JPH10510259A

JPH10510259A - 胃酸分泌抑制用化合物

Info

Publication number: JPH10510259A
Application number: JP8517523A
Authority: JP
Inventors: スターケ，インゲマル
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1994-12-08
Filing date: 1995-11-17
Publication date: 1998-10-06
Also published as: FI972410L; AR001996A1; FI972410A7; SK63797A3; NZ297566A; EE9700131A; AU4274896A; PL320754A1; BR9509888A; CN1169142A; ZA9510066B; IL116285A0; HUT77949A; MX9704136A; NO972529D0; NO972529L; TR199501536A2; IS4485A; FI972410A0; US5556863A

Abstract

(57)【要約】本発明は式

Description

【発明の詳細な説明】胃酸分泌抑制用化合物技術分野本発明は１つのキノリン化合物のある種の塩に関する。その塩は外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、それ故に炎症性胃腸疾患の予防および治療に使用することができる。さらに別の局面において、本発明は治療に使用するための本発明の塩、少なくとも１種の本発明の塩を活性成分として含有する医薬組成物および前記医薬用の医薬製造におけるこの塩の使用に関する。背景技術胃酸分泌を抑制する置換キノリン誘導体は例えばEP-A1-259,174およびEP-A1-3 30,485に記載の技術で知られている。また、Pope，A.J．& Parsons，M.E.(1993 )Trends in Pharmacological Sciences 14，323-325も参照されたい。４−アミノ−３−アシルキノリン誘導体の塩はWO 92／12969で知られている。化合物３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンはWO 94／29274（公告日：1994年12月22日）に記載されている。発明の開示本発明の塩は、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２ −メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物の水中における溶解性を改善し、かくしてこの化合物の生体内バイオアベイラビリティーを改善することを意図している。従って、本発明は３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物を塩酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態で提供する。本発明には本発明の塩のラセミ体および光学異性体が包含される。従って、本発明の別の局面は塩酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態である（＋）体および（−）体の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８− （２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物である。本発明の塩は、例えば公開された国際出願WO 94／29274に対応するスエーデン特許出願SE 9302005-5に開示されているような既知の方法で製造することができる。本発明の塩は胃酸分泌抑制剤として有効であり、胃腸内のH⁺、K⁺-ATPアーゼを阻害することによりこの効果を発揮する。より一般的な意味において、本発明の塩はヒトを含む哺乳動物の炎症性胃腸疾患および胃酸関与疾患例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎およびゾリンガーエリソン(Zollinger-Ellison )症候群の予防および治療に使用することがでる。さらにこれらの塩は、他の胃腸疾患の患者で抗胃酸分泌作用の望まれる例えばガストリノーマおよび急性上行胃腸出血の患者の治療にも使用することができる。それらはまた、集中治療状態および手術前後の患者において酸吸引およびストレス潰瘍形成の防止のために使用することもできる。従って、本発明のさらに別の局面は治療、さらに具体的には胃酸分泌抑制および／または炎症性胃腸疾患治療に使用するための本発明の塩である。また、本発明のさらに別の局面は活性成分として本発明の塩を含有する製剤である。臨床用には、本発明の塩は例えばWO 94／29274に開示されているような経口、非経口または他の投与方法で使用する製剤に調製することができる。本発明の塩はまた、例えばヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)による感染症からなる疾患の治療または予防のために他の活性成分と一緒に製剤中に使用することもできる。このような他の活性成分は抗菌剤特に：・アモキシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロルまたはセフィキシムのようなβ−ラクタム；・エリスロマイシンまたはクラリスロマイシンのようなマクロライド；・テトラサイクリンまたはドキシサイクリンのようなテトラサイクリン類；・ゲンタマイシン、カナマイシンまたはアミカリンのようなアミノグリコシド；・ノルフロキサシン、シプロフロキサシンまたはエノキサシンのようなキノロン類；・メトロニダゾール、ニトロフラントインまたはクロラムフェニコールのようなその他のもの；または・亜クエン酸ビスマス、亜サリチル酸ビスマス、亜炭酸ビスマス、亜硝酸ビスマスまたは亜没食子酸ビスマスのようなビスマス塩含有製剤; であるのがよい。すなわち、本発明には(ｉ)胃酸分泌抑制、(ii)炎症性胃腸疾患治療または(iii )ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防のための医薬を製造する際の本発明の塩の使用も包含される。(iii)の場合にはその塩は少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与するように適合させる。本発明にはまた、(ｉ)胃酸分泌抑制、(ii)炎症性胃腸疾患治療または(iii)ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防のための方法も包含され、それはこのような胃酸分泌抑制を必要とするヒトを含む哺乳動物に本発明の塩の有効量を投与することからなる。(iii)の場合にはその塩は少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与される。また、本発明のさらに別の局面は(ｉ)胃酸分泌抑制、(ii)炎症性胃腸疾患治療または(iii)ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防に使用する製剤であり、そこでは活性成分が本発明の塩である。(i ii)の場合にはその塩は少なくとも１種の抗菌剤と併用される。実施例実施例１３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの製造３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（0.15ｇ，0.38ミリモル）をメチレンクロリド（３ml）中に溶解し、−20℃に冷却した。メチレンクロリド１ml中に溶解した71％m-CPBA(0.089ｇ，0.36ミリモル)の溶液を滴加した。温度を室温に上昇させ、その溶液を室温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで蒸発させた。メチレンクロリド：メタノール10：１を溶離剤として使用するクロマトグラフィーにより所望の生成物0.064ｇ(41％)を得た。 (¹H-NMR，300MHz，CDCl₃)1.04(t，3H)，1.82(m，2H)，2.34(s，3H)，2.80(s，3H )，3.08(t，2H)，3.21(m，1H)，3.44(m，1H)，4.62(m，2H)，6.89(d，1H)，6.94 -7.16(m，5H)，7.28(d，1H)，9.20(s，1H)，11.82(s，1H) 実施例２３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの分割３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（9.3ｇ，0.023ミリモル）およびＤ(−)酒石酸（3.45 ｇ，0.023ミリモル）のメタノール（180ml）中における混合物を加熱還流した。溶液をそのままで室温に冷却させ、60時間撹拌した。沈殿をろ去し、全量20mlのメタノールで洗浄して酒石酸塩6.1ｇを得た（濾液は実施例３で使用した）。メタノールからの再結晶を３回繰り返して3.05ｇ、1.30ｇおよび1.05ｇの実施例３の酒石酸塩を得た。その塩をメチレンクロリドおよび水中において飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。イソプロピルエーテルと摩砕して純粋な(＋)エナンチオマー0.7ｇを得た。実施例３３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの分割実施例２の最初の結晶化で得た濾液を蒸発させた。その塩をメチレンクロリドおよび水中において飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。固形残留物（4.6ｇ，0.011モル）およびＬ（＋）酒石酸（1.68ｇ，0.011モル）を温メタノール(110ml)中に溶解した。溶液を室温に冷却し、72時間撹拌した。沈殿をろ去し、全量11mlのメタノールで洗浄して酒石酸塩1.5ｇを得た。メタノールからの再結晶で実施例３の酒石酸塩1.05ｇを得た。その塩をメチレンクロリドおよび水中において飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。イソプロピルエーテルと摩砕して純粋な（−）エナンチオマー0.7ｇを得た。前記各エナンチオマーを250×4.6mm内径のChiralpak ADカラム（Daciel，日本製）上で以下のパラメータ：ｎ−ヘキサン：２−プロパノール：アセトニトリル：ジエチルアミン(82：18 ：２：0.1）；温度：＋35℃；流速：0.8ml／分；保持時間：実施例２：14.5分、実施例３：18.4分で分離した。実施例２化合物：(¹H-NMR，300MHz，DMSO-d₆)0.95(t，3H)，1.55-1.8(m，2H)，2 .3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.33-3.5(m，1H)，4.3(s，2H)，4 .45-4.65(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H) ，9.15(s，1H) 実施例３化合物：（¹H-NMR，400MHz，DMSO-d₆）0.95(t，3H)，1.5-1.7 (m，2H)，2.3(s，3H)，2.75(s，3H)，3.05-3.25(m，3H)，3.35-3.5(m，1H)，4.3 (s，2H)，4.45-4.6(m，2H)，6.85(d，1H)，7.05-7.2(m，4H)，7.25(dd，1H)，7. 35(d，1H)，9.15(s，1H) 実施例４３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンの塩酸塩の製造３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルチオエトキシ）キノリン（10.2ｇ，24.8ミリモル）をメチレンクロリド（80ml）中に溶解した。イソプロパノール中の塩化水素の溶液を加えて３より低いpH値にした。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（100ml）で処理した。生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。収量9.6ｇ（86％）。 (¹H-NMR，300MHz，CDCl₃)1.03(t，3H)，1.80(m，2H)，2.25(s，3H)，2.87(s，3H )，3.12-3.25(m，3H)，4.08(m，1H)，4.68(m，2H)，6.90-7.39(m，7H)，9.34(s ，1H)，13.35(s，1H) 実施例５３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリンのメタンスルホン酸塩の製造エタノール（10ml）中の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）− ８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン（0.62ｇ，1.51ミリモル）にメタンスルホン酸(0.145ｇ，1.51ミリモル)を加えた。溶媒を蒸発させた。酢酸エチルと摩砕して所望の生成物0.4ｇ(52％)を得た。 (¹H-NMR，300MHz，CDCl₃)1.05(t，3H)，1.75(m，2H)，2.25(s，3H)，2.75(s，3H )，2.90(s，3H)，3.10-3.20(m，3H)，3.85(m，1H)，4.70(m， 2H)，6.95(d，1H)，7.10-7.45(m，6H)，9.90(s，1H)，13.35(s，1H) 生物学的試験試験官内実験単離したウサギ胃腺における試験官内での胃酸分泌に及ぼす抑制効果は、Berg lindh et al．(1976)Acta Physiol．Scand．97，401-414に記載のようにして測定した。バイオアベイラビリティーバイオアベイラビリティーは、ラットまたはイヌそれぞれから(ｉ)十二指腸内（i.d.）または経口（p.o.）投与および(ii)静脈内（i.v.）投与による血液／血漿濃度下の面積(AUC)間の比率を計算することにより評価した。酸分泌抑制活性酸分泌抑制活性を、静脈内、十二指腸内または経口投与によりラットまたはイヌで測定した。雌性ラットの酸分泌抑制効果スプラグーダウリー(Sprague-Dawly)種の雌性ラットを使用した。それらにはそれぞれ分泌胃酸の収集および供試物質投与のために胃(管腔)および十二指腸上行部分にカニューレで挿入したフィステルが装着された。手術後14日間の回復期間を経てから試験を開始した。分泌試験前には各動物に水以外には食物を20時間与えなかった。胃カニューレを介して水道水（37℃）で胃を繰り返し洗浄し、リンゲルーグルコース（Ringer -Glucose）６mlを皮下投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール(20および110nmol／時、それぞれ)を３時間注入（1.2ml／時、皮下）して酸分泌を刺激し、その間に胃分泌物を各30分フラクションで集めた。刺激を開始した60分後に供試物質および賦形剤を1.0 ml／kgの容量で静脈内または十二指腸内投与した。各胃液試料をNaOH，0.1Ｍで滴定してpH 7.0にし、酸産出量を滴定剤の容量および濃度の積として計算した。さらに別の計算は、４〜５匹のラットからのグループ平均反応をベースとした。供試物質または賦形剤投与後の期間中の酸産出量は、投与前30分間の酸産出量を1.0に設定して各フラクションの反応として表した。抑制％は供試化合物および賦形剤により引き出される各フラクションの反応から計算した。ED₅₀値は対数表示の投与量−反応曲線におけるグラフ補間法から得るか、または全ての投与量 −反応曲線に関する同様の傾きを想定して単一投与実験から評価した。６μmol ／kgの十二指腸内投与後に実施例４の化合物は85％の酸分泌抑制を与えた。ラットのバイオアベイラビリティースプラグーダウリー種の成長したラットを使用した。実験前１〜３日目に全てのラットを麻酔下で左頸動脈にカニューレ挿入することにより準備した。静脈内実験に使用したラットもまた頸静脈内にカニューレ挿入した（Popovic（1960）J ．Appl．Physiol．15，727-728）。これらのカニューレは首筋で体外に出した。血液試料(0.1〜0.4ｇ)は投与後5.5時間までの間隔をおいて頸動脈から繰り返し採取した。供試化合物の分析まで試料は凍結した。血中濃度対時間の下の面積曲線、AUCは対数／線形台形規則により測定し、最後に測定した血中濃度を最終相の排出比係数で割ることにより外挿して無限大にした。十二指腸内または経口投与後の全身バイオアベイラビリティー（Ｆ％）は、Ｆ(％)＝（AUC（p.o.またはi.d.）／AUC（i.v.）×100 として計算した。意識のあるイヌの胃酸分泌抑制およびバイオアベイラビリティー両性のラブラドルレトリーバー（Labrador Retriever）およびハリヤー(Harri er)犬を使用した。それらは供試化合物または賦形剤投与のために十二指腸フィステルを、そして胃分泌物収集のためにカニューレ挿入した胃フィステルまたはハイデンハイム式小胃（Heidenhaim-pouch）を装着した。分泌試験前には各動物を約18時間絶食させたが、水は自由に与えた。ヒスタミンジ塩酸塩の6.5時間未満注入(12ml／時)中、個々の最大分泌反応の約80％を与える投与量で胃酸分泌を刺激し、胃液を連続30分フラクションで集めた。ヒスタミン注入の開始の１時間または1.5時間後に供試物質または賦形剤を体重１kg当たり0.5mlの容量で経口、十二指腸内または静脈内投与した。経口投与の場合には、供試化合物はハイデンハイム式小胃を具備したイヌの、酸分泌する主胃に投与されたことが特記される。胃液試料の酸性度をpH 7.0までの滴定により測定し、酸産出量を計算した。供試物質または賦形剤投与後の収集期間の酸産出量は、投与前のフラクション中の酸産出量を1.0に設定して、各フラクション反応として表した。抑制％は供試化合物および賦形剤により引き出される各フラクションの反応から計算した。ED₅₀ 値は対数表示の投与量−反応曲線におけるグラフ補間法から得るか、または全供試化合物に関する投与量−反応曲線の同じ傾きを想定して評価した。全ての結果は投与後1.5〜２時間中の酸産出量をベースとする。血漿中の供試化合物の濃度分析用血液試料を投与後４時間まで幾つかの間隔をおいて採取した。血漿を分離し、収集後30分以内に凍結し、その後分析した。経口または十二指腸内投与後の全身バイオアベイラビリティー（Ｆ％）を前記ラットモデルで記載したように計算した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年１２月２３日【補正内容】請求の範囲１．塩酸塩またはメタンスルホン酸塩の形態である３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。２．塩酸塩形態の請求項１記載の化合物。３．メタンスルホン酸塩形態の請求項１記載の化合物。４．塩酸塩またはメタンスルホン酸塩の形態である(＋)３−ブチリル−４−（２ −メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。５．塩酸塩またはメタンスルホン酸塩の形態である(−)３−ブチリル−４−（２ −メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。６．治療用の請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。７．胃酸分泌抑制および／または炎症性胃腸疾患治療用の請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩。８．請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩を活性成分として含有する製剤。９．胃酸分泌抑制用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の使用。 10．炎症性胃腸疾患治療用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の使用。 11．少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与するように適合しており、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防用医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の使用。 12．胃酸分泌抑制を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる胃酸分泌抑制法。 13．炎症性胃腸疾患治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる該疾患の治療法。 14．少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与する、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる該疾患の治療または予防法。 15．活性成分が請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩である、胃酸分泌抑制用の製剤。 16．活性成分が請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩である、炎症性胃腸疾患治療用の製剤。 17．活性成分が少なくとも１種の抗菌剤との併用である請求項１〜５のいずれか１項に記載の塩である、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防用の製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．塩酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態である３−ブチリル−４ −（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。２．塩酸塩形態の請求項１記載の化合物。３．メタンスルホン酸塩形態の請求項１記載の化合物。４．酒石酸塩形態の請求項１記載の化合物。５．塩酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態である(＋)３−ブチリル −４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。６．塩酸塩、メタンスルホン酸塩または酒石酸塩の形態である(−)３−ブチリル −４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メチルスルフィニルエトキシ）キノリン化合物。７．治療用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。８．胃酸分泌抑制および／または炎症性胃腸疾患治療用の請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩。９．請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩を活性成分として含有する製剤。 10．胃酸分泌抑制用医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の使用。 11．炎症性胃腸疾患治療用医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の使用。 12．少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与するように適合しており、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防用医薬を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の使用。 13．胃酸分泌抑制を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる胃酸分泌抑制法。 14．炎症性胃腸疾患治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる該疾患の治療法。 15．少なくとも１種の抗菌剤との併用で投与するように適合しており、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の有効量を投与することからなる該疾患の治療または予防法。 16．活性成分が請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩である、胃酸分泌抑制用の製剤。 17．活性成分が請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩である、炎症性胃腸疾患治療用の製剤。 18．活性成分が少なくとも１種の抗菌剤との併用である請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩である、ヒト胃粘膜のヘリコバクターピロリによる感染症からなる疾患の治療または予防用の製剤。