JPH10511012A - 炭素含有血管移植片とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ポリマー炭素コンパウンドとポリマーコンパウンドとをマンドレルとダイアセンブリに通して同時押出して、その管腔面又は外面に一体化した成分として炭素を有する血管移植片を形成する、炭素ラインド血管移植片の製造方法を、この方法から得られる炭素含有血管移植片と共に開示する。２個の中空同心シリンダーを含む分割式プレフォーマーを用いて、押出成形用の二重コンパウンドビレットを形成する。或いは、分割式プレフォーマーの両方のシリンダーを満たすためにポリマー炭素コンパウンドを用いて、単一コンパウンドビレットを形成し、これを押出して、移植片の壁全体にわたって均一な炭素ポリマー材料を有する炭素含有ポリマー移植片を製造することもできる。多重層を有し、層の１つが炭素成分を含有するビレットを形成するように多重仕切りを有するプレフォーマーを、本発明の一部として、用いることもできる。本発明の方法によって得られる血管移植片に徐放性生物活性物質を混入することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 炭素含有血管移植片とその製造方法 本発明は一般に血管移植片に関する。さらに詳しくは、本発明は、炭素成分と ポリマー成分とを同時押出して、管状移植片壁と一体化された炭素を含む管状移 植片を形成することから得られる炭素ラインド(carbon-lined)血管移植片に関す る。本発明はさらに、炭素に混入された徐放性の生物活性(bioactive)物質を有 する炭素／ポリマー移植片と、生物活性物質を含有する炭素／ポリマー移植片の 製造方法とに関する。 血液と合成移植片の合成部分との界面において及び正常な血管内で生ずる電気 化学についての初期の研究は、血管の内面がそれらの外面と比べたときに電気的 陰性であることを確認している。この証拠は、陰性表面電荷が血栓形成を防止し 、陽性表面電荷が血栓形成を促進すると言う理論を刺激した。炭素は、導電性を 促進するために種々な血管合成材料に加えられている用途の広い成分である。炭 素の電気的陰性電荷は移植片の表面を被覆するために用いる場合に血栓抑制剤と して作用することが判明した。 さらに、種々な形態の炭素が高度な生体適合比を有することが判明している。 ２種類の特定の形態の炭素、即ち、ガラス質炭素とターボストレイティック(tur bostratic)炭素が生物学的移植の分野で非常に注目されている。ガラス質炭素は 有機物質の熱分解(thermal degradation)に起因するゆるい格子構成を有する。 これに反して、ターボストレイティック炭素は圧力下での加熱プロセスによって 形成される規則的な格子配置を含む。 熱分解炭素を含むターボストレティック炭素層を有する血管移植片は、炭素ス パッタリングのために真空装置を用いる化学的蒸着によって製造される。このプ ロセスは先行技術に詳細に開示されている。この開示の例は米国特許第４，５３ ７，７９１号、第５，０８４，１５１号及び第５，１３３，８４５号に明白に示 されている。３種類の特定の熱分解炭素がそれらが蒸着される温度によって規定 される。高温等方性炭素（ＨＴＩ）は２０００℃を越える温度で製造され、低温 等方性炭素（ＬＨＩ）は１５００℃未満の温度で蒸着され、超低温等方性炭素 （ＵＬＴＩ）は１００℃未満の温度において蒸着される。温度で規定されるこれ らの熱分解炭素の中で、ＵＬＴＩは感熱性の布帛及びポリマーに施用されること ができるので、ＵＬＴＩの使用が好ましい。 血管プロテーゼにコロイド状黒鉛を塗布することによっても、炭素は血管プロ テーゼに混入されている。さらに詳しくは、例えはヘパリンのような凝固防止剤 をプロテーゼ材料（典型的には可撓性ポリマー樹脂）及びトルエン又は他の芳香 族溶剤と混合し、さらに黒鉛を混合して、血管プロテーゼの管腔層を形成する。 黒鉛は凝固防止剤を保持するための吸着剤として機能する。血管プロテーゼをト ルエンによって処理した後に、上記黒鉛コーティングを血管プロテーゼに注入し 、プロテーゼの管腔面と接触した状態に留まらせ、次にプロテーゼから排出させ る。プロテーゼの管腔面上の残留コーティングを風乾させ、次いで熱によってプ ロテーゼに対して硬化させた。このような方法の１例は米国特許第３，５８５， ６４７号に述べられている。このような炭素被覆血管移植片は幾つかの科学ジャ ーナル論文にも開示され、評価されている。Ｇｏｔｔ，Ｖ．Ｔ．，Ｗｈｉｆｆｅ ｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｄｕｔｔｏｎ，Ｒ．Ｃ．，“コロイド状黒鉛面のヘパリン結合” ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４２：１２９７，１９６３；Ｗｈｉｆｆｅｎ，Ｊ．Ｄ．， Ｄｕｔｔｏｎ，Ｒ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｗ．Ｐ．，Ｇｏｔｔ，Ｖ．Ｌ．，“黒鉛被覆 血管内プロテーゼへのヘパリン塗布”，Ｓｕｒｇｅｒｙ，５６（２）：４０４， １９６４；Ｇｏｔｔ，Ｖ．Ｌ．，Ｗｈｉｆｆｅｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｋｏｅｐｋｅ，Ｄ ．Ｅ．，Ｄａｇｇｅｔｔ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｅａｋｅ，Ｗ．Ｃ．，Ｙｏｕｎｇ，Ｗ． Ｐ．，“種々なプラスチックと金属に黒鉛−ベンズアルコニウムーヘパリンコー ティングを塗布する方法”，Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓ ｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｓ ，１０：２１３，１９６４。 上述のような、炭素被覆血管移植片についての幾つかの研究は同じような結果 を示している。これらの結果は、炭素被覆移植片が、非炭素被覆移植片に比べて 、低下されたトロンボゲン形成性(thrombogenicity)と改良された開通性とを有 すると言う発見を包含する。 それにも拘わらず、上記炭素被覆移植片のいずれも移植片壁の一体部分を形成 していない。その結果、既述された血管移植片は、移植片の製造中に炭素成分が 含浸された移植片に比べたときに、ある一定の望ましくない特徴を示す。移植片 周囲の組織中へ炭素が浸出する高い確率は、このような特徴の１つである。さら に、このような既述された炭素被覆移植片は、炭素被覆されていない相当物と同 じ肉厚、密度、孔のサイズ(pore size)、スーチャー保持強度(suture retention strength)及び引張り強さを示すことができない。 したがって、最少量の炭素浸出で低トロンボゲン形成性の血液接触面を有する 血管移植片を提供するために、移植片壁の一体部分として炭素を有する血管移植 片を製造する方法が必要とされている。このような移植片は、移植片構造の全体 を通じて、肉厚、密度、孔度、スーチャー保持強度及び引張り強さの連続性をも 有するべきである。さらに、このような炭素含有移植片中に含まれる炭素成分の 電気的陰性電荷が、例えば凝固防止剤又は抗菌剤のような、徐放性生物活性物質 の移植片への結合を促進することができる。発明の概要 低いトロンボゲン形成性と高い開通性とを有する血管移植片の製造方法を提供 することが、本発明の主要な目的である。 移植片の炭素成分が移植片の管腔壁の一体部分を形成している炭素含有血管移 植片の製造方法を提供することが、本発明の他の目的である。 移植片壁から移植片周囲の組織中へ浸出する炭素の量が最小となる炭素含有血 管移植片の製造方法を提供することが、本発明のさらに他の目的である。 移植片構造の全体を通しての肉厚、密度、孔度、スーチャー保持強度及び引張 り強さの連続性を維持する炭素含有血管移植片の製造方法を提供することが、本 発明のさらに他の目的である。 低トロンボゲン形成性の血液接触面を有する、延伸済み(expanded)ポリテトラ フルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の望ましい性質を示す炭素含有血管移植片の製造 方法を提供することが、本発明のさらに他の目的である。 移植片の炭素成分が移植片の管腔壁の一体部分、或いは移植片の外壁の一体部 分を形成する炭素ラインド血管移植片の製造方法を提供することが、本発明のさ らに他の目的である。 移植片の炭素含有層が移植片のポリマー層と同様な孔度を有するように、移植 片壁の厚さ方向に実質的に均一な孔度を示す、ポリマー／炭素管状押出し体とポ リマー押出し体を有する炭素ラインド血管移植片の製造方法を提供することが、 本発明のさらに他の目的である。 移植片中に担持された徐放性生物活性物質を有する炭素含有血管移植片と、生 物活性物質が担持された炭素含有移植片の製造方法とを提供することが、本発明 のさらに他の目的である。 本発明の幅広い態様によると、主としてポリマー又はポリマー材料から成る炭 素含有血管移植片の製造方法において、（１）材料のプレフォーム管がポリマー コンパウンド又はポリマー炭素コンパウンドを含む内側シリンダーと、ポリマー コンパウンド又はポリマー炭素コンパウンドを含む外側シリンダーとを、外側シ リンダーが内側シリンダーを囲むように含む、プレフォームバレルから材料のプ レフォームビレットを成形する工程と、（２）材料のプレフォームビレットをダ イに通して押出して管状押出し体を形成する工程と、（３）管状押出し体を延伸 する(expanding)工程と、（４）延伸済み管状押出し体を焼結(sintering)する工 程とを含む方法を提供する。 ポリマーコンパウンドはポリマー樹脂、好ましくは、ポリテトラフルオロエチ レン（ＰＴＦＥ）と、例えばミネラルスピリットのような適当な潤滑剤から構成 される。ポリマー炭素コンパウンドは、ポリマー樹脂（好ましくは、ＰＴＦＥ） と、炭素成分（例えば、活性木炭粉末、又は、活性本炭粉末を含む黒鉛）と、適 当な潤滑剤（例えば、無機アルコール）とから構成される。ポリマーコンパウン ドに含まれるポリマー成分は、ポリマー炭素コンパウンドに含まれるポリマー成 分と同じものであることが好ましい。 プレフォームビレットを形成するために、工程１のプレフォームビレットは２ 個の中空同心のシリンダー区分に分割される。この配置は第１中空管より大きい 直径を有する第２中空管に第１中空管を挿入することによって得られる。ポリマ ー樹脂と潤滑剤とを混合して、ポリマーコンパウンドを形成し、ポリマー樹脂と 潤滑剤と炭素成分とを混合して、ポリマー炭素コンパウンドを形成する。それぞ れのコンパウンドを構成する混合済み成分を交互に篩分けし、振とうし、インキ ュベートすることによって配合が達成される。 管腔内が炭素で内張りされた血管移植片が望ましい場合には、ポリマー炭素コ ンパウンドを中空内側シリンダー中に注入し、ポリマーコンパウンドを中空外側 シリンダー中に注入する。プレフォームバレルを加圧して、それぞれのコンパウ ンドを圧縮してから、取り出す。得られる構造体は、ビレットの内側シリンダー 区分を含む炭素成分を含有するポリマープレフォームビレットである。上述した ように、このプレフォームビレットを次に押出し、延伸し、焼結して、中空ポリ マー管状血管移植片を形成し、この血管移植片では、炭素成分が管腔壁と一体的 に形成されている。 或いは、外部又は外側に炭素が内張りされた血管移植片が望ましい場合には、 ポリマーコンパウンドを中空内側シリンダー中に注入し、ポリマー炭素コンパウ ンドを中空外側シリンダー中に注入する。プレフォームバレルの加圧と、二重コ ンパウンドビレットを形成するための各コンパウンドの圧縮と、プレフォームビ レットの押出しと、得られた管状血管移植片の延伸及び焼結とを上述のように行 う。得られた製品は、血管移植片の外壁と一体的に形成された外側炭素層を有す る中空ポリマー管状血管移植片である。 二重コンパウンドビレットを同時押出しするための上記方法は、プレフォーム バレルの内側の中空シリンダー区分と外側の中空シリンダー区分の両方に炭素ポ リマーコンパウンドを挿入した後にも行うことができる。この方法では、移植片 の壁全体にわたって均一な炭素ポリマー材料を有する炭素含有ポリマー管状血管 移植片を製造する。或いは、異なる重量％の炭素成分を有する炭素ポリマーコン パウンドを内側と外側のシリンダー区分にそれぞれ装填して、同時押出しされた ２つの炭素層であって炭素割合の異なるものを有する血管移植片を製造する。 均一なポリマー炭素コンパウンドを非分割式プレフォームバレルに装填して、 ビレットを通して均一な炭素組成を有する単一ビレットを形成することもできる 。次に、このビレットを押出して、移植片の壁を通して均一な炭素ポリマー材料 を有する血管移植片を形成することができる。 ２以上の仕切りを有する予備成形機プレフォーマーを本発明の方法の一部とし て用いて、多重層（例えば、３層、４層等）を有するビレットを形成して、これ を次に同時押出して、異なるコンパウンドの多重層を有し、少なくとも１つの層 が炭素含有コンパウンドを含む移植片を形成することもできる。 炭素成分とポリマー成分とを含む炭素含有血管移植片であって、炭素及びポリ マーが一体化した壁構造を形成し、かつ、血管移植片から徐放されることができ る生物活性物質を含有する血管移植片も提供する。 本発明の目的、特徴及び利点は、添付図面に関連してなされた、本発明の好ま しい実施態様のさらに詳しい下記説明から当業者に一層明らかになると思われる 。図面の簡単な説明 図１は、管腔内炭素ラインド血管移植片の好ましい実施態様の説明図である。 図２は、本発明のプロセスにおいて、プレフォームビレットを形成するために 用いられる分割式プレフォームバレルの透視図である。 図３は、本発明のプロセスにおいて、プレフォームバレル内に含まれる組成物 の圧縮に用いられるプレスの透視図である。 図４は、本発明のプロセスにおいて、炭素含有血管移植片を押出成形するため に用いられる、マンドレルとダイのアセンブリの横断面図である。 図５は、本発明の方法によって製造された管腔炭素ラインド血管移植片の横断 面図である。 図６は、本発明の方法によって製造された炭素ラインド血管移植片の内面の走 査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）である。 図７は、標準延伸済みポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）血管移植片 の内面のＳＥＭである。 図８は、本発明の方法によって製造された炭素ラインド血管移植片の外面のＳ ＥＭである。 図９は、標準ｅＰＴＦＥ血管移植片の外面のＳＥＭである。 図１０は、本発明の方法によって製造された炭素ラインド血管移植片の縦断面 の２５０ｘの倍率で撮影したＳＥＭである。 図１１は、標準ｅＰＴＦＥ血管移植片の縦断面の２５０ｘの倍率で撮影したＳ ＥＭである。 図１２は、本発明の方法によって製造された炭素ラインド血管移植片の縦断面 の１５０ｘの倍率で撮影したＳＥＭである。 図１３は、標準ｅＰＴＦＥ血管移植片の縦断面の１５０ｘの倍率で撮影したＳ ＥＭである。好ましい実施態様の詳細な説明 管腔炭素ラインド血管移植片を製造するための本発明のプロセス１０を説明す るフローチャートを図１に示す。最初の４工程はポリマーコンパウンドの配合を 定義する。ＰＴＦＥ樹脂を最初に篩分けする１２。例えばミネラルスピリットの ような、潤滑剤の適当な量を加えて１４、ＰＴＦＥを押出し装置に通して容易に 流動させることができる。潤滑剤がＰＴＦＥ樹脂粒子の各々を被覆し、これらに 浸透するように、混合したＰＴＦＥ樹脂と潤滑剤をシェーカー装置に入れて、振 とうする１６。完全に混合したＰＴＦＥ樹脂と潤滑剤を次に、約８５°Ｆの温度 に維持される加温キャビネットに入れて一晩インキュベートする１８。このイン キュベーション期間は潤滑剤がＰＴＦＥ樹脂全体にわたってさらに一層均一に分 散されるのを可能にする。このインキュベーション工程は、本発明のプロセスの 一部をなすポリマーコンパウンドを効率的にかつ効果的に配合するための発明者 の最良の態様を完結させる。しかし、配合プロセス中にさらなる混合及ぶ加熱工 程を行うことができる。 次に、機械的シーブシェーカーを用いて４００号（＃４００）シーブに通して 、最初に炭素成分（例えば、活性木炭粉末又は活性木炭粉末を含む黒鉛）を篩分 けする２０。次に、乾燥ＰＴＦＥ樹脂量を測定して、炭素成分に加える２２。こ の工程は低渦室で行われることが好ましい。炭素とＰＴＦＥ樹脂の組合せを低温 貯蔵室において約３分間振とうする２４。炭素とＰＴＦＥ樹脂の組合せを次に低 温室に戻し、この組成物に潤滑剤を加える。得られた組合せ（炭素＋ＰＴＦＥ樹 脂＋潤滑剤）を振とうし２８、次に２０号（＃２０）シーブに通して篩分けする 。 この組合せを次いで、約８５°Ｆの温度に維持される加温キャビネットに入れ て一晩インキュベートし３２、以下で述べる混合物の予備成形を実施する少なく とも２０分間前にインキュベーターから取り出す。この組合せを次に振とうし３ ４、その後に２０号（＃２０）シーブに通して篩分けする３６。実旅例１ 図１に略述するようなポリマー炭素コンパウンドとポリマーコンパウンドとの 配合に、下記量を用いた。 ポリマー炭素コンパウンド： ＰＴＦＥ樹脂 ２３０ｇ 炭素（活性木炭粉末） ２０ｇ この活性炭は、活性炭の９７％が１５０ミクロンシーブを通過するような粒度 を有した。“ＮＯＲＩＴ”活性炭と“ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ”活性炭の両方 がこの規格(specification)を満たした。 ポリマーコンパウンド： ＰＴＦＥ樹脂 ２５０ｇ ポリマー炭素コンパウンドの炭素成分は好ましくはＰＴＦＥ樹脂の３〜２０重 量％である。 配合後に、ポリマーコンパウンドとポリマー炭素コンパウンドの両方を一連の 短い工程の実施によって圧縮シリンダーに予備成形する。最初に、ポリマー炭素 コンパウンドを、内部バレルの外側に装着されたロートに通して導くことによっ て分割式プレフォーマーの内側バレル中に注入する３８。図２は、コンパウンド を圧縮シリンダーに予備成形するのに用いられる分割式プレフォームバレル４０ を説明する。分割式プレフォームバレル４０は外側中空シリンダー要素４２と、 内側中空シリンダー要素４４と、中心の固体シリンダー要素４６とを含む。内側 中空シリンダー要素４４は外側中空シリンダー要素４２内に同心的に含まれる。 内側中空シリンダー要素４４と中心固体シリンダー要素４６との間に配置され た第１領域４８中に、ポリマー炭素コンパウンドを注入する３８。次に、外側中 空シリンダー要素４２と内側中空シリンダー要素４４との間に配置された第２領 域５２中に、ポリマーコンパウンドを注入する５０。 好ましい実施態様では、外側中空シリンダー４２は内側中空シリンダー４４の 半径よりも大きい半径を有する。プレフォームバレルを構成する要素の直径は製 造される血管移植片のサイズと種類に依存して変化する。実施例１に記載する組 成物パラメータで用いられるプレフォームバレル４０は約２インチの半径を有す る。内側中空シリンダー要素４４と中心固体シリンダー要素４６との間の第１領 域４８は約２／１６インチの半径を有し、内側中空シリンダー要素４４は約１／ １６インチの肉厚を有し、外側中空シリンダー要素４２と内側中空シリンダー要 素４４との間に配置された第２領域５０は約９／１６インチの半径を有した。 次に、分割式プレフォーム４０中に含有される材料、即ち、ポリマーコンパウ ンドとポリマー炭素コンパンドとを加圧する５４。例えば、図３に示すような、 プレス５６上に分割式プレフォームバレル４０を置くことによって、材料を圧縮 する５４。分割式プレフォームバレル４０内に含有される材料を圧縮した後に、 分割式プレフォームバレル４０の内側シリンダー要素４４、外側シリンダー要素 ４２及び中心固体シリンダー要素４６を取り出して５７、材料が圧縮されたシリ ンダー５８を得る。内側中空シリンダー要素４４を炭素ポリマーコンパウンドと ポリマーコンパウンドとの間の界面を乱さないように取り出す。 ポリマーコンパウンドと炭素ポリマーコンパウンドとの圧縮中に用いられたプ レス５６をパワードライブ６０によって駆動して、上部要素６２を下部要素６４ に対して押圧して、分割式プレフォームバレル４０内の材料５８を圧縮する。異 なる厚さの複数の中空シリンダー管６６を用いて、分害拭プレフォームバレル４ ０の内側シリンダー要素４４、外側シリンダー要素４２及び中心固体シリンダー 要素４６の周囲を滑動的に往復動させることによって、分割拭プレフォームバレ ル４０内の材料５８を圧縮する。 或いは、圧縮前に異なるコンパウンド間の界面を乱さないように、プレフォー ム内のディバイダーを取り出してから、圧縮して、押出成形用のビレットを形成 する。材料が圧縮されたシリンダー、即ち、ビレットを例えば図４に示すような ラム押出機アセンブリ７０から同時押出しする。ラム押出機アセンブリ７０は押 出バレル７２と、押出ダイ７４と、マンドレル７６と、ラム７８とから成る。 材料が圧縮されたシリンダーを押出バレル７２に挿入する。ラム７８に力を加 えると、このラムは次に材料が圧縮されたシリンダーに圧力を及ぼす。この圧力 は材料が圧縮されたシリンダー７９をマンドレル７６の周囲に通して、押出ダイ ７４から押出させて、管状押出し体８０として放出する。矢印８２は押出し方向 を示す。管状押出し体８０を次に、純粋なＰＴＦＥ血管移植片に関して行われる 技術上周知な延伸及び焼結手順に従って、延伸し８４、焼結する８６（図１を参 照のこと）。 図５は炭素ラインド血管移植片８８の横断面を示す。血管移植片８８の内側管 腔層９０は前記ポリマー炭素コンパウンドから構成され、血管移植片８８の外側 層９２は前記ポリマーコンパウンドから構成される。ポリマー炭素コンパウンド 中に含有される炭素は今や血管移植片８８の管腔壁の一体部分である。血管移植 片８８の管腔９４を通って流れる血液は、ポリマー炭素コンパウンドと直接接触 することになり、このポリマー炭素コンパウンドは、炭素で内張りされていない 血管移植片に比べて、炭素で内張りされている血管移植片８８の管腔壁上での血 栓形成の発生率を低下させる。さらに、移植片から血流中への炭素の浸出は、同 時押出しされない他の炭素ラインド移植片に比べて最少である。 図１に示した方法によって加工された３種類のロットからの３種類のサンプル に対して、物理的試験を行った。 物理的試験の結果を下記表に示す： 水侵入圧(Water Entry Pressure)は、水が移植片の内壁から外壁へ通過すると きの圧力として定義される。ある一定の移植片の水侵入圧を測定するために、移 植片に水を充填し、初期値にまで圧縮する。次に、移植片の外面に水が観察され るまで、圧力を徐々に高めた。この圧力を水侵入圧として記録した。 これらの移植片の全ての特性値は、炭素で内張りされていないＰＴＦＥ血管移 植片に関する品質管理における許容範囲内であった。炭素の篩分けと高レベルの 潤滑油(lube)の使用とが移植片の管腔層全体にわたる炭素の分散を容易にするこ とも、さらに判明した。実施例２ ポリマー炭素コンパウンドとポリマーコンパウンドとの配合に、下記量を用い た。 ポリマー炭素コンパウンド： ＰＴＦＥ樹脂 ４６０．５ｇ 炭素（活性木炭粉末） ４０．７ｇ この活性炭は、活性炭の９７％が１５０ミクロンシーブを通過するような粒度 を有した。 ポリマーコンパウンド： ＰＴＦＥ樹脂 ５００ｇ 図１に略述した方法を上記組成物によって再び実施した。６．０ｍｍ標準ＩＭ ＰＲＡ血管移植片と本発明の方法によって形成された炭素ラインド血管移植片と の両方に対して物理的試験を実施した。ＰＴＦＥ樹脂バッチと潤滑剤バッチとを 対照として用いた。結果は下記の通りであった： スーチャー保持強度は移植片からスーチャーを引き抜くために、即ち、移植片の 壁を破壊するために必要な力として定義した。移植片をその長軸に対して垂直に 切断し、スーチャーを移植片の末端から２ｍｍのところで移植片の１つの壁に通 して挿入して、半ループを形成した。装填セルとグリッピンク装置とを有する引 張り試験機に移植片とスーチャーとを入れた。次に、スーチャーを１５０±５０ ｍｍ／分の速度で引っ張った。移植片からスーチャーを引き抜くために、即ち、 移植片の壁を破壊するために要する力をスーチャー保持強度として記録した。こ の力はｇで記録した。 移植片の全ての特性値は、標準的なＰＴＦＥ血管移植片の品質管理の許容範囲 内であった。１つの特性値のみが炭素ラインド移植片と標準移植片との間の統計 的有意差を示した。 図６と７は、上記実施例２に従って加工された、それぞれ、炭素ラインド血管 移植片と標準血管移植片との内面の１５０ｘ倍率で撮影された走査電子顕微鏡写 真である。図８と９は、それぞれ、炭素ラインド血管移植片と標準血管移植片と の外面の３５０ｘ倍率で撮影された走査電子顕微鏡写真を示す。図６〜９から分 かるように、それぞれの移植片の種類において、走査電子顕微鏡写真における節 間(internodal)距離に、視覚で識別可能な差は存在しない。 図１０と１１は、上記実施例２に従って加工され、前記４つの図に示された、 炭素ラインド血管移植片と標準血管移植片との縦断面の２５０ｘ倍率で撮影され た走査電子顕微鏡写真を示す。図１２と１３は、それぞれ、炭素ラインド血管移 植片と標準血管移植片との縦断面の１５０ｘ倍率で撮影された走査電子顕微鏡写 真を示す。この場合も、移植片断面の走査顕微鏡写真に視覚で識別可能な差は観 察されなかった。 上記実施例とは異なって、外部又は外側炭素ラインド血管移植片を図１に略述 した方法を用いて製造することができる。しかし、この場合には、分割式プレフ ォーマー４０の第１領域４８中にポリマー炭素コンパウンドを装填するのではな く、ポリマー炭素コンパウンドは分割式プレフォーマー４０の第２領域５２中に 装填する。薄い炭素ラインド外面を有する血管移植片を形成するように押し出す ことができるビレットを製造するために、シリンダー要素４２、４４、４６の寸 法を変えることができる。 さらに、炭素含有モノリシック層を含む炭素含有血管移植片を形成することも できる。モノリシック移植片を形成するように押し出される圧縮炭素ポリマーコ ンパウンドの単一コンパウンドビレットから、炭素含有移植片を形成することが できる。分割式プレフォーマー４０の内側領域と外側領域４８、５２の両方に炭 素ポリマーコンパウンドを装填することによっても、移植片の壁全体にわたって 炭素を有する炭素含有移植片を形成することができる。分割式プレフォーマー４ ０の内側領域と外側領域４８、５２の両方に装填される炭素ポリマーコンパウン ドは同じ重量％の炭素成分を含むものでも同じ重量％の炭素成分を含まないもの でもよい。 前記炭素含有血管移植片の全てはさらに、血管移植片から徐放されることがで きる生物活性物質を含むことができる。生物活性物質は凝固防止剤、抗菌剤、抗 炎症剤、成長因子、平滑筋収縮抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤、非ステロイド系 抗炎症剤、インフェクチン(infectin)、チクロピデン(ticlopidene)、又は移植 目的の移植片の有用性若しくは値値を高める任意の他の物質を包含することがで きる。 生物活性物質は技術上周知の方法によって炭素含有移植片中に混入される。例 えば、炭素含有血管移植片を移植片の焼結後に所望の生物活性物質中に浸漬し、 次いで乾燥させることができる。生物活性物質を血管移植片の孔隙中に押し込む ために、負圧又は正圧を用いることもできる。生物活性物質を炭素含有移植片に 結合させるための他の方法は、米国特許第４，２２９，８３８号及び第４，７４ ９，５８５号に述べられており、これらの特許は本明細書に援用される。既述し たように、炭素含有血管移植片中の炭素成分の電気的陰性電荷は、生物活性物質 を血管移植片に結合させるのを容易にすることができる。 本発明の好ましい態様を図面に示し、説明してきたが、好ましい態様における 幾つかの変更は当業者に自明であるので、本発明を本明細書に図示し、説明した 特定の態様に限定されるものと解釈すべきではなく、本発明は下記請求の範囲に 記載される通りである。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】１９９６年３月２５日 【補正内容】 請求の範囲 １．管状炭索含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）ポリテトラフルオロエチレンと、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から選択 された炭素成分との実質的に均質な混合物から形成された固体内側シリンダー部 分と、前記固体内側シリンダー部分を囲む、ポリテトラフルオロエチレンから形 成された固体外側シリンダー部分とを有する、同心的に積層したシリンダー状プ レフォームビレットを成形する工程と； （ｂ）前記シリンダー状プレフォームビレットをダイに通して同時押出して、 炭素含有管腔面を有する中空管状押出し体を形成する工程と； （ｃ）管状押出し体を延伸する工程と； （ｄ）延伸済み管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２．プレフォームビレットを成形する前記工程が、 （ａ）軸方向に配向したシリンダー状プレフォームバレルを用意する工程と、 ここで、該シリンダー状プレフォームバレルは、該シリンダー状プレフォームバ レル内に同心的に配置された縦型の中空シリンダー状仕切りによって内側中空シ リンダー区分と外側中空シリンダー区分とに分割されていて； （ｂ）ポリテトラフルオロエチレン樹脂と、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から 選択された炭素成分と、潤滑剤とを配合して、実質的に均質なポリテトラフルオ ロエチレン−炭素混合物を形成する工程と； （ｃ）ある量の前記ポリテトラフルオロエチレン−炭素混合物を前記プレフォ ームバレルの内側シリンダー区分に、それが前記内側シリンダー区分を満たすよ うに注入する工程と； （ｄ）ある量の前記ポリテトラフルオロエチレン−潤滑剤混合物をプレフォー ムバレルの外側シリンダー区分に、それが外側シリンダー区分を満たすように注 入する工程と； （ｅ）プレフォームバレル内の内側シリンダー状区分と外側シリンダー状区分 とを正圧を加えることにより圧縮して、同心的な内側層と外側層とを有するシリ ンダー状押出ビレットを形成する工程と； （ｆ）前記プレフォームバレルから押出ビレットを取り出す工程と を含む、請求項１記載の方法。 ３．前記炭素成分が前記ポリテトラフルオロエチレン樹脂の約３〜２０重量 ％で存在する、請求項２記載の方法。 ４．前記炭素成分が活性木炭粉末である、請求項３記載の方法。 ５．延伸済み管状押出し体を焼結する工程後に炭素含有血管移植片内に徐放 性生物活性物質を混入する工程をさらに特徴とする、請求項２記載の方法。 ６．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑筋 抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種を 含む、請求項５記載の方法。 ７．削除。 ８．削除。 ９．削除。 １０．削除。 １１．削除。 １２．同心的に配置された管腔層と管腔外層とを有する管状血管移植片であ って、前記管腔層が、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から選択された炭素成分とポ リテトラフルオロエチレンとの実質的に均質な混合物から構成され、前記管腔外 層が、ポリテトラフルオロエチレンから構成され、前記ポリテトラフルオロエチ レンが、管状血管移植片の長軸に実質的に平行に配向したフィブリルによって相 互連結した微孔質微細構造を有し、さらに、炭素成分内に吸着され、生体内で前 記炭素成分から生理的に放出される生物活性物質を包含することを特徴とする管 状血管移植片。 １３．削除。 １４．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 筋抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイト系抗炎症剤の少なくとも１種 を含む、請求項１２記載の血管移植片。 １５．管状要素の内面を形成し、それを通る流路を画定する第１層と、前記 第１層を同心的に囲む第２層とを含む管状炭素含有血管移植片であって、 前記第１層は、ポリテトラフルオロエチレンと炭素との実質的に均質な混合物 を含み、第２層は、ポリテトラフルオロエチレン、又は、ポリテトラフルオロエ チレンと炭素との実質的に均質な混合物のいずれかを含み、 請求項１〜６のいずれかの方法によって製造される管状炭素含有血管移植片。 １６．削除。 １７．削除。 １８．削除。 １９．削除。 ２０．削除。 ２１．削除。 ２２．削除。 ２３．削除。 ２４．削除。 ２５．管状炭素含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）（i）少なくとも２個のシリンダー区分に分割される縦型シリンダー状 プレフォームバレルを用意する工程と； （ii）前記少なくとも２個のシリンダー区分の第１区分に、ポリテトラ フルオロエチレンと炭素と押出し助剤との実質的に均質な混合物を注入する工程 と； （iii）少なくとも２個のシリンダー区分の第２区分に、ポリテトラフ ルオロエチレンと押出し助剤との混合物、又は、ポリテトラフルオロエチレンと 炭素と押出し助剤との混合物のいずれかを注入する工程と； （iv）少なくとも２個のシリンダー状区分の第１区分及び第２区分にお いて混合物を圧縮して、内側同心層と外側同心層とを有する押出ビレットを形成 する工程と、 によってプレフォームビレットを成形する工程と； （ｂ）押出ビレットをダイに通して押出して、押出ビレットの第１シリンダー 層と第２シリンダー層とに対応する積層した内側同心層と外側同心層とを有する 管状押出し体を形成する工程と； （ｃ）管状押出し体を長軸方向に延伸する工程と； （ｄ）長軸方向に延伸した管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２６．ポリテトラフルオロエチレン中に実質的に均質に分散された炭素成分 を有する内側層と、ポリテトラフルオロエチレン外側層とを特徴とする、請求項 ２５の方法によって製造される炭素含有血管移植片。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年４月２日 【補正内容】 請求の範囲 １．管状炭素含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）ポリテトラフルオロエチレンと、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から選択 された炭素成分との実質的に均質な混合物から形成された固体内側シリンダー部 分と、前記固体内側シリンダー部分を囲む、ポリテトラフルオロエチレンから形 成された固体外側シリンダー部分とを有する、同心的に積層したシリンダー状プ レフォームビレットを成形する工程と； （ｂ）前記シリンダー状プレフォームビレットをダイに通して同時押出して、 炭素含有管腔面を有する中空管状押出し体を形成する工程と； （ｃ）管状押出し体を延伸する工程と； （ｄ）延伸済み管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２．プレフォームビレットを成形する前記工程が、 （ａ）軸方向に配向したシリンダー状プレフォームバレルを用意する工程と、 ここで、該シリンダー状プレフォームバレルは、該シリンダー状プレフォームバ レル内に同心的に配置された縦型の中空シリンダー状仕切りによって内側中空シ リンダー区分と外側中空シリンダー区分とに分割されていて； （ｂ）ポリテトラフルオロエチレン樹脂と、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から 選択された炭素成分と、潤滑剤とを配合して、実質的に均質なポリテトラフルオ ロエチレン−炭素混合物を形成する工程と； （ｃ）ある量の前記ポリテトラフルオロエチレン−炭素混合物を前記プレフォ ームバレルの内側シリンダー区分に、それが前記内側シリンダー区分を満たすよ うに注入する工程と； （ｄ）ある量の前記ポリテトラフルオロエチレン−潤滑剤混合物をプレフォー ムバレルの外側シリンダー区分に、それが外側シリンダー区分を満たすように注 入する工程と； （ｅ）プレフォームバレル内の内側シリンダー状区分と外側シリンダー状区分 とを正圧を加えることにより圧縮して、同心的な内側層と外側層とを有するシリ ンダー状押出ビレットを形成する工程と； （ｆ）前記プレフォームバレルから押出ビレットを取り出す工程と を含む、請求項１記載の方法。 ３．前記炭素成分が前記ポリテトラフルオロエチレン樹脂の約３〜２０重量 ％で存在する、請求項２記載の方法。 ４．前記炭素成分が活性木炭粉末である、請求項３記載の方法。 ５．延伸済み管状押出し体を焼結する工程後に炭素含有血管移植片内に徐放 性生物活性物質を混入する工程をさらに特徴とする、請求項２記載の方法。 ６．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑筋 抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種を 含む、請求項５記載の方法。 ７．削除。 ８．削除。 ９．削除。 １０．削除。 １１．削除。 １２．同心的に配置された管腔層と管腔外層とを有する管状血管移植片であ って、前記管腔層が、活性木炭又は活性炭及び黒鉛から選択された炭素成分とポ リテトラフルオロエチレンとの実質的に均質な混合物から構成され、前記管腔外 層が、ポリテトラフルオロエチレンから構成され、前記ポリテトラフルオロエチ レンが、管状血管移植片の長軸に実質的に平行に配向したフィブリルによって相 互連結した微孔質微細構造を有し、さらに、炭素成分内に吸着され、生体内で前 記炭素成分から生理的に放出される生物活性物質を包含することを特徴とする管 状血管移植片。 １３．削除。 １４．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 筋抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種 を含む、請求項１２記載の血管移植片。 １５．管状要素の内面を形成し、それを通る流路を画定する第１層と、前記 第１層を同心的に囲む第２層とを含む管状炭素含有血管移植片であって、 前記第１層は、ポリテトラフルオロエチレンと炭素との実質的に均質な混合物 を含み、第２層は、ポリテトラフルオロエチレン、又は、ポリテトラフルオロエ チレンと炭素との実質的に均質な混合物のいずれかを含み、 請求項１〜６のいずれかの方法によって製造される管状炭素含有血管移植片。 １６．削除。 １７．削除。 １８．削除。 １９．削除。 ２０．削除。 ２１．削除。 ２２．削除。 ２３．削除。 ２４．削除。 ２５．管状炭素含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）（i）少なくとも２個のシリンダー区分に分割される縦型シリンダー状 プレフォームバレルを用意する工程と； （ii）前記少なくとも２個のシリンダー区分の第１区分に、ポリテトラ フルオロエチレンと炭素と押出し助剤との実質的に均質な混合物を注入する工程 と； （iii）少なくとも２個のシリンダー区分の第２区分に、ポリテトラフ ルオロエチレンと押出し助剤との混合物、又は、ポリテトラフルオロエチレンと 炭素と押出し助剤との混合物のいずれかを注入する工程と； （iv）少なくとも２個のシリンダー状区分の第１区分及び第２区分にお いて混合物を圧縮して、内側同心層と外側同心層とを有する押出ビレットを形成 する工程と、 によってプレフォームビレットを成形する工程と； （ｂ）押出ビレットをダイに通して押出して、押出ビレットの第１シリンダー 層と第２シリンダー層とに対応する積層した内側同心層と外側同心層とを有する 管状押出し体を形成する工程と； （ｃ）管状押出し体を長軸方向に延伸する工程と； （ｄ）長軸方向に延伸した管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２６．ポリテトラフルオロエチレン中に実質的に均質に分散された炭素成分 を有する内側層と、ポリテトラフルオロエチレン外側層とを特徴とする、請求項 ２５の方法によって製造される炭素含有血管移植片。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｂ２９Ｌ 23:00 【要約の続き】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．炭素含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）固体内側シリンダー部分と、前記固体内側シリンダー部分を囲む固体外 側シリンダー部分とを有するプレフォームビレットを成形する工程と； （ｂ）前記プレフォームビレットをダイに通して押出して、管状押出し体を形 成する工程と； （ｃ）前記管状押出し体を延伸する工程と； （ｄ）延伸済み管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２．プレフォームビレットを成形する工程が、 （ａ）中空シリンダー状仕切りによって内側中空シリンダー区分と外側中空シ リンダー区分とに分割されるプレフォームバレルを用意する工程と； （ｂ）ポリマー樹脂と、炭素成分と、潤滑剤とを配合して、ポリマー炭素混合 物を形成する工程と； （ｃ）ある量の前記ポリマー炭素混合物を前記プレフォームバレルの内側シリ ンダー区分に、それが前記内側シリンダー区分を満たすように注入する工程と； （ｄ）ある量の前記ポリマー炭素混合物を前記プレフォームバレルの外側シリ ンダー区分に、それが前記外側シリンダー区分を満たすように注入する工程と； （ｅ）前記プレフォームバレルを加圧して、ポリマー炭素混合物を圧縮する工 程と； （ｆ）前記プレフォームバレルを取り出す工程と を含む、請求項１記載の方法。 ３．前記炭素成分が前記ポリマー樹脂の約３〜２０重量％である、請求項２ 記載の方法。 ４．前記炭素成分が活性木炭粉末である請求項２記載の方法。 ５．延伸済み管状押出し体を焼結した後に炭素含有血管移植片内に徐放性生 物活性物質を混入する工程をさらに含む、請求項２記載の方法。 ６．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑筋 抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種を 含む、請求項５記載の方法。 ７．炭素含有血管移植片が炭素ラインド移植片であり、プレフォームビレッ トの成形工程が、 （ａ）中空シリンダー状仕切りによって内側中空シリンダー区分と外側中空シ リンダー区分とに分割されるプレフォームバレルを用意する工程と； （ｂ）ポリマー樹脂と潤滑剤とを配合して、ポリマーコンパウンドを形成する 工程と； （ｃ）プレフォームバレルの内側中空シリンダー区分と外側中空シリンダー区 分の少なくとも一方に前記ポリマーコンパウンドを注入する工程と； （ｄ）ポリマー樹脂と、炭素成分と、潤滑剤とを配合して、ポリマー炭素混合 物を形成する工程と； （ｅ）前記ポリマー炭素混合物をプレフォームバレルの内側シリンダー区分と 外側シリンダー区分の少なくとも１つの空の状態である区分に、それが前記ポリ マーコンパウンドと一緒にならないように、注入する工程と； （ｆ）前記プレフォームバレルを加圧して、ポリマーコンパウンドとポリマー 炭素混合物とを圧縮する工程と； （ｇ）前記プレフォームバレルを取り出す工程と を含む、請求項１記載の方法。 ８．前記炭素成分が前記ポリマー樹脂の約３〜２０重量％である請求項７記 載の方法。 ９．前記炭素成分が活性木炭粉末である請求項７記載の方法。 １０．延伸済み管状押出し体を焼結した後に炭素含有血管移植片内に徐放性 生物活性物質を混入する工程をさらに含む、請求項７記載の方法。 １１．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 筋抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種 を含む、請求項１０記載の方法。 １２．一体化された炭素及びポリマー壁構造を形成する炭素成分とポリマー 成分とを含む血管移植片であって、生物活性物質をさらに含む血管移植片。 １３．前記生物活性成分が血管移植片から徐放されることができる、請求項 １２記載の血管移植片。 １４．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 筋抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種 を含む、請求項１２記載の血管移植片。 １５．管状要素の内面を形成し、それを通る流路を画定する第１層であって 、ポリマーコンパウンドとポリマー炭素コンパウンドの少なくとも一方を含む第 １層と；（原文欠落） を含む炭素含有血管移植片。 １６．（原文欠落） １７．前記炭素成分が前記ポリマー樹脂の約３〜２０重量％である請求項１ ６記載の炭素ラインド血管移植片。 １８．前記炭素成分が活性木炭粉末である請求項１６記載の炭素ラインド血 管移植片。 １９．前記第１層と第２層の少なくとも一方が生物活性物質をさらに含む、 請求項１５記載の炭素含有血管移植片。 ２０．前記生物活性物質が血管移植片から徐放されることができる、請求項 １９記載の炭素含有血管移植片。 ２１．前記生物活性物質が凝固防止剤、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 筋抑制剤、抗血栓剤、抗血小板剤及び非ステロイド系抗炎症剤の少なくとも１種 を含む、請求項１９記載の炭素含有血管移植片。 ２２．生物活性物質を炭素ラインド血管移植片中に混入する工程をさらに含 む請求項１６記載の炭素ラインド血管移植片。 ２３．前記生物活性物質が血管移植片から徐放されることができる、請求項 ２２記載の炭素ラインド血管移植片。 ２４．前記生物活性物質が凝固防止済、抗菌剤、抗炎症剤、成長因子、平滑 を含む、請求項２２記載の炭素ラインド血管移植片。 ２５．炭素含有血管移植片の製造方法であって、 （ａ）（ ）少なくとも２個のシリンダー区分に分割されるプレフォームバレ ルを用意する工程と； （ ）前記少なくとも２個のシリンダー区分の少なくとも一方にポリマ ー炭素混合物を注入する工程と； （ ）ポリマーコンパウンドと前記ポリマー炭素混合物の少なくとも一 方を前記少なくとも２個のシリンダー区分のいずれか充填されない状態のシリン ダー区分中にポリマーコンパウンドと前記ポリマー炭素混合物の少なくとも一方 を注入する工程と； （ ）ポリマー炭素混合物とポリマーコンパウンドとを圧縮して、プレ フォームビレットを形成する工程と を含む、プレフォームビレットの成形工程と； （ｂ）前記プレフォームビレットをダイに通して押出して、管状押出し体を形 成する工程と； （ｃ）前記管状押出し体を延伸する工程と； （ｄ）延伸済み管状押出し体を焼結する工程と を含む方法。 ２６．請求項２５の方法によって製造される炭素含有血管移植片。