JPH10510812A - タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用により腫瘍の発育を減少させるための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 悪性腫瘍を処置するための組成物および方法が提供され、これはタクサン化合物、たとえばパクリタクセルおよびテルルまたはセレン化合物、たとえばトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウムを含んで成る有効量の新規な併用療法および各化合物を同時または別々に投与することを含むものである。

Description

【発明の詳細な説明】 タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用により腫瘍の発 育を減少させるための方法および組成物 発明の背景 発明の分野 本発明は新生異常組織疾病の処置において有用である化学療法剤の新規な組み 合わせに関する。 この処理はタクサン(taxane)化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物 を組み合わせて逐次的または同時に投与して、新生異常組織疾病の処置または悪 性腫瘍の処置を行うための改良された化学療法的養生法に基づいている。タクサ ン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の併用は腫瘍容積の成長を、 腫瘍感染哺乳動物に対するタクサン化合物単体あるいはテルルおよび／またはセ レン化合物単体あるいはシクロホスファミドとの併用におけるテルル化合物の投 与から予測されるところを超えて大幅に減少させるものであることが見出だされ た。 従来技術において、パクリタクセル(paclitaxel)およびその前駆物質、異性体 、類似体、等配電子体および誘導体（以下「タクサン」化合物）は悪性の新生異 常組織疾病、たとえば急性白血病、充実性腫瘍等の治療に関して説明されて来た 。更に、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム(AS1 01)および、その前駆物質、類似体、等配電子体および誘導体（以下「テルルお よび／またはセレン化合物」）もまた、この種の悪性新生異常 組織の治療に関して記載されて来た。先行技術において、この種悪性腫瘍の処置 に関しテルル化合物を他の化学療法剤と組み合わせて使用することもまた示唆さ れて来た。実際に、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモ ニウム（AS101）と知られた科学療法剤シクロホスファミド（CYP）との併用が、 マジソン(Madison)肺癌細胞に感染したマウスの生存率の延長に際して相乗作用 を示すことも知られている。Cancer Res．51(5)1499-1503(1991年)。 タクサン化合物パクリタクセルとテルルおよび／またはセレン化合物との新規 な組み合わせが、充実性腫瘍B16黒色腫の細胞に感染したマウスの腫瘍容積の減 少に対して予期せぬ強力な相乗作用を示すことが今や見出だされ、そしてそれが 本発明の要旨である。この種の発見は予想外である。それはタクサン化合物単体 あるいはテルルおよび／またはセレン化合物単体の各同一投与量における使用は 、より短期間だけ持続し、かつ増分するにつれて塩水対照にはるかに近似した腫 瘍容積の減少をもたらすからである。 本発明は、タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物を併用す るという新規な処置養生法に関する。本発明はまた、タクサン化合物およびテル ルおよび／またはセレン化合物の配合物を含んで成る制新生異常組織活性を有す る新規な組成物を意図している。中でも本発明の好ましい特徴は、タクサン化合 物とテルルおよび／またはセレン化合物との割合が、特に充実性腫瘍成長におけ る相乗的活性をもたらす養生法および新規な治療的配合物にある。 従って、本発明の目的は、新生異常組織に感染した哺乳動物に対するタクサン 化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物の新 規な配合物の逐次的または同時投与に基づく新規な治療養生法および組成物を提 供することである。 更に、本発明の目的は、タクサン化合物ならびにテルルおよび／またはセレン 化合物から成る新規な配合物の特定投与量を利用する新生異常組織疾病の処置に 関する新規な方法を提供することである。 本発明のこれらおよび他の目的は本明細書の精査から明かとなるであろう。 図面の簡単な説明 図面中には、感染マウスの２５日間に及ぶ生体内の充実性B16腫瘍の発育に対 する塩水対照と、パクリタクセルおよびテルル化合物、トリクロロ（ジオキシエ チレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム(AS101)の個別成分ならびに組み合わ せ投与の効果がグラフ形式において示されている。データポイントの最下部のセ ットが本発明を表している。この組み合わせによって腫瘍容積は予期せず２５日 全期間に亘り一定の侭であることが理解される。 発明の概要 本発明によれば、タクサン化合物およびテルルおよび／またはセレン化合物か ら成る配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置する方法が提供され、前記方法は この配合物に対し敏感である悪性腫瘍を処置するために効果的である配合物の量 を逐次的または同時に投与することを含む。 本発明の好ましい特徴は、悪性腫瘍、特に充実性腫瘍を処置するのに相乗的に 有効である重量比において配合物を投与することを含 んでいる。パクリタクセルは好ましいが、他のタクサン化合物、たとえばタクソ ターズ(taxoters)として知られる化合物のファミリーを使用することが可能であ る。トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム（AS101 ）は好ましいが、他のテルルおよび／またはセレン化合物、たとえばジクロロジ オキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸塩および対応するセレン等配電子体を使用し てもよい。 発明の詳細な説明 パクリタクセルはジテルペン類のタクサンファミリーの一メンバーである。パク リタクセルおよび類似体、誘導体ならびに本発明において有用な化合物は一般に 以下に示す構造を有している： パクリタクセル自体は上記の構造（式中ＡおよびＢはともにオキソを形成し、 ＬおよびＮはヒドロキシであり、Ｄ、ＥおよびＪは水素であり、ＧおよびＲ’は アセテートであり、ＭおよびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、Ｉはベン ゾイルオキシであり、そしてＲはフェニルである。）を有する化合物である。 化合物パクリタクセルはWani他によってJACS、93、2325（1971年）中に報告さ れて、顕著な制癌特性を示した。より具体的にいうと、パクリタクセルはKB細胞 構造において、またP-388、L-1210およびP-1534マウス白血病、B-16色素癌、CX- 1結腸異種移植、LX-1肺臓異種移植およびMX-1乳房異種移植を初めとするNationa l Cancer Institute'sの生体内スクリーン(screens)において強力な細胞障害性 を示す。更に、パクリタクセルはヒーラ細胞における、特に細胞分裂の有糸分裂 相(phase)における細胞の複製を阻止する。より詳細にいうと、Schiff他によっ てNature、277、655（1979年）中に、パクリタクセルは細胞分裂の間の紡錘体の 形成の原因となる微小管タンパク質の集合を促進することが報告されている。 その前途有望な制癌活性およびその異例の構造および作用のメカニズムの故で 、パクリタクセルは化学療法剤の新しいクラスのブロトタイプを代表している。 このクラスのメンバーは米国特許第4,876,399号および第4,814,470号その他に 述べられている。好ましいのは上記構造式（式中ＡおよびＢは独立に水素または 低級アルカノイルオキシであり、あるいはＡおよびＢは共にオキソを形成し、Ｌ およびＤは独立に水素またはヒドロキシであり、ＥおよびＦは独立に水素または 低級アルカノイルオキシであり、あるいはＥおよびＦは共にオキソを形成し、Ｇ およびＲ’は水素または低級アルカノオキシまたは低級アルカノイルオキシある いはアロイルオキシであり、またはＧおよびＭは共にオキソまたはメチレンを形 成し、あるいはＧおよびＭは共にオキソシクロプロピル環を形成し、またはＭお よびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、Ｊは水素またはアロイルオキシま たは低級アル カノイルオキシであり、あるいはＩは水素またはアロイルオキシであり、あるい はＩおよびＪは共にオキソを形成し、Ｎは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキ シであり、そしてＲはアリール、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アル ケニルである。）を有するものである。式中２’および３’で示される炭素に結 合されたヒドロキシルおよびカルボニルアミド置換基を、好ましい化合物のファ ミリーから逸脱することなく入れ替えてもよい。単独の、または上に定義された 各種の置換基を伴うアルキル基は好ましくは主鎖中の炭素数が１乃至約６であり 、そして炭素数は約１０までの低級アルキルである。それらは直鎖または分枝鎖 であればよく、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、tert-ブチル、アミル、ヘキシル等を包含する。低級アルコキシ基は上 記と同じ炭素数内容を有し、そしてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、アミロキシ、ヘキシルオキ シ等を含む。代表的なアルカノイルオキシ基はアセテート、プロピオネート、ブ チレート、バラレート、イソブチレート等を含む。より好ましいアルカノイルオ キシはアセテートである。 上記のアリール基は単独あるいは各種の置換基と共に炭素数約６乃至約１０で あり、そしてフェニル、α-ナフチルまたはβ-ナフチル等を包含する。フェニル がより好ましいアリールである。 低級アルケニル基は主鎖中の炭素数が約２乃至約６であり、そして全炭素数は 約１０までである。それらは直鎖または分枝鎖であってよく、そしてエテニル、 １−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル 、イソブテニル等を包含す る。 置換基Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｄ、Ｇ、Ｆ、Ｇ、Ｍ、Ｉ、ＪおよびＮの好ましい値を以下 に列挙する。 Ａは水素であり、Ｂは水素またはアセテートであり、あるいはＡおよびＢは共 にオキソを形成し、Ｌは水素またはヒドロキシ、Ｄは水素またはヒドロキシ、Ｅ は水素またはアセテート、あるいはＥおよびＦは共にオキソを形成し、あるいは ＭおよびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、Ｇは水素またはアセテートで あり、あるいはＧおよびＭは共にオキソまたはメチレンまたはオキソシクロプロ ピル環を形成し、Ｊは水素であり、Ｉはヒドロキシまたはアロイルオキシ、たと えばベンゾイルオキシ、あるいはＩおよびＪは共にオキソを形成し、Ｎは水素、 ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ、Ｒはフェニルまたはtert-ブトキシ 、およびＲ’は水素またはアセテートである。 パクリタクセルそれ自体を初めとする前述の化合物の全ては上述の米国特許第 4,876,399号中に述べられる方法によって調製するこ る。 更に、米国特許第4.814,470号中に述べられているように、タクサス(Taxus)（ イチイ）の異なった種の幹の樹皮からパクリタクセルを抽出する困難さの故で、 １０−デアセチルバッカチン(10-deacetylbaccatin)であって、イチイの葉から 比較的容易に抽出可能であるものからパクリタクセルに類似する誘導体を調製す ることが提案されて来た。既述の特許はパクリタクセルのそれよりも高い活性を 示す誘導体を説明している。この種の誘導体もまた、本発明にお いて使用可能である。それらは本質的に、環および側鎖においてベンゾイルアミ ド基の代わりにtert-ブトキシカルボニルアミド基を有しているという点で異な っている。それらは上記式によって包含され、そしてそれらはタクソテン(taxot enes)として知られる。 制新生異常組織アルキル化剤シクロホスファミド（CYP）の悪影響からマウス を保護するための、下記一般式（Ａ）−（Ｆ）を有するテルルおよびセレンタイ プの有機誘導体の活性が示されている[[Cancer Res．51(5)1499-1503(1991年)] 、また米国特許第4,761,490号参照。 または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄）^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およ びＲ₉は同一または異なっており、そしてそれらは水素、炭素数１乃至６のヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１ 乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルア ルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシア ルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２ 乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアル キル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジアルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６ のシアノアルキル、炭素数１乃至６のアルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキ シアルキル、および−ＣＯＲ₁₀（式中Ｒ₁₀は炭素数１乃至６のアルキルである） から成る群から独立に選択されるものであり、そしてＸはハロゲンである。）。 アンモニウム塩が例示されているが、その他の薬学的に受容可能な塩類も本発明 の範囲内にあることが理解される。５員環を有する化合物が好ましい。 本明細書中で用いられるように、式（Ａ）および（Ｂ）に関して、術語「炭素 数１乃至６のアルキル」は直鎖および分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチ ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を包含し、術語「炭素数１乃至６のヒドロキシ アルキル」はヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−ｎ−ブチルを 包含し、術語「炭素数１乃至６のハロアルキル」はクロロメチル、２−ヨードエ チル、４−ブロモ−ｎ−ブチル、ヨードエチル、４−ブロモ−ｎ−ペンチル等を 包含し、術語「炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ」はアセチル、プロピオニ ル、ブタノイル等を包含し、術語「カルボキシルアルキル」はカルボキシメチル 、カルボキシルエチル、エチレンカルボキシ等を包含し、術語「アルキルカルボ ニルアルキル」はメタノイルメチル、エタノイルエチル等を包含し、術語「アミ ドアルキル」は−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＯＮＨ₂等、術語「シアノアルキル」は−ＣＨ₂ＣＮ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＮ、−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＮ等を含有し術語「炭素数１乃至６のアルコキシ」はメトキシ、エト キシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ペントキシ等、術語「ハロ」および「ハロゲン」は クロ ロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを示すために使用され、術語「アシル」はＲ₁₆ ＣＯ（式中Ｒ₁₆はＨまたは炭素数１乃至６のアルキル、たとえばメタノイル、 エタノイル等である。）を包含し、術語「アリール」はフェニル、アルキルフェ ニルおよびナフチルを包含し、術語「Ｎ−モノアルキルアミドアルキル」は−Ｃ Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、術語「Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルアミドアルキル」は−ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₃ ）を包含する。テルルをベースとする化合物は、現在好ましい本発明による化 合物である。 トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウムは下記の構 造を有する化合物である。 この化合物は、サイトカインおよびそれらの受容体の生体内および生体外生成 を刺激する能力を有することが判明しているテルルおよびセレンの有機９、１０ 、１１誘導体のファミリーである。米国特許第4,761,490号中に述べられている ように、これらの化合物は或る種の腫瘍、自己免疫疾病、免疫疾病および伝染病 の処置に際して利用出来る。 本発明において有用であるテルルまたはセレンの誘導体には、細胞を刺激して リンホカインを生成する上述の一般式（Ａ）−（Ｆ） を有する化合物が包含される。 これらの化合物は、室温または還流温度までの高温において適当な反応器内で 略等モル量の反応体を化合させることによって調製される。これらの反応体を溶 解し得る溶媒、たとえばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ チルスルホキシド、これらの混合物等を利用することが好ましい。構造（Ａ）の 化合物はアセトニトリルにおいてのみ得られる。好ましい方法は、反応混合物を 適切な磁気または機械的撹拌機によって攪拌しながら該反応混合物を、その溶媒 の還流温度に加熱することを要する。その反応は反応体の完全な反応を保証する ために十分な時間に亘って行えばよい。この時間は反応条件、調製される特定の 化合物および溶媒の性質によって変動するものである。反応は大気圧において行 えばよいが、所望により減圧または加圧において行ってもよい。反応は実際には 大気中に含まれる酸素、たとえば空気の存在下で行われるが、所望により不活性 雰囲気、たとえば窒素、アルゴン、ヘリウムまたはそれらの混合物を利用しても よい。反応時間１分乃至１６８時間を採用すればよいが、６−１６時間の反応時 間が好ましい。 薬剤は同時にまたは別々に与えればよい。テルルまたはセレン化合物をタクサ ン化合物に先立ち、または同時に投与することが好ましい。薬剤が同一の組成物 において投与される場合、その組成物は同一の投与経路により投与されるべき両 薬剤であって、いずれかの薬剤単体の使用から期待し得る添加効果以上のものを 提供するために個々の患者に関して採用される治療養生法から決定されることに なる。たとえば、１回用量の小瓶はパクリタクセル３０ｍｇおよびトリクロロ（ ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム 中で組み合わせて調製すればよい。 本発明の好ましい２成分治療養生法は、２種類の薬剤の下記の投与量の利用に 基づくことが判明している。すなわち、 （ａ）タクサン化合物は必要によって２０乃至４０日間に１回、静脈内注入によ り与えられる１３０ｍｇ／Ｍ²乃至２１０ｍｇ／Ｍ²の用量をもって投与される。 （ｂ）テルル化合物は経口、筋肉内、静脈内、経皮的または腹腔内経路によって 投与すればよい。経口投与は１回投与または分割投与において体重日用量０．１ ５乃至０．５ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日用量０．０３乃至０．３ｍｇ ／ｋｇとなる。非経口的投与量は、巨丸薬注入または連続的非経口的注入として 与えられる体重日用量０．０３乃至０．２ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは体重日 用量０．００６乃至０．０２ｍｇ／ｋｇである。 治療のコースは２−５２週間以上の期間に亘って行えばよい。受け入れ難い副 作用の治療的反応および徴候によっては、投与量を本明細書中に述べる一般的記 載の範囲内で増加または減少させればよい。 本発明の有効性は適量養生法によるマウスモデルにおいて立証されている。こ の適量養生法は腫瘍内移植の３日後に開始され、そしてテルルまたはセレン化合 物／マウスＩＰの１０μｇを隔日で使用し、そしてパクリタクセル１７ｍｇ／ｋ ｇにおける４ＩＰ注入を４日目に開始し隔日で用い、そして６、８および１０日 目と継続する。腫瘍の容積（長さ×幅）を日基準で監視する。 薬剤は、標準またはりん酸塩緩衝化塩水等中の薬剤の溶液として 非経口的に投与されるのが好ましい。 本発明は記載した処置養生法に対し鋭敏な良性腫瘍および悪性腫瘍を治療する ために利用することが出来る。悪性腫瘍は原発性または転移性のものであってよ く、たとえば充実性腫瘍、白血病またはリンパ腫である。これらの悪性腫瘍には 、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、小腸癌、肺癌、ＣＭＬ、中皮腫 、黒色腫、胆嚢癌、乳癌および未知起始の腺癌が含まれる。 本発明の併用による効果はB16黒色腫細胞ラインに対して示されている。 化合物トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム(AS1 01)は AlbeckおよびSredniの米国特許第4,761,490号、実施例１に従って調製さ れた。この方法において、エチレングリコールおよび四塩化テルルをアセトニト リル中で還流し、そして冷却後、反応混合物から白色沈殿物として生成物が沈殿 する。 このテルル化合物をりん酸塩緩衝化塩水中にｐＨ７．４において希釈し、かつ ４℃に維持する。使用に先立って、りん酸塩緩衝化塩水中で所望の濃度に希釈す ればよい。 知られた方法に従って、タクサス・バカッタＬ(Taxus baccata L,)の粉砕した 非乾燥葉をふやかすことによってパクリタクセルが得られる。たとえば、Colin ，Guenard，Gueritte-VoegeleinおよびPotierの米国特許第4,814,470号および19 94年PDR 670-672頁を参照されたい。これらは本明細書の一部として引用するも のとする。パクリタクセルは化学的に（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フ ェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１ ３α−ヘクサヒドロキシタックス−１１−エン−９−オ ン４，１０ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルとして知られる。 ｍｇおよび脱水アルコール４９．７％ｖ／ｖ中に懸濁させる。タクサン化合物の 他の処方は特定の用途に関して所望により調製すればよい。 好ましい実施態様の説明 以下の実施例は本発明を例示するために示され、そしてそれらは発明の範囲を 限定するものではないことが理解される。 実施例 １ 本実施例は、パクリタクセルとの組み合わせにおけるトリクロロ（ジオキソエ チレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）アンモニウム(AS101)の制新生異常組織活性を示す ものである。 C57/B1マウスに400,000個のB16黒色腫細胞をS.C.注射した。腫瘍内移植３日後 にマウスを各８匹の４グループに分割した。マウスの１グループ（対照）には塩 水を隔日に注射した。マウスの第二グループ(AS101)にはAS101／マウスのI.P.１ ０ｍｇを隔日に注射した。第三グループ（パクリタクセル）はパクリタクセル１ ７ｍｇ／ｋｇの４I.P.注射を第４日目に開始して隔日に受けた。最後のグループ （AS101＋パクリタクセル）は両方の処置を受けた。グループ２および４は実験 の最後までAS101の注射を隔日に受けた。 実験のプロトコル ０日目 腫瘍内移植 グループ１−第３日目、塩水、実験の最後まで隔日 グループ２−第３日目、AS101、実験の最後まで隔日 グループ３−第４、６、８、１０日目、パクリタクセル グループ４−第３日目、AS101、実験の最後まで隔日；第４、６、８、１０日目 、パクリタクセル。 毎日、腫瘍の容積を監視（長さ×幅）した。実験の結果は図面中にグラフとし て示す。 腫瘍の成長は対照との比較において、トリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ −テルル酸）アンモニウム(AS101)ならびにパクリタクセルの単体によって減少 することが理解され得るが、本発明に従ってAS101をパクリタクセルと組み合わ せて投与すれば、腫瘍の成長が完全に抑制されることを理解し得る。 これらのデータは、オルガノテルル化合物（AS101）とパクリタクセルとの組 合わせ使用がいずれかの化合物単体によって示される細胞障害性において実質的 な増加をもたらすということを立証している。更に、その増加は単なる相加的効 果以上の大いさを有しており、従って予期されたものではない。この制新生異常 組織活性における増加は臨床医をして、従来技術において知られた他の化学療法 剤とオルガノテルル化合物AS101との組み合わせ、特にAS101とシクロホスファミ ドの組合わせであって、被験者の生命を単に延長はするが、腫瘍のサイズに対す る効果については何らの報告が無いものとの組み合わせによる使用から期待され るより遥かに大きい治療効果を達成させるものである。 実施例 ２ パクリタクセルおよびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）ア ンモニウム(AS101)をそれぞれ等重量の式： （式中Ｒはtert-ブチルオキシであり、そしてＲ’は水素である。）（米国特許 第4,814,470号（実施例２））で示されるタクサン化合物および上記の式（Ｂ） （式中ＸはＣｌであり、そしてｔ、uおよびｖは０である。）（米国特許第4,761 ,490号）（実施例２）で示されるオルガノテルル化合物で置換して実施例１の手 順を反復すれば、本発明による組成物が得られる。 実施例 ３ パクリタクセルおよびトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テルル酸）ア ンモニウム(AS101)をそれぞれ等重量の、実施例２中の式（式中Ｒ’はアセトキ シであり、そしてＲはtert-ブチルオキシである。）で示されるタクソール化合 物および式（Ａ）（式中Ｒはメチルであり、そしてｔ、uおよびｖは０である。 ）（米国特許第4.761,490号）（実施例１６）で示されるオルガノテルル化合物 で置換して実施例１の手順を反復すれば、本発明による組成物が得られる。 本発明はまた、上に定義したようなタクサン化合物とテルルまたはセレン化合 物との組み合わせを含み、更に１種類以上の薬学的に受容可能な不活性または生 理学的に活性な希釈剤またはアジュバントとの組み合わせにおける薬学的組成物 を提供する。これらの組成物は意図される投与経路にとって適切であるあらゆる 形状において提供することが出来る。非経口的経路、そして特に静脈内経路が投 与のための好ましい経路である。 非経口的投与用の本発明による組成物は水性または非水性無菌溶液、懸濁液ま たはエマルジョンであればよい。プロピレングリコール、植物油、特にオリーブ 油ならびに注入可能有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを溶媒または媒質 として使用することが出来る。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤 剤、乳化剤または分散剤を含んでいてもよい。その滅菌は数種類の方法、たとえ ば細菌学上のフィルターを用いる方法、殺菌剤を組成物中に配合する方法、照射 による方法または加熱による方法で行えばよい。それらはまた、滅菌固体組成物 の形状であって、滅菌水または他のあらゆる注入可能無菌媒質中に溶解または分 散し得るものであってもよい。 上述の特許ならびに刊行物はここに本明細書の一部として引用するものとする 。 上記した詳細な説明に鑑みて、本発明の数多くの変形が当業者に対し示唆され るであろう。その種の明白な変形は完全に意図された添付の請求の範囲内にある ものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 アルベクト、マイケル イスラエル共和国 イスラエル ラマット −ガン ハレル ストリート ８番 (72)発明者 ウィスナント、ジョン アメリカ合衆国 フロリダ州 33332 ウ エストン バークデイル ドライブ 3040 番 (72)発明者 メッティンジャー、カール エル アメリカ合衆国 フロリダ州 33334− 3516 コーラル ゲイブルズ ソローラ アベニュー 1244番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．タクサン化合物およびテルルまたはセレン化合物を単体で用いた場合と比 較して、治療効果において単なる相加的増加以上の効果をもたらすように悪性腫 瘍を処置するために有効な各分量におけるタクサン化合物およびテルルまたはセ レン化合物の組み合わせを含有する組成物であって、前記テルルまたはセレン化 合物が、下記式で示されるもの： または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃（Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄））^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ7、Ｒ₈およ びＲ₉は同一または異なっており、そしてそれらは水素、炭素数１乃至６のヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１ 乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルア ルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシア ルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２ 乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジア ルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノアルキル、炭素数１乃至６のア ルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル、および−ＣＯＲ₁₀（式中Ｒ₁₀ は炭素数１乃至６のアルキルである）から成る群から独立に選択されるもので あり、そしてＸはハロゲンである。）から成る群から選択される組成物。 ２．タクサン化合物が、下記式で示されるもの： （式中ＡおよびＢは独立に水素または低級アルカノイルオキシであり、あるいは ＡおよびＢは共にオキソを形成し、 ＬおよびＤは独立に水素またはヒドロキシであり、 ＥおよびＦは独立に水素または低級アルカノイルオキシであり、あるいは ＥおよびＦは共にオキソを形成し、 ＧおよびＲ’は水素または低級アルカノキシまたは低級アルカノイルオキ シまたはアロイルオキシであり、あるいは ＧおよびＭは共にオキソまたはメチレンを形成し、あるいは ＧおよびＭは共にオキソシクロプロピル環を形成し、あるいは ＭおよびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、 Ｊは水素またはアロイルオキシまたは低級アルカノイルオキシであり、あ るいは Ｉは水素またはアロイルオキシであり、あるいは ＩおよびＪは共にオキソの形態を取り、 Ｎは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、そして Ｒはアリール、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルケニルであ る。）から成る群から選択され、そして式中２’および３’で示される炭素に結 合されたヒドロキシルおよびカルボニルアミド置換基を入れ替えてもよい請求項 １記載の組成物。 ３．タクサン化合物がパクリタクセル、前記式（式中ＡおよびＢは共にオキソ を形成し、ＬおよびＮはヒドロキシであり、Ｄ、ＥおよびＪは水素であり、Ｇは アセテートであり、ＭおよびＦは共にオ キソシクロブチル環を形成し、Ｉはベンゾイルオキシであり、そしてＲはフェニ ルである。）を有する化合物である請求項２記載の組成物。 ４．テルルまたはセレン化合物がトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テ ルル酸）アンモニウム、式（Ａ）（式中Ｑはテルル、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₈およびＲ₉は 水素であり、そしてｔ、ｕおよびｖは０である。）を有する化合物である請求項 １記載の組成物。 ５．タクサン化合物が配合物の約１０乃至約９０重量部を含み、そしてテルル またはセレン化合物が配合物の約９０乃至約１０重量部を含む請求項１記載の組 成物。 ６．タクサン化合物およびテルルまたはセレン化合物の併用療法に鋭敏である 良性腫瘍または悪性腫瘍を処置する方法であって、前記方法は併用療法に対し鋭 敏である良性腫瘍または悪性腫瘍を治療するのに相乗的に有効である各薬剤の量 を同時または別々に投与することを含み、前記テルルまたはセレン化合物が、下 記式で示されるもの： または または ＴｅＸ₄ （Ｃ） または ＴｅＯ₂ （Ｄ） または ＰｈＴｅＣｌ₃ （Ｅ） または （Ｃ₆Ｈ₅）⁺Ｐ（ＴｅＣｌ₃(Ｏ₂Ｃ₂Ｈ₄)）^- （Ｆ） （式中ＱはＴｅまたはＳｅであり、ｔは１または０であり、ｕは１または０であ り、ｖは１または０であり、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およ びＲ₉は同一または異なっており、そしてそれらは水素、炭素数１乃至６のヒド ロキシアルキル、ヒドロキシ、炭素数１乃至６のアルキル、ハロゲン、炭素数１ 乃至６のハロアルキル、カルボキシ、炭素数２乃至１０のアルキルカルボニルア ルキル、炭素数１乃至６のアルカノイルオキシ、炭素数１乃至６のカルボキシア ルキル、アシル、アミド、シアノ、炭素数１乃至６のアミドアルキル、炭素数２ 乃至１０のＮ−モノアルキルアミドアルキル、炭素数４乃至１０のＮ，Ｎ−ジア ルキルアミドアルキル、炭素数１乃至６のシアノアルキル、炭素数１乃至６のア ルコキシ、炭素数２乃至１０のアルコキシアルキル、および−ＣＯＲ₁₀(式中Ｒ_{1 0} は炭素数１乃至６のアルキルである）から成る群から独立に選択 されるものであり、そしてＸはハロゲンである。）から成る群から選択される方 法。 ７．タクサン化合物が、下記式で示されるもの： （式中ＡおよびＢは独立に水素または低級アルカノイルオキシであり、あるいは ＡおよびＢは共にオキソを形成し、 ＬおよびＤは独立に水素またはヒドロキシであり、 ＥおよびＦは独立に水素または低級アルカノイルオキシであり、あるいは ＥおよびＦは共にオキソを形成し、 ＧおよびＲ’は水素または低級アルカノキシまたは低級アルカノイルオキ シまたはアロイルオキシであり、あるいは ＧおよびＭは共にオキソまたはメチレンを形成し、あるいは ＧおよびＭは共にオキソシクロプロピル環を形成し、あるいは ＭおよびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、 Ｊは水素またはアロイルオキシまたは低級アルカノイルオキシであり、あ るいは Ｉは水素またはアロイルオキシであり、あるいは ＩおよびＪは共にオキソを形成し、 Ｎは水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシであり、そして Ｒはアリール、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルケニルであ る。）から成る群から選択され、そして式中２’および３’で示される炭素に結 合されたヒドロキシルおよびカルボニルアミド置換基を入れ替えてもよい請求項 ６記載の方法。 ８．タクサン化合物がパクリタクセル、前記式（式中ＡおよびＢは共にオキソ を形成し、ＬおよびＮはヒドロキシであり、Ｄ、ＥおよびＪは水素であり、Ｇは アセテートであり、ＭおよびＦは共にオキソシクロブチル環を形成し、Ｉはベン ゾイルオキシであり、そしてＲはフェニルである。）を有する化合物である請求 項７記載の方法。 ９．テルルまたはセレン化合物がトリクロロ（ジオキソエチレン−Ｏ，Ｏ−テ ルル酸）アンモニウム、式（Ａ）（式中Ｑはテルル、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₈およびＲ₉は 水素であり、そしてｔ、ｕおよびｖは０である。）を有する化合物である請求項 ６記載の方法。 １０．タクサン化合物およびテルルまたはセレン化合物を逐次的に投与する請 求項６記載の方法。 １１．タクサン化合物およびテルルまたはセレン化合物を同時に投与する請求 項６記載の方法。 １２．タクサン化合物およびテルルまたはセレン化合物を含み、更に１種類以 上の薬学的に受容可能な不活性または生理学的に活性な希釈剤またはアジュバン トと併用される薬学的組成物。