約室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、過剰量の式IIIの化合物で処理し、式Ｉの化合物を与える。あるいは、適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、所望により触媒量のハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、約室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式IIの化合物を少なくとも１モルのａ）式IIIの化合物のアルカリ金属塩、即ちセシウム塩、又はｂ）式IIIの化合物のタリウム塩と反応させることにより、式Ｉの化合物を調製することができる。式Ｉの化合物は１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド環のＣ−４位に不斉炭素原子を有し、したがって鏡像異性体として存在し得ると理解されよう。本明細書中に明記しない限り、本発明はラセミ化合物を含めた各々の鏡像体形に及ぶものとする。ある場合には、変性疾患の治療において、他の鏡像異性体又はラセミ化合物と比較した場合、特定の鏡像異性体を用いると有益であり、即ちより効力があり、当業者はこのような利点を容易に確認することができる。キラル出発物質から鏡像異性体を合成することができ、またはキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶化等のような化学業界で十分公知である常用手順によりラセミ体を分割することができる。式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態及び酸付加塩の形態の両方で有用であり、両形態は本発明の範囲内である。酸付加塩は、しばしば使用に便利な形態であり、実際上、塩形態の使用は要するに塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸としては、好ましくは、遊離塩基と化合させると医薬上許容される塩を生じるもの、即ち塩の薬用量において陰イオンが動物生体に比較的無害である塩を生じるものが挙げられ、したがって、遊離塩基に固有の有益な特性が陰イオンのせいであるとされる副作用により損なわれない。本発明を実行するに際しては、遊離塩基形態、又は塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩を用いると便利である。しかしながら、本発明の範囲内の別の適切な医薬上許容される塩は、他の無機酸及び有機酸から得られるものである。当業界で十分公知の標準手順により塩基性化合物の酸付加塩が調製される。標準手順としては適切な酸を含有する水性アルコール溶液に遊離塩を溶かしそして溶液を蒸発させることにより、又は有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより塩を単離する（この場合、塩は直接分離するか、又は第二の有機溶媒で沈殿させる）か、あるいは溶液の濃縮により塩を生成させる方法が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいが、酸付加塩はすべて本発明の範囲内である。全ての酸付加塩は、例えば精製又は同定のために塩が形成される場合、あるいは例えばイオン交換法により医薬上許容される塩を調製する際にそれが中間体として用いられる場合、のように特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合であっても、遊離塩基形態の供給源として有用である。式Ｉの化合物の合成に必要な式IIの適当に置換された２−ハロメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドは、スキームＢに示すように調製することができる：適当な有機溶媒、例えばトルエン、ジメチルホルムアミド又は上記の溶媒の混合物中で、式IVの適当に置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド又はそのアンモニウム塩もしくは又はそのセシウム塩（式IVの化合物を低級アルカノール溶媒、即ちメタノール中で、ほぼ室温の温度で炭酸セシウムで処理することにより調製）を、式Ｖ（式中、Ｘ’はハロゲン、好ましくは塩素である）の過剰量のハロメチルフェニルスルフィドで、触媒量のハロゲン化テトラ低級アルキルアンモニウム、例えば臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で（しかしながら、式IVの化合物のセシウム塩を用いる場合にはハロゲン化テトラ低級アルキルアンモニウムの使用は任意である、ということに留意）、約室温から使用する溶媒又は溶媒混合物の沸点までの範囲の温度で、好ましくは使用する溶媒又は溶媒混合物の沸点の温度で処理し、式VIの化合物を生成する。次に、式VIの化合物を、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン中で、約室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、過剰量の式ＳＯ₂Ｘ’₂（ここで、Ｘ’はハロゲン、好ましくは塩素である）のハロゲン化スルフリルで処理し、式IIの化合物を生成させることができる。あるいは、式IVの化合物又はそのアルカリ金属塩、即ちナトリウム塩を、約室温から使用する溶媒混合物の沸点までの範囲の温度で、過剰量のパラホルムアルデヒド及び酢酸中の過剰量のハロ酸、好ましくは酢酸中のＨＢｒで処理することにより、式IVの化合物から式IIの化合物を直接調製することができる。式IVの適当に置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドは、スキームＣに示すように調製することができる：適当な低級アルカノール溶媒、例えばメタノール又はエタノール中の適切に置換された式VIIの化合物（ここで、Ｒは低級アルキルである）を、ほぼ室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、過剰量のアルカリ金属低級アルコキシド、即ちナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドで処理し、その後プロトン供給源、例合物を生成する。あるいは、Ｒ³が低級アルキルである式IVの化合物を所望する場合には、スキームＤに示すように進めることができる：Ｒ³が水素である式IVの化合物を、適当な有機溶媒、即ちトルエン、ジメチルホルムアミド又はその混合物中で、触媒量のハロゲン化テトラ低級アルキルアンモニウム、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、ほぼ室温から使用する溶媒又は溶媒混合物の沸点までの範囲の温度で、過剰量の式VIIIのハロゲン化ベンジル（式中Ｘ’はハロゲン、好ましくは臭素である）で処理し、式IXの化合物を与える。次に式IXの化合物を、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、少なくとも１モルの塩基、例えばカリウムtert−ブトキシドの存在下で、約０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは約０℃から約室温までの範囲の温度で、過剰量の式Ｘのアルキル化剤（Ｒ³Ｘ’）（ここでＲ³は低級アルキルであり、そしてＸ’ はハロゲン、好ましくはヨウ素である）で処理し、式ＸＩの化合物を与える。次に、適当な触媒、好ましくはPd／Ｃの存在下で、適当な低級アルカノール溶媒、例えばメタノール中で、約室温から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくはほぼ室温で、過剰量の適切な水素供与体、好ましくはギ酸アンモニウムで処理することにより、式ＸＩの化合物を脱ベンジルし、Ｒ³が低級アルキルである式IVの化合物を調製することができる。式IVの化合物の合成に必要な式VIIの化合物は、スキームＥに示すように調製することができる：式ＸIIのハロスルホニルイソシアネート（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）を、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン中で、約−10℃から約室温までの範囲の温度で、過剰量の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、過剰量の式ＸIIIのα−アミノ酸エステル（式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘ^-はハロゲン、好ましくは塩素である）及び過剰量のベンジルアルコールで処理し、式ＸIVの化合物を与える（所望であれば、ハロスルホニルイソシアネートよりむしろα−アミノ酸エステルを制限試薬として用い得ることに留意）。次に、約50〜 60psiの水素圧で、低級アルカノール溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、触媒、好ましくはPd／Ｃの存在下で、式ＸIVの化合物を水素化し、式VIIの化合物を製造することができる。式IIIの化合物は市販されているか、あるいは当業界で公知の手法（例えば、米国特許第5,306,818号及び第5,128,339号を参照のこと；これらは参照により本明細書中に含まれる）により、又は下記の実施例に記載の手順により調製することができる。式Ｖのハロメチルフェニルスルフィド、式VIIIのハロゲン化ベンジル、式Ｘのアルキル化剤（Ｒ₃Ｘ’）、式ＸIIのハロスルホニルイソシアネート及び式ＸIIIのα−アミノ酸エステルは市販されているか、あるいは当業界で公知の手順又は下記の実施例に記載の手順により調製することができる。本発明の化合物の構造は、合成方式により、そして元素分析、赤外分光法、核磁気共鳴分光法及び質量分析法のうちの１つ又は複数の方法により確立した。反応経過並びに生成物の正体及び均質性は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は気相−液相クロマトクラフィー（ＧＬＣ）のうちの１つ又は複数の方法により評価した。以下の実施例で本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されない。融点（m.p.）はすべて摂氏（℃）で与えられ、未補正である。実施例１（ａ）塩化メチレン150ml中のクロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.9ミリモル）の攪拌溶液に、フェニルメタノール（8.82ml,84.7ミリモル）を０〜５℃で添加した。上記溶液をこの温度で1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン（25.54 g，0.2528モル）を含有する塩化メチレン500mlに溶解した２−アミノ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩15.62g（93.25ミリモル）の溶液を０〜５℃で添加し、生じた混合物を一夜攪拌して、混合物を室温に温めた。反応混合物を600mlの10 ％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン／酢酸エチル（４：１、２×200ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、28.2g(87.6％)の２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体（融点76〜78℃ ）として得た。（ｂ）窒素下でメタノール（200ml）中の２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（26.7g）の溶液を０℃に冷却し、1 0％Pd／Ｃ1.5gを添加した。混合物をParr Apparatus中に入れて２時間水素化した。触媒をセライトシュシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の４〜６％メタノール）により精製して、11.0g（62％）の２−（アミノスルホニルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体（融点63〜64℃）として得た。（ｃ）メタノール（100ml）中の２−（アミノスルホニルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（10.5g；0.05ミリモル）の溶液をメタノール100ml中のナトリウムメトキシド（3.78g，1.61gのNaから）の溶液に添加し、生じた反応混合物を18時間還流した。混合物を冷却濾液を真空中で濃縮してオイルを得、これをメタノール／ヘキサンから結晶化して、6.5g（73％）の４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｄ）トルエン210ml中に懸濁した４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン− ３−オン１，１−ジオキシド（5.1g，28.65ミリモル）の混合物に、フェニルチオメチルクロリド（4.93g，31.49ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.92g，2.86ミリモル）を添加した。生じた混合物を18時間還流し、冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.39g（63％）の２−フェニルチオメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｅ）塩化メチレン200ml中の２−フェニルチオメチル−４−プロピル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（5.23g，17.43ミリモル）の溶液にスルフリルクロリド（2.15ml,26.07ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン（200ml）中で２時間粉砕し、生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、3.54g（90％）の２−クロロメチル−４−プロピル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ；Ｘ’＝Ｃｌ）を固体として得た。（ｆ）２，６−ジクロロ安息香酸のタリウム塩（0.96g，2.43ミリモル；エタノール中の２，６−ジクロロ安息香酸0.46gとTIOC₂H₅ 0.605gから調製）を、臭化テトラブチルアンモニウム（70mg，0.22ミリモル）を含有するＤＭＦ（10ml）中の２ −クロロメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，2.21ミリモル）の溶液に添加した。混合物を50℃で15時間、次いで100℃でさらに１時間反応させた後、冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の25〜30％酢酸エチル）により精製して、0.24g（29％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た（融点95〜97℃）。実施例２（ａ）塩化メチレン150ml中のクロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.9ミリモル）の攪拌溶液に、フェニルメタノール（8.82ml,84.7ミリモル）を０℃で35分間かけて添加した。上記溶液をこの温度で２時間攪拌した後、トリエチルアミン（36.6ml）を含有する塩化メチレン中のＤＬ−バリンメチルエステル塩酸塩15.62g（93.25ミリモル）の溶液を０〜５ ℃で添加し、生じた混合物を一夜攪拌して、混合物を室温に温めた。反応混合物を600mlの10％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×200ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、30gのＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−ＤＬ−バリンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝ＣＨ₃；Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た。（ｂ）窒素下でメタノール（200ml）中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−ＤＬ−バリンメチルエステル（28.5g）の溶液を０℃に冷却し、それに1 0％Pd／Ｃ1.8gを加えた。混合物をParr Apparatus中に入れて２時間水素化した。触媒をセライトシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン，1:1）により精製して、17.2g（96％）のＮ−（アミノスルホニル）−ＤＬ−バリンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た。（ｃ）メタノール100ml中の調製したばかりのナトリウムメトキシド（6.41g，2.3gの Naから）の溶液を、メタノール（150ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−ＤＬ −バリンメチルエステル（10.5g,0.05ミリモル）の溶液に添加し、生じた反応混合物を６時間攪拌し和し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して固体残渣を与え、これをメタノール／ヘキサンから結晶化して、16.4gの粗製４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｄ）トルエン150ml中に懸濁した４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（7.0g，39.32ミリモル）の混合物に、フェニルチオメチルクロリド（6.83g，43ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（1.26g，3.93ミリモル）を添加した。生じた混合物を17時間還流し、冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.2gの２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｅ）塩化メチレン60ml中の２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（3.8g）の溶液にスルフリルクロリド（1.52ml）を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン（200ml）中で２時間粉砕し、生じた固体を濾過し、乾燥した後、2.7g（94％）の２−クロロメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ；Ｘ’＝Cl）を固体として得た（融点71〜72℃）。（ｆ）トルエン中の２，６−ジクロロ安息香酸（0.44g，2.3ミリモル）、２−クロロメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１− ジオキシド（0.5g，2.2ミリモル）及びトリエチルアミン（230mg，2.3ミリモル）の混合物を2.5時間還流させ、次いで冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25〜30％酢酸エチル）により精製して、0.41g（49％）の２ −（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−イソプロピル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た（融点151〜152℃）。実施例３（ａ）塩化メチレン150ml中のクロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.8ミリモル）の攪拌溶液に、フェニルメタノール（8.82ml,84.7ミリモル）を０〜５℃で添加した。上記溶液をこの温度で1.5時間攪拌した後、トリエチルアミン（25.54 g，252.8ミリモル）を含有する塩化メチレン500ml中の２−アミノ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩15.62g（93.25ミリモル）の溶液を０〜５℃で添加し、生じた混合物を一夜攪拌して、混合物を室温に温めた。反応混合物を600mlの10％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン／酢酸エチル（４：１，２×200ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、33gの２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た。融点76〜78℃。（ｂ）窒素中でメタノール（250ml）中の２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）アミノペンタン酸メチルエステル（33g）の溶液を０℃ に冷却し、それに10％Pd／Ｃ1.4gを加えた。混合物をParr Apparatus中に入れて２時間水素化した。触媒をセライトシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、13.5g（76％）の２−（アミノスルホニルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た。融点63〜64℃。（ｃ）メタノール（150ml）中の２−（アミノスルホニルアミノ）ペンタン酸メチルエステル（13g；0.05ミリモル）の溶液を、メタノール150ml中のナトリウムメトキシド（5.54g，2gのNaから）の溶液に添加し、生じた反応混合物を18時間還流した。混合物を冷却し、を真空中で濃縮してオイルを得、これをメタノール／ヘキサンから結晶化して、 10.8g（定量的）の４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｄ）トルエン150ml中に懸濁した４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン− ３−オン１，１−ジオキシド（5.0g，28.25ミリモル）の混合物に、臭化フェニルメチル（5.32g，31.03ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.9g， 0.28ミリモル）を添加した。生じた混合物を19時間還流し、冷却し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 2.97g（39％）の２−フェニルメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IX：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝Ｈ）を固体として得た。融点63.5〜65.5℃。（ｅ）カリウムｔ−ブトキシド（1.05g，9.37ミリモル）を、ＴＨＦ25ml中の２−フェニルメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシド（2.4g，8.95ミリモル）の溶液に０℃で添加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル（6.35g，44.73ミリモル）を添加し、生じた混合物を０℃で0.5時間、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2.4g（95％）の２−フェニルメチル−４−プロピル− ５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式ＸＩ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝メチル）をオイルとして得た。（ｆ）ギ酸アンモニウム（14g）を含有するメタノール150ml中の10％Pd／Ｃ3.5gの懸濁液に、メタノール40ml中の２−フェニルメチル−４−プロピル−５−メチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（8.7g）の溶液を添加した。混合物過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、7.6gの４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１− ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝メチル）を固体として得た。（ｇ）トルエン200ml中に懸濁した４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（９g）、フェニルチオメチルクロリド（7.43g）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１g）の混合物を８時間還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15〜20％酢酸エチル）により精製して、8.5g（88％）の２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン− ３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝メチル）を得た。（ｈ）塩化メチレン150ml中の２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−メチル −１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（8.4g）の溶液に、スルフリルクロリド（3.22ml）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン（150ml）中で２時間粉砕した。溶媒を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、3.54gの２−クロロメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５− チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝メチル；Ｘ’＝Ｃｌ）を固体として得た。（ｉ）トルエン20ml中の２−クロロメチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，2.08ミリモル）、２，６−ジクロロ安息香酸（0.4g，2.09ミリモル）及びトリエチルアミン（0.3ml ，2.08ミリモル）の混合物を90〜100℃で15時間そして100℃で19時間反応させた後、冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0.66g（80％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝メチル）をオイルとして得た。実施例４（ａ）トルエン／ＤＭＦ（200ml／50ml）中に懸濁した４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド８g（44.94ミリモル）、臭化フェニルメチル（8.09g，47.2ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（1.5g，4.66ミリモル）を130℃で30分間反応させた。生じた混合物を冷却し、余分なトルエンを真空中で濃縮し、残渣を水200mlで希釈して、エーテル／酢酸エチル（4:1，700ml）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して残渣を与え、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、8.6g（72％）の２−フェニルメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IX：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル）を固体として得た。（ｂ）ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（3.53g，29ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の２−フェニルメチル−４−イソプロピル−１，２，５−チアジアゾリジン− ３−オン１，１−ジオキシド（7.7g，29ミリモル）の溶液を０℃で添加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物にヨウ化メチル（20.38g，0.143モル）を加え、生じた混合物を室温で2.5時間攪拌した。得られた混合物をブラインでクエンチングし、エーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、7.1g（88％）の２−フェニルメチル−４−イソプロピル−５−メチル −１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式ＸＩ：Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝メチル）を固体として得た（融点52.5〜54℃）。（ｃ）ギ酸アンモニウム（15g）を含有するメタノール150ml中の10％Pd／Ｃ3.5gの懸濁液に、Ｎ₂下でメタノール50ml中の２−フェニルメチル−４−イソプロピル− ５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（7. 1g）の溶液を添加ドを通して濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド２−アンモニウム塩（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝メチル；NH₄ ⁺塩として）を得た。（ｄ）トルエン／ＤＭＦ（３：１）200ml中に懸濁した４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド２−アンモニウム塩（5.26g，25.2ミリモル）、フェニルチオメチルクロリド（5.6g，35.2 ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.81g，2.51ミリモル）の混合物を16時間還流させ、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水150mlで希釈し、エーテル／酢酸エチル（5:1，600ml）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6.47g（82％）の２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル− ５−メチル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝メチル）を固体として得た（融点82〜83℃）。（ｅ）塩化メチレン150ml中の２−フェニルチオメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（6.38g，2 3.31ミリモル）の溶液に、スルフリルクロリド（2.5ml，30.4ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中で粉砕して、4.32g（88％）の２−クロロメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝メチル；Ｘ’＝Cl）を固体として得た（融点1 18.5〜119.5℃）。（ｆ）ＤＭＦ10ml中の２−クロロメチル−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，2.08ミリモル）の溶液に、２，６−ジクロロ安息香酸（0.44g，2.3ミリモル）、炭酸カリウム（0. 43g，3.1ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（67mg，0.21ミリモル）を室温で添加し、生じた溶液を60〜70℃で２時間反応させた後、冷却した。混合物を氷／水で希釈し、エーテル／酢酸エチル（5:1，400ml）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.51g（62％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−イソプロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６− Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝イソプロピル；Ｒ³＝メチル）を固体として得た（融点70〜71.5℃）。実施例５（ａ）カリウムｔ−ブトキシド（2.3g，2.05ミリモル）を、ＴＨＦ100ml中の２−フェニルメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１ −ジオキシド（5g，1.56ミリモル）の溶液に０℃で添加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。混合物にヨウ化エチル（11.64g，7.46ミリモル）を０℃で添加し、生じた混合物を室温で40時間攪拌した。得られた混合物をブラインでクエンチングし、酢酸エチル（150ml）で抽出して、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5.27gの２−フェニルメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５ −チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式ＸＩ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル）をオイルとして得た。（ｂ）メタノール300ml中の10％Pd／Ｃ２g、蟻酸アンモニウム（3.35g）及び２−フェニルメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３ −オン１，１−ジオキシド（5.25g）のして濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、 3.8gの４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドアンモニウム塩（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル；NH₄ ⁺塩として）を固体として得た。トルエン／ＤＭＦ（90ml／10ml）中に懸濁した４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（3.7g，16.6ミリモル）、フェニルチオメチルクロリド（2.9g，18.28ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.53g，3.1ミリモル）の混合物を８時間還流し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、エーテル／酢酸エチル（500ml，1:1）で抽出して、有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4.01gの２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル）をオイルとして得た。（ｄ）塩化メチレン80ml中の２−フェニルチオメチル−４−プロピル−５−エチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（3.97g）及びスルフリルクロリド（1.47ml）の溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中で粉砕した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、2.4g（77％）の２−クロロメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル；Ｘ’＝C l）をオイルとして得た。（ｅ）ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ安息香酸セシウム塩（酸0.42gと炭酸セシウム0.3 6gをメタノールに溶解後、メタノールを除去し、真空乾燥して調製）及び２−クロロメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g）の混合物を、90〜100℃で２時間反応させた後、冷却した。混合物を氷／水で希釈し、エーテル／酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、 0.64g（80％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）− ４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１− ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル）をオイルとして得た。実施例６（ａ）塩化メチレン１ｌ中の４−クロロベンズアルデヒド（42.2g，0.3モル）、ＤＬ −アラニンメチルエステル塩酸塩（42.7g，0.306モル）及び硫酸マグネシウム15 0gの攪拌混合物に、塩化メチレン150ml中のトリエチルアミン30.3g（0.3モル）を一度に添加し、生じた混合物を20時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣（固体と油）をエーテル500ml中に溶解させた。不溶性固体（トリエチルアミン塩酸塩）を濾過して除去し、濾液を真空中で濃縮して、 64.01g（94.6％）のＮ−（４−クロロフェニル）メチレン−ＤＬ−アラニンメチルエステルを黄色オイルとして得た。（ｂ）窒素下で−78℃に冷却した乾燥ＴＨＦ450ml中のカリウムｔ−ブトキシド（24. 88g，0.22モル）の溶液に、ＴＨＦ250ml中のＮ−（４−クロロフェニル）メチレン−ＤＬ−アラニンメチルエステル（50g，0.222モル）の溶液を15分間かけて添加した。生じた赤色反応混合物に、−78℃で攪拌しながら、反応温度を−60℃〜−78℃に維持しながら、ＴＨＦ150ml中のヨウ化プロピル（38.93g，0.229モル）を添加した。添加後、混合物を窒素下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を1 N HCl溶液250mlでクエンチングし、室温で1.5時間攪拌し、真空中で濃縮して容量を700mlにし、エーテル（３×150ml）で抽出した。水性層を真空中で濃縮し、生じた褐色オイルをメタノール（200ml）に溶かし、メタノール溶液を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、褐色残留オイルを真空乾燥し、水に溶かし、水溶液をエーテルで抽出した。水性層を真空中で濃縮し、メタノール／エーテルから再結晶した後、40.33gの２ −プロピル−ＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩を得た（融点25〜256℃）。（ｃ）塩化メチレンに中のクロロスルホニルイソシアネート15.49ml（0.178モル）の攪拌溶液に、フェニルメタノール（18.5ml，0.178モル）を０〜５℃で添加した。上記冷溶液をこの温度で攪拌した後、トリエチルアミン（73.86ml，0.532モル）を含有する塩化メチレン350mlに溶かした２−プロピル−ＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩34.9g（0.192モル）の溶液を添加し、生じた混合物を17時間攪拌して、混合物を室温に温めた。反応混合物に塩化ナトリウムで飽和した10％ＨＣｌ水溶液500mlを加え、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（２x100ml ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、残留褐色オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶した後、22.35g（35％）のＮ −（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−プロピル−ＤＬ−アラニンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝Ｈ）を白色固体として得た（融点97 〜99℃）。（ｄ）Ｎ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−プロピル−ＤＬ−アラニンメチルエステル（22.35g，62.36ミリモル）、メタノール（200ml）及び10％ Pd/Ｃ（1.0g）の混合物をParr水素化装置に入れて、60psiで1.5時間水素化した。反応混合物をセて、11.16g（79.8％）のＮ−（アミノスルホニル）−２−プロピル−ＤＬ−アラニンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｅ）メタノール（100ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−２−プロピル−ＤＬ− アラニンメチルエステル（10.66g，47.53ミリモル）の溶液を、ナトリウムメトキシドの溶液（窒素下で乾燥メタノール100ml中のNa2.0gから調製）に一度に添加し、生じた反応混合物 50W-X8 H⁺イオン交換樹脂で中和し、濾過した。濾液を真空中で濃縮してオイルを得、それを真空乾燥して（４時間）、8.96g（98％）の４−メチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹ ＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝Ｈ）を得た。（ｆ）乾燥ＤＭＦ80ml中の４−メチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（8.25g，42.92ミリモル）の混合物に、臭化フェニルメチル（8.08g，47.21ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（2.08 g，6.64ミリモル）を一度に添加した。生じた混合物を120℃で８時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。混合物を冷却し、氷水（400ml）中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル（２x250ml）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。褐色残留オイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の25％酢酸エチル）により精製して、9.34g（7 7.1％）の２−フェニルメチル−４−メチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IX：Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃ ）をオイルとして得た。（ｇ）カリウムｔ−ブトキシド（3.93g，35.06ミリモル）を、０℃でＴＨＦ250ml中の２−フェニルメチル−４−メチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（９g，31.87ミリモル）の溶液に一度に添加し、混合物を窒素下でこの温度で１時間攪拌した。この混合物にヨウ化メチル（ 27.14g，191.22ミリモル）を９℃で添加し、生じた混合物を０℃で1/2時間、次いで室温で11時間攪拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液400ml 中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、9.28g（98％）の２−フェニルメチル−４−メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式ＸＩ：Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝ＣＨ₃；Ｒ³ ＝メチル）をオイルとして得た。（ｈ）乾燥メタノール250ml中の２−フェニルメチル−４−メチル−４−プロピル− ５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（8. 78g，29.62ミリモル）の溶液に、10％Pd／Ｃ1.5gに次いでギ酸アンモニウム（5. 6g，88.68ミリモル）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。追加のギ酸アンモニウム（２×３当量）を添加後、混合物を80〜90℃で一晩加熱し、冷却ールで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、5.7gの４−メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た。（ｉ）ＤＭＦ（120ml）中に懸濁した４−メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（5.44g，28.31ミリモル）、塩化フェニルチオメチル（5.39g，33.97ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.912g，2.83ミリモル）の混合物を75℃で23時間加熱し、冷却し、そして氷／水250ml中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（３x150ml）で抽出し、有機層を水とブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の10％酢酸エチル）により精製して、1.65g（17.7％）の２−フェニルチオメチル−４−メチル−４ −プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝CH₃）を得た。上記の水性層を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉砕し、有機層を真空中で濃縮して10gの粗製４−メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドを回収した。回収物質を用いて上記の反応を繰り返し、追加の5.829g（63％；総収率＝80.4％）の所望の生成物を得た。（ｊ）乾燥塩化メチレン25ml中の２−フェニルチオメチル−４−メチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.96g）とスルフリルクロリド（0.28ml）の溶液を室温で1.75 時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン30ml中で粉砕して、48 0mg（64.5％）の２−クロロメチル−４−メチル−４−プロピル−５−メチル− １，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝CH₃；Ｘ’＝Cl）を固体として得た（融点99〜100℃）。（ｋ）窒素下でＤＭＦ20ml中の２，６−ジクロロ安息香酸（206mg，1.08ミリモル）と炭酸カリウム112mg（0.812ミリモル）の攪拌溶液に、２−クロロメチル−４− メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（250mg，0.981ミリモル）を添加し、混合物を室温で12時間反応させた。追加の２，６−ジクロロ安息香酸（0.038g）と炭酸カリウム0.055g を加えた後、混合物を室温で更に12時間攪拌した。混合物を氷／水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の 10％酢酸エチル）で精製して、266mg（66％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−メチル−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６− Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝プロピル；Ｒ²＝CH₃；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た（融点 93〜95℃）。実施例７（ａ）ベンゼン700ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシン（50g，0.264モル）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；40.19g，0.264モル）を１回で添加した。上記の透明溶液に、ヨウ化メチル74.84g（0.528モル）を一度に添加し、生じた透明溶液を７時間還流した。追加のヨウ化メチル（16ml）を添加した後、反応混合物を攪拌しながら還流させ、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄し、合わせた濾液を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。生じた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、46.38g （86.4％）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシンメチルエステルを黄色オイルして得た。（ｂ）ＬＤＡ（67.61ml，0.135モル）の２Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−78℃で乾燥ＴＨＦ40ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシンメチルエステル（24.96g， 0.1279モル）の溶液に添加し（注射器で）、混合物をこの温度で30分間攪拌した。上記混合物に、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（19.23g，0.129モル）を攪拌しながら−78℃で添加し、生じた混合物を室温に温めた。反応混合物を− 78℃で飽和塩化アンモニウム溶液６mlでクエンチングし、水20mlを加え、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色オイルを与え、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により部分精製した。次に生成物をエーテル性ＨＣｌ 400mlに溶かし、24時間攪拌した。固体生成物を濾過し、残渣をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、15.69g（61.5％）の２−（３−メチル−３−クロロブチル）サルコシンメチルエステル塩酸塩（式ＸIII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂ C(Cl)(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；Ｘ^-＝Cl^-）を固体として得た。（ｃ）塩化メチレン中のクロロスルホニルイソシアネート5.04ml（58.13ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ₂下で０〜５℃にてフェニルメタノール（6.02ml，58.13ミリモル）を添加した。上記溶液を１時間攪拌した後、トリエチルアミン（24.33ml，1 73.28ミリモル）を含有する塩化メチレンに溶解した２−（３−メチル−３−クロロブチル）サルコシンメチルエステル塩酸塩13.28g（54.39ミリモル）の溶液を０〜５℃で添加し、生じた混合物を一夜攪拌して、混合物を室温に温めた。反応混合物を600mlの10％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和して、有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、 24.31g（94.3％）のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３ −メチル−３−クロロブチル）サルコシンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）を白色固体として得た（融点77 〜78℃）。（ｄ）窒素下でメタノール200ml中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３−メチル−３−クロロブチル）サルコシンメチルエステル（23.61g ，55.96ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、それに10％Pd／Ｃ1.0gを加えた。混合物をParr Apparatus中パッド上で取り除き、濾液を真空中で濃縮して、15.23g（94.9％）のＮ−（アミノスルホニル）−２−（３−メチル−３−クロロブチル）サルコシンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）をオイルとして得た。（ｅ）メタノール（150ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−２−（３−メチル−３ −クロロブチル）サルコシンメチルエステル（14.5g；50.56ミリモル）の溶液を、氷冷メタノール150ml中のナトリウムメトキシド（Ｎａ=2.4g）の溶液に添加した。生じた反応混合物を窒素下で室温で1.5時間攪拌し、混合物を25gのイオン交換樹真空中で濃縮して、12.54g（97.4％）の４−（３−メチル−３−クロロブチル） −５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂C(Cl)-(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た。（ｆ）ＤＭＦ150mlに懸濁した４−（３−メチル−３−クロロブチル）−５−メチル −１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（2.5g，9.81ミリモル）、塩化フェニルチオメチル（2.18g，13.74ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（0.369g，1.145ミリモル）の混合物を100℃で18時間加熱した。追加のTBAB（0.369g）を添加した後、混合物を95℃で４時間攪拌し、冷却し、そして氷／水中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製し、1.396g（39％）の２−フェニルチオメチル−４−（３−メチル− ３−クロロブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂C-(Cl)(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た。塩化メチレン30ml中の２−フェニルチオメチル−４−（３−メチル−３−クロロブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（1.396g，3.82ミリモル）の溶液に塩化スルフリル（0.366ml，4.58ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、410mg（35.4％）の２−クロロメチル−４−（３−メチル−３−クロロブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；Ｘ’＝Cl）を得た。（ｈ）ＤＭＦ中の２−クロロメチル−４−（３−メチル−３−クロロブチル）−５− メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.41g ，1.35ミリモル）の溶液に、２，６−ジクロロ安息香酸（0.283g，1.48ミリモル）と炭酸カリウム（0.246g，1.78ミリモル）を室温で添加し、生じた溶液を室温で40時間反応させた。混合物を氷／水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、62mg（10％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−（３−メチル−３−クロロブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１− ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂-C(Cl )(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）をゴムとして得た。実施例８（ａ）ＬＤＡ（70.32ml，0.14モル）の２Ｍ溶液を、窒素下で−78℃にて乾燥ＴＨＦ4 0ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルサルコシンメチルエステル（26g，0.1279モル）の溶液に添加し、混合物をこの温度で30分間攪拌した。上記混合物に、４− ブロモ−２−メチル−２−ブテン（20g，0.134モル）を−78℃で攪拌しながら添加し、生じた混合物を室温に温めた。反応混合物を−78℃で飽和塩化アンモニウム溶液６mlでクエンチングし、水20mlを加え、生じた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して黄色オイルを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチル）により精製して、22.1g（63.7％）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メチル−２−ブテニル）サルコシンメチルエステルをオイルとして得た。（ｂ）窒素下でメタノール400ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メチル−２−ブテニル）サルコシンメチルエステル（22.1g，81.44ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、それに10％Ｐｄ／Ｃ1.5gを添加した。混合物をParr Apparatus 中に入れて50psiで６濾液を真空中で濃縮して、22.04g（99％）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２− （３−メチルブチル）サルコシンメチルエステルをオイルとして得た。（ｃ）エーテル性ＨＣｌ 360ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル（22.04g，80.62 ミリモル）の混合物を室温で３日間攪拌した。生じた混合物を氷浴中で冷却し、次いで溶媒を真空中で濃縮し、乾燥した後、13.17g（78％）の２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル塩酸塩（式ＸIII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝ (CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；Ｘ^-＝Cl^-）を得、これをメタノール／エーテルから再結晶した（融点110〜111℃）。（ｄ）塩化メチレン中のクロロスルホニルイソシアネート5.77ml（66.78ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下で０〜10℃においてフェニルメタノール（6.89ml，66.57 ミリモル）を添加した。上記冷溶液を１時間攪拌した後、トリエチルアミン（27 .337ml，194.62ミリモル）を含有する塩化メチレンに溶解した２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル塩酸塩13.166g（62.78ミリモル）の溶液を０〜10℃で添加し、生じた混合物を一晩攪拌して室温に温めた。反応混合物を塩化ナトリウムで飽和した10％ＨＣｌ水溶液600ml中に注ぎ入れ、有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチル）により精製した後、21.22g（87.2％）のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃ ）をオイルとして得た。（ｅ）窒素中でメタノール200ml中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル（20.6g，53.17ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、10％Ｐｄ／Ｃ1.5gを添加した。混合物をParr Appar atusに入れて3.5時濾液を真空中で濃縮して、13.24g（98.6％）のＮ−（アミノスルホニル）−２− （３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）をオイルとして得た。（ｆ）メタノール（150ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−２−（３−メチルブチル）サルコシンメチルエステル（12.28g，48.67ミリモル）の溶液を、窒素下で氷冷メタノール150ml中のナトリウムメトキシド（Ｎａ＝2.1g，95.71ミリモル）の溶液に添加した。生じた反応混合物を窒素下で室温にて1.5時間攪拌した後、混合物をした。濾液を真空中で濃縮して、10.7g（99.8％）の４−（３−メチルブチル） −５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た（融点212 〜214℃）。（ｇ）ＤＭＦ中に懸濁した４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドセシウム塩〔メタノール中のジオキシド7.7g（34.95ミリモル）とCs₂Cl₃とを反応させた後で溶媒を除去することにより調製〕及び塩化フェニルチオメチル（6.65g，41.94ミリモル）の混合物を 85℃で17時間加熱した。混合物を冷却し、氷／水300ml中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製して、8.15g（70.6％）の２−フェニルチオメチル−４ −（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）をオイルとして得た。（ｈ）塩化メチレン200ml中の２−フェニルチオメチル−４−（３−メチルブチル） −５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（ 8.15g，24.66ミリモル）の溶液に、スルフリルクロリド（2.36ml，29.6ミリモル）を窒素下で一度に添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中で粉砕して、4.64g（70％）の２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³ ＝CH₃；Ｘ’＝Cl）を固体として得た（融点59〜60℃）。（ｉ）ＤＭＦ25ml中の２，６−ジクロロ安息香酸セシウム塩〔メタノール中の酸（0. 462g，2.42ミリモル）をCs₂CO₃（0.414g）と反応させた後で溶媒を除去することにより調製）の溶液に、２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，1. 86ミリモル）を室温で添加した。生じた溶液を窒素下で室温にて26時間反応させた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカカラムを通した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15％酢酸エチル）により精製して、610mg（77.5％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃）をゴムとして得た。実施例９（ａ）ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ−３−（ヒドロキシ）安息香酸メチルエステル（ 38.77g，0.176モル）の溶液に、窒素下で攪拌しながら炭酸カリウム60.95g（0.4 41モル）を一度に添加した。生じた混合物を室温で15分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩35.87g（0.211モル）を一度に添加し、混合物を蒸気浴上で２時間加熱した。反応混合物を氷／水900ml中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３x450ml）で抽出し、有機層を５％NaOH溶液（125ml）、水（125ml）及びブライン（125ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、褐色残渣（95.01g）をエーテル55mlに溶かし、攪拌しながらエーテル性ＨＣｌ（4.3Ｎ）で処理した。固体生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、26.221g （54.4％）の２，６−ジクロロ−３−（２−ピロリジノエトキシ）安息香酸メチルエステル塩酸塩を灰色固体として得た。（ｂ）水80mlとメタノール40ml中のNaOH（2.73g，68.25ミリモル）の溶液に、２，６ −ジクロロ−３−（２−ピロリジノエトキシ）安息香酸メチルエステル塩酸塩８ g（22.56ミリモル）を一度に添加し、混合物を90℃で15時間加熱した。混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、水性層を濃塩酸溶液20mlで酸性にし、白色固体を濾過した。この白色固体を熱水に溶解し、濾過し、濾液を濃塩酸溶液15 mlで処理した。固体生成物をメタノール／エーテルから再結晶し、6.53g（85％）の２，６−ジクロロ−３−（２−ピロリジノエトキシ）安息香酸塩酸塩（式III：Ａｒ＝２，６−Cl₂−３−（OCH₂CH₂−１− ピロリジニル）フェニル）を白色結晶固体として得た（融点257〜259℃）。（ｃ）ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ−３−（２−ピロリジノエトキシ）−安息香酸セシウム塩〔メタノール30ml中の酸（1.045g，3.069ミリモル）をCs₂CO₃（1.2g）と反応させた後、溶媒を除去して調製した〕の溶液に、２−クロロメチル−４− （３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.75g，1.86ミリモル）を室温で添加した。生じた溶液を窒素雰囲気下で室温で17時間反応させた。混合物を真空中で濃縮し、残渣をエーテル中の70％酢酸エチルに溶かし、濾過し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、残った透明オイルをエーテル40mlに溶かし、エーテル／ＨＣｌで処理した。塩をメタノール／エーテルから精製して、２−〔２，６−ジクロロ−３−（２−ピロリジノエトキシ）フェニルカルボニルオキシメチル〕−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド塩酸塩（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−３−（OCH₂CH₂−１−ピロリジニル）フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝(C H₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；HCl塩として）を固体として得た。融点161〜162℃。実施例10 （ａ）水／メタノール800ml中のNaOH（115.2g）の溶液に、２，６−ジクロロ−３− 〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕安息香酸メチルエステル塩酸塩48.1g（0.1 15モル）を一度に添加し、混合物を蒸気浴上で24時間加熱した。混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、エタノール220mlを加え、冷却した（５℃）。白色固体を濾過し、冷水に次いで酢酸エチルで洗浄して、43gの２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕安息香酸（式III：Ａｒ＝２，６−Cl₂−３−（OCH₂CH₂−４−モルホリニル）フェニル）を白色結晶固体として得た。融点254〜255℃。（ｂ）ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕安息香酸セシウム塩〔乾燥メタノール30ml中の酸（0.775g，2.42ミリモル）とCs₂CO₃ （0.414g，1.27ミリモル）とを反応させた後で溶媒を除去することにより調製〕の溶液に、２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，1.86ミリモル）を室温で添加した。生じた溶液を窒素下で室温にて17時間反応させた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル150mlに溶かし、有機層を水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、残った透明オイルをエーテル中でエーテル性ＨＣｌ溶液で処理し、溶媒を真空中で濃縮し、得られた固体をメタノール／エーテルから結晶化して、1. 095g（45.3％）の２−（２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕フェニルカルボニルオキシメチル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−３−（OCH₂CH₂−４−モルホリニル）フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝(CH₂)₂CH(CH₃)₂；Ｒ³＝CH₃；HCl塩として）を固体として得た。融点114〜117 ℃。実施例11 （ａ）塩化メチレン1000ml中のクロロスルホニルイソシアネート21.19ml（244ミリモル）の攪拌溶液に、窒素下で０℃においてフェニルメタノール（25.41ml，244ミリモル）を滴下添加した。上記溶液を０℃で1.5時間攪拌後、トリエチルアミン（72.75g，719ミリモル）を含有する塩化メチレン500mlに溶解したＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩50g（232ミリモル）の溶液を０℃で攪拌しながら滴下添加し、得られた混合物を3.5時間攪拌して混合物を室温に温めた。反応混合物を10％ＨＣｌ水溶液500mlで洗浄し、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残った油状生成物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルのプラグを通し、溶媒を真空中で濃縮して、91.04gのＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝CH₂Ph：Ｒ³＝Ｈ）をオイルとして得た。（ｂ）窒素下でエタノール（250ml）中の２−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（42.76g，109ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ2.5gを添加した。混合物をParr Apparatus中に入れて50psiで４時間水素化した。追加の10％Pd／Ｃ（２ｇ）を添加した後、混合物を更り除き、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、26.8g（95.2％）のＮ−（アミノスルホニル）−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝CH₂Ph；Ｒ³＝Ｈ）を白色固体として得た。（ｃ）メタノール中のナトリウムメトキシド（4.18gのNaから、182ミリモル）の溶液に、２−（アミノスルホニル）−ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル（26.1 g，101ミリモル）を窒素下で室温において一度に添加し、生じた反応混合物を3. 5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残った白色固体を1 N HCl溶液で処理し、固体を濾過した。水性濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、19.27g（84.7％）の４−フェニルメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² ＝CH₂Ph；Ｒ³＝Ｈ）を白色固体として得た。（ｄ）ＤＭＦ150ml中の４−フェニルメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３− オン１，１−ジオキシドセシウム塩〔メタノール中のジオキシド11.43g（50.52 ミリモル）とCs₂CO₃8.23g（25.26ミリモル）とを反応させた後で溶媒を除去することにより調製〕の混合物に、フェニルチオメチルクロリド（8.82g，55.57ミリモル）を一度に添加し、混合物を窒素下で80〜90℃にて17時間加熱した。混合物を冷却し、氷／水600ml中に注ぎ入れた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。残った黄色オイルをシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチル）により精製して、16.88g（95.9％）の２−フェニルチオメチル−４−フェニルメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²＝CH₂Ph；Ｒ³＝Ｈ）を黄色オイルとして得た。（ｅ）カリウムｔ−ブトキシド（5.65g，50.35ミリモル）を、ＴＨＦ 250ml中の２−フェニルチオメチル−４−フェニルメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（14.61g，41.93ミリモル）の溶液に０℃で添加し、混合物をこの温度で1/2時間攪拌した。上記混合物に、ヨウ化メチル（35.69g，251.58ミリモル）を０℃で添加し、生じた混合物を室温で4.5時間攪拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、12.53g（82.4％）の２−フェニルチオメチル−４−フェニルメチル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドを黄色固体として得た。（ｆ）塩化メチレン200ml中の２−フェニルチオメチル−４−フェニルメチル−５− メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（11.78g ，33.05ミリモル）の溶液に、窒素下でスルフリルクロリド（3.15ml，39.66ミリモル）を一度に添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中で粉砕し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％酢酸エチル）により精製して、8.82g（92.4％）の２−クロロメチル−４ −フェニルメチル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝CH₂Ph；Ｒ³＝CH₃；Ｘ’＝Cl）をオイルとして得た。（ｇ）ＤＭＦ25ml中の２，６−ジクロロ安息香酸セシウム塩〔メタノール中の酸（1. 98g，10.39ミリモル）とCs₂CO₃（1.69g，5.19ミリモル）とを反応させた後で溶媒を除去することにより調製〕の溶液に、室温において２−クロロメチル−４− フェニルメチル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（２g，6.9 3ミリモル）を添加した。生じた溶液を窒素下で室温で26時間反応させた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30％酢酸エチル）により精製し、メタノール／水、次いでエーテル／ヘキサンから再結晶した後、2.78g（90.6％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−フェニルメチル−５ −メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝CH₂Ph；Ｒ³＝CH₃）を固体として得た。融点96〜98℃。実施例12 ＤＭＦ30ml中の２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕安息香酸セシウム塩〔乾燥メタノール中の酸（2.1g，6.56ミリモル）とCs₂CO₃（ 1.06g，3.25ミリモル）とを反応させた後で溶媒を除去して調製〕の懸濁液に、２−クロロメチル−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン −３−オン１，１−ジオキシド（1.2g，4.71ミリモル）を室温で添加した。生じた溶液を窒素下で80℃で2.5時間反応させた。混合物を氷／水中に注ぎ入れ、エーテル／酢酸エチル（4:1;300ml）で抽出し、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１g（39％）の２−（２，６−ジクロロ−３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕フェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３ −オン１，１−ジオキシドをオイルとして得た。この遊離塩基（１ｇ）をイソプロパノール中で対応するメシレートに変換し、エーテル／ヘキサンから再結晶して、0.74gの２−（２，６−ジクロロ−３−〔２ −（４−モルホリノ）エトキシ〕フェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−５−エチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドメタンスルホン酸塩（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−３−（OCH₂CH₂−４−モルホリニル）フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²＝プロピル；Ｒ³＝エチル；CH₃SO₃H塩として）を固体として得た。融点142〜145℃。実施例13 （ａ）塩化メチレン180ml中のクロロスルホニルイソシアネート7.36ml（85ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で35分間かけてフェニルメタノール（8.82ml，85ミリモル）を滴下添加した。上記溶液をこの温度で２時間攪拌した後、トリエチルアミン（35.3ml）を含有する塩化メチレン500ml中の２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩16.65g（93ミリモル）の溶液を０〜５℃で加え、得られた混合物を一晩攪拌して混合物を室温に温めた。反応混合物を10％HCl水溶液600mlに注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（２ ×200ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、31gのＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³が一緒になって＝-(CH₂)₄-）を固体として得た。（ｂ）窒素雰囲気下でメタノール（300ml）中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（28.8g）の溶液を０℃に冷却し、10％Ｐｄ／Ｃ1.8gを添加した。混合物をP arr Apparatus中に入れて55psiで２時間水素化し空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（35〜40％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、17g（90％）のＮ−（アミノスルホニル）−２− ピペリジンカルボン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₄−）を固体として得た。融点72〜74℃。（ｃ）メタノール150ml中の調製したばかりのナトリウムメトキシド（6.05g，2.1gの Naから）の溶液に、メタノール（100ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−２− ピペリジンカルボン酸メチルエステル（15g，0.067ミリモル）の溶液を添加し、生じた反応混合物イオン交換樹脂で中和し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、14.4gの１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₄−）を得た。（ｄ）トルエン400ml中に懸濁した１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（10 .0g，52.6ミリモル）の混合物に、フェニルチオメチルクロリド（10.85g，68.4 ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（1.69g）を添加した。生じた混合物を６時間還流させ、冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の25％酢酸エチル）により精製して、12.83g（78％）の２−フェニルチオメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³ は一緒になって＝−(CH₂)₄−）をオイルとして得た。（ｅ）塩化メチレン250ml中の２−フェニルチオメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（12g）の溶液に、スルフリルクロリド（4.63ml）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン（20 0ml）中で２時間粉砕し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥した後、8.1g（88％）の２−クロロメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₄−；Ｘ’＝Cl）を固体として得た。融点124〜125.5℃。（ｆ）トルエン（15ml）中の２，６−ジクロロ安息香酸（0.404g）、２−クロロメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g）及びトリエチルアミン（0.21g）の混合物を６時間還流させ、次いで冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.43g（52％）の２ −（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３− オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ² とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₄−）を固体として得た。融点104.5〜106℃。実施例14 （ａ）塩化メチレン180ml中のクロロスルホニルイソシアネート7.36ml（84.8ミリモル）の攪拌溶液に、０℃においてフェニルメタノール（8.82ml，84.9ミリモル）を35分かけて添加した。上記溶液をこの温度で２時間攪拌した後、トリエチルアミン（35.5ml）を含有する塩化メチレン500mlに溶解したＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩15.54g（93.28ミリモル）の溶液を０〜５℃で添加し、生じた混合物を一夜攪拌して室温に温めた。反応混合物を10％ＨＣｌ水溶液600mlに注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレン（２× 200ml）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、31gのＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₃ −）をオイルとして得た。（ｂ）窒素雰囲気下でメタノール（200ml）中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（29g）の溶液を０℃に冷却し、そこに10％Pd／Ｃ1.7gを添加した。混合物をParr Apparatus中に入れて50psiで２時間水素化した。触媒をし、メタノールから結晶化した後、10.85gのＮ−（アミノスルホニル）−Ｌ−プロリジンメチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₃−）を固体として得た。（ｃ）メタノール150ml中の新たに調製したナトリウムメトキシド（4.3g，1.54gのNa から）の溶液に、メタノール（200ml）中のＮ−（アミノスルホニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル（10g，0.067ミリモル）の溶液を添加し、得られた反応混合物を70℃で４換樹脂で中和して、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、イソプロパノールから再結晶した後、6.0gのテトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₃−）を固体として得た。（ｄ）トルエン150mlに懸濁したテトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（5.0g，28.4ミリモル）の混合物に、塩化フェニルチオメチル（6.76g，42.6ミリモル）と臭化テトラブチルアンモニウム（0.91g）を添加した。生じた混合物を６時間還流し、冷却し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の25〜30％酢酸エチル）により精製して、5.58g（66％）の２−フェニルチオメチル−テトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（式VI：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³ は一緒になって＝−(CH₂)₃−）を固体として得た。融点90.5〜91.5℃。（ｅ）塩化メチレン130ml中の２−フェニルチオメチルテトラヒドロピロロ〔１，２ −ｂ〕１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（５ｇ）の溶液に、スルフリルクロリド（2.02ml）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン中で攪拌しながら粉砕し（２回、150mlと75ml）、溶媒をデカンテーションし、得られた固体を濾過し、乾燥した後、2.96g（92％）の２−クロロメチルテトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕−１，２，５−チアジアゾール− ３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₃−；Ｘ’＝Cl）を固体として得た。融点46.5〜47.5℃。（ｆ）メタノール10ml中のCS₂CO₃（0.47g，1.44ミリモル）の溶液に２，６−ジクロロ安息香酸0.55g（2.88ミリモル）を添加し、得られた混合物を窒素下で室温にて３時間攪拌した。上記混合物を真空中で濃縮して余分のメタノールを除去し、残渣をＤＭＦ10mlに懸濁して、そこに２−クロロメチル−テトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕−１，２，５−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（0.5g，2.6ミリモル）を添加した。生じた混合物を90℃で３時間反応させた後、冷却した。混合物を氷／水に注ぎ入れ、エーテル／酢酸エチル（3:1；250 ml）で抽出し、有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％酢酸エチル）により精製して、0.6g（61％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）テトラヒドロピロロ〔１，２−ｂ〕−１，２，５−チアジアゾール− ３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−(CH₂)₃−を固体として得た。融点92〜93. 5℃。実施例15 （ａ）ジエトキシ酢酸エチル（45g，255.38ミリモル）、グリオキシル酸（23.45g，2 46.69ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（0.347g，1.82ミリモル）の混合物を、窒素下で90℃にて25時間加熱した。混合物を氷／メタノール浴で−10℃に冷却し、P₂O₅24.3gを少しずつ添加し、生じた混合物を90℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧蒸留して、33.55g（67％）のグリオキシル酸エチルをオイルとして得た。（ｂ）塩化メチレン中の硫酸マグネシウム（150g）と１−メチルフェニルメチルアミン（37.87g，32.9ミリモル）の懸濁液に、塩化メチレン中のグリオキシル酸エチル（33.55g，32.9ミリモル）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、67.5g（定量的）のＮ−〔（１ −メチル）フェニルメチル〕イミノ酢酸エチルエステルをオイルとして得た。（ｃ）アルゴン下で０℃に冷却した乾燥ＤＭＦ中のＮ−〔（１−メチル）フェニルメチル〕イミノ酢酸エチルエステル（67.5g，328.9ミリモル）とシクロペンタジエン（43.48g，657.8ミリモル）の混合物に、ＴＦＡ37.5g（328.9ミリモル）、次いで水（0.057 ml）を少しずつ（５mlずつ）添加し、生じた混合物を室温で22時間攪拌した。上記反応混合物を氷中に注ぎ入れ、酢酸エチル中の80％ヘキサンで抽出し（余分のシクロペンタジエンを除去するため）、水性層を重炭酸ナトリウムで徐々に中和した（pH＝8に）。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機溶媒を真空中で濃縮して、52.6g（62％）の２−（１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５ −エン−３−カルボン酸エチルを得た。（ｄ）窒素下でエタノール中の２−（１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−５−エン−３−カルボン酸エチル（26.84g，103.9ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Pd（OH）₂３gを添加した。混合物をParr Apparatus中に入れて60psiで５時間水液を真空中で濃縮し、メタノールから結晶化させた後、17.58g（定量的）の２− アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。（ｅ）塩化メチレン中のクロロスルホニルイソシアネート16.61ml（191.31ミリモル）の攪拌溶液に、０℃においてフェニルメタノール（19.92ml，191.31ミリモル）を添加した。上記溶液をこの温度で２時間攪拌した後、トリエチルアミン（42 .92ml）を含有する塩化メチレン中の２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン −３−カルボン酸エチル30.84g（182.2ミリモル）の溶液を０℃で添加し、生じた混合物を一晩攪拌して混合物を室温に温めた。反応混合物を10％ＨＣｌ水溶液 500ml中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレンて抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30％酢酸エチル）により精製して、40.75g（58.5％）のＮ −（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルボン酸エチル（式ＸIV：Ｒ＝エチル；得た。（ｆ）窒素下でメタノール（300ml）中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルボン酸エチル（40 .35g，105.51ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ2.5gを添加した。混合物をParr Apparatus のパッド上で取り除き、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（35〜40％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、22.79g（87％）のＮ−（アミノスルホニル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３− カルボン酸エチル（式VII を固体として得た。（ｇ）メタノール400ml中の調製したばかりのナトリウムメトキシド（3.34gのNaから）の溶液に、Ｎ−（アミノスルホニル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カルボン酸エチル（20.045g，80.73ミリモル）を一度に添加し、生じた反応混合物イオン交換樹脂（30g）で中和し、1.5時間攪拌し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮して、17.57g（97.1％）の１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ｂ〕− ２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン１，１−ジオキシド（式IV ：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³ （ｈ）酢酸（25ml）中の１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ｂ〕−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン１，１−ジオキシド（６g，26.76ミリモル）の溶液に、パラホルムアルデヒド4.014g（133.8ミリモル）を室温で添加した。上記混合物に、酢酸（33％）中のHBr 57ml（133.8 ミリモル）を添加し、得られた混合物を65℃で４時間反応させた。混合物を氷／水700ml中に注ぎ入れ、攪拌し、固体を濾過し、乾燥（エタノールと共沸）して、4.79g（69.1％）の２−ブロモメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３− ｂ〕−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒にな；Ｘ’＝Br）を白色固体として得た。融点121〜123℃。（ｉ）ＤＭＦ25ml中の２，６−ジクロロ安息香酸のセシウム塩（メタノール中の酸0. 777gと炭酸セシウム663mgから調製した後、溶媒を除去したもの）の混合物に２ −ブロモメチル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ｂ〕−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン１，１−ジオキシド（0.8g，2.71ミリモル）を添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を氷／水中に注ぎ入れ、濾過し、固体残渣を水で洗浄し、乾燥して、1.06g（96.4％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３− ｂ〕−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒にな実施例16 （ａ）氷酢酸200ml中の３−ブロモピリジン（52.3g，0.33モル）の溶液に30％過酸化水素37.4ml（0.33モル）を添加し、混合物を48時間還流させた。追加の過酸化水素（40ml，30％）を添加した後、混合物を一晩還流させた。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残ったオイルを酢酸エチル700mlに溶かし、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、その後酢酸エチル中の１０％メタノール）により精製して、 26.09g（45％）の３−ブロモピリジンＮ−オキシドをオイルとして得た。（ｂ）窒素下で乾燥アセトニトリル中の３−ブロモピリジンＮ−オキシド（26.09g， 150ミリモル）、シアン化トリメチルシリル（50g，504ミリモル）及びトリエチルアミン（30.36g，300ミリモル）の混合物を20時間還流させた。混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレン（600ml）／３Ｎ炭酸ナトリウム溶液（250ml）間に分配させ、水性層を塩化メチレン200mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の25％酢酸エチル）により精製し、17.65g（64.5％）の３−ブロモ −２−シアノピリジンを固体として得た。融点93〜95℃。（ｃ）メタノール150ml中の３−ブロモ−２−シアノピリジン（13.53g，73.93ミリモル）の混合物に25％NaOH溶液（250ml）を添加し、生じた混合物を３時間還流させ、冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノール350mlに溶かし、０℃ に冷却し、メタノール性ＨＣｌ溶液250mlを分割して添加し、混合物を17時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミンで中和し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（800ml）／水（300ml）間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、12.85g（80.5％）の３−ブロモピリジン −２−カルボン酸メチルを得た。（ｄ）窒素下でＤＭＦ中の３−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（11.06g，51 .2ミリモル）、Pd[PPh₃]₂Cl₂（1.09g，1.55ミリモル）及びアリルトリブチル錫（20.34g，61.44ミリモル）の混合物を90℃で9.5時間加熱し、次いで室温で一晩（17時間）攪拌した。混合物を氷／水（450ml）中に注ぎ入れ、エーテルで抽出した（４回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。生じた残渣（黄色オイル）をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル）により精製して、10.13gの３−アリルピリジン −２−カルボン酸メチルをオイルとして得、これを対応する塩酸塩に変換した。融点116〜119℃。（ｅ）窒素下でエタノール（150ml）中の３−アリルピリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（6.685g，39.42ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、PdO₂6.5gを加えた。混合物をParr Apparatus中に入れド上で取り除き、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルから結晶化させた後、7.28 gの３−プロピルピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩を固体として得た。融点130〜132℃。（ｆ）乾燥塩化メチレン中のクロロスルホニルイソシアネート3.01ml （34.72ミリモル）の攪拌溶液に、０℃においてフェニルメタノール（3.61ml，3 4.72ミリモル）を添加した。上記溶液をこの温度で１時間攪拌した後、トリエチルアミン（13.75ml，99.21ミリモル）を含有する塩化メチレンに溶かした３−プロピルピペリジン−２−カルボン酸メチル7.3g（33.07ミリモル）の溶液を０℃ で添加し、得られた混合物を一晩（17時間）攪拌して混合物を室温に温めた。反応混合物を10％ＨＣｌ水溶液200ml中に注ぎ入れ、塩化ナトリウムで飽和し、有機層を分離した。水性層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残ったオイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中30％酢酸エチル）により精製して、11.43g（86.7％）のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−３−プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（式ＸIV：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝ −[CH(プロピル)(CH₂)₃]−）をオイルとして得た。（ｇ）窒素下でメタノール中のＮ−（カルボベンジルオキシアミノスルホニル）−３ −プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（10.6g，26.6ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、10％Pd／Ｃ1.2gを添加した。混合物をParr Apparatus 中に入れて50psiで４濾液を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、6.52g（93.1％）のＮ−（アミノスルホニル）− ３−プロピル−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（式VII：Ｒ＝CH₃；Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−[CH(プロピル)(CH₂)₃]−）をオイルとして得た。（ｈ）メタノール中に新たに調製したナトリウムメトキシド（0.9gの Naから；41.69ミリモル）の溶液に、Ｎ−（アミノスルホニル）−３−プロピル −２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル（6.1g，23.16ミリモル）を一度に添加し、生じた反応混合物を室温で17時間攪拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を１ＮＨＣｌ溶液（50ml）と酢酸エチルとの間に分配せしめ、水性層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、5.38g（理論量）の４−プロピル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３ −オン１，１−ジオキシド（式IV：Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−[CH(プロピル )(CH₂)₃]−）を得た。（ｉ）氷酢酸15ml中に懸濁した４−プロピル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３− ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，2.15ミリモル）の溶液に、パラホルムアルデヒド（0.323g，10.7 5ミリモル）、次いでHBr／酢酸（1.52g，33％）溶液を付加し、得られた混合物を80℃で６時間加熱し、冷却し、氷／水中に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を真空中で濃縮して、0.604g（86.4％）の２−ブロモメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式II：Ｒ¹ ＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−[CH(プロピル)(CH₂)₃]−）をオイルとして得た。（ｊ）ＤＭＦ中の２，６−ジクロロ安息香酸のセシウム塩（メタノール中の酸0.441g と炭酸セシウム378mgから調製したもの）の混合物に２−ブロモメチル−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（0.5g，1.54ミリモル）を添加し、混合物を窒素下で室温にて17時間攪拌した。混合物を氷／水150ml中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／ヘキサンから結晶化させた後、0.586g（87.5％）の２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−１，２，５−チアジアゾロ〔２，３−ａ〕３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピリジン−３−オン１，１−ジオキシド（式Ｉ：Ａｒ＝２，６−Cl₂−フェニル；Ｒ¹＝Ｈ；Ｒ²とＲ³は一緒になって＝−[CH(プロピル )(CH₂)₃]−）を固体として得た。融点102〜103℃。実施例10(b)に記載したものと同様の手順に従って、ただし２，６−ジクロロ −３−〔２−（４−モルホリノ）エトキシ〕安息香酸のセシウム塩の代わりに式 III化合物の適切なセシウム塩を用いて、また当てはまる場合には、２−クロロメチル−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドの代わりに式IIの適切な化合物を用いて、下記の表Ｉに示した式Ｉの化合物を調製することができると考えられる。生物学的試験結果本発明の化合物の代表例は、価値ある薬理学的性質を有することがわかった。特に、それらはセリンプロテアーゼ、特にヒト白血球エラスターゼの活性を阻害することが見出され、したがって変性疾患症状、例えば気腫、慢性関節リウマチ、膵炎、曩胞性繊維症、慢性気管支炎、成人呼吸促進症候群、炎症性腸疾患、乾癬、水疱性類天疱瘡、歯周病及びα−１−抗トリプシン欠損症の治療に有用である。本発明の化合物の代表例の薬理学的特性は、以下の常用の試験管内生物学試験方法により立証された。試験化合物（阻害剤）をバイアル中のDMSOに溶かし、200〜1000μＭの範囲の濃度を有する阻害剤の原液を作製した。阻害剤原液を、緩衝液（50mM Ｎ−〔２ −ヒドロキシエチル〕ピペラジン−Ｎ’−〔２−エタンスルホン酸〕／NaOH，50 0mM NaCl，25℃でpH7.8）2.4mlの入ったアッセイバイアル（それぞれバイアル１、２及び３）中に希釈（1:4、1:16及び1:64）し、各バイアルの総容量3.2mlになるようにDMSOを添加した。アッセイバイアル１からの阻害剤70μｌ、50μｌ、35 μｌ及び25μｌを96ウエルのマイクロタイタープレートの最初の４つのウエルに入れ、25％DMSO／緩衝液を加えて各ウエルの総容量を90μｌとする。アッセイバイアル２及び３からの阻害剤も同様の方法で処理して、それぞれウエル５〜12に入れ、合計12の異なる阻害剤濃度を得る。90μｌの25％DMSO／緩衝液を含有するが阻害剤は含有しない４つのウエル（ウエル13〜16）を同じく対照として阻害ウエルと同様に実施する。次に、150μｌの基質溶液〔500μｌのヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA（DMSO中18.7mM）を19.5mlの緩衝液に添加することにより調製した〕を、16のウエルの各々に同時に添加し、各ウエル中の溶液を十分に混合する。 96ウエルマイクロタイタープレートをマイクロプレートリーダー#89815A分光光度計内に入れ、10μｌの酵素溶液〔以下のように調製する：20mlの緩衝液と20 mgのウシ血清アルブミンの混合物をシンチレーションバイアル中で穏やかに攪拌し、５μｌのＨＬＥ原液（脱イオン水中に１mg／mlで溶解したもの）を添加する〕を16のウエルの各々に同時に添加する。ウエル中の各溶液を十分に混合した後、アッセイが完結するまで410nMの吸光度において時間依存性吸光度データを収集する。このアッセイ法は手動で実施することもできるが、Hewlett Packard Mi croAssay System Robotを使って自動的にアッセイを実施するのが好ましいことに留意すべきである。このようにして得られた吸光度対時間データのプロットから経過曲線が得られ、その最終勾配は最後の定常状態の速度（Ｖ_F）に等しい。プログラムENZFITTER （Elsevierソフトウエア）を使って、４つの対照アッセイ（〔Ｉ〕＝０）についての経過曲線を線形回帰により直線に適合させると、阻害剤の非存在下での酵素反応速度値（Ｖ_O）が得られ、この値を平均して１つの固定値を得る。次に、下記のプロットから阻害定数Ｋ_i（nM）を得る：これは線形プロットを与え、ここでそして〔Ｓ〕は基質の濃度であり、Ｋ_mはミカエリス定数である。表IIは、ヒト白血球エラスターゼ阻害活性についての本発明の代表的化合物の試験から得られた結果を要約する。本発明の化合物は、当業界で公知である常用の製薬法により医薬用途のために調製することができる。すなわち、固体又は液体形態での経口投与用、非経口投与用、局所投与用、又はエアゾール吸入投与用などに、本発明の化合物又はそれらの医薬上許容される塩を、１または複数の生理学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと一緒に含んで成る医薬組成物を処方することにより調製することができる。経口投与用固体組成物としては、圧縮錠、ピル、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体組成物では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、ショ糖または乳糖と混ぜ合わせる。これらの組成物は不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等を含有することもできる。経口投与用の液体組成物としては、当業界で常用される不活性希釈剤、例えば水及び液体パラフィンを含有する医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。不活性希釈剤の他に、このような組成物はアジュバント、例えば湿潤剤及び懸濁剤、並びに甘味剤、矯味剤、香料及び保存剤を含有してもよい。本発明によれば、経口投与用組成物は、希釈剤又は賦形剤を用いる場合も用いない場合も、上記の活性成分を含有する吸収性材料（例えばゼラチン）のカプセル剤を包含する非経口投与用の本発明の製剤は、無菌の水性、水性−有機性及び有機性の溶液、懸濁液及び乳濁液を包含する。有機溶剤又は懸濁媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物は、アジュバント、例えば安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤も含有し得る。局所投与用又はエアゾール吸入投与用の本発明の製剤としては、製薬上許容されるビヒクル、例えば水、水性アルコール、グリコール、油性溶液又は油中水型乳液等の中に本発明の化合物を溶解または懸濁させたものが挙げられる。所望により、本発明の化合物は更に、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及び微小球体のような徐放性又は標的指向性デリバリーシステムの中に組み込むことができる。このような組成物中の活性成分の割合は、適切な用量が得られるように変えることができる。特定の患者への投与量は、以下のような判定基準を用いて臨床医の判断により変動的である：投与経路、治療期間、患者の体重及び身体状態、活性成分の効力並びにそれに対する患者の応答。したがって、活性成分の有効投与量は、すべての判定基準を考慮した後で、そして患者のために臨床医が下す最善の判断により、容易に決定することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 285/14 Ｃ０７Ｄ 285/14 417/12 ２３３ 417/12 ２３３

Claims

【特許請求の範囲】１．次式：〔式中：Ａｒはフェニルであるか、あるいは低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、ペルクロロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｏ− （アルキレン）−Ｎ＝Ｂから成る群より選ばれた１〜３個の同一または異なる構成員により置換されたフェニルであり、ここでＮ＝Ｂはアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、４−低級アルキル−１−ピペラジニル、４−ベンジル−１−ピペラジニル又は１−イミダゾリルであり；Ｒ¹は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；Ｒ²は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル又はハロ低級アルキルであり；そしてＲ³は水素又は低級アルキルであるか；あるいはであり、ここでＲは独立的に水素又は低級アルキルであり、そしてｎは３又は４である〕により表される化合物、もしくは塩基性を有する前記化合物の医薬上許容される酸付加塩；または当てはまる場合には、それの鏡像異性体もしくはラセミ混合物。２．Ａｒがフェニルであるか、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂから成る群より選ばれた１〜３個の同一または異なる構成員により置換されたフェニルであり、ここでＮ＝Ｂが１−ピロリジニル又は４−モルホリニルである、請求項１に記載の化合物。３．Ａｒがハロゲン及び−Ｏ−（アルキレン）−Ｎ＝Ｂから成る群より選ばれた１〜３個の同一または異なる構成員により置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹が水素、メチル、プロピル、イソプロピル、(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂、３− メチルブチル又はベンジルであり；Ｒ²が水素、メチル、プロピル、イソプロピル、(CH₂)₂C(Cl)(CH₃)₂、３−メチルブチル又はベンジルであり；そしてＲ³が水素、メチル又はエチルであるか、あるいはＲ²とＲ³が一緒になって−〔ＣＨ又はプロピルでありそしてｎは３又は４てある、請求項３に記載の化合物。５．Ａｒが塩素、−O(CH₂)₂−１−ピロリジニル及び−O(CH₂)₂−４−モルホリニルから成る群より選ばれた１〜３個の同一または異なる構成員により置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。６．２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−プロピル−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド；及び２−（２，６−ジクロロフェニルカルボニルオキシメチル）−４−（３−メチルブチル）−５−メチル−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシドから成る群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。７．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項１に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。８．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項２に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。９．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項３に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。 10．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項４に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。 11．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項５に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。 12．医薬上許容される担体、アジュバント、希釈剤又はビヒクルと共に有効タンパク質分解酵素阻害量の請求項６に記載の化合物を含んで成る、変性疾患の治療用の医薬組成物。