JPH10510529A - 持続放出カフェイン配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、キサンチン又はキサンチン誘導剤の刺激剤の制御放出用組成物に関するものであり、該組成物は、少なくとも１種の水溶性材料及び刺激剤の生分解性マトリックスを含む微粒子を含み、該刺激剤は、該組成物において、該マトリックス中に実質的に均一に分散された固形粒子形態で存在する。また、本発明は、複数の固形粒子の形態の刺激剤を生分解性マトリックスに分散させることによる上記組成物の製造方法に関するものである。そのような組成物は、有利には、ヒトの敏活さを高めるために、経口投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 持続放出カフェイン配合物技術分野 本発明は、カフェイン等の刺激剤の制御放出用組成物、及びその製造方法に関 するものである。より具体的には、その組成物は、刺激剤が該組成物から徐々に 放出されるような、刺激剤及び生分解性マトリックスの微粒子形態のものである 。従来技術 種々の刺激剤をヒトに投与して敏活さ(alertness)を与え、及び／又は眠気と 戦わせることが可能であることは周知である。これらの目的のために使用する典 型的な刺激剤としては、キサンチン又はキサンチン誘導体があり、そのカフェイ ンが最も一般的なものである。従来から、カフェインは、コーヒー、紅茶及びソ ーダ等の飲料類並びにチョコレート及びカカオ等の数種の食物類中に見出されて おり、ヒトは、カフェインを体内に取り入れるためには、そのような飲食物類を 摂取しなければならない。カフェイン投与の最も一般的な形態の１つは、早朝に ホットコーヒーを飲むことであり、１日の始まりに、ヒトがより敏活になる助け となる。 コーヒー又は他のカフェイン含有飲料類の多量摂取は、適切なレベルの敏活さ を達成し得るように、体内中のカフェインレベル（濃度）を所望のものにするた めに、飲料類を、継続的に摂取する必要があるという観点では不利なものである 。そのような飲料類の多量摂取には、そのような飲料を所望量調製する又は得る ために飲料供給場へ頻繁に足を運ぶこと、及び体内から液体を除去するためにバ スルームへ頻繁に足を運ぶことが必要とされる。 よく起こる他の問題は、１日の遅くにカフェイン含有飲料類を有意の量摂取し た者が、その晩に寝ようとした時に経験する問題であろう。午後遅くに十分なレ ベルの敏活さを得るためにはカフェイン含有飲料を摂取することが必要であるが 、この増加レベルは、その者が寝ようとする深夜まで体内に保持されることが多 い。このように、これらの増加カフェインレベルにより、身体の通常の休息時間 が妨 げられ得る。 従って、ヒトの所望レベルの敏活さが数時間にわたって達成されるが、その体 内のカフェインが、その日常の睡眠が妨げられるであろうレベルに保持されたり 又はそのようなレベルに増加したりすることが防止される、カフェイン等の刺激 剤を容易に投与するための製品が必要とされる。本発明により、この問題の解決 法を提供する。本発明の概要 上述の目的を達成することが意図された本発明の第１の目的は、キサンチン又 はキサンチン誘導体の刺激剤の制御放出用組成物にあり、それは、少なくとも１ 種の水溶性材料及び生分解性マトリックスの刺激剤を含む微粒子を含み、該刺激 剤は、マトリックス中に実質的に均一に分散されている固形粒子の形態のもので ある。 各微粒子は、主には、マトリックスを有する、薬理学的に許容可能な有機材料 の実質的に球状の固形コアの形態をしており、該マトリックスは、該コアの外面 の大部分の上、及びそれらを覆う層として提供される。有用なコア材料としては 、多糖、糖又は糖誘導体類があり、任意に、コア材料と密接な関係にある希釈剤 を含む。 マトリックス及び刺激剤の層は、実質的に全てのコアを覆い、微粒子の最外層 として存在し得る。マトリックスは、刺激剤に結合する水溶性材料の結合剤、及 び組成物からの刺激剤の放出を遅延させる水不溶性材料の放出遅延剤を含む。有 利には、水溶性材料は合成ポリマーであり、水不溶性材料はセラックである。 マトリックス及び刺激剤の層を実質的に覆うコーティングは、該マトリックス からの刺激剤の放出を更に遅延させることが意図されたものであってもよい。コ ーティングは、有利には、マトリックスからの刺激剤の放出を更に遅延させるよ うな厚さで施されるセラック、及び被覆微粒子同士の粘着防止を助長し得るのに 有効な量のタルクを含む。所望なら、マトリックス及び刺激剤の追加層を、その コーティングの殆どの部分又は殆ど全ての上、及びそれらを覆うように設けて、 刺激剤の最初の放出を促進させることができる。 層中の刺激剤の量を変えてもよいが、刺激剤の初期放出(initial release)を 提供する配合物については、内層中の刺激剤の量は、通常、外層のものより高く する。例えば、内層中の刺激剤の量を、全体量の約55〜95％とし、外層中の刺激 剤の量を、約５〜45％としてもよい。本明細書に記載の好ましい刺激剤放出速度 を得るためには、内層が、少なくとも約80％の刺激剤を含むべきである。 組成物は、最終直径約０.７〜１.２mmを有する微粒子を複数含むカプセルの形 態であってもよく、各カプセル中の刺激剤の量は、約100 〜700 mg、及び好まし くは200 〜400 mgである。最も有利な刺激剤はカフェインであり、従来通り、所 望の投与量を、１又は２個のカプセルで経口的に投与する。 本発明の第２の目的は、複数の固形粒子の形態の刺激剤を、生分解性マトリッ クスに分散させることによる、上記組成物の製造方法にある。薬理学的に許容可 能な有機材料の実質的に球状の固形コアを有する複数の中性微粒子を、コアの大 抵の外面部分上、及びその周囲に施すマトリックス及び刺激剤の層を用いて提供 して、刺激剤をデリバリーする(delivering)ための活性微粒子を形成することが できる。また、マトリックスは、刺激剤、刺激剤に結合する水溶性材料の結合剤 、及び刺激剤の放出を遅延させる水不溶性材料の放出遅延剤の粒子のマトリック ス形成混合物を調製する工程、及びマトリックス形成混合物をコア上にスプレー して、それらの上にマトリックスの層を堆積させる工程により製造することがで きる。 有利には、コアの初期直径は、約350 〜1000μｍ、及び好ましくは約500〜630 μｍであるが、刺激剤は、約100 μｍ未満の粒子サイズを有するパウダー形態で ある。スプレー工程の間の粒子の周囲の空気の湿度は、有利には、約10％未満、 及び好ましくは約２％以下に調節する。ポリビニルピロリドンの結合剤及びセラ ックの放出遅延剤を使用する場合、マトリックス形成混合物は、刺激剤粒子と、 ポリビニルピロリドン、セラック及び液体ビヒクル（エタノール等）とを組み合 わせることにより容易に製造することができる。 また、層上、及び実質的にそれらを覆うコーティングを設けて、マトリックス からの刺激剤の放出を更に制御することができる。使用する場合、コーティング は、マトリックスからの刺激剤の放出を遅延させるためのセラック、及び被覆微 粒子同士の粘着を防止する助けとなるのに有効な量のタルクを含む。 所望なら、マトリックス形成混合物の第２層を、微粒子の外層として、コーテ ィング上、及びそれらを覆うように設けることができる。この第２層は、被覆コ ア上に、更なる量の、上述のマトリックス形成混合物をスプレーすることにより 設けることができる。 本発明の組成物は、単一投与体として、被験者に経口投与することができ、少 なくとも約20〜50重量％の刺激剤が、該組成物から、投与後約２時間以内に放出 され、かつ残りの刺激剤は、投与後約８〜10時間以内に放出される。一般には、 全体の少なくとも約35〜50重量％の刺激剤が、組成物から、投与後約２時間以内 に放出され、全体の少なくとも約70重量％の刺激剤が、投与後約５時間以内に放 出される。好ましくは、少なくとも約20〜35重量％の刺激剤が、組成物から、投 与後約１時間以内に放出され、全体の少なくとも約90重量％の刺激剤が、投与後 約６時間以内に放出される。 十分な量の刺激剤が、組成物から被験者に放出されて、該組成物の投与後少な くとも約２〜約８時間、及び好ましくは投与後約２〜４時間の期間は、少なくと も約４.５μｇ／mlの血しょうレベルが達成される。血しょうレベルは、一般に は、投与後約１〜２時間以内に、少なくとも約４.５〜６μｇ／ml、被験者の基 準レベルよりも高くなる。実質的に全ての刺激剤が、組成物から、投与後約８〜 10時間以内に放出されるので、刺激剤の血しょうレベルは、投与後約24時間以内 に基準レベルにまで戻る。図の簡単な説明 図１は、本発明の持続放出微粒子部分の破壊横断面図である。 図２は、図１の微粒子の配合物中の単一投与量700 mgのカフェインが投与され た、健康な、喫煙しない男性の血しょうのカフェインレベルを表すグラフである 。 図３は、400 mgのカフェイン投与と700 mgカフェイン投与との違いを表す以外 は、図２のものと同様のグラフである。 図４及び図５は、投与後の期間における血しょう中のカフェイン及びその代謝 物の血しょう中濃度(plasma kinetics)のグラフである。本発明の詳細な説明 本発明の最も好ましい実施態様によれば、ヒトに１回投与して、投与後約１〜 10時間、増加レベルの敏活さを提供することが可能な、持続放出カフェイン配合 物が提供される。このレベルは、その者の血しょうカフェインレベルを、上述の 期間、そのような敏活さが得られる値にまで上昇させることにより達成される。 その後、その者のカフェイン血しょうレベルは、基準レベルにまで戻り、従って 、その者の睡眠活動に対する弊害を防止することができる。 都合良くは、本発明の配合物は、前夜の睡眠からの起床後等の、朝に摂取され ることが意図される。例えば、配合物は、朝食と共に摂取することができ、その 者のカフェインレベルは、１又は２時間以内に敏活レベルにまで上昇するであろ う。この増加した敏活レベルは、職場への到着と共に始まり、その増加レベルは 、その者の勤務の全８時間維持される。職場から帰宅後、カフェインレベルは、 刺激レベルより低くなり始め、就寝時刻までには、その者は、体内の上昇レベル のカフェインによる影響を受けることなく、眠りにつくことができるであろう。 更に、翌日の朝までには、刺激レベルは、その者の基準レベルにまで戻っており 、従って、その者の体内の刺激レベルの積み上げ(building up level)なしに、 前述のプロセスを繰り返すことが可能となる。 この配合物は、単独で投与してもよいが、付加的刺激剤（カフェイン含有飲料 中に見出されるもの等）と共に摂取してもよい。更に、そのような飲料類又はカ フェイン含有食物類の摂取を通じて、その者により摂取されるカフェイン量に依 存して、各配合物の活性成分量を変動させてもよい。従って、多量のカフェイン 含有飲食物類を摂取する者は、単に、より少ない活性成分投与量を必要とし、一 方、殆どカフェイン含有飲食物類を摂取しない者は、同様のレベルの刺激又は敏 活レベルを達成するために、より多くの活性成分投与量を必要とする。 その者の血しょう中において約４.５μｍ／mlの敏活レベルを達成するために は、約100 〜700 mgのカフェインを含む配合物が適切であることを見出した。都 合良くは、典型的なカプセルを配合して、約300 mgのカフェインを含ませ、カフ ェイン含有飲料類を飲む時等に摂取されるカフェイン量に依存して、１又は２個 のカプセルをその者に投与して、所望の敏活レベルを達成することができる。 キサンチンベースの刺激剤（即ち、1,3,7-トリメチルキサンチン）であるカフ ェインが、一般に、その精神運動刺激作用(psychomotor stimulant action)のた めに使用される。この化合物の“敏活さ(alertness)”又は“覚醒(awakening)” 効果は、利用者の体内の血しょうレベルに依存する。カフェインは、即座に経口 的に吸収され、その刺激作用は急速だが、一時的なものである。例えば、水溶液 のカフェイン350 mgの経口投与では、健康な、カフェイン絶食ボランティアの者 への投与後約47分で、約８.３μｍ／mlの最大血しょうレベルが生じた。 遅延又は持続放出ガレヌス配合物を用いることの目的は、投与後約１〜２時間 、及びその後４〜８時間、刺激作用を生じさせるであろうカフェイン血しょうレ ベルを保持させることである。例えば、配合物が、朝食と共に摂取されて、その 者の血しょう濃度が、ゆっくりと確実に徐々に増加して、望ましくない心血管反 応を引き起こすことなく刺激効果を得ることができる。刺激臨界値に達するとき 、刺激効果は、一般に、約１〜２時間以内に達成される。このレベルは、その者 の基準血しょうレベルにより変動し得るものであり、また、それは、その者の代 謝速度及び体重、摂取されるカフェイン含有飲食物類の量、前夜の睡眠又は休息 の量等による。 適切な投与量が、本発明の持続放出配合物により投与されると、カフェイン血 しょうレベルが上昇して、刺激臨界値より高く保たれて、従って、投与後少なく とも約２〜６時間、及び好ましくは２〜10時間、敏活さが有意に強化され得る。 これにより、午後に昼寝をしたくなる衝動を含む食後の緊張低下の作用が低減さ れるであろう。従って、その者の敏活レベルが、午後遅くまで、又は晩の早くま で維持することが可能である。 投与後約８〜10時間で、その者のカフェイン血しょうレベルが、刺激臨界値よ り低くなり始めるであろう。この低下は、当然、次第に増加し、その者の就寝時 間には通常の睡眠を確保するのに十分低いものとなる。血しょうレベルは、投与 後24時間まで低下し続け、配合物の投与による残存血しょうレベルが０に接近す る。これにより、最終的に不眠を起こさせるであろう、累積的な日々の作用又は 刺激剤の蓄積が防止される。 本発明は、幅広い範囲の刺激剤類について有用である。しかしながら、刺激剤 が、キサンチン又はキサンチン誘導体（その最も良く知られたものはカフェイン である）であることが好ましい。カフェインの作用のメカニズムは、中枢神経系 におけるその刺激剤の作用の観点から、及び薬理学的効果について幅広く研究さ れてきている。同様の作用は、キサンチン又は他のキサンチン誘導体（アミノフ ィリン、ダイフィリン、オクストリフィリン、テオブロミン、及びテオフィリン 等）でも得ることができる。 天然食物類からのカフェインは、コーヒー、紅茶、コーラ及びその他のソフト ドリンク類、カカオ及びチョコレートの中に見出され得る。従来のカウンターカ フェインタブレット(counter caffeine tablet)は、約100 〜250 mgの無水カフ ェインを含み、３〜４時間毎の摂取により、所望レベルの敏活さが維持される。 カフェインは、経口投与されると急速に吸収されるが、その効果は一時的なもの であり、従って、継続した刺激のためには、周期的な投与が必要とされる。 毒物学に関連して、毒性の発現まで各３日間増加したカフェイン投与量につい て、日を基準にして経口投与した犬では、本発明の持続放出カフェイン配合物の 最大許容投与量は、約80mgである。従って、体重70kgのヒトは、１日あたり5600 mg程度を、副作用なしに摂取可能であるべきである。 本発明の配合物の好ましい製造方法を記載する。全ての製造工程は、清潔な部 屋で、適切な清潔な装置を用いて、薬剤界の良好な製造プラクティスに従って行 う。各生産段階で使用する部屋は、汚染防止のために、他の製薬作業から独立及 び分離したものとする。 本発明の配合物は、最初に、微粒子形態の無毒性有機材料を得ることにより製 造する。任意の食用の無毒性有機材料が使用可能であるが、多糖、糖又は糖誘導 体を選択することが好ましい。これらは、摂取された時に、副作用が殆どない又 は全くない許容可能な材料として良好に確立されているからである。スクロース が好ましいが、他の多糖、糖又は糖誘導体を、単独で、又はスターチ若しくは穀 物ベースの充填剤等の希釈剤との組合せで、使用してもよい。 最も好ましい材料は、スクロース75％、コーンスターチ24.9％及びステアリン 酸０.１％を含有し、500 〜630 ミクロンの直径を有する小球形態の中性微粒子 である。これらの中性微粒子の組成及びサイズは、厳格なものではなく、好まし い材料を、それらの商業的入手可能性のために、種々の出所から選択することが できる。また、中性微粒子は、上述の成分、及び少量の生産用溶剤（脱イオン水 等） を使用する従来の技術に従って製造することができる。都合良くは、最終微粒子 の含水量は、２％以下であろう。 中性微粒子は、以下のように製造することができる。収容量400 kgのステンレ ス鋼平底タービンデバイスにおいて、70kgのスクロースを添加し、その後温度が 60℃に達するまで加熱する。隔離600 kgのステンレス鋼タンクにおいて、107 kg のスクロース及び50kgの水を混合し、かつ85℃まで加熱して、シロップを形成す る。シロップを、タービン内において、従来の手段で、60℃で、加熱スクロース 粒子上にスプレーして、微粒子の表面上に粘着表面を提供する。コーンスターチ を用いるダスティング工程を各スプレー工程後に行って、粒子の凝集を防止し又 は少なくとも最小にするのに十分な程度に粒子表面の粘着性を低減させる。シロ ップスプレー及びコーンスターチダスティング工程は、全シロップがスクロース 粒子に施されるまで繰り返す。その後、120gのステアテリン酸及び２kgのエチル アルコールの混合物を調製し、95℃に加熱し、その後タービンに添加する。これ を行うことで、連続処理工程を通して、微粒子の移動を助長するように、ステア リン酸が潤滑剤として作用するので、微粒子の取扱が容易となる。最終生成物を 乾燥して、篩にかけて、500 〜630 ミクロンの直径を有する中性微粒子を得る。 これらの微粒子を、刺激剤、及び該刺激剤粒子を中性微粒子に結合させる結合 剤を含むマトリックス材料でコーティングする。カフェインを刺激剤として選択 する場合、約100 ミクロン以下の粒子を利用することが好ましく、該微粒子の少 なくとも90％は、75ミクロンより高い平均直径を有し、約20％以下の微粒子は、 50ミクロン未満である。好ましいカフェインパウダーは、カフェインベースのも のである。 結合剤は、刺激剤を微粒子に結合させる水溶性材料である。有利には、水溶性 材料は、親水性の合成ポリマーである。ポリビニルピロリドンは、薬理学的に許 容可能な材料であるので、最も好ましいポリマーである。この材料の１つの商業 的形態は、BASFから入手可能なPOLYVIDONEである。他のポリビニルピロリドン類 又は類似の水溶性有機ポリマー類（ポリアクリレートエステル等）を使用するこ とができるが、そのようなポリマーは、無毒性であり、かつ刺激剤粒子を微粒子 に結合させることが可能なものに限る。 持続放出組成物を得るために、放出遅延剤をマトリックスに含ませてもよい。 好ましくは、放出遅延剤は、組成物からの刺激剤の放出を遅延させる水不溶性材 料である。１つの適切な水不溶性材料は、セラックである。本発明において利用 する好ましいセラックは、蜜ろうから誘導された白色ラッカー、及び従来商品で ある。合成ワックス等の他の成分も使用することができるが、それらは、無毒性 であり、かつ組成物からの刺激剤の放出を遅延させるのに十分な疎水性のものに 限る。 結合剤及び放出遅延剤は、微粒子へ施す前に、適切な溶剤キャリヤー中で組み 合わせてもよい。そのキャリヤーは、適切な無毒性の薬理学的に許容可能な化合 物であるべきであり、各薬剤がそれらに溶解性のものであり、かつ薬剤を堆積さ せた後に配合物から除去するに十分な揮発性のものである。最も好ましい溶剤は 、薬理学的に許容可能な液体エタノールであるが、所望なら、メタノール等の他 の溶剤を使用してもよい。 マトリックス中の結合剤及び放出遅延剤の相対量は、所望の結合及び刺激剤の 放出が達成されるように選択する。単一マトリックス層を施す場合、より多量の 放出遅延剤を含ませるべきであるが、より急速な放出については、より多量の結 合剤を使用する。一般には、約20〜80重量％の各薬剤を、溶剤及び得られるマト リックス中に含ませることができ、他の層又はコーティングを含ませる場合、都 合良くは、約40〜60重量％及び好ましくは実質的に当量の各薬剤を使用する。 マトリックスに施すには、25kgの所望サイズの中性微粒子を、HYDROTHERMICA により製造されたタイプのコーティングタービンに配置する。このタービンは、 円錐台型開口を有するステンレス鋼タンクである。タンクの直径は、125 cmであ り、タンクの有効容量は約400 リットルであるが、全量は735 リットルである。 タービン回転速度は、約３.５〜15.5ＲＰＭの間で変動させてもよい。 別のステンレス鋼タンクでは、20％固形ＰＶＰエタノール溶液31.7kg及び40％ 固形脱ろう白色セラックエタノール溶液31.7kgの同量部の溶液を組み合わせ、95 ℃に加熱する。中性微粒子を、タービンにおいて約15.5ＲＰＭで回転させながら 、ＰＶＰ及びセラックの溶液を、エアガン(GRACOO MONARK型又は同等物）を用い てそのタービン中にスプレーする。 約１kgの各スプレー後、パウダー形態のカフェインを、タービン内で回転させ ている微粒子上に、スプリンクリング(sprinkling)により施す。約２.４kgのカ フェインパウダーを、溶液１キログラムあたりに施す。スプレー及びスプリンク リング工程は、活性成分の全量が微粒子に施されるまで繰り返す。これにより、 微粒子の外面を実質的に全て覆うマトリックス層が得られる。必ずしも必要とい う訳ではないが、層は、表面を完全に覆うべきである。 スプレー及びスプリンクリング工程を、交互に、数回繰り返して、刺激剤とＰ ＶＰ及びセラックとを均質混合するが、これらの成分の全量を、一時に施すこと もできる。ある場合には、これにより、マトリックスでの中性微粒子の不完全な 覆いが生じ得る。好ましい配合物については、マトリックスにより被覆される微 粒子の外面の大部分（少なくとも約75％等）についてが望ましいものである。 マトリックス含有微粒子の任意の小クランプ(small clump)は、上述のステン レス鋼篩によるスクリーニングにより除去することができる。その後、タービン を約３.５ＲＰＭで約12〜18時間回転させながら、カフェイン含有微粒子を、該 タービンのボディにマウントさせた赤外線ランプを用いて乾燥する。乾燥工程を 完全なものにするために、微粒子を、更に24〜48時間、約40℃で強制空気炉(ARP IN又は同等物）に置いてもよい。微粒子の含水量が２％に達した時、微粒子は、 乾燥したものと考えられ、更なる処理のために収集される。 マトリックスを施す間、材料を施す領域の湿度を、比較的低いレベルに調節す ることが重要である。組成物の最適製造のためには、約10％未満、及び好ましく は２％以下の湿度であるべきである。低湿度条件は、閉鎖容器における処理を行 うこと、及び微粒子の周囲の環境を所望の湿気レベルに維持することにより容易 に達成することができる。 次の工程は、配合物からのカフェインの放出を更に遅延させるための水不溶性 材料のコーティングの適用である。エタノール中の40％セラック溶液を調製し、 約15ＲＰＭでタービン中において回転している活性微粒子上にスプレーする。セ ラック溶液を活性微粒子上にスプレーした後、タルクを微粒子上に散布する。タ ルクにより、生成物が更なる処理の間に互いに粘着しないように、生成物の粘着 性が低減される。また、タルクにより、セラックがコーティング中において安定 され、かつ被覆微粒子の乾燥が容易なものとなる。タルクが、ポリマー構造の孔 を塞ぎ、刺激剤放出作用の遅延を高めると考えられる。従来のタルクパウダーを 使用するが、酸化亜鉛、シリカ又はアルミナ等の他の無毒性無機パウダー材料が 適切なものである。コーティング層を施した後、生成物を、その後、約14〜16時 間、約３.５ＲＰＭでタービンを作動させることにより乾燥する。 最終的に、マトリックスの外層を、コーティング上に施す。上述したように、 この層は、内層と同一の成分を含み、同一の手段で施される。一般に、外層に施 す刺激剤の量は、内層に施すものより低く、それが使用されて、配合物からのカ フェインの初期放出が提供される。この層は、高度に遅延されたカフェイン放出 が望まれる場合、コーティングが、配合物からのカフェインの放出を遅延させる のに十分なものであるとの観点から、最適なものであると考えられる。例えば、 朝にコーヒー等のカフェイン含有飲料類の摂取に慣れている者、及び更なる刺激 剤の必要性を感じない者は、その日の遅く（例えば午後）まで組成物からの刺激 剤の放出を遅延させるための外層コーティングを含む微粒子からなるカプセルを 摂取してもよい。その日の遅くに、刺激剤が、配合物から放出されて、コーヒー の摂取により得られた初期刺激の消耗が補われるであろう。 刺激剤の初期放出を提供する外層を含むことが有用である。外層により、刺激 剤の臨界値が約１〜２時間で達成されるような、配合物の刺激剤の急速放出が可 能となり、刺激剤の持続放出は、その後６〜８時間起こる。 スプレー手段は、本質的に全ての微粒子がマトリックス層及びコーティングを 有するように行う。特に、層及びコーティングが、実質的に球状の中性微粒子の 周囲に実質的に完全に施されることが観察されている。従って、最終活性微粒子 も、また球状のものである。 所望の構造の微粒子を製造した後、活性微粒子を投与用に配合することができ る。好ましい投与ルートは、経口であり、微粒子は、従来の薬理学的カプセル中 にカプセル化する。サイズNo.1の２部カプセル(two part capsule)が特に適切な ものであることが見出されているが、所望なら、他のカプセルサイズ及び形状の ものを使用してもよい。カフェイン含有微粒子は、適切な数の微粒子がカプセル 内に配置されて所望量のカフェインが得られるように、1.18mm以下のサイズを有 していなければならない。これらのカプセルは、従来のカプセル化マシーンを用 いて充填する。 この工程の各段階は、材料の各バッチにおける適切量のカフェインが、望まし いパラメーター内にあるように調節する。所望量の刺激剤が活性微粒子内に含ま れることを確実なものとするために、適切量の調節試験を行う。カプセルを製造 する際、カプセル容量中に配置される微粒子の量により、カプセル中に提供され るであろう刺激剤の全量が決定される。これらのモニター及びカプセル充填技術 は、薬理学業界において通常のものである。 カプセルを充填した後、滴定量及び重量の決定を行って、製造収率が規定内に あることを確認することができる。例えば、300 mgの配合物が望ましい場合、試 験カプセルの各々における変化は、約±５％以下（即ち、285 〜315 mg）である べきである。20個の典型的カプセルの試験サンプルにおいて、２以下が、75％よ り高く変動し、製品規定内であるための15％から外れたものはない。 図１は、本発明の好ましい活性微粒子を表す破壊横断面図である。この微粒子 は、上述したスクロース、コーンスターチ、ステアリン酸混合物からなるコア１ 、マトリックスの内層２及び外層６並びに中間コーティング５を含む。内層２は 、カフェイン粒子３及びＰＶＰ及びセラック４の結合剤を表す。この層２は、好 ましくは、配合物中に含ませることが意図されたカフェインを約85〜90％の量含 む。 層５は、結合剤として作用して、内層２からのカフェインの放出を低減させる セラック及びタルクコーティングを表す。 外層６は、内層２と類似の組成のものであるが、内層より薄く施され、及び好 ましくは、配合物中に全量で10〜15％の刺激剤を含む。 実施例に示すように、この粒子配合物は、20〜35％のカフェインを約１時間以 内に、35〜50％のカフェインを２時間以内に、70〜90％のカフェインを約５時間 以内に、そして90％より多くのカフェインを約６時間以内に放出することができ る。また、配合物を投与した者のカフェイン血しょうレベルは、配合物中のカフ ェイン量により、４.５μｇ／ml、10μｇ／mlと同等まで増加し得る。更に、約1 0時間後、血しょうレベルは、刺激剤が有効でない程にまで十分に低下し、約24 時間後には、血しょうレベルは、その者の基準レベルにまで戻るであろう。 血しょうレベルにより測定される、その者に投与されるカフェイン量は、組成 物からのカフェインの放出の間変動し得、投与後のある期間にあるレベルを達成 することが意図されるものである。良好な夜の睡眠が得られる、即ち眠りが奪わ れない者については、約６〜６.３μｇ／mlのレベルが、所望の刺激及び敏活性 を達成するために必要である。“眠りが奪われない”（者）は、前夜からの少な くとも６時間、及び約７〜９時間の睡眠が得られた者を意味する。適切な休息時 間の達成のために、１日の間の所望の刺激及び敏活さを得るために、比較的高い カフェイン血しょうレベルが達成されなければならないことが見出されている。 特に、６.３μｇ／mlのレベルは、カフェイン約700 mgの単一投与体の投与後、 約１〜２時間以内に容易に達成され得る。 眠りが奪われたヒト、即ち、前日に少なくとも６時間の睡眠が得られなかった ヒトに対して、敏活さ及び刺激性を、より少量の配合物中のカフェイン投与、及 びより低いカフェイン血しょうレベルの達成により付与することができる。これ らの者に対しては、約４〜４.５μｇ／mlの血しょうレベルが、刺激及び敏活さ を提供するのに十分なものであることが多い。このレベルは、カフェイン約300 mgの単一投与量の投与により、約１〜２時間以内に容易に達成され得る。本発明 は、更に、最小レベル（即ち、４.５〜６.３の値）の約２〜10時間の維持により 特徴つけられる。具体的な配合及び結果は、実施例に表す。実施例 以下の実施例により、本発明の好ましい実施態様を説明する。これらの実施例 では、他に示さない限り、全ての部が重量によるものであり、全ての温度が℃で のものである。また、各実施例で使用した配合物は、内層に約85〜90％及び外層 に残部の活性材料を有するマトリックスの内層及び外層を有する。配合物には、 実施例に記載のように、異なる量のカフェインを含有させた。実施例１ 以下の臨床医薬研究を行い、カフェインの受入れ可能な投与量を測定して、そ の者に望ましい刺激及び敏活さの程度を得た。 持続放出配合物を、上述の方法に従って製造した。マイクロカプセルは、カプ セルあたり700 mgのカフェインを含んでいた。サイズ１のカプセルが、それらの 中に所望量のマイクロカプセルを含ませるのに適切なものであることが分かった 。１つのカプセルを、健康で、煙草を吸わず、カフェインを摂取しておらず、１ 日に２杯以上のコーヒー又は紅茶を飲む習慣のない男性12人に投与した。被験者 の年齢は、21〜33歳であり、平均27歳であった。カフェイン血しょうレベルμｇ ／mlを、配合物の投与前、及び投与後10時間の毎時間に測定し、投与後24時間に 最終測定をした。 平均血しょうレベルの値を図２に示す。刺激剤の臨界値は、約８.５μｇ／ml であり、刺激作用は、平均で投与後１〜２時間で開始され、約５〜６時間持続し た。最大血しょう濃度は、投与後約３〜４時間で起こり、カフェイン約10〜11μ ｇ／mlであった。その者の日中における敏活さの増加は、“活気(energy)”及び “幸福(well-being)”と関連しており、かつ被験者の睡眠パターンには、有意な 変化はなかった。また、被験者の数人には、頭痛、悪心、肢の振せん及び無力症 などの副作用が生じたが、心血管のパラメーターにおける病理学的変化はみられ なかった。５日間の繰り返し投与研究（24時間あたり600 mgのカフェイン）は、 考察する種々のパラメーターにおいて如何なる蓄積効果も示さなかった。 同様の研究を、65〜75歳の健康なより高齢の者に対して行った。これらの被験 者についての結果は、21〜30歳の者の研究において得られたものと同様のもので あった。実施例２ ２セットの実験を、通常、３〜５杯のコーヒーを毎日飲む、34〜44歳の健康な 男性被験者の２グループに対して行った。400 mgカフェイン配合物を、第１グル ープに投与し、700 mg配合物を第２グループに投与した。血しょうレベルをモニ ターし、結果を図３に示した。 700 mg配合物についての最大血しょうレベルは、約４.５時間に起こり、10.14 μｇ／mlの値となった。同様に、400 mg配合物については、最大血しょうレベル は、だいたい同時期に起こったが、その最大値はほんの5.51μｇ／mlであった。 24時間後、血しょうレベルは、700 mg配合物については1.38μｇ／mlにまで減少 し、400 mg配合物については0.69μｇ／mlにまで減少した。各配合物について、 刺激剤血しょうレベルは、投与後約３.５〜８時間、刺激レベルより高いもので あ った。実施例３ 二重盲検試験(a double blind study)を、異なるカフェイン投与量の効果を調 査するために行った。研究は、健康な男性被験者６人のパラレルグループ２つに 対して行った。各被験者は、２種の異なる投与量の薬剤と偽薬を受けた。この研 究の期間は、それぞれの被験者について６週間とし、約１週間の間隔での３つの 処理期間の３週間を含み、投与最終期間後１週間、１つの最終研究評価(one end of the study assesment)をした。 投与量の試験及びモニター血しょうレベルは以下のものであった： 配合物投与量（mg） 血しょう中の最大カフェインレベル(μｇ／ml) ６００ １０ １２００ ２０ １８００ ３０ ２４００ ４０ ３６００ ６０ ４８００ ８０ これにより、最大カフェイン濃度が投与量と比例の関係にあることが分かる。 また、本発明の遅延放出カフェイン配合物についての最大血しょうカフェインレ ベルは、同一の投与量レベルでの従来の配合物のものより約30％低い。 カフェイン、パラキサンチン(paraxanthine)、テオフィリン及びテオブロミン レベルを、偽薬の投与後の種々の時間に測定し、結果を図４に示す。データから 、これらの各成分のレベルは、１μｇ／ml未満であることが分かる。本発明のカ フェイン配合物を投与した後、血しょうレベルが有意に増加し、投与後５〜６時 間６μｇ／mlより高く維持された。このことは図５に示す。パラキサンチンレベ ルも増加を示したが、テオフィリン及びテオブロミンレベルは、偽薬で得られた ものとおよそ同等のものであった。 12人の被験者のうちの９人の血しょう濃度の変動は、均一に10〜15μｇ／mlで 、また、１人について、９〜10μｇ／mlであった。残りの２人の被験者は、５〜 ８ μｇ／mlの比較的低い血しょうカフェインレベルを有することが分かった。これ らの結果から、この研究についての遅延放出カフェイン配合物のＥＥＧ活性臨界 値は、約９μｇ／mlの血しょうカフェインであると考えることができる。 関与者(participant)の生命徴候(vital sign)も測定した。継続心拍測定が有 意に上昇したが、偽薬及び本発明のカフェイン含有配合物の投与後の両方で変動 が起こった。また、研究期間に以上はみられなかった。 仰臥位血圧を測定し、カフェイン投与は、動脈圧へのわずかな作用を有し、収 縮期圧への作用が特に示されることが分かった。しかしながら、上昇は、平均に 対してわずかなものであり、単に生物学的有意性の制限でのものであった。 また、関与者の継続血液圧を測定し、カフェイン投与に応答する血圧のわずか な上昇がみられた。また、この変化は、実際の臨床的重要性のないものであった 。 12人の被験者のうちの６人には、いかなる副作用もなかった。残りの６人は、 わずかな副作用を示し、特には６人のうち４人が第２試験期間に副作用を訴えた 。これらは、無力症、悪心、頭痛及び上肢の振せんを含み、穏やかな範囲内のも のであるとして特徴付けられるが、カフェイン配合物及び偽薬を投与したグルー プでは、同様の割合で両方におこった。各被験者に生じた副作用は、１度きりの ものであった。上肢の振せんの他に、観察された副作用と遅延放出カフェイン配 合物の摂取とを関連付けるのは困難であり、なぜなら、これらの２つのグループ 間に有意な違いはなかったからである。 精神測定のスケールにより、単一投与量700 mgの遅延放出カフェイン配合物の 摂取が、日中の(diurnal)敏活さを増加させ、眠気を低下させることが分かった 。眠気が少ないとの感覚は、被験者が病院内の環境で眠らなければならないとの 事実によるものかもしれない。象徴取消(symbol cross-off)及び臨界フリッカー 融合試験は、変化なかった。遅延放出カフェイン配合物の作用は、被験者の75〜 80％においては、時間２により可視的であり、５〜６時間、９〜14μｇ／mlの血 しょう濃度に相当し、被験者の90％においては、時間３で可視的であり、５〜６ 時間、９μｇ／mlより高い血しょう濃度に相当し、維持された。大脳の電気的活 性への遅延放出カフェインの作用は、９.６〜15.9μｇ／mlの血しょう濃度で非 常に安定であることが分かった。 10時間後、ＥＥＧデータにおけるいかなる統計学的に有意な変化はなったが、 ２人の被験者は依然として約10μｇ／mlの血しょうカフェインレベルを有してい た。大脳の電気学的活性のエネルギーについての変化により、薬剤の摂取後２時 間で開始され、かつ約５時間持続されるマイルドな刺激作用が確認された。配合 物からのカフェインの遅延放出は、その吸収速度の低下、及びその血しょうピー クの低下を伴い、それにより、副作用の発生率が低減される。また、遅延放出カ フェイン配合物は、偽薬と同様に良好に許容された。実施例４ ４人の健康な男性ボランティアにおける遅延放出カフェイン配合物の敏活さに ついての薬物速度学論及び薬力学的影響の二重盲検試験では、絶食が要求され、 607 mgのカフェイン及び偽薬を経口投与し、かつ１週間のウォッシュアウト期間 (washout period)を設けた。 臨床試験及び検体検査（血液及び尿）を、各被験者について包含時(the time of inclusion)に行った。カフェイン及びその主要代謝産物の血しょうレベルを 、ＨＰＬＣ方法により投与後24時間測定した。 気分を、０、２、４及び10時間後に、及び眠気及び覚醒を24時間後に評価し、 処理後の晩と処理前の晩とを比較した。臨界フリッカー融合試験、３つの象徴取 消試験及び脳波測定(electroencephalographic recording)を、投与前、及びそ の１、２、３、４、６及び10時間後に行った。 以下の動的パラメーターを得た： 全ての定量データ(quantitative data)を統計的に分析した。被験者は、25〜3 0歳であり、体重70〜74kgであった。心血管のパラメーター試験においては病的 変化はなかった。精神測定試験では、607 mgの遅延放出カフェイン配合物の摂取 により変化しなかった。眠りの質はわずかに劣る傾向があるが、日中の敏活さは 増加した。脳電図により、この配合物により穏やかな及び安定な刺激作用が生じ ることが分かり、これは、徐波及びアルファ１及び２活性における低減により、 及び12〜16Ｈｚのバンド内での活性増加により特徴付られ、全体的なエネルギー 及び最大ピークの位置の変化はない。 この配合物で得られる放出は、最大血しょうレベルが投与後約５〜６時間で達 成されるので、比較的遅いものであると考えられる。24時間後の残存血しょうレ ベルは、わずかに上昇し、睡眠の質の低下の原因となり得る。実施例５ クロスオーバープロトコールにおいては、４人の健康な男性被験者に、普段の 朝食前に、単一の経口投与量400 及び700 mgの他の遅延放出カフェイン配合物を 与えた。２つの投与には、２週間のウォッシュアウト期間を設けることとした。 後投与(post=administration)のカフェインレベルを、０、０.５、１、１.５、 ２、３、４、６、８、10、14及び24時間後に被験者の血しょう及び唾液について HPLCで測定した。心拍数及び血圧を、０、１、３、４、８、14及び24時間後に測 定した。各期間の終了時に、各被験者に、気分及び睡眠の質について尋ねた。 4人の被験者は、34〜44歳であり、体重64〜80kgであった。２人の被験者は、 遅延アセチル化表現型(slow-acetylator phenotype)であり、残りの２人は、即 アセチル化型(fast acetylator)であった。血しょう及び唾液中のカフェインレ ベルの測定により、0.71−0.72の血しょう−唾液変換ファクター(plasma-saliva conversion factor)が得られた。薬物速度論の結果は以下のとおりである： 被験者のうちいずれの者も、後投与のインタビュー時に不快さを報告しなかっ た。心血管のパラメーターの観点では、血圧についての僅かな、とるに足らない 増加があったが、心拍数は変化なかった。実施例６ カフェイン300 mgを含む１つのカプセルを摂取する健康な高齢男性における配 合物の許容性を評価するためにカフェイン及びその代謝産物の血しょう濃度を評 価する研究を行った。研究は、各７人の被験者を含む２つの期間について行った 。全ての被験者が、以下の通常の臨床試験の研究及び実験結果に包含された。各 高齢被験者は、通常の朝食前に１つのカプセルを摂取した。座位血圧及び心拍数 を、処理後の０、２、４及び８時間に、唾液検体をとる前に測定した（唾液検体 は、投与後の０、１、２、３、４、６、７、８及び24時間に行った）。カフェイ ン及びその代謝産物を、標準ＨＰＬＣ技術によりアッセイした。各被験者に、研 究終了時の睡眠の質及び気分について尋ねた。 被験者の平均年齢は69歳であり（65〜75歳）、平均体重は65.6kg（40〜97kg） であった。処理により、生存徴候に変化はなく、副作用はみられなかった。研究 終了インタビューでは、睡眠又は覚醒についてのいかなる変化も示されなかった 。得られた濃度パラメーターは、以下のとおりであった： 実施例７ ５日間毎日300 mgのカプセル２つを摂取した４人の男性ボランティアについて の研究を行った。研究は被験者の通常の環境下において行った。カフェイン含有 飲料を飲むことが許されたが、14時間後には許されなかった。 血圧及び心拍数を、毎日、０、４、８及び24時間にチェックし；カフェイン及 びその代謝産物の唾液レベルを、毎日、０、４、６、８、10及び24時間に測定し た。被験者は、それぞれの日の気分、敏活さ及び眠気の質を評価した。 研究に包含された４人の被験者は、35〜45歳であり、体重65〜79kgであった。 ２人の被験者は即アセチル化表現型であり、残りの２人は遅延アセチル化型であ った。４人全員が、コーヒーを飲む者であった（１日あたり３〜８杯）。１人が 喫煙者だった（１日あたりのたばこ30本）。 排泄運動(elimination kinetics)は、喫煙する被験者において促進された。蓄 積現象はみられなかった。ピーク血しょうレベルは、処理期間中、減少傾向にあ った。心血管のパラメーターの変化はほとんどなかった。睡眠及び敏活さの主観 的評価についての正確なトレンドは確立できなかった。実施例８ 12人の健康な男性ボランティアにおける遅延放出カフェイン配合物の敏活性に ついての薬物速度論及び薬力学的効果の二重盲検試験では、絶食が必要とされ、 かつ700 mgのカフェイン及び偽薬の経口投与がされた（１週間のウォッシュアウ ト期間を設けた）。 臨床試験及び検体検査（血液及び尿）を、包含の時に、各被験者について行っ た。カフェイン及びその主要代謝産物の血しょうレベルを、後薬剤(post-drug)2 4時間の期間のＨＰＬＣ方法により測定した。 気分を、０、２、４及び10時間後に評価し（Vas de Norris scale による）、 眠気及び覚醒の質を評価し、処理後の晩と処理前の晩とを比較した。臨界フリッ カー融合試験、３つの象徴取消試験及び脳波測定を、投与前及び投与後１、２、 ３、４、６及び10時間後に行った。 立位及び仰臥位の収縮期血圧、弛緩期血圧及び心拍数を、処理の日の、カプセ ルを摂取した後の０.５、１、２、３、４、５、６、８、10及び24時間後に記録 した。 評価した全てのデータを、統計的に分析した。研究に包含された12人の被験者 は、平均で、26.7歳で、体重70.9kgで、身長177.6cmであった。処理により、以 下の有意な変化が生じた： 気分を評価決定するものの４つの構成要素（敏活さ、エネルギー、頭の鋭さ、 プロフィシエンシー(proficiency)）（全ては構成要素“敏活さ”にかかわり、 それは上昇を示す）。 睡眠の質をより衰えさせる、睡眠の３つの構成要素（時間、寝つきの困難性、 及び不眠のエピソードの回数）。 処理の効果は、象徴取消試験又は臨界フリッカー融合試験のいずれにおいても みられなかった。 従来の脳電図分析により、カフェインは第２の時間(second hour)からの軌跡 を変化させるが、スパイク、スパイクウェーブ又はバーストタイプの異常はなか ったことが説明された。スペクトル分析により、処理後平均２時間で観察され始 め、およそ第３の時間にピークとなり、かつおよそ第６のときには消失の処理効 果が示された。全体的に、この効果は、遅延シータ活性（−18〜−25％）及びア ルファ１活性（−17〜−30％）の減少、アルファ２及び３、ベータ１及び３にお ける同等の増加により特徴つけることができる。ＥＥＧ軌跡におけるこれらの変 化により、敏活さ（：穏やかな、安定した刺激作用）についての増加が示された 。全体的なエネルギー又は最大ピークの位置のいずれに変化はなかった。ＥＥＧ についての作用を観察し、第２の時間による被験者の75〜80％においては、９〜 14μｇ／mlに相当し、３時間から５〜６時間の被験者の90％においては９.６〜1 5.9μｇ／mlに相当した。 主だった臨床的又は実験的異常は観察されなかった。１つのケースの振せん、 悪心、頭痛及び無力症、及び２つの頭痛が、カフェイン配合物及び偽薬のそれぞ れで観察された。心電図及び血圧測定により、処理は、仰臥の心拍数以外の全て のパラメーターにおいて正の作用（増加）を有することが示された。観察された 作用は、程度が低く、いかなる病的重要性のないものであった。 この配合物は、以下の薬物速度論的パラメーターにより特徴つけられる： 投与量700 mgでの配合物により、刺激剤タイプの穏やかな安定な活性が示され た。それにより、日中の敏活さが増加され、眠気についての作用はほとんどない 。実施例９ 本発明の単一投与型の遅延放出カフェイン配合物の経口投与の二重盲検試験に ついて研究した。 遅延放出カフェイン配合物を、ランダム化したプロトコールに従って、20人の 被験者に偽薬を与えると同時に、100人の健康なボランティアに対して600 mgの 投与量（300 mgを２カプセル）で投与した。包含物において、日常の医療試験及 びアセチル化表現型決定を、各被験者に対して行った。それぞれを、喫煙やコー ヒー摂取等の個人の習慣に従って分類した。研究は、被験者の通常の環境で行い 、カフェイン含有飲料の摂取を禁じた。唾液検体（10ポンイト）を、カフェイン 、及びその代謝産物の濃度のＨＰＬＣ測定のために、薬剤後24時間とった。Vas de Norris スケールをベースとする気分評価は、０、２、５及び10時間後に行い 、眠気及び覚醒の質は24時間後に評価し、処理後の晩と処理前の晩とを比較した 。 120 人の男性被験者は、18〜26歳であり、平均体重70.7kgであった。被験者の 51％は遅延アセチル化の者であったが、残りの49％は即アセチル化のものだった 。カフェイン及び偽薬群の間、又は心血管のパラメーター又は個人的習慣につい てのいずれにも有意な差はなかった。 習慣的喫煙者の割合（53％）及び非喫煙者の割合（42％）は高いが、時々喫煙 する者の割合は低かった（５％）。時々コーヒーを飲む者の割合（37％）は、コ ーヒーを飲まない者（10％）と習慣的に飲む者（53％）の間にあった。従って、 これらの観測により、コーヒーが依存(dependence)を引き起こさないことが確認 される。 喫煙とコーヒーの摂取の間には、正の相関関係があった。 処理被験者100 人に、１度の振せん及び１つの急性無力症がみられた。１度の 悪心がコントロール群にみられた。 唾液のカフェインアッセイを使用して、処理群の速動性パラメーターを計算し た。偽薬を摂取した20人の被験者の循環カフェインレベルは、非常に低く、それ らの者が、カフェイン含有飲料類を控えていたことが確認された。実施例10 この研究の目的は、本発明の遅延放出カフェイン配合物の一般臨床学的な、心 血管及び生物学的な許容性を、偽薬に対して評価することであり、それは、300 、600 、1200、2400、3600及び4800mgの単一投与量の増加において、12人の健康 な若いボランティアに投与した。遅延放出カフェイン配合物の薬物速度論的プロ フィール及びその精神運動性機能についての影響について、この研究期間におい て試験した。 研究は、偽薬に対する、ランダム化された、二重盲検試験の、クロスオーバー 試験として意図されたものであった。６人の被験者のそれぞれについての２つの パラレルな群があった（群あたり３つの投与体及び１つの偽薬）。その後、それ ぞれの被験者は、２つの増加投与体及び偽薬（ランダムに分配され、かつ、少な くとも１週間のウォッシュアウト期間を設けた）を受けた。 300 、600 、1200及び1800mgの投与体が、全ての被験者に良好に許容された。 2400mgの投与体により、低度ないし中程度の悪心及びおう吐が生じた。3600mg投 与体により、中程度ないし極度の悪心及びおう吐を生じた。主要な心血管反応は みられなかった。4800mg投与体は、前述の投与体への反応性のために投与されな かった。従って、これらの結果から、1800mg又はそれ以下の投与量を含む配合物 が好ましいことが分かった。 許容性について、深刻な有害反応は、1200mgの投与量までみられなかった（薬 剤又は偽薬への18の暴露）。単に有害な反応は、1200mgの段階の間の被験者にお ける動悸又は悪心の散在エピソード(discrete episode)であった。臨床試験、及 び特に心血管試験では、重大な事は示されなかった。 同一タイプだが、より発病度の高い有害反応が、４人の被験者において2400mg の段階の間にみられた。しかしながら、その後の臨床試験の間のこれらの被験者 には、異常はみられなかった。 3600mgの投与量により、臨床的な影響はより深刻なものである有害反応が生じ た。２人の被験者には、悪心及びおう吐がその晩まで続いた。臨床試験では、心 血管の観点からは重大な事はなかったが、１人の被験者には、無力症の他に、お う吐のストレスによる上胃部の動悸(epigastric palpitation)がみられた。 つまり、全体的な許容性は、1200mgの投与量までは完全に満足のいくものであ ることが分かったが、2400mgより高くでは、いくつかの有害反応の発病度が増加 し始める。1800mgの投与量が好ましいことが分かった。なぜなら、それは、いか てる有意の副作用もなく、試験の被験者の大抵の者に良好に受入れられたからで ある。 上述の記載は、本発明の最も好ましい態様を説明するためのものであって、他 のパラメーター及び変法を、本明細書に開示した発明の概念を逸脱することなく 用いることができる。従って、本発明の真の精神及び範囲内にあり、かつ、この 開示内容をみた、当該技術分野における当業者の水準の範囲内にある全ての変更 は、本件明細書に付属のクレームによりカバーされていることが意図されている 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 タション ピエール スイス ツェーハー1023 キュージー シ ュマン ド レピ ドール 23

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．キサンチン又はキサンチン誘導体刺激剤の制御放出用組成物であって、該組 成物が、少なくとも１種の水溶性材料の生分解性マトリックス及び刺激剤を含む 微粒子を含み、該刺激剤が、該マトリックス中に実質的に均一に分布している固 形粒子型のものであることを特徴とする該組成物。 ２．微粒子が、薬理学的に許容可能な有機材料の実質的に球状の固形コアを含み 、マトリックスが、該コアの外表面の大部分の上、及びそれらを覆う第１層とし て提供される請求項１に記載の組成物。 ３．コアが、多糖、糖又は糖誘導体、及び任意に希釈剤を含む請求項２に記載の 組成物。 ４．コアがスクロースを含み、希釈剤が、スクロースと密接に関連しているスタ ーチである請求項３に記載の組成物。 ５．マトリックス及び刺激剤の第１層が、実質的にコアの全てを覆い、かつ微粒 子の最外層として存在している請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。 ６．マトリックスが、刺激剤に結合する水溶性材料の結合剤、及び組成物からの 刺激剤の放出を遅延させる水不溶性材料の放出遅延剤を含む請求項１〜５のいず れか１項に記載の組成物。 ７．水溶性材料が合成ポリマーであり、水不溶性材料がセラックである請求項６ に記載の組成物。 ８．更に、マトリックスからの刺激剤の放出を遅延させるための、第１層を実質 的に覆っているコーティングを含む請求項２〜７のいずれか１項に記載の組成物 。 ９．コーティングが、セラックを含み、かつ、マトリックスからの刺激剤の放出 を更に遅延させるような厚さを有する請求項８に記載の組成物。 10．コーティングが、更に、被覆微粒子同士が粘着するのを防止するのに有効な 量のタルクを含む請求項９に記載の組成物。 11．更に、コーティング部分上、及びそれらを覆うマトリックスの第２層を含む 請求項８〜10のいずれか１項に記載の組成物。 12．第１層中の刺激剤の量が、第２層中のものよりも高い請求項11に記載の組成 物。 13．第１層中の刺激剤の量が、約55〜95％、好ましくは約80〜90％であり、第２ 層中の刺激剤の量が、約５〜45％、好ましくは約10〜20％である請求項12に記載 の組成物。 14．請求項１〜13のいずれか１項に記載の微粒子組成物を複数含むカプセルを含 む、刺激剤制御放出用組成物。 15．刺激剤がカフェインであり、微粒子が約０.７〜約１.２mmの最終直径を有す る請求項14に記載の組成物。 16．各カプセルのカフェインの量が、約100〜700 mg、好ましくは約200〜約400 mgである請求項15に記載の組成物。 17．目的の敏活さを高めるための経口投与形態の請求項１〜16のいずれか１項に 記載の組成物であって、少なくとも約20〜50重量％の刺激剤が、投与後約２時間 以内に組成物から放出され、かつ、残りの刺激剤が、投与後約８〜10時間以内に 放出されるように、キサンチン又はキサンチン誘導体刺激物を含む該組成物。 18．全体で少なくとも約35〜50重量％の刺激剤が、投与後約２時間以内に放出さ れ、かつ、全体で少なくとも約70重量％の刺激剤が、投与後約５時間以内に放出 される請求項17に記載の組成物。 19．少なくとも約20〜35重量％の刺激剤が、投与後約１時間以内に放出され、か つ、全体で少なくとも約90重量％の刺激剤が、投与後約６時間以内に放出される 請求項18に記載の組成物。 20．複数の固形粒子形態の刺激剤を、生分解性マトリックスに分散させることを 含む、請求項１に記載の刺激剤制御放出用組成物の製造方法。 21．更に、薬理学的に許容可能な有機材料の実質的に球状の固形コアを有する中 性微粒子を複数得る工程、及び刺激剤及びマトリックスの第１層を、コアの大部 分の外面部分上、及びその周囲に施して、活性微粒子形成する工程を含む請求項 20に記載の方法。 22．更に、刺激剤、刺激剤に結合する水溶性材料の結合剤、及び刺激剤の放出を 遅延させる水不溶性材料の放出遅延剤の粒子のマトリックス形成混合物を調製 することによりマトリックスを形成する工程、及び混合物をコア上にスプレーし て、それらの上にマトリックスの層を堆積させる工程を含む請求項21に記載の方 法。 23．コアが、約350 〜1000μｍの初期直径を有し、刺激剤が約100 μｍ未満の粒 子サイズを有するパウダー形態である請求項21又は22に記載の方法であって、更 に、スプレー工程の間の湿度を約５％未満に制御することを含む該方法。 24．結合剤がポリビニルポロリドンであり、放出遅延剤がセラックであり、かつ 混合物が、刺激剤と、ポリビニルピロリドン、セラック及び液体ビヒクルとを組 み合わせることにより形成される請求項22又は23に記載の方法。 25．請求項11に記載の組成物を製造するための、請求項20〜24のいずれか１項に 記載の方法であって、約100 μｍ未満の粒子サイズを有するパウダー形態の刺激 剤、刺激剤に結合する水溶性材料の結合剤、及び刺激剤の放出を遅延させる水不 溶性材料の放出遅延剤の混合物をコア上にスプレーして、それらの上にマトリッ クスの第２層が堆積させること、及びスプレー工程の間の湿度を約５％未満に制 御することにより第２層を施す該方法。 26．結合剤がポリビニルピロリドンであり、放出遅延剤がセラックであり、かつ 混合物が、刺激剤粒子と、ポリビニルピロリドン、セラック及び液体ビヒクルと を組み合わせることにより形成される請求項25に記載の方法。