JPH10511086A - 改善された環状ｃｒｆ作用薬 - Google Patents

改善された環状ｃｒｆ作用薬

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Abstract

(57)【要約】 新規な環状ＣＲＦ作用薬ペプチドは以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式中、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＨｉｓ又は例えばＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ等のＤ形アミノ酸又は類似体、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓである）を有している。Ｎ末端はＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕにより伸張していてもよい。ＬｙｓはＡｒｇ23を置換していてもよく、その側鎖はＧｌｕ20に対するラクタムブリッジにより連結されており、二環式ペプチドを形成する。開示されたあるＣＲＦ作用薬は以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）、（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｇｌｕ30，Ｏｒｎ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）、（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｃｙｓ30,33，Ｄ−Ｈｉｓ32］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）、（ビシクロ ２０−２３，３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｌｙｓ23,33，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）、（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，ＣＭＬ27，Ｇｌｕ30，ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）及び（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を含む。例えば（シクロ ３０−３３）［Ｉ125Ｔｙｒo，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ及び（シクロ ３０−３３）［Ｉ125Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１）等の標識作用薬は、より強力な作用薬のスクリーニングに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 改善された環状ＣＲＦ作用薬 本発明は、アメリカ国立衛生研究所より付与された助成番号ＤＫ−２６７４１ のもと、政府の補助によりなされた。政府は本発明の確実な権利を有する。 本出願は、１９９４年１２月１２日に出願された、本出願人による、米国特許 出願第０８／３５３，９２８号の一部継続出願である。 本出願は、一般に、ペプチド及びペプチドを用いた医薬的治療に向けられる。 より明確には、本発明は、ヘンテトラコンタペプチド（hentetracontapeptide） のＣＲＦ環状作用薬の薬理特性を模倣し、かつ少なくともある面において優れて いる、ヘンテトラコンタペプチドＣＲＦの環状作用薬、環状ＣＲＦ作用薬を含む 医薬組成物、環状ＣＲＦ作用薬を用いた浦乳類の治療方法及びペプチドを用いた 新規な薬剤のスクリーニングに関する。 背景技術 実験及び臨床による見解は、視床下部は下垂体前葉の副腎皮質刺激性細胞の分 泌機能（adenohypophysial corticotropic cell's secretory function）の調節 において鍵となる役割を果たしているという概念を支持してきた。視床下部に存 在する因子は、インビトロでインキュベートするか臓器培養中で維持したとき、 脳下垂体によるＡＣＴＨ分泌の速度を増加させることが、４０年以上前に証明さ れている。しかしながら、ヒツジＣＲＦ（ｏＣＲＦ）が１９８１年に特徴付けら れるまで、生理学的なコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は特徴付けされてい なかった。米国特許第４，４１５，５５８号明細書に開示されるように、ｏＣＲ Ｆは４１残基からなるアミド化ペプチドであることが見出された。ｏＣＲＦは、 抹消に注入したとき、哺乳類の血圧を低下させ、ＡＣＴＨ及びβ−エンドルフィ ンの分泌を刺激する。 ＣＲＦは、視床下部下垂体副腎性（ＨＰＡ）軸（hypothalamopituitary-adren al（HPA）axis）における役割を基礎として、独自に単離されかつ特徴付 けされているけれども、ＣＲＦは中枢神経系、例えば副腎、胎盤及び精巣等の、 ＣＲＦがパラ分泌レギュレーター及び神経伝達物質として作用するかもしれない 神経外組織の至る所に広く分布することが見出された。更に、例えば不安、うつ 病、アルコール症及び拒食症等の情動障害、並びに再生の調節（modulating rep roduction）及び免疫応答におけるＣＲＦの見込みのある関係は、ＣＲＦ発現の 変化が重要な生理学的及び病理生態学的な結果を有しているかもしれないことを 示唆している。例えば、ＨＰＡ軸からなる調節ループ（regulatory loop）の動 揺は、しばしば循環糖質コルチコイドの慢性的に上昇したレベルを生じさせ、そ のような患者は、躯幹の肥満症、筋肉の消耗及び低下した生殖能力を含むクッシ ング症候群の物理的特徴を示す。 更に、視床下部下垂体副腎（hypothalamic-pituitary-adrenal）の活性化の介 在におけるＣＲＦの役割に加えて、ＣＲＦは、ストレス反応のあいだに起こるも のもある、自律神経性及び行動性の変化を調節することが示された。これらの行 動性の変化の多くは、デキサメサゾン治療により繰り返す（duplicate）ことが なく、下垂体切除に対し非感受性である点で、ＨＰＡ活性化とは独立して起こる ことが示されている。更に、ＣＮＳへのＣＲＦの直接注入は、種々のストレッサ ー（stressor）に対する自律神経性及び行動性応答を模倣する。ＣＲＦ又はＣＲ Ｆ作用薬の末梢への投与は、これらの変化のあるものに作用することができない ので、ＣＲＦは、食欲の抑制、増加した覚醒及び学習能力を含む機能について、 直接の脳への作用を示すと思われる。 ＣＲＦの広範な解剖学的分布及び複数の生物学的作用の結果として、この調節 性ペプチドは、多数の生物学的過程の調節に関係していると信じられている。Ｃ ＲＦは免疫反応の調節においても関係していた。ＣＲＦは、ある動物モデルにお いて前炎症的な（pro-inflammatory）役割を果たしていることが認められている けれども、他の動物においては、ＣＲＦは、血管透過性の創傷誘導増加（injury -induced increase）を減少させることにより炎症を抑制すると思われる。 １９８１年頃、概してＣＲＦに類似した、４０残基からなる、アミド化ペプチ ドが、南アメリカカエル フィロメドゥーサ・ソーバゲイ（Phyllomedusa sauvagei）の皮膚から単離され、ソーバジン（sauvagine）と命名された。これ は、Erspamerらにより特徴付けられ、Regulatory Peptides、２巻、１〜１３頁 （１９８１年）に記載された。ソーバジン及びｏＣＲＦはヒツジＣＲＦに相同の アミノ酸配列を有する。静脈内投与（ｉｖ）したとき、ソーバジンは、哺乳動物 において腸間膜動脈を血管拡張して低血圧を引き起こし、かつＡＣＴＨ及びβ− エンドルフィン分泌の刺激をも引き起こすことが報告されている。しかしながら 、脳室内投与（ｉｃｖ）したときは、交感神経系の活性化に対して二次的なもの である心拍数及び平均動脈血圧の上昇が起こる。 近頃、ラットＣＲＦ（ｒＣＲＦ）が単離され、精製され、特徴付けられ、そし て米国特許第４，４８９，１６３号明細書に記載されている、ｏＣＲＦとの７つ のアミノ酸の差異を有するアミド化ヘンテトラコンタペプチドと相同であること が見出された。ヒトＣＲＦのアミノ酸配列が決定され、これはｒＣＲＦのアミノ 酸配列と同一であった。ｒＣＲＦ及びｈＣＲＦは交換して使用することができ、 ｒ／ｈＣＲＦという表示は、このペプチドホルモンに関してしばしば使用される 。 同じ頃、２つの相同なポリペプチドが異なる魚類種のウロフィセス（urophyse s）から単離された。単離したペプチドは、概してｏＣＲＦと相同であり、すな わち５４％のホモロジーであり、ウロテンシンＩ（Urotensin Ｉ）（ＵＩ）と命 名された。カトストマス・コマソニ（Catostomus commersoni）（ホワイトサッ カー（white sucker））由来のポリペプチドはサッカーフィッシュ（ｓｆ）ウロ テンシンと呼ばれることがある。その精製及び特徴づけは、Lederis ら、サイエ ンス、２１８巻、Ｎｏ．４５６８、１６２〜１６４頁（１９８２年１０月８日） の論文に記載されている。相同体であるコイウロテンシンがサイプナス・カーピ オ（Cyprinus carpio）から得られ、米国特許第４，５３３，６５４号明細書に 記載されている。 近頃、相同なアミノ酸配列を有する別のウロテンシンが、ヒッポグロッソイデ ス・エラソドン（Hippoglossoides elassodon）又はフラットヘッド（マギー） ソール（Flathead（Maggy）Sole）のウロフィセスから単離され、これはマギー ウロテンシンと呼ばれることがあり、米国特許第４，９０８，３５２号明細書に 記載されている。合成ＵＩは、ＡＣＴＨ及びβエンドルフィン活性をインビトロ 又はインビボで刺激すること並びにＣＲＦ及びソーバジンの同一の全般的な生物 学的活性の多くを有することが見出されている。 哺乳類におけるＣＲＦ及び魚におけるウロテンシンの独自の発見以来、ＣＲＦ は他の動物種に存在することが示されている。例えば、魚類のＣＲＦは、ｒ／ｈ ＣＲＦと高い相同性を有する、４１残基のペプチドであることが見出されており 、これは、Fish Physiology（Farrell 編）、Academic Press、サンディエゴ（ １９９４年）の６７〜１００頁のLederis らの論文に記載されている。合成魚類 ＣＲＦ（ｆＣＲＦ）はＡＣＴＨ及びβエンドルフィン活性をインビトロ及びイン ビボで刺激し、かつ哺乳類ＣＲＦと類似の生物学的活性を有する。これら種々の ＣＲＦ、ウロテンシン及びソーバジンは、ＣＲＦ様ペプチド及び類似体の大きな ファミリーを形成すると考えられる。 高いαヘリックス形成能力を有するＣＲＦ類似体は１９８４年始め頃に開発さ れた。４１残基のアミド化ペプチドは、一般にＡＨＣ（αヘリックスＣＲＦ）と 呼ばれ、米国特許第４，５９４，３２９号明細書に記載されている。αアミノ酸 のＤ型異性体を含む他のＣＲＦ類似体が開発され、米国特許第５，２７８，１４ ６号明細書に示されている。合成ｒ／ｈＣＲＦ、ｏＣＲＦ及びＡＨＣは全て、Ａ ＣＴＨ及びβエンドルフィン様活性（β−ＥＮＤ−Ｌｉ）を、インビトロ及びイ ンビボで刺激し、末梢に注入したときは実質的に低血圧を引き起こす。生物作用 能を有する環状ＣＲＦ類似体は、米国特許第５，２４５，００９号明細書（１９ ９３年９月１４日）及び特許された１９９３年６月１６日出願の米国特許出願第 ７８，５５８号に開示されている。 前記の発見以来、改善されたＣＲＦ作用薬の探索が続いている。 発明の概要 長時間持続しかつ改善された生物学的活性を示す、ペプチドのＣＲＦファミリ ーの環状類似体を発見した。ＣＲＦ様ペプチドファミリーのいずれのメンバーも 修飾して、既知のＣＲＦ受容体に対し強く結合し、ＣＲＦ受容体を活性化する、 高い生物作用能を有するＣＲＦ作用薬を作成することができることが示される。 ＣＲＦファミリーは、ＣＲＦ受容体に結合し、かつ単離され、特徴付けられた最 初の哺乳類ＣＲＦであるヒツジＣＲＦと少なくとも約４５％のアミノ酸配列構造 の相同性を有するペプチドを含む。ＣＲＦファミリーは以下に示す既知のペプチ ドを含むがこれらに限定されるものではない。ヒツジＣＲＦ、ラット／ヒトＣＲ Ｆ、ブタＣＲＦ、ウシＣＲＦ、魚類ＣＲＦ、αヘリックスＣＲＦ（ＡＨＣ）、コ イウロテンシン、サッカーウロテンシン、マギーウロテンシン、ヒラメウロテン シン、ソールウロテンシン及びソーバジン。これらの修飾は、Ｃ末端残基から８ 番目及び１１番目の残基として位置する残基の側鎖を結合する、環化結合（cycl izing bond）、好ましくはラクタムを分子内に組み込む、例えば（シクロ ３０ −３３）［Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦである。又、Ｃ末端残基から９番 目の残基として、Ｄ形異性体、好ましくは塩基性又は芳香族アミノ酸残基を組み 込む。例えば（シクロ ３０−３３）［Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］− ｒ／ｈＣＲＦである。 そのようなＣＲＦ作用薬ペプチドは以下に示す一般式：Ａ−Ｘａａc−Ｘａａ −Ｄ−Ｘａａ−Ｘａａc−Ｂ−ＮＨ2（式中、Ａは、ＣＲＦファミリーの選択した ペプチドの、完全な又は短縮したＮ末端部分の２６〜２９個のアミノ酸残基配列 であり、Ｘａａcは、側鎖が環化結合において連結しているアミノ酸残基であり 、ＸａａはＣｙｓ以外の天然αアミノ酸残基であり、好ましくは、ＣＲＦファミ リーの選択したメンバーの配列においてこの位置を占めるもの、例えばＡｌａり 、Ｄ−ＸａａはＤ形異性体アミノ酸、すなわち非天然αアミノ酸又はＣｙｓ以外 の以外の天然アミノ酸のＤ形異性体、好ましくは芳香族及び／又は塩基性アミノ 酸であり、ＢはＣＲＦファミリーの選択したペプチドのＣ末端部分の最後の８ア ミノ酸残基配列である）で同定される。Ｎ末端は、ＣＲＦ類似体の技術分野にお いて既知のようにアシル化されていてもよい。したがって、そのようなペプチド は、ＣＲＦファミリーペプチドの４０又は４１残基配列の修飾されたバージョン であって、Ｎ末端の最初の１、２又は３残基の除去により短縮することができる ことが認められる。最近１０年間の発展の結果としての、ＣＲＦ作用薬の分野で 現在周知の更なる置換を、修飾した環状ペプチドに行ってもよい。例えば、Ｎｌ ｅによるＭｅｔ若しくはＬｅｕの置換及び／又はＤ−Ｐｈｅ若しくはＤ−Ｌｅｕ の４１残基ペプチドの１２番目の部位への置換又は４０残基ペプチドの １１番目の部位への置換、すなわちＤ−Ｘａａから１９残基間隔を空けた部位へ の置換である。 より詳しくは、これらのＣＲＦ作用薬は３０及び３３番目の部位の残基の間に 環化結合を有しており、適宜２０及び２３番目の部位の残基の間に第二の同様の 結合を有していてもよい。これらの結合のいずれか又は両者は、２つのＣｙｓ残 基間のジスルフィド結合であってもよいが、好ましくはそれぞれ、側鎖のカルボ キシル基及びアミノ基の間のアミド結合（例えばラクタムブリッジ（lactambrid ge））である。特に好ましくは、３０番目の部位の残基、好ましくはＧｌｕの側 鎖カルボニル基と、３３番目の部位の残基、好ましくはＬｙｓ又はＯｒｎの側鎖 アミノ基との間のラクタムブリッジである。ＣＲＦ様ファミリーの天然に存在す る残基、例えばＨｉｓ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｇｌｎ及びＡｌａも、ＣＲＦの３２番 目の部位に対応する部位に存在してもよいが、あらゆるαアミノ酸が許容される 。しかしながら、好ましくは、塩基性及び／又は芳香族Ｄ形異性体残基又は同等 物、例えばＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ −Ｄｐｒ（Ｎｉｃ））、Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピル）、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｍｐ 、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（イソプロピ ル）、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｈｌｙ、Ｄ−Ｈｌｙ（Ｎｉｃ ）、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ（イソプロピル）、Ｄ−（アルキル）Ａ ｒｇ、Ｄ−（ジアルキル）Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉ ｓ、Ｄ−（ジアルキル）Ｈａｒ又は互換性のある（comparable）D 形異性体が、 ラクタムブリッジにより連結する残基の間の領域内の３２番目の部位に存在する 。しかしながら、例えばＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｓｎ、Ａｉｂ、Ａｓｎ 、Ｐａｌ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ及びＴｙｒ等の他の広範な種々の残基が存在してもよ い。３２番目の部位にはＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ −Ｉａｍｐ又はＤ−２Ｎａｌが特に好ましい。第二の環化結合オプションが組み 込まれるときは、２０番目の部位のＧｌｕと２３番目の部位のＬｙｓとの間のラ クタムブリッジが特に好ましく、適宜、D 形異性体が２２番目の部位に含まれて いてもよい。第二のラクタムブリッジが含まれないときは、２０番目の部位にお いてＤ−Ｇｌｕが置換されていてもよい。 これらのＣＲＦ作用薬は好ましくは、１２番目の部位にＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙ ｒ、Ｄ−Ｌｅｕ又は同等のＤ形異性体、例えばＤ−Ｃｐａ、Ｄ−２Ｎａｌ又はＤ −３Ｐａｌの任意の置換基を有し、天然に存在するあらゆるＭｅｔ、例えば２１ 及び３８番目の部位のＭｅｔを置換したノルロイシンを有する。Ｎ末端は、Ｐｒ ｏ−Ｐｒｏジペプチド残基のＮ末端の残基の除去により短縮されていてもよく、 例えば、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ又はＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕをｒ／ｈＣＲＦの Ｎ末端から削除することができる。そのような短縮が起こるとき、好ましくはＮ 末端をアシル化する。もし、放射ヨウ素標識による標識を促進することを望むな らば、Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒをＮ末端に付加してもよい。Ｄ−Ｔｙｒを放射性ヨ ウ素標識するとき、Ｈｉｓ32又はＤ−Ｈｉｓ32をＡｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ又はＤ−Ａ ｌａに置換すること及びＬｙｓ36をＡｒｇに置換することは、より安定な構造同 等物になると一般的に考えられているので、好ましいだろう。Ｄ−ＰｒｏはＰｒ ｏ4又はＰｒｏ5のいずれかを置換していてもよく、Ｄ−Ｐｒｏ5を有する類似体 は有利な抗炎症性を有する。既に教示されているように、その他の任意の置換が 分子の至る所でされていてもよく、これらは以下に述べる特定のペプチドの機能 的同等物であると考えられる。例えば、２７番目の部位のＬｅｕ残基はそのα炭 素原子上にメチル基で置換すること、すなわちＣＭＬ及びＣＭＬ27が好ましい。 ＣＲＦ分子の至る所のその他のＬｅｕ残基、例えば１４、１５、１９及び３７番 目の部位のＬｅｕは、適宜ＣＭＬで置換されていてよく、ＣＭ17が存在していて もよい。その他の置換、すなわち前記の置換の単独及び組み合わせの両方ともに 、生物作用能を増強させ及び／又は作用期間を増加させると考えられているが、 その個々の作用は、３０〜３３側鎖ブリッジ又は３２番目の部位の適当なＤ形異 性体とブリッジの組み合わせのいずれかの作用よりも、はるかに低下するだろう 。環状ＣＲＦ作用薬は、Ｐｒｏ残基の１又は両方の除去により更に短縮されてい てもよいけれども、好ましくは、１つの任意のＤ−Ｐｒｏ置換を有するか又は有 しない、Ｐｒｏ−ＰｒｏジペプチドがＮ末端に含まれる。概して、本明細書に開 示されるＣＲＦ環状作用薬は全て、少なくとも１種のＤ形異性体残基を含む。 本発明に従う医薬組成物は、ＣＲＦ作用薬、医薬的に許容しうる液体又は固体 の担体中に分散したその非毒性の付加塩を含む。本発明に従う、そのようなペプ チド又はその医薬的に許容しうる付加塩の、哺乳類、特にヒトへの投与は、ＡＣ ＴＨ、β−エンドルフィン、β−リポトロピン、コルチコステロン、プロオピオ メラノコルチン（pro-opiomelanocortin）（ＰＯＭＣ）遺伝子のその他の産物及 びコルチコステロンの分泌の調節及び／又は血圧の低下又は冠血流量の増加及び ／又は腫脹及び炎症の減少及び／又は学習、気分（mood）、動作(behavior)、食 欲、胃腸及び腸の機能並びに自律神経活性への作用に対して行ってもよい。 ペプチドをＣＲＦ受容体に結合しかつ活性化するより効果の高いＣＲＦ作用薬 の薬剤スクリーニングに使用することもできる。 好ましい態様の詳細な説明 ペプチドを定義するために使用した術語は、Schroder及びLubke、The Peptide s、Academic Press（１９６５年）により特定されたものであり、従来の表示に 従い、アミノ基を左に、カルボキシル基を右に表す。標準的な３文字の略語を使 用してαアミノ酸残基を同定する。アミノ酸残基は異性体形をとるが、他に特別 に示さない限り、示すのはアミノ酸のＬ形であり、例えばＳｅｒはＬ−セリンで ある。更に、以下に示す略語を使用する。Ｏｒｎ＝オルニチン、Ｎｌｅ＝ノルロ イシン、Ｎｖａ＝ノルバリン、Ａｇｌ＝アミノグリシン、Ａｂｕ＝２−アミノ酪 酸、Ｄｂｕ＝２，４−ジアミノ酪酸、Ｄｐｒ＝２，３−ジアミノプロピオン酸、 Ｈｌｙ＝ホモリジン、Ｈａｒ＝ホモアルギニン、ＣＭＬ＝Ｃ（α）Ｈ3−ロイシ ン、Ａｉｂ＝Ｃ（α）Ｈ3−Ｌ−アラニン又は２−アミノイソ酪酸、Ｎａｌ＝Ｌ −β−（１−又は２−ナフチル）アラニン、Ｐａｌ＝Ｌ−β−（２−、３−又は ４−ピリジル）アラニン、Ｃｐａ＝Ｌ−（２−、３−、又は４−クロロ）フェニ ルアラニン、Ａｐｈ＝Ｌ−（２−、３−又は４−アミノ）フェニルアラニン、Ａ ｍｐ＝（２−、３−又は４−アミノメチル）フェニルアラニン、Ｉａｍｐ＝イソ プロピルＡｍｐ、ｉｍＢｚｌＨｉｓ＝イミダゾールベンジルヒスチジン、Ｎｉｃ ＝３−カルボキシピリジン（又はニコチン酸）、Ｎｐｈ＝ナフトイル及びＦｌｕ ＝フルオレノイル（fluorenoyl）である。 一般的に、ＣＲＦ作用薬は以下に示す式：Ａ−ＸａａC−Ｘａａ−Ｄ−Ｘａａ −ＸａａC−Ｂ−ＮＨ2、（式中、Ａは、ＣＲＦファミリーの選択したペプチドの 対応する部分の２６〜２９個のアミノ酸残基配列であり、ＸａａCは側鎖が環化 結合において連結しているアミノ酸残基であり、ＸａａはＣｙｓ以外の天然αア ミノ酸残基であり、好ましくは、例えばＡｌａ等のＣＲＦファミリーの選択した メンバーの配列のこの位置を占めるものであり、Ｄ−ＸａａはＤ形異性体アミノ 酸、すなわち非天然αアミノ酸又はＣｙｓ以外の天然アミノ酸のＤ形異性体であ り、好ましくは芳香族及び／又は塩基性アミノ酸であり、ＢはＣＲＦファミリー の選択したペプチドのＣ末端部分の最後の８アミノ酸残基配列である）により最 も広義に定義される。好ましくはＣＲＦ類似体の１２番目の部位又は４０残基の 天然ペプチドの対応する１１番目の部位にＤ形異性体を含む。Ｄ−Ｐｒｏは４− 又は５−部位において置換されていてもよい。Ｎ末端はアシル化され及び／又は Ｄ−Ｔｙｒ又はＴｙｒが付加されて、例えば標識化を促進してもよい。最も好ま しくは、短縮され、Ｐｒｏ−Ｐｒｏジペプチドから始まるアシル化Ｎ末端を有し 、３２番目の部位にＤ形異性体を含む。任意のＤ形異性体置換が２０及び２２番 目の部位においてなされていてもよい。 ＣＲＦ作用薬の１つの広義のグループは以下に示すアミノ酸配列（同等のその 非毒性の塩も含まれると理解されるべきである）により定義され、生物作用能を 減少させることなくＣＲＦファミリー配列において許容されることが示された特 定の部位における残基の置換に基づいている。（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2 −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ11−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13 −Ｒ14−Ｒ15−Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24 −Ｒ25−Ｒ26−Ｒ27−Ｒ28−Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36 −Ｒ37−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は１５個までの 炭素、好ましくは７個までの炭素を有するアシル化剤、例えばＡｃ、Ｆｒ、Ａｃ ｒ、Ｂｚ、Ｎｐｈ又はＦｌｕであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ− Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ −Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、又はデス（ｄｅ ｓ）−Ｙ2であり、Ｒ6はＩｌｅ、Ｍｅｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩ ｌｅであり、Ｒ11はＴｈｒ又はＳｅｒであり、Ｒ13はＨｉｓ、 Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ15はＣＭＬ又はＬ ｅｕであり、Ｒ17は、Ｇｌｕ、ＣＭＬ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ18はＶａｌ 、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又はＡｉｂ であり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ、 Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ 、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ又はＡｉｂ であり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬｙｓであ り、Ｒ27はＣＭＬ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ又はＬｅｕであり、Ｒ28はＡｌａ、Ｌｙｓ、 Ａｒｇ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌでありｕ、Ｒ30はＧｌ ｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉｓ若しくはＤ −Ｈｉｓ又は同等のＬ形異性体若しくはＤ形異性体のαアミノ酸で、例を以下に 示すものであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡ ｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37は ＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ又はＴｙｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐで あり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌ ｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ 、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又はＧｌｎであり、Ｔｙｒ又はＤ− ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれていてもよく、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｌｅｕ若しく はＴｙｒ又は別のＤ形異性体のアミノ酸、例えばＤ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ− Ｃｐａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−Ｐａｌで置換されていてもよく、Ｐｒｏ4又はＰｒ ｏ5はＤ−Ｐｒｏで置換されていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33 はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり 、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在していてもよい）。Ｎ末端にお ける任意のアシル化の代わりとして、スルホンアミドを形成するか、又は糖若し くは脂質を付加して作用期間及び溶解性を調節することもできる。先に示したよ うに、３２番目の部位の残基の選択に対する広い許容範囲が存在し、Ｒ32に対す る適当な付加する残基の例は、Ａｓｎ、Ｈａｒ、Ａｒｇ、Ｎａｌ、ｉｍＢｚｌＨ ｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｐａ、Ｐａｌ、Ｌ ｙｓ、Ｐｈｅ 及びＧｌｎのＤ形異性体及びＬ形異性体、 Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｄｐｒ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピル）、Ｄ−Ａ ｐｈ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉｃ ）、Ｄ−Ｈｙｓ（イソプロピル）、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ− Ｈｌｙ、Ｄ−Ｈｌｙ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ（イソプロ ピル）、Ｄ−（アルキル）Ａｒｇ、Ｄ−（ジアルキル）Ａｒｇ又はＤ−（ジアル キル）Ｈａｒを含む。もし第二の環化結合が存在するときには、好ましくは両方 の結合はＣｙｓ−Ｃｙｓではない。 ＣＲＦ作用薬の好ましいグループは、以下に示すアミノ酸配列（その非毒性の 塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｒ11−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18 −Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ −Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39 −Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は７個までの炭素原子を有するアシル 化剤であり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ 、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓ ｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ6はＩｌｅ、Ｍｅ ｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅであり、Ｒ11はＴｈｒ又はＳｅｒ であり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、 Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙ ｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ29はＧｌｎ又 はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、 Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ａｌ ａ、同等のその他のＤアミノ酸又はＡｌａであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｃｙｓ又はＯ ｒｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ又はＬｅｕであり、 Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＩｌｅ 又はＡｌａであり、ＰｈｅはＤ−Ｐｈｅを置換していてもよく、Ｄ−ＰｒｏはＰ ｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していてもよく、Ｔｙｒ又はＤ−Ｔｙｒは適宜Ｎ末端に 含まれていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときに は、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙ ｓであり、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在していてもよい）を有す る。 ＣＲＦ作用薬のより好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（非毒性のそ の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｒ11−Ｒ12−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18−Ｒ19 −Ｒ20−Ｒ21−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｒ27−Ｒ28−Ｇｌｎ−Ｒ30− Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｉｌｅ−Ｒ41 −ＮＨ2（式中、Ｙ1はＡｃ又はＨであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇ ｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ− Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス− Ｙ2であり、Ｒ6はＩｌｅ、Ｍｅｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅで あり、Ｒ１１はＴｈｒ又はＳｅｒであり、Ｒ12はＤ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｔｙｒであ り、Ｒ18はＶａｌ又はＮｌｅであり、Ｒ19はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又 はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ21は Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒ ｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25は Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ27はＬｅｕ又はＣＭＬであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡ ｉｂであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、 Ｒ32はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ− ２Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ以外の別の天然アミノ酸のＤ形異性体であり、 Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｉｂ又はＡｓｎであり、Ｒ39 はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ41はＡｌａ又はＩｌｅであり、Ｄ−ＰｒｏはＰｒ ｏ4又はＰｒｏ5を置換することができ、ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれていてもよ く、しかしながら、第二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在していてもよい） を有する。 更に、好ましいＣＲＦ作用薬の別のグループは以下に示すアミノ酸配列（その 非毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｒ11−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｒ14−Ｒ15−Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19− Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26−Ｒ27−Ｒ28−Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31 −Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2 （式中、ＹはＡｃ又は水素であり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇ ｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ− Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ，又はデス−Ｙ2で あり、Ｒ6はＩｌｅ、Ｍｅｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅ、Ｒ11は Ｔｈｒ又はＳｅｒであり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14はＬｅ ｕ又はＣＭＬであり、Ｒ15はＬｅｕ又はＣＭＬであり、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬ であり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＬｅｕ又はＣＭＬであ り、Ｒ20はＨｉｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ22はＡｌａ、Ｄ− Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏ ｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌ ｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ27はＬｅｕ又はＣＭＬで あり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕであり 、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉ ｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｄ−Ａｍ ｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ又は別の 芳香族Ｄ形異性体のαアミノ酸であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり 、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又は Ｌｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ 又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、 Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉ ｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又はＧｌｎであり、Ｄ −Ｌｅｕ又はＰｈｅ又はＬｅｕはＤ−Ｐｈｅを置換していてもよく、Ｄ−Ｐｒｏ はＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していてもよく、Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に 適宜含まれていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒ ｎであり、Ｒ30がＣｙｓであると きには、Ｒ33はＣｙｓであり、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在し ていてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬の特に好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非毒性 の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｕ−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｒ21−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｒ27−Ｒ28− Ｇｌｎ−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39 −Ｉｌｅ−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又はＡｃであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ｇｌ ｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌ ｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ18はＶａｌ又はＮｌｅであり、Ｒ19はＣＭＬ、Ｌｅ ｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又は Ｈｉｓであり、Ｒ21はＮｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ22はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａ ｉｂ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24 はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ27はＬｅｕ又は ＣＭＬであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり 、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂ、Ｒ32はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ −Ｐａｌ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａｌ又は別の塩基性及び／又は芳香族αアミノ 酸のＤ形異性体であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｉｂ 又はＡｓｎであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ41はＡｌａ又はＩｌｅで あり、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換することができ、しかしながら、 第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在していてもよい）を有する。ペプチドが ｒ／ｈＣＲＦと酷似していることが望まれるときには、以下に示す部分の全て又 は大部分が組み込まれる。Ｒ18はＶａｌであり、Ｒ22はＡｌａであり、Ｒ23はＡ ｒｇであり、Ｒ24はＡｌａであり、Ｒ25はＧｌｕであり、Ｒ28はＡｌａであり、 Ｒ39はＧｌｕでありかつＲ41はＩｌｅである。 ＣＲＦ作用薬のより好ましいグループは、ｒ／ｈＣＲＦ及びｏＣＲＦの配列を 基礎としており、最近１０年間、合成が行われてきたので、ヒツジＣＲＦの対応 する部位におけるあらゆる残基を、その生物作用能を大きく変えることなく、ｒ ／ｈＣＲＦのアミノ酸配列中へ置換することができることが一様に示されてきた 。このグループは以下に示すアミノ酸配列（その非毒性の塩を含む）：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18− Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39 −Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又はＡｃであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ｇｌｕ− Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、 又はデス−Ｙ2であり、Ｒ18はＶａｌ又はＮｌｅであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇ ｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ又はＴｈｒであり、 Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであ り、Ｒ29はＧｌｎ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＨ ｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌ ｕ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｄｐｒ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピ ル）、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉ ｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（イソプロピル）、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ−Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ −Ｈｌｙ、Ｄ−Ｈｌｙ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ ）、Ｄ−Ｏｒｎ（イソプロピル）、Ｄ−（アルキル）Ａｒｇ、Ｄ−（ジアルキル ）Ａｒｇ又はＤ−（ジアルキル）Ｈａｒであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｃｙｓ又はＯｒ ｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ又はＬｅｕであり、Ｒ39 はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＩｌｅ又 はＡｌａであり、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5のいずれかを置換していても よく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕである とき、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙｓであり、更にＤ−Ｔｙｒ又はＤ−Ｌｅｕ又はＰｈ ｅはＤ−Ｐｈｅを置換していてもよく、第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在 していてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬の別の好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非毒性 の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ −Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｒ12−Ｒ13−Ｒ14−Ｒ15−Ａｒｇ −Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26−Ｒ27−Ｒ28 −Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌｅ−Ｒ39 −Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1は７個までの炭素原子を有するアシル化剤、例 えばＡｃ、Ｆｒ、Ａｃｒ及びＢｚ、又は水素であり、Ｒ2はＧｌｕ又はＧｌｎで あり、Ｒ12はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−Ｐａｌ であり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14はＣＭＬ又はＬｅｕであ り、Ｒ15はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ17はＣＭＬ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ又はＬｙｓ であり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌ ｅ、Ａｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓで あり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ 、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡ ｓｐ又はＧｌｕ、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ27はＣＭＬ又はＬ ｅｕであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕ であり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ32 はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体 であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであ り、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、 Ｌｅｕ又はＴｙｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌ ｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖ ａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ 、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又はＧｌｎであり、Ｎ末端は３残基までの配列の除去 により適宜短縮されていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ 又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、更に第 二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在していてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬の更に別の好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非 毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌ ｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18−Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25 −Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ −Ｒ36−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｒ2はＧｌｕ又はＧ ｌｎであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌ ｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ、 Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ29はＧｌ ｎ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｌａ、 Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｃｙｓ又はＯｒｎであ り、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ又はＬｅｕであり、Ｒ39はＧ ｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＩｌｅ又はＡｌ ａであり、Ｎ末端は３残基までのアミノ酸の削除により適宜短縮されていてもよ く、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであると きには、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙｓであり、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23の間 に存在していてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬の更に別の好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非 毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｒ21−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｇｌ ｎ−Ｒ27−Ｒ28−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ｒ31−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｌｙｓ− Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｉｌｅ−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＡｃ又はＨであり、 Ｒ2はＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｒ18はＶａｌ又はＮｌｅであり、Ｒ19はＣＭＬ 、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙ ｓ又はＨｉｓであり、Ｒ21はＮｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ又 はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌ ａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ27はＬｅｕ又はＣＭＬ であり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31 はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡ ｉｂ又はＡｓｎであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ41はＡｌａ又は Ｉｌｅであり、Ｎ末端は３残基までの配列の除去により適宜短縮されていてもよ く、しかしながら、第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在していてもよい）を 有する。 ＣＲＦ作用薬のもう一つの好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その 非毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26 −Ｌｅｕ−Ｒ28−Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37− Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＡｃ又は水素であり、Ｒ2はＧ ｌｕ又はＧｌｎであり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ17はＧｌｕ 又はＣＭＬであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ20はＨｉｓ、Ｃ ｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであ り、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂ であり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬｙｓであ り、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕであり、 Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓ、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｉ ｂ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体であり、Ｒ33は Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙ ｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙ ｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔ ｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又は Ｇｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈ ｅ、Ｎｖａ又はＧｌであり、Ｎ末端は３残基までの配列の除去により適宜短縮さ れていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり 、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙであり、更に第二の環化結合がＲ20 とＲ23の間に存在していてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬のより好ましい更にもう一つのグループは以下に示すアミノ酸配 列（その非毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23−Ａｌａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式 中、Ｒ23はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ30はＣｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ33はＣ ｙｓ、Ｌｙｓ又はＯｒｎであり、Ｎ末端は３残基までの配列の除去により短縮さ れていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧ ｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎである）を有する。 ＣＲＦ作用薬の更に好ましいもう一つのグループは以下に示すアミノ酸配列（ その非毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ17− Ｒ18−Ｒ19−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｒ27−Ａｌ ａ−Ｒ29−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌｅ− Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は７個までの炭素原子を有するアシ ル化剤であり、Ｙ2はＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ又はＳｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕであ り、Ｒ13はＨｉｓ又はＴｙｒであり、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬであり、Ｒ18はＶ ａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＬｅｕ又はＡｉｂであり、Ｒ22はＡｌａ 又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕで あり、Ｒ27はＬｅｕ又はＧｌｕであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕであり 、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体のαアミノ酸であり 、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙ ｓ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐ であり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＡｌａ又はＩｌｅであり、Ｔｙ ｒ又はＤ−Ｔｙｒは、３残基までの配列の除去により短縮されていてもよいＮ末 端において適宜含まれていてもよく、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃ ｐａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−Ｐａｌにより置換されていてもよい）を有する。 ＣＲＦ作用薬の別の好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非毒性 の塩を含む）：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ａｓ ｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式中 、Ｙ1はＨ又はＡｃであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、Ｓ ｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ23は Ａｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ30はＣｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ33はＣｙｓ、Ｌｙ ｓ又はＯｒｎであり、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していてもよく、 Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に付加されていてもよく、Ｈｉｓ32は、Ｄ−Ｈｉ ｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｌｙ ｓ、Ｄ−Ｄｐｒ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピル）、Ｄ−Ａｐｈ、Ｄ−Ａ ｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ｈａｒ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ａｇｌ（Ｎｉ ｃ）、Ｄ−Ｌｙｓ（イソプロピル）、ｉｍＢｚｌＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｏｒｎ、Ｄ− Ｄｂｕ、Ｄ−Ｄｐｒ、Ｄ−Ｈｌｙ、Ｄ−Ｈｌｙ（Ｎｉｃ）、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｎｉｃ ）、Ｄ−Ｏｒｎ（イソプロピル）、Ｄ−（低級アルキル）Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ（ Ｎｉｃ）、Ｄ−（低級アルキル）Ａｍｐ、Ｄ−（低級ジアルキル）Ａｒｇ又はＤ −（低級アルキル）Ｈａｒにより適宜置換されていてもよく、好ましくは置換さ れており、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕで あるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、第二の環化結合がＧｌｕ20とＲ23 の間に存在していてもよい。血圧低下の観点から特に生体作用能を有すると考 えられるこのグループの特定の類似体は以下に示すとおりである。 シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］ｒ ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｏｒｎ33］ｒ ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒo，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32 ，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ3 2 ，Ｏｒｎ33］ｒ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｉａｍｐ3 2 ，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ ＣＲＦ作用薬の更に別の好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非 毒性の塩を含む）： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｒ14−Ｒ15−Ａｒｇ−Ｒ17−Ｖ ａｌ−Ｒ19−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｒ27− Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−ＡＳｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｒ37− Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又はＡｃであり、Ｙ2 はＧｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ −Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ19、Ｒ27及びＲ37は独 立してＬｅｕ又はＣＭＬ、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬであり、Ｒ29はＡｒｇ又はＬ ｙｓであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、 Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ 又は別の塩基性及び／又は芳香族のＤ形異性体αアミノ酸であり、Ｒ33はＬｙｓ 、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していても よく、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ27及びＲ37の少なくとも１種はＣＭＬであり 、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるとき には、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎである）を有する。血圧低下の観点から特 に生体作用能を有すると考えられるこのグループの特定の類似体は以下に示すと おりである。 シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，ＣＭ Ｌ27，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ15，Ｎｌｅ21,38， Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｐａｌ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ15，Ｎｌｅ21,38 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ14，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ −Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌ ｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ17，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ −Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ19，Ｎｌｅ21,38， Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） ＣＲＦ作用薬の特に好ましいグループは以下に示すアミノ酸配列（その非毒性 の塩を含む）：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式 中、Ｙ1はＨ又はＡｃであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、 Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ23 、はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ30はＣｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ33はＣｙｓ、 Ｌｙｓ又はＯｒｎであり、Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれていても よく、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅで置換されていてもよく、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又は Ｐｒｏ5を置換していてもよく、Ｈｉｓ32はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａ ｍｐ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ又はＣｙｓ以外の別の天然アミノ酸 のＤ形異性体により適宜置換されていてもよく、好ましくは置換されており、Ｒ30 がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるときには 、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎである）を有する。血圧低下の観点から特に生体作用 能を有すると考えられるこのグループの特定の類似体は以下に示すとおりである 。 シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｏｒｎ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｃｙｓ30 ,33 ，Ｄ−Ｈｉｓ32］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ａｃ−Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌ ｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） シクロ（３０−３３）［Ｔｙｒo，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ シクロ（３０−３３）［Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ −３Ｐａｌ32，Ｌｙｓ33］ｒ／ｈＣＲＦ Ｔｙｒ又はＤ−Ｔｙｒを伸長したＮ末端に付加するとき、125Ｉを用いてペプ チドを都合よく放射性標識することができる。 ペプチドは適当な方法、例えば排他的な（exclusively）固相技術、部分的固 相技術、フラグメント縮合又は古典的な溶液付加（solution addition）等の適 当な方法で合成する。 ペプチドの化学合成に共通することは、種々のアミノ酸部分の不安定な側鎖基 を、適当な保護基を用いて保護し、保護基が最終的に除去されるまでその部位に おいて化学反応が起こることを防ぐことである。通常、アミノ酸又は断片のαア ミノ基の保護が一般的であるが、実体（entity）はカルボキシル基において反応 し、続いてαアミノ保護基を除去して、その位置において続く反応を起こすこと ができる。したがって、合成における段階として、側鎖の保護基を有する種々の 残基を有するペプチド鎖における所望の配列に存在する個々のアミノ酸残基を含 む中間体化合物を合成することは一般的である。 例えば、ある好ましいグループからのペプチド類似体の化学合成は、以下に示 すアミノ酸配列の中間体の初期合成（initial formation）を含んでいてもよい 。Ｘ1−Ｒ1（Ｘ2又はＸ4）−Ｒ2（Ｘ4又はＸ5）−Ｒ3（Ｘ5）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｒ6−Ｓｅｒ（Ｘ2）−Ｒ8−Ａｓｐ（Ｘ5）−Ｌｅｕ−Ｒ11（Ｘ2）−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｒ13（Ｘ7又はＸ5）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（Ｘ3）−Ｒ17（Ｘ5）−Ｒ18 −Ｌｅｕ−Ｒ20（Ｘ5又はＸ8）−Ｎｌｅ−Ｒ22（Ｘ2又はＸ5）−Ｒ23（Ｘ3、Ｘ6 又はＸ8）−Ｒ24−Ｒ25（Ｘ5）−Ｒ26（Ｘ4又はＸ6）−Ｌｅｕ−Ｒ28−Ｒ29（Ｘ4 又はＸ5）−Ｒ30（Ｘ5又はＸ8）−Ｒ31−Ｒ32（Ｘ3又はＸ7）−Ｒ33（Ｘ6又は Ｘ8）−Ｒ34（Ｘ4）−Ａｒｇ（Ｘ3）−Ｒ36（Ｘ3又はＸ6）−Ｒ37（Ｘ7）−Ｎｌ ｅ−Ｒ39（Ｘ5）−Ｒ40（Ｘ2、Ｘ4又はＸ5）−Ｒ41（Ｘ4）−Ｘ9（式中のＲ基は 前記に定義されている）。 Ｘ1は水素又はαアミノ保護基のいずれかである。Ｘ1により企図される（cont emplate）αアミノ保護基は、ポリペプチドの段階的な合成において有用である ことが知られているものである。Ｘ1で保護されるαアミノ保護基のクラスの中 には、（１）アシル型保護基、例えばホルミル（Ｆｒ）、アクリリル（Ａｃｒ） 、 ベンゾイル（Ｂｚ）及びアセチル（Ａｃ）等はＮ末端においてのみ好ましく用い られるもの、（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベンジルオキシカルボニル （Ｚ）及び置換されたＺ、例えばｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−メ トキシベンジルオキシカルボニル等、（３）脂肪族ウレタン保護基、例えばｔ− ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソ プロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等、 （４）シクロアルキルウレタン型保護基グループ、例えばフルオレニル（fluore nyl）メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル 、アダマンチルオキシカルボニル及びシクロヘキシロキシカルボニル（cyclohex yloxy-carbonyl）等、及び（５）チオウレタン（thiourethan）型保護基、例え ばフェニルチオカルボニルがある。２つの好ましいα網の保護基はＢＯＣ及びＦ ｍｏｃである。 Ｘ2はＴｈｒ及びＳｅｒのヒドロキシル基を保護するための保護基であり、好 ましくは、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｔ−ブチル、トリフェニル メチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、ペンジル エーテル（Ｂｚｌ）及び２，６−ジクロロベンジル（ＤＣＢ）からなるクラスよ り選ばれる。最も好ましい保護基はＢｚｌである。Ｘ２は水素であることが可能 であり、これはヒドロキシル基において保護基は存在しないことを意味している 。 Ｘ3はＡｒｇ又はＨａｒのグアニジノ基の保護基であり、好ましくはニトロ、 ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル及びＢ Ｏｃから選ばれるか又は水素である。Ｔｏｓが最も好ましい。 Ｘ4は水素又はＡｓｎ若しくはＧｌｎの保護基であり、好ましくはキサンチル （Ｘａｎ）である。Ａｓｎ又はＧｌｎは、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ Ｂｔ）の存在下、側鎖の保護なしにしばしば結合する。 Ｘ5は水素又はＡｓｐ若しくはＧｌｕのβ−若しくはγ−カルボキシル基に対 するエステル形成（ester-forming）保護基であり、好ましくはシクロヘキシル （ＯＣｈｘ）、ベンジル（ＯＢｚｌ）、２，６−ジクロロベンジル、メチル、エ チル及びｔ−ブチル（Ｏｔ−Ｂｕ）のエステルから選ばれる。 Ｘ6は水素又はＬｙｓ若しくはＯｒｎの側鎖アミノ置換基の保護基である。適 当な側鎖アミノ保護基のグループの実例は、Ｚ、２−クロロベンジルオキシカル ボニル（２Ｃｌ−Ｚ）、Ｔｏｓ、ｔ−アミロキシカルボニル（t-amyloxycarbony l）（Ａｏｃ）、Ｂｏｃ及び前記に明確に記載した芳香族又は脂肪族ウレタン型 保護基グループである。２Ｃｌ−ＺはＢＯＣストラテジーに好ましい。 Ｈｉｓが存在するとき、Ｘ7は水素又はイミダゾールの窒素の保護基、例えば ２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）であり、Ｔｙｒが存在するとき、Ｘ7は水 素又はヒドロキシル基の保護基、例えばＤＣＢである。Ｍｅｔが存在するとき、 所望により酸素で硫黄を保護してもよい。 Ｘ8はＣｙｓのメルカプト基の保護基、好ましくはｐ−メトキシベンジル（Ｍ ｅＯＢｚｌ）、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、トリチル又はＢｚｌ であるか、保護基Ｘ6の同時の除去なしに除去することができる、アミノ側鎖の 適当な保護基、例えばＯＦｍ（フルオレニルメチル（fluorenylmethyl）エステ ル）等の塩基不安定性基（base-labile group）である。環状の型が、Ｃｙｓ− Ｃｙｓ結合と同等であると考えられているカーバ（carba）又はジカーバ（dicar ba）結合より生じるときには、代わりに、直接の結合が３０及び３３番目の部位 の残基間、又は２０及び２３番目の部位の残基間にあってもよい。 側鎖アミノ保護基の選択は、合成におけるαアミノ基の脱保護の間除去されな いものであることを除いては重要ではない。それゆえ、αアミノ保護基と側鎖ア ミノ保護基は同一であることはできない。 Ｘ9は、ＮＨ2保護基、例えば、固相合成において、固体樹脂担体への結合のた めに用いる、エステル又はアンカリング（anchoring）結合等であり、好ましく は以下に示すアミノ酸配列で示される。 −ＮＨ−ベンズヒドリルアミン（benzhydrylamine）（ＢＨＡ）樹脂担体及び− ＮＨ−パラメチルベンズヒドリルアミン（paramethylbenzhydrylamine）（ＭＢ ＨＡ）樹脂担体。ＢＨＡ又はＭＢＨＡ樹脂の開裂は直接ＣＲＦ類似体アミドを与 える。そのような樹脂のメチル−誘導体を用いることにより、メチル置換アミド を作成することができ、これはそれと同等であると考えられている。 中間体のアミノ酸配列において、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7 及びＸ8の少なくとも１種は保護基であり、Ｘ9は樹脂担体を含む。個々のＲ基に ついて選択した特定のアミノ酸は、前記に特定したか、又は当該技術分野におい て一般的に知られているような、保護基が結合したものであるかどうかを決定す る。ペプチドの合成に使用する特定の側鎖保護基の選択においては、以下に示す 規則に従う。（ａ）保護基は試薬及び合成の各々の段階においてαアミノ保護基 を除去するために選択した反応条件下で安定でなければならない、（ｂ）保護基 はその保護特性を維持し、かつ結合条件下で分裂してはいけない、（ｃ）側鎖保 護基は、所望のアミノ酸配列を含む合成が完了したとき、ペプチド鎖を変化させ ない反応条件下で除去できるものでなければならない。 Ｎ末端を修飾する場合、好ましくはＹ1で示されるアシル基が存在し、アセチ ル（Ａｃ）、ホルミル（Ｆｒ）、アクリリル（Ａｃｒ）及びベンゾイル（Ｂｚ） は、代替物であるＮｐｈ及びＦｌｕを有する好ましいアシル基である。しかしな がら、Ｙ1は代わりに適当な糖又は脂質であってもよく、これらは一般的に同等 物であると考えられている。 したがって、ある見地においては、 （ａ）前記に定義したような、少なくとも１種の保護基を有し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3 、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は水素又は保護基のいずれかであり、Ｘ9は保護基 若しくは樹脂担体に対するアンカリング結合又はＮＨ2であるペプチド中間体を 形成し、 （ｂ）特に既に結合が形成されていないならば、環化結合を形成し、 （ｃ）該ペプチド中間体から保護基又は基又はアンカリング結合を分裂し、 （ｄ）この時点で適宜環化結合を形成し、 （ｅ）所望により、得られたペプチドを非毒性のその付加塩に変換すること、 からなる化合物の製造方法が提供される。 ペプチドは、好ましくは、例えばMerrifield、J．Am．Chem．Soc．、８５巻、 ２１４９頁、１９６４年に記載されているような固相合成を用いて調製する。し たがって、ＣＲＦ拮抗薬ペプチドは簡単な操作で調製し、生物学的活性を単純に テストすることができる。このことはＣＲＦ拮抗薬ペプチドの容易な調製及び評 価を促進する。固相合成は、一般的には１９８１年１月２１日にRivierらに付与 された米国特許第４，２４４，９４６号明細書に示されているように、保護され たαアミノ酸を適当な樹脂に結合させることにより、ペプチドのＣ末端から開始 する。ヒトＣＲＦを基礎とした拮抗薬用の出発物質は、αアミノ基を保護したＩ ｌｅをＭＢＨＡ樹脂に結合することにより調製することができる。 ＢＯＣで保護したＩｌｅは、ジクロロメタン及び／又はジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）及び／又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を用いてＢＨＡ樹脂に結 合する。ＢＯＣ−Ｉｌｅの樹脂担体への結合に続いて、ジクロロメタン、ＴＦＡ 単独又はジオキサン中のＨＣｌと共の中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて アルファアミノ保護基を除去する。好ましくは、ジクロロメタン中の５０容量％ のＴＦＡを０〜５重量％の１，２エタンジチオール（ethanedithiol）と共に使 用する。脱保護を０℃〜室温の間の温度で行う。Schroder & Lubke、The Pepti デス、第１巻、７２〜７５頁 、（Academic Press）、１９６５年及び周知のBa rany-Merrifie1d テキストに記載されているように、その他の標準的な開裂試薬 及び特定のαアミノ保護基の除去のための条件を使用してもよい。 Ｉｌｅのαアミノ保護基を除去した後、残りのαアミノ基及び側鎖を保護した アミノ酸を所望の順番で結合させ、前記に定義した中間体化合物を得る。合成に おいて各々のアミノ酸を別々に添加する代わりに、それら中のあるものを、固相 反応器に添加する前に、互いに結合させてもよい。適当な結合試薬の選択は当業 者の範囲内にある。結合試薬として特に好ましいのはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（Ｄ ＩＣＩ）である。 ペプチドの固相合成において使用する活性化試薬又は結合試薬は、ペプチドの 技術分野において周知である。適当な活性化試薬の例としてカルボジイミド、例 えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミドがあげられる。その他の活性化試薬及び ペプチドの結合におけるその使用については、Schroder & Lubke、前出、３章及 びKapoor、J．Phar．Sci．、第５９巻、１〜２７頁、１９７０年に記載されてい る。Ｐ−ニトロフェニルエステル（ＯＮｐ）も結合のためにＡｓｎ又はＧｌｎの カルボキシル末端の活性化に使用することができる。例えば、ＢＯＣ−Ａｓｎ （ＯＮｐ）は、ＤＭＦ及びジクロロメタンの５０％混合物中の１当量のＨＯＢｔ を用いて一晩で結合することができる。個々の保護されたアミノ酸又はアミノ酸 配列を、約３倍の過剰量で固相反応器中に導入し、室温下、ジメチルホルムアミ ド（ＤＭＦ）：ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）又はＣＨ2Ｃｌ2単独の媒体中で結合を行う 。代わりに、トルエン：ＤＭＳＯ（７０：３０）の混合物中のＮＭＰ中、約７０ ℃までの高い温度で結合を行ってもよい。結合を手動で行う場合、合成の各段階 における結合反応の成功は、E．Kaiser ら、Anal.Biochem.、第３４巻、５９５ 頁、１９７０年に記載されているニンヒドリン反応によりモニターする。不完全 な結合が起こった場合、次のアミノ酸の結合より優先して、αアミノ保護基の除 去前に結合手順を繰り返す。結合反応は、Rivierら、Biopolymers、第１７巻、 １９２７〜１９３８頁に報告されたプログラムを用いたベックマン（Beckman） ９９０ 自動シンセサイザー中、自動で行うことができる。 所望のアミノ酸配列が完成した後、もし樹脂に結合している間の環化結合を形 成することを望まないならば、後述するようにして、中間体ペプチドを樹脂担体 から除去する。除去は試薬、例えば液体フッ化水素（ＨＦ）を用いた処理に影響 を受け、これはペプチドを樹脂から解離するだけではなく、もし存在しているな らば（最終のペプチドにおいて存在することを意図するアシル基が存在しないな らば）、全ての残りの側鎖保護基であるＸ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6及びＸ7並びに αアミノ保護基であるＸ1をも解離し、ペプチドを与える。解離のためにフッ化 水素を使用するとき、アニソール又はクレゾール及びメチルエチルスルフィドは 、スカベンジャーとして反応容器内に含まれる。配列中にＭｅｔが存在するとき 、ＢＯＣ保護基を、樹脂からペプチドを解離する前に、トリフルオロアセチル酢 酸（ＴＦＡ）／エタンジチオール（ethanedithiol）を用いて解離しＳ−アルキ ル化（S-alkylation）を除去してもよい。 ＣＲＦペプチド類似体の環化ステップは、３０及び３３番目の部位の残基の間（ 二環式分子が形成するときには、２０及び２３番目の部位についても同様）に形 成が望まれる結合の型に当然依存する。Ｌ−Ｃｙｓの残基が３０及び３３番目の 両方の部位に含まれるとき、環化ステップに続いて樹脂からの解離及びペプチ ドからの全ての保護基の除去を行うことができより好都合である。ペプチドの環 状型はフェリシアン化物溶液を用いた酸化によりうることができ、好ましくは、 Rivierら、Biopolymers、第１７巻、１９２７〜３８頁、１９７８年、空気酸化 、又は疎の他の既知の操作に従い行う。 アミド環状結合（ラクタムブリッジ）を成し遂げるために、米国特許第５，０ ６４，９３９号及び第５，０４３，３２２号明細書に開示されているように、部 分的に保護されたペプチドが樹脂に結合したままでいる間に環化を行ってもよい 。そのような手順は所望の２つの側鎖の間にアミド環化結合を効率的に作成し、 一方、ペプチド中間体の例えばＡｓｐ、Ｇｌｕ及び／又はＬｙｓ等のその他のア ミノ酸はは側鎖の保護を維持している。 ３０番目の部位の残基の側鎖カルボキシル基と３３番目の部位の残基の側鎖ア ミノ基との間のアミド結合による環化は、反対に等価な結合（equivalent linka ge）であると考えられているときには、米国特許第５，０４３，３２２号明細書 に示されているように、ＭＢＨＡ又はＢＨＡ樹脂上で保護されたペプチドを合成 し、特定のカルボン酸（carboxyl acid）側鎖のベンジルエステルをペプチドが まだ樹脂に結合している間にヒドラジドに誘導体化し、次いで選択的に脱保護し たアミノ酸側鎖と反応させることが好ましい。好ましくは、環化は、アミド結合 ブリッジに含まれる残基のカルボキシルに対する塩基不安定性保護基、例えばＯ Ｆｍ及び含まれるその他の残基のアミノ側鎖に対する保護基としてＦｍｏｃを用 いて達成する。アシル化されているかどうかに関わらず１番目の部位の残基のα アミノ保護基及びその他の側鎖保護基の全ては原位置のままであり、一方、２つ の塩基不安定性基はピペリジン等を用いて除去する。この選択的な除去に続いて 、環化を達成するための反応を、アミド結合の生成を実質的な完了を成し遂げる ＢＯＰを用いて処理することにより達成する。もし、２つのラクタムブリッジが 文しないに組み込まれる場合、２３番目の部位の残基に付加する前の合成のある 時点で成し遂げるか、又は例えば米国特許第５，０６４，９３９号に教授された 合成プロトコルを用いる。環化に続いて、ペプチドを完全に脱保護し、例えばＨ Ｆ等の試薬を用いて樹脂から解離する。適宜ＢＯＣ保護基をＴＦＡを用いてＮ末 端から最初に除去することができる。 代わりに、そのようなアミド結合によるペプチドの環化を、米国特許第４，１ １５，５５４号（１９７８年９月１９日）、第４，１３３，８０５号（１９７９ 年１月９日）、第４，１４０，７６７号（１９７９年２月２０日）、４，１６１ ，５２１号（１９７９年７月１７日）、４，１９１，７５４号（１９８０年３月 ４日）、４，２３８，４８１号（１９８０年１２月９日）、４，２４４，９４７ 号（１９８１年１月１３日）及び４，２６１，８８５号（１９８１年４月１４日 ）明細書に記載された技術を用いて成し遂げることもできる。 簡単なアッセイを、単層培養中のラット下垂体前葉細胞を用いて行い、候補と なるペプチドが示すＣＲＦ活性はどのようなものであるかを決定する。手順はEn docrinology、第９１巻、５６２頁、１９７２年に一般的に示されている手順を 用いる。このアッセイを用い、候補となるペプチドが細胞のＣＲＦ受容体を活性 化することによりＡＣＴＨ分泌を刺激し、ＣＲＦ作用薬としての活性を示すかど うかを示し、その作用薬特性は、この目的に対して実験室における「標準」とし て用いられるｏＣＲＦの平行投与（parallel dose）により得られた結果との比 較により決定する。 候補となるＣＲＦ作用薬は、Perrin，M.ら、Endocrinology、第１１８巻、１ １７１〜１１７９頁、１９８６年に記載されているように、既知のＣＲＦ受容体 を用いた結合アッセイにおいて容易に評価することができる。ＣＲＦ−ＲＡを利 用した代表的な結合アッセイはChenら、P.N.A.S.、第９０巻、８９６７〜８９７ １頁、１９９３年１０月に記載されている。３２番目の部位にＤアミノ酸残基を 有する環状ペプチドは、ＣＲＦ受容体、例えばＣＲＦ−ＲＡに対する高い結合親 和性を示す。標識化した環状ＣＲＦ作用薬を用いることにより、それ自体で、高 い親和性を有する可能性のあるＣＲＦ作用薬をスクリーニングに使用することが できる。 前記に示したように、３０及び３３番目の部位の残基の間の環化結合並びに３ ２番目の部位におけるD 形異性体アミノ酸の置換は、ペプチドのＣＲＦファミリ ー全体にわたって、作用薬特性を増強する。当該技術分野において周知のように 、これらの作用薬は完全な４１残基のペプチドであることも可能であり又は、所 望により、３残基又は５残基の配列を削除することにより、Ｎ末端においてわず か に短縮することもできる。これらのＣＲＦ作用薬のＮ末端は、当該技術分野にお いて知られている、一般的に１５個までの炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素 原子を有する、例えばアセチル、アクリリル及びベンゾイル等のアシル化剤によ りアシル化することができる。以下に示す実施例は、固相技術によるＣＲＦ作用 薬合成の好ましい方法を示している。 実施例１ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ− Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａ ｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅ ｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ− Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有する、（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）の合成を、Bachem，Inc.より 入手することができる、約０．１〜０．５ｍｍｏｌ／ｇｍの置換範囲（substitu tion range）を有するＭＢＨＡ塩酸塩樹脂上で、段階方式（stepwise manner） で行った。合成を、適当なプログラム、好ましくは以下に示すようなプログラム を用いて、自動 ベックマン（Beckman）９９０Ｂ ペプチド シンセサイザー で行った。 ＢＯＣ−Ｉｌｅの結合は樹脂１グラム当たり約０．３５ｍｍｏｌのＩｌｅの置 換を生じた。使用する全ての溶媒は、好ましくは不活性ガス、例えばヘリウム又 は窒素などを散布することにより注意深く脱気した。 脱保護及び中和の後、樹脂上でペプチド鎖を段階的に構築した。樹脂１ｇ当た り、ジクロロメタン中のＢＯＣ−保護アミノ酸１〜２ｍｍｏｌを使用し、２ｍｏ ｌＤＣＣの１当量を２時間かけて添加した。ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）を結合す るとき、５０％ＤＭＦとジクロロメタンとの混合物を使用した。Ｂｚｌを、Ｓｅ ｒ及びＴｈｒに対するヒドロキシル側鎖保護基として使用した。Ｐ−ニトロフェ ニルエステル（ＯＮｐ）を用いてＡｓｎ又はＧｌｎのカルボキシル末端を活性化 することができ、例えばＢＯＣ−Ａｓｎ（ＯＮｐ）を、ＤＭＦ及びジクロロメタ ンの５０％混合物中、ＨＯＢｔの１当量を用い一晩かけて結合することができた 。活性エステル法（active ester method）の代わりにＤＣＣカップリングを用 いたとき、Ａｓｎ又はＧｌｎのアミド基をＸａｎで保護することができる。Ｆｍ ｏｃを用いたとき、もしＬｙｓ残基がラクタムブリッジに参加しないならば、２ −Ｃｌ−ＺをＬｙｓ側鎖に対する保護基として使用する。Ｔｏｓを使用してＡｒ ｇのグアニジノ基及びＨｉｓのイミダゾール基を保護し、並びにＧｌｕ又はＡｓ ｐの側鎖カルボキシル基を、ＯＦｍにより保護されるＧｌｕ30を除いてＯＢｚｌ により保護した。合成の最後に以下に示す組成物を得た。 ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｓｐ（ＯＢｚ ｌ）−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ ｌ）−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ａｌａ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｇｌ ｎ（Ｘａｎ）−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ（Ｘａｎ）−Ｇｌｕ（ＯＦｍ）−Ａｌａ −Ｄ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−Ａｓｎ（Ｘａｎ）−Ａｒｇ（Ｔ ｏｓ）−Ｌｙｓ（２Ｃｌ−Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ −Ｉｌｅ−樹脂担体。Ｘａｎを、αアミノ保護基を脱遮断するために使用するＴ ＦＡ処理により部分的又は完全に除去してもよい。 残基３０及び３３の次なる環化（ラクタマイゼーション（lactamization）） を、前記に記しかつ以下に詳細に記載する方法により行った。ジクロロメタン（ ＤＣＭ）（２×）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて洗浄した後、Ｇ ｌｕ30及びＬｙｓ33のＯＦｍ／Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンによ りそれぞれ除去し（１×１分及び２×１０分）、次いでＤＭＦ（２×）、ＣＨ２ Ｃｌ２中のＥＴ３Ｎ（１×）、メタノール（ＭｅＯＨ）（２×）及びＤＣＭ（２ ×）を用いて洗浄した。ペプチド樹脂を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の 過剰量のジイソプロピルエチルアミド（diisoproplyethylamine）（ＤＩＥＡ） の存在下、３倍量のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチル アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（benzotriazol-1-yl-oxy-tr is(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate）（ＢＯＰ）を用いて、 室温下で反応させることにより環化した。洗浄後、所望により、１回は４時間か けて、更に１回は１２時間かけての環化を２回より多く繰り返した。反応の完了 を、周知のカイザー（Kaiser）ニンヒドリン試験により確認した。一般的に、反 応はせいぜい２４時間で完了した。 環化に続いて、ペプチド−樹脂をＴＦＡで処理し、Ｎ末端のＢＯＣ保護基を除 去した。次いで、無水酢酸と反応させ、プロリン残基をアセチル化した。得られ たペプチド−樹脂を、１グラム当たり１．５ｍｌアニソール、０．５ｍｌメチル エチルスルフィド（methylethylsulfide）及び１５ｍｌフッ化水素を用いて、最 初は−２０℃で２０分間、次いで０℃で１時間半処理することにより解離し、脱 保護した。高真空下でのＨＦの除去後、樹脂−ペプチドを乾燥ジエチルエーテル 及びクロロホルムを用いて交互に洗浄し、次いでペプチドを、脱気した２Ｎ水性 酢酸を用いて抽出し、ろ過により樹脂から分離した。 Marki ら、J．Am．Chem．Soc．、第１０３巻、３１７８頁、１９８１年、Rivi erら、J．Chromatography、第２８８巻、３０３〜３２８頁、１９８４年、Hoege rら、BioChromatography、第２巻、３、１３４〜１４２頁、１９８７年に記載さ れているように、ペプチドをゲルパーミエーションにより精製し、予備のＨＰＬ Ｃを行った。クロマトグラフィーの画分をＨＰＬＣにより注意深くモニターし、 実質的な純度を示す画分のみをプールした。 正確な配列が完成したかどうかをチェックするために、定常の沸騰しているＨ Ｃｌ、３μｌチオグリコール及び１ｎｍｏｌＮｌｅ（内部標準として）を含む、 密封した真空の管中で、ｒ／ｈＣＲＦ類似体を、１４０℃で９時間加水分解した 。ベックマン １２１ ＭＢ アミノ酸アナライザーを用いた加水分解物のアミ ノ酸分析は、３８残基のペプチド構造が得られたことを確認するアミノ酸比を示 す。 逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて、ペプチドは均 一であると判断した。それを、５μｍ Ｃ18 シリカ、３００Åの孔径及び異な るｐＨのＴＥＡＰ緩衝液詰めた０．４６×２５ｃｍのカラムを有するウォーター ズ（Waters） ＨＰＬＣ システムを用いたＲＰ−ＨＰＬＣに特異的に付した。 精製したペプチドの脱塩を、溶液１０００ｍｌ当たり１．０ｍｌのＴＦＡからな る水性の０．１％トリフルオロアセチル酢酸溶液である緩衝液Ａ及び１００％ア セトニトリルである緩衝液Ｂを用いて達成した。それは、キャピラリーゾーン電 気泳動（capillary zone electrophoresis）（ＣＺＥ）により測定した９０％よ り高い純度を有していた。液体二次イオン質量分析計（ＬＳＩＭＳ）による質量 スペクトルを、Ｃｓ+銃（gun）に適合した、ＪＥＯＬ モデル ＪＭＳ−ＨＸ１ １０ 二重収束 質量分析計を用いて測定した。１０ｋＶの加速電圧及び２５〜 ３０ｋＶのＣｓ+銃電圧を用いた。ＬＳＩＭＳを用いて得られた測定値４４４０ ．４９は計算値４４４０．５２と一致した。 前記の方法で合成し精製したｈ／ｒＣＲＦペプチドに特異的な旋光度を、パ ーキン エルマー（Perkin Elmer） モデル ２４１ 旋光計で測定し、［α］22 D ＝−３３．２°±１（Ｈ2Ｏ及びＴＦＡの存在に対する補正なしの、１０％酢 酸におけるｃ＝１）であった。 合成を２回繰り返した。１度は３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓの代わりにＨｉｓ を有する環状ペプチドを合成し、次は環化工程を省略することにより、Ｈｉｓ32 を有する比較できる直鎖状ペプチドを合成した。Ｈｉｓ32ペプチドの旋光度を前 記のように測定し、９％酢酸において［α］22 D＝−３８．９°±１（環状）及 び直鎖状ペプチドでは１％酢酸において［α］22 D＝−３８．５°±１（直鎖状 ）であった。Ｄ−Ｈｉｓ32を有する環状ＣＲＦ作用薬を、インビトロ及びインビ ボにおける、ＡＣＴＨ及びβエンドルフィンの分泌に対する効果について試験し た。インビトロにおける培養したラット下垂体細胞によるＡＣＴＨ及びβエンド ルフィンの分泌を刺激する有効性を、Endocrinology、第９１巻、５６２頁、１ ９７２年に示されている手順を一般的に用いて測定し、合成ｏＣＲＦと比較した 。天然のホルモンと比較して約２０１（１０２〜４２０）倍の有効性が見出され た。環状Ｈｉｓ32ペプチドのインビトロにおける試験は、標準のｏＣＲＦの６． ３（３．２〜１２．９）倍の有効性を示し、一方直線状ペプチドは天然ホルモン の約４．５（２．７〜７．６）倍の有効性であった。 Ｄ−Ｈｉｓ32置換は環状 作用薬ペプチドの生物作用能を著しく増加させることを見ることができた。イン ビボにおける試験を、C．Rivier ら、Science、第２１８巻、３７７頁、１９８ ２年に示される一般的な手順を用いて行い、このペプチドを末梢的に投与したと きには、著しい血圧の低下を示した。 実施例１Ａ 環状Ｄ−Ｈｉｓ32ペプチドについての実施例１記載の合成を、３回のバッチ（ triple batch）の使用して繰り返し、かつＰｒｏにおけるアミノ酸鎖をターミネ ーティング（terminating）する代わりにＮ末端を伸張した。３つの追加の残基 を連続して添加し、例えばＧｌｕ、Ｇｌｕ次いでＳｅｒを添加し、各時点におい て、最初の樹脂量の１／３を除去した。環化に続いて、ＣＲＦ（３〜４１）及び ＣＲＦ（２〜４１）ペプチドのＮ末端をアシル化した。以下に示す３種のペプチ ドを合成した。 （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｇｌｕ3，Ｄ−Ｔｙｒ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｇｌｕ2，Ｄ−Ｔｙｒ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（２−４１） （ｃｙｃｌｏ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈ ｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ 各ペプチドは約９８％の純度を有していることをキャピラリーゾーン電気泳動（ ＣＺＥ）により確認した。各ペプチドの生物作用能を、前記の方法によりインビ ボで測定し、実験室における標準（laboratory Standard）、すなわちヒツジＣ ＲＦと比較した。各ペプチドは、実質的に、実施例１の環状Ｄ−Ｐｈｅ32ペプチ ドとほぼ同じ程度、標準よりも高い作用能を有していた。 実施例１Ｂ 実施例１記載の合成を再び繰り返し、この時、Ｎ末端のＰｒｏにＨ−Ｔｙｒ− Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕを添加し、以下に示すペプチドを合成した。 （シクロ ３０−３３）［Ｔｙｒ0，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ −Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ インビトロにおけるペプチドの生物作用能は、実験室標準のそれよりも実質的に かなり高いものであった。ペプチドを125Ｉを用いて容易に放射性ヨウ素標識し 、競合薬スクリーニングアッセイにおける使用のためのリガンドを提供した。 実施例２ アミノ酸配列：Ｈ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓ ｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ− Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒ ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチ ド（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉ Ｓ32，Ｏｒｎ33］−ｒＣＲＦ（３−４１）を、実施例１に一般的に示されている 手順を用いて合成した。実施例１に示される一般的な手順に従った試験は、同様 にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ末梢的に投与したときには 血圧の著しい低下を引き起こすことを示した。 実施例３ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ −Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ −Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ2を有するペプチド（シ クロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ（４−４１）を、実施例１に一般的に示さ れている手順を用いて合成した。３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する直鎖状ペ プチドを合成するために、環化の前に、ペプチド−樹脂部分を除去した。前記に 示される一般的な手順に従った試験は、同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分 泌を強く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著しい低下を引き起すこ とを示した。 実施例３Ａ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌ ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ −Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ2を有するペプチド（シ クロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（４−４１）を、実施例１に一般的に示され ている手順を用いて合成した。環化の前に、ペプチド−樹脂部分を除去し、開裂 し、次いで脱保護して、対応する直鎖状ペプチドを合成した。２種の得られた精 製ペプチドのアミノ酸解析は、調製したペプチドのアミノ酸配列と一致し、３８ 残基のペプチド構造が得られたことを確認した。ＬＳＩＭＳにより測定したとき 、環状ペプチドは４３３６．６３の値を有しており、これは計算値４３３６．３ ６と一致した。前記に示される一般的な手順に従った試験は、ＡＣＴＨ及びβ− ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著しい低 下を引き起すことを示した。直鎖状ペプチドは生理活性を有していたが、その程 度は非常に小さかった。 前記の合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを 合成した。試験は、Ｄ−Ｈｉｓ32環状類似体もまた、前記において試験した直鎖 状ペプチドと比較して、著しく増加した生物作用能を示すことを示した。 実施例３Ｂ アミノ酸配列：Ｈ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ− Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2を 有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ3 0 ，Ｌｙｓ33］−サッカータンパク質を、実施例１に一般的に示されている手順 を用いて合成した。得られた精製ペプチドのアミノ酸解析は、調製したペプチド のアミノ酸配列と一致し、４１残基のペプチド構造が得られたことを確認した。 ペプチドは約９８％の純度を有していることをキャピラリーゾーン電気泳動によ り確認した。ＬＳＩＭＳは計算値４８２９．５３と一致する４８２９．７８と言 う値を示した。前記したようにして測定したペプチドの生物作用能は、標準の数 倍であった。 前記の合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ａｌａ及びＤ−Ｈｉｓをそれぞ れ有する環状ペプチドを合成した。Ｄ−Ｈｉｓ32と同様、Ｄ−Ａｌａ32置換は、 Ｇｌｙ32を有する類似体と比較して、インビトロにおける生物作用能を著しく増 加させた。 実施例３Ｃ アミノ酸配列：ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌ ｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ２を有するペプ チド（シクロ ２９−３２）［Ｄ−Ｌｅｕ11，Ｎｌｅ17，Ｇｌｕ29，Ｌｙｓ32］ −ソーバジンを、実施例１に一般的に示されている手順を用いて合成した。環化 の前に、ペプチド−樹脂部分を除去し、開裂し、次いで脱保護して、対応する直 鎖状ペプチドを合成した。得られた精製ペプチドのアミノ酸解析は、調製したペ プチドのアミノ酸配列と一致し、４０残基のペプチド構造が得られたことを確認 した。前記したようにして測定した、環状ペプチドのナトリウムＤライン（Sodi um D line）の特異的な旋光度は、［α］32 D＝−５１．２°±１（Ｈ2Ｏ及びＴ ＦＡの存在に対する補正なしの、１％酢酸におけるｃ＝１）であった。ペプチド は約９８％の純度を有していることをキャピラリーゾーン電気泳動により確認し た。ＬＳＩＭＳ値４５７６．６８は計算値４５７６．７１と一致した。前記した ようにして測定したペプチドの生物作用能は、標準の約５．７３（２．６１〜１ ３．５１）倍であった。直鎖状ペプチドの生物作用能は著しく低かった。 前記に示される一般的な手順に従った試験は、環状ペプチドはＡＣＴＨ及びβ −ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著しい 低下を引き起すことを示した。 完全な合成を繰り返し、３１番目の部位にＤ− Ａｌａを有する環状ペプチド及びその直鎖状対応物を合成した。両者ともアシル 化されたＮ末端において２残基を短縮されていた。環状ペプチドの質量を、レー ザー脱離質量分析装置（Laser Desorption Mass Spectroscop）により測定し、 値４４３６．８は計算値と一致した。環状ペプチドのＤ−Ｇｌｕ31置換は、Ｇｌ ｙ31環状類似体と比較して、生物作用能を著しく増加させたが、Ｄ−Ａｌａ31直 鎖状ペプチドの生物作用能は著しく低かった。 実施例３Ｄ アミノ酸配列：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を 有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,37,38，Ｇｌ ｕ30，Ｌｙｓ33］−魚類ＣＲＦを、実施例１に一般的に示されている手順を用い て合成した。前記に示される一般的な手順に従った試験は、同様にＡＣＴＨ及び β−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著し い低下を引き起すことを示した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成 した。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、Ｈｉｓ32と比較して、生物作用能を著しく増加させ た。 実施例３Ｅ アミノ酸配列：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｙ ｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2 を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｎｌｅ6,14,18,24，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｅｕ32，Ｌｙｓ33］−マギー ウロテンシンを、実施例１に 一般的に示されている手順を用いて合成した。前記に示される一般的な手順に従 った試験は、同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢 的に投与したときには血圧の著しい低下を引き起すことを示した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成 した。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、Ｄ−Ｌｅｕ32類似体よりも生物作用能を著しく増加 させた。 実施例３Ｆ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌ ｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ −Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2を有するペプチド（シ クロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−コイウロテンシン（４−４１）を、実施例１に一般 的に示されている手順を用いて合成した。ＬＤＭＳにより測定した質量は、計算 値と一致する４５３９．５であった。前記に示される一般的な手順に従った試験 は、標準よりもより効果があり、同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強 く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著しい低下を引き起すことを示 した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成 した。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、標準と比較して、生物作用能を著しく増加させた。 実施例３Ｇ アミノ酸配列：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｙ ｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2 を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｎｌｅ6,14,18,25,38，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｅｕ32，Ｌｙｓ33］−ソール ウロテンシンを、実施例１ に一般的に示されている手順を用いて合成した。前記に示される一般的な手順に 従った試験は、同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末 梢的に投与したときには血圧の著しい低下を引き起すことを示した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成 した。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、環状Ｄ−Ｌｅｕ32類似体と比較して、生物作用能を 著しく増加させた。 実施例３Ｈ アミノ酸配列：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｎｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ− Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｌｙ ｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2 を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｎｌｅ6,14,18,24，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｇｌｎ32，Ｌｙｓ33］−カレイ ウロテンシンを、実施例１に 一般的に示されている手順を用いて合成した。前記に示される一般的な手順に従 った試験は、同様にＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢 的に投与したときには血圧の著しい低下を引き起すことを示した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成し た。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、環状Ｄ−Ｌｅｕ32類似体と比較して、生物作用能を著 しく増加させた。 実施例３Ｉ アミノ酸配列：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ− Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を 有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ3 0 ，Ｌｙｓ33］−ブタＣＲＦを、実施例１に一般的に示されている手順を用いて 合成した。前記に示される一般的な手順に従った試験は、同様にＡＣＴＨ及びβ −ＥＮＤ−ＬＩ分泌を強く刺激し、かつ末梢的に投与したときには血圧の著しい 低下を引き起すことを示した。 合成を繰り返し、３２番目の部位にＤ−Ｈｉｓを有する環状ペプチドを合成 した。Ｄ−Ｈｉｓ32置換は、環状Ｄ−Ｌｅｕ32類似体と比較して、生物作用能を 著しく増加させた。 実施例４ アミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅ ｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ− Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ− Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏｒ ｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2 を有する（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｏｒｎ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）の合成を 、３３番目の残基がＬｙｓの代わりにＯｒｎであることを除いて、実施例１に一 般的に示されている手順を用いて行った。ペプチドの投与は、ＡＣＴＨ及びβ− ＥＮＤ−ＬＩ分泌を阻害した。 実施例４Ａ Ｎ末端におけるアセチルの代わりにＤ−Ｔｙｒを加えて、実施例４の合成を繰 り返し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐ ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ −Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ −Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇ ｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有する（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ3， Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｏｒｎ33］−ｒ／ｈＣ ＲＦ（３−４１）を合成した。 ペプチドの投与は、ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を阻害した。ペプチド の一部を125Ｉを用いてヨウ素化し、競合薬スクリーニングアッセイにおける使 用のためのリガンドを提供した。 実施例４Ｂ 実施例１記載の一般的な合成を用いて、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ３ ０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌ ａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇ− Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈ ｉｓ32，Ｌｙｓ33，Ａｒｇ36］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。ペプチ ドの投与は、ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を阻害した。 実施例５ アミノ酸配列：Ｈ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖ ａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌ ｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シ クロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｃｙｓ30,3 3 ］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 本明細書に既に記載した合成プロトコルを用いて、ＨＦによって脱離する、充 分に保護されたペプチド−樹脂を製造した。沈殿及びジエチルエーテル（４８０ ｍｌを３つの部分として）を用いて洗浄した後、ペプチドを水（２００ｍＬ）及 び５．０％ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。得られた溶液を４．０Ｌ の脱気した水中に注ぎ、ＮＨ4ＯＨを用いてｐＨを６．８〜７．０に調節した。 混合物が濁ったとき、ＣＨ3ＣＮ（３００ｍＬ）を添加して沈殿を防止した。次 いで混合物を空気中、４℃で撹拌し、４８時間後、環化を完了した（エルマン（ Ellman）試験）。ＡｃＯｈを用いてｐＨを５．０に調節し、得られた溶液をバ イオレックス（Bio-Rex）−７０カラム（１２０ｍＬ）に付した。カラムを０． ５％ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、５０％ＡｃＯＨを用いてペプチド を溶離した。画分を集め、ニンヒドリン陽性な物質を含むものを溶離し、凍結乾 燥した（８０ｍｇ）。 精製を３段階で行った。第一に、ペプチドを緩衝液Ａ（ＴＥＡＰ、ｐＨ２．２ ５、３００ｍｌ）中に溶解し、６０分間で、３０〜６０％の勾配を有する緩衝液 Ｂ（Ａ中の６０％ＣＨ3ＣＮ）を用いて溶離した。画分を定組成（isocratic）条 件（５３％ Ｂ）下でスクリーニングし、化合物を含む画分を貯蔵した。第二の 段階において、貯蔵した画分をＨ2Ｏを用いて希釈し、緩衝液Ａ：ＴＥＡＰ（ｐ Ｈ６．０）及びＢ：６０分間で３０〜５５％のＢの勾配を有する、Ａ中の６０％ ＣＨ3ＣＮを用いて溶離した。生成物を含む画分を貯蔵し、凍結乾燥し、生成物 であるペプチドを製造した。ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分 泌を刺激し、かつ末梢的投与は血圧を著しく低下させた。 実施例６ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｐｒｏ4をＤ−Ｐｒｏに、Ｄ−ＨｉｓをＤ− Ａｒｇで置換して、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｄ −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐ ｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎ ｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ −Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［ Ａｃ−Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌ ｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ末梢的投 与は血圧を著しく低下させた。 実施例６Ａ Ｎ末端におけるＡｃの代わりにＤ−Ｔｙｒを加え、更にＤ−Ｈｉｓ32をＤ−Ａ ｌａで置換して、実施例１記載のの合成を繰り返し、以下に示すアミノ酸配列： （シクロ ３０−３３）Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有 するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21, 38 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 ペプチドの一部を125Ｉを用いてヨウ素化し、より効果的なＣＲＦ作用薬の薬 剤スクリーニングアッセイにおける使用のためのリガンドを提供した。 実施例６Ｂ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｄ−Ｈｉｓ32をＤ−Ｌｙｓで置換し、以下に 示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌ ｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｎ Ｈ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12， Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｙｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１ ）を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例６Ｃ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｐｒｏ4をＤ−Ｐｒｏで、Ｄ−Ｈｉｓ32をＤ −２Ｎａｌで置換し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ− Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ− Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ− Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ− Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎ ｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３ ）［Ａｃ−Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32 ，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例６Ｄ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｄ−Ｈｉｓ32をｉｍＢＺｌＤ−Ｈｉｓで置換 し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ− Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅ ｕ−ＣＭＬ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒ ｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ− Ａｍｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ− Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ− Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｍｐ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨおよびβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例６Ｅ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｄ−Ｈｉｓ32をＤ−Ｈｉｓ32で置換し、以下 に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌ ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｉａｍｐ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｉａｍｐ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４ −４１）を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例７ アミノ酸配列：（ビシクロ ２０−２３，３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌ ｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ −Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ −Ｉｌｅ−ＮＨ2を有する（ビシクロ ２０−２３，３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒ ｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｌｙｓ23,33，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32］− ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）の合成を、２３番目の残基をペプチド−樹脂に添加す る前に、３０番目と３３番目の残基の間のラクタムブリッジを完成させることを 除いて、前記実施例１に一般的に示されている手順を用いて行った。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例７Ａ アミノ酸配列：（ビシクロ ２０−２３，３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｄ−Ａｌａ −Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ −Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉ ｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有する（ビシクロ ２０−２３，３０−３３）［Ａｃ− Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｄ−Ａｌａ22，Ｌｙｓ23,33，Ｇｌ ｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）の合成を、Ａｌａ22をＤ−Ａ ｌａで置換することを除いて、前記実施例７に一般的に示されている手順を用い て行った。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例８ 式：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈ ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ− Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ− Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｍｐ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅ ｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2で示される配列を有するペプチド （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｃｙｓ30,33 ，Ｄ−Ａｍｐ32］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 実施例５に記載された合成手順を用いて、ＨＦによって開裂する充分に保護さ れたペプチド−樹脂を合成し、環化し、精製し、次いで凍結乾燥し、生成ペプチ ドを与えた。 合成を繰り返して、以下に示すペプチドを与えた。 （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｃｙｓ30,33 ，Ｄ−Ａｒｇ32］ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 いずれかのペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌を刺激した 。 実施例８Ａ 式：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌ ｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒ ｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ− Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2で示される配列を有するペプ チド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12， Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−コイウロテンシンＩ（４ −４１）を合成した。 投与は、環状化合物は炎症を軽減することを示した。 実施例８Ｂ 式：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ− Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ− Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅ ｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ2で示される配列を有するペプチド （シクロ ２９−３２）［Ａｃ−Ｐｒｏ3，Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｎｌｅ17，Ｇｌｕ29， Ｄ−Ｈｉｓ31，Ｌｙｓ32］−ソーバジン（３−４０）を合成した。 投与は、環状化合物は炎症を軽減することを示した。 実施例８Ｃ 式：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ− Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅ ｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌ ａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ2で示される配列を有するペプ チド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎ ｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−αヘリックスＣＲＦ（４− ４１）を合成した。 投与は、環状化合物は炎症を軽減することを示した。 実施例８Ｄ 実施例１記載の一般的な合成を用いて、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ３ ０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅ ｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ −Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ −Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌ ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シ クロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を製造し た。ペプチドの投与は炎症を軽減した。 実施例８Ｅ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎ ｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇ ｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2を有するペプチド （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−サッカーウロテンシン（４−４ １）を、実施例１に一般的に示された手順を用いて合成した。得られた精製ペプ チドのアミノ酸解析は、調製したペプチドのアミノ酸配列と一致し、３８残基の ペプチド構造が得られたことを確認した。 環状ペプチドの投与は炎症を軽減した。 実施例８Ｆ アミノ酸配列：Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ −Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖ ａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｎ−Ｌ ｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ2を有するペプチド （シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ（４−４１）を、実施 例１に一般的に示された手順を用いて合成した。環状ペプチドの投与は炎症を 軽減した。 実施例９ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｌｅｕ15をＣ（α）ＭｅＬｅｕで置換し、以 下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ −Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃ ＭＬ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａ ｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，ＣＭＬ15，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣ ＲＦ（４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例９Ａ 実施例１記載の合成を繰り返し、ただしこの時点でＬｅｕ14をＣ（α）ＭｅＬ ｅｕで置換し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−ＣＭＬ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａ ｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐ ｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ14，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙ ｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を製造した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例９Ｂ 実施例１記載の合成を繰り返し、ただしこの時点でＬｅｕ19をＣ（α）ＭｅＬ ｅｕで置換し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ −Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＣＭＬ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａ ｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａ ｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ −Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐ ｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ19，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙ ｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例９Ｃ 実施例１記載の合成をもう一度繰り返し、Ｌｅｕ27をＣ（α）ＭｅＬｅｕで置 換し、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａ ｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ −Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ −Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ４， Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，ＣＭＬ27，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］ −ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例９Ｄ 実施例１記載の合成を繰り返し、Ｌｅｕ37をＣ（α）ＭｅＬｅｕで置換し、以 下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ −Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌ ｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａ ｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＣＭＬ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］−ｒ／ｈＣ ＲＦ（４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例９Ｅ 実施例１記載の合成を再び繰り返し、Ｇｌｕ17をＣ（α）ＭｅＬｅｕで置換し 、以下に示すアミノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉ ｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＣＭＬ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈ ｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉ ｌｅ−ＮＨ2を有するペプチド（シクロ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐ ｈｅ12，ＣＭＬ17，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ ｈＣＲＦ（４−４１）を合成した。 ペプチドの投与はＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌を刺激し、かつ静脈注射 は血圧を低下させた。 実施例１０ 実施例１に示した手順を用いて、以下に示すペプチドを調製した。 （ｃ ３０−３３）［アセチル-Ｓｅｒ1，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ3 0 ，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｄ−Ａｌａ24，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ｒ ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21，Ａｉｂ34，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33 ］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［ホルミル-Ｓｅｒ1，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ3 0 ，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17,37，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ12，ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈ ＣＲＦ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−３Ｐａｌ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］− ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33，Ａｉｂ34］−ｏＣＲ Ｆ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｄ−Ａｌａ24，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32， Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（６−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ21，Ａｉｂ29，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33 ］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［アクリリル−Ｇｌｕ2，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉ ｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−Ａ ＨＣ （ｃ ３０−３３）３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21， Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｎｌｅ18，Ｎｖａ21，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33 ］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−４ＣｌＰｈｅ12，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］− ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｔｙｒ17，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ａｉｂ19，Ｎｌｅ21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌｙｓ33 ，ＣＭＬ37］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−２Ｎａｌ12，Ｎｌｅ21,38，Ａｉｂ29，Ｇｌｕ30，Ｌ ｙｓ33，ＣＭＬ37］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］−ｏＣＲ Ｆ これらのペプチドは、ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激並びに経口 的に投与したとき体血圧を低下させる点で生物作用能を有していた。 実施例１１ 実施例１に示した手順を用いて、以下に示すペプチドを調製した。 （ｃ ３０−３３）［アセチル−Ｓｅｒ1，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌｙｓ33］− ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｄ−Ａｌａ24，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32， Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙ ｓ33，Ａｉｂ34］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［ホルミル−Ｓｅｒ1，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ａｉｂ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17,37，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌｙｓ33］− ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ12，ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｉｂ32，Ｌｙ ｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−３Ｐａｌ，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32， Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｉａｍｐ32，Ｌｙｓ33，Ａｉｂ34］−ｏＣ ＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｄ−Ａｌａ24，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｍｐ32， Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（６−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ21，Ａｉｂ29，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｐｈ32，Ｌｙｓ33 ］−ｏＣＲＦ 。 （ｃ ３０−３３）［Ａｃｒ−Ｇｌｕ2，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，ｉｍＢｚｌＤ −Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ18,21，Ｄ−Ｇｌｕ20，Ｇｌｕ30，Ｄ−３Ｐａｌ32 ，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ −Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｎｌｅ18，Ｎｖａ21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｉ ｂ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙ ｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌ ｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−４ＣｌＰｈｅ12，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｉｂ32，Ｌｙｓ33 ，ＣＭＬ37］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌｙｓ33，Ｃ ＭＬ37］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨ Ｃ （ｃ ３０−３３）［Ｔｙｒ13，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ａｉｂ19，Ｎｌｅ21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｔｙｒ32，Ｌｙｓ33 ，ＣＭＬ37］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−２Ｎａｌ12，Ｎｌｅ21,38，Ａｉｂ29，Ｇｌｕ30，Ｄ −Ａｉｂ32，Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌｙｓ33，ＣＭ Ｌ37］−ｏＣＲＦ これらのペプチドは、ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激並びに経口 的に投与したとき体血圧を低下させる点で生物作用能を有していた。 実施例１２ 実施例１に一般的に示される手順を用いて、以下に示すＣＲＦ作用薬ペプチド を調製した。 （ｃ ３０−３３）［Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（４−４１ ） （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲ Ｆ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ14，Ｄ−Ｇｌｕ20，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｔｙｒ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−２Ｎａｌ12，ＣＭＬ14，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32， Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌｙ ｓ33］−ＡＨＣ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｇｌｕ20，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｅｕ32，Ｌｙｓ33］−ｒ ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ17,37，Ｎｌｅ21，Ｇｌｕ30，Ｔｙ ｒ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−４Ｃｐａ12，Ｇｌｕ30，Ａｒｇ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨ Ｃ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ12，ＣＭＬ15，Ｎｌｅ21,36，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｖａｌ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｇｌｕ20，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｓｅｒ32， Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｔｈｒ，Ｄ−Ｌｅｕ12，ＣＭＬ17,37，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｓｎ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−４Ｃｐａ32，Ｌｙｓ33］− ＡＨＣ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17，Ｄ−Ｇｌｕ20，Ｇｌｕ30，Ｄ−３Ｐａｌ32，Ｌ ｙｓ33，Ａｉｂ34］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［ＣＭＬ17,37，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ａｉｂ32，Ｌｙｓ33 ］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ19，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｙｓ32，Ｌｙ ｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐａｌ12，Ｎｌｅ21，ＣＭＬ27,37，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｐｈｅ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｇｌｕ20，ＣＭＬ27，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｇｌｎ32，Ｌｙ ｓ33］−ＡＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃｒ−Ｇｌｕ3，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｏｒｎ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−（Ｅｔ）２ Ａｒｇ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｄｂｕ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｌｙｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｐｈ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｈｌｙ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｎｐｈ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｄｐｒ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｍｐ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｌｙｓ（イソプロピル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｍｐ（イソプロピル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｐｈ（メチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｆｌｕ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30 ，Ｄ−Ｈａｒ（エチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｍｐ（メチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，ＣＭＬ27，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｔ ｈｒ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｂｃ ２０−２３，３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ213 8 ，Ｌｙｓ23,33，Ｇｌｕ30，Ｇｌｙ32］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） これらのペプチドは、ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩの分泌の刺激並びに経口 的に投与したとき体血圧を低下させる点で生物作用能を有していた。 実施例１３ 実施例１に一般的に示される手順を用いて、以下に示すＣＲＦ作用薬ペプチド を調製した。 （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ21，Ａｉｂ29，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｐ ｈ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，ｉｍｂｚｌＤ−Ｈ ｉｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌ ｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32， Ｌｙｓ33，ＣＭＬ37］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，ＣＭＬ17，Ｇｌｕ30，Ｄ−２Ｎａｌ32，Ｌ ｙｓ33］−ＡＨＣ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−２Ｎａｌ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30， Ｄ−Ａｉｂ32，Ｌｙｓ33］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｒｇ32，Ｌ ｙｓ33，ＣＭＬ37］−ｏＣＲＦ （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32，Ｌｙｓ33］−Ａ ＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｅｕ32，Ｌｙｓ33］−ｒ ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−４Ｃｐａ12，Ｇｌｕ30，Ａｒｇ32，Ｌ ｙｓ33］−ＡＨＣ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｓｅｒ32，Ｌ ｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｎｌｅ18,21，Ｇｌｕ30，Ｄ−４Ｃｐａ32， Ｌｙｓ33］−ＡＨＣ（２−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，ＣＭＬ17，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ33 ］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，ＣＭＬ19，Ｇｌｕ30，Ｄ− Ｌｙｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ｄ−Ｐｒｏ5，ＣＭＬ27，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｇｌｎ32，Ｌｙ ｓ33］−ＡＨＣ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｇｌｕ3，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ａｌａ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｏｒｎ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ３０，Ｄ−Ｄｂｕ３２，Ｌｙｓ３３］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｙｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｐｈ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｌｙ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｍｐ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｌｙｓ（イソプロピル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４ −４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｉａｍｐ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｐｈ（メチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１ ） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈａｒ（エチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１ ） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ａｍｐ（メチル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１ ） （ｃ ３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,3 8 ，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｄｐｒ（イソプロピル）32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（４ −４１） （ｂｃ ２０−２３，３０−３３）［Ａｃ−Ｐｒｏ4，Ｄ−Ｐｒｏ5，Ｄ−Ｐｈｅ12 ，Ｎｌｅ21,38，Ｌｙｓ23,33，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉｓ32］−ｒ／ｈＣＲＦ（４ −４１） これらのペプチドは炎症を軽減する点で生物作用能を有していた。 ＣＲＦは下垂体副腎皮質軸（pituitary-adrenalcortical axis）を強く刺激し 、脳内で広範囲のストレス反応を仲介する。ＣＲＦ作用薬は、グルココルチコイ ド産生が低いある種の患者のこの軸における機能を刺激するのに有用であろう。 例えば、下垂体副腎皮質機能が抑制されたままの、内性のグルココルチコイド治 療を受けた患者における、下垂体−副腎機能の回復において有用であろう。その 他の調節ペプチドのほとんどが、内分泌系、中枢神経系及び胃腸管に作用するこ とが見出されている。ＡＣＴＨ及びβ−ＥＮＤ−ＬＩ分泌は、哺乳類動物のスト レスに対する反応の「必要条件」であるので、ＣＲＦが多くの身体のストレス反 応の仲介物（mediator）として脳に著しく作用することは驚くべきことではない 。したがって、ＣＲＦ作用薬は、正常人及び情緒障害を患う人の気分、学習、記 憶及び挙動の修正における応用を見出すことが考えられている。ＣＲＦは、ＡＣ ＴＨ、β−ＥＮＤ、β−リポトロピン、その他のプロオピオメラノコルチン（pr o-opiomelanocortin）遺伝子産物及びコルチコステロンのレベルを上昇させるの で、これらのＣＲＦ作用薬の投与は、脳における前記ＰＯＭＣ由来ペプチドの作 用を誘導し、これによって、記憶、気分、痛みの認識等、より詳細には、アラー トネス（alertness）、うつ病及び／又は不安に作用し、かつ末梢的にも作用す る。例えば、ラットにおいて、脳室に直接投与したとき、ＣＲＦ作用薬は身体活 動を増加させ、学習成績を改善したので、したがって天然の刺激薬として機能す るのかもしれない。 分離し、灌流している心臓の左心室へのＣＲＦの添加は、冠状動脈の拡張作用 を延長し、一過性の正の筋肉収縮支配作用（positive inotropic effect）を生 じ、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分泌を刺激するので、ＣＲＦ作用薬を心臓 の灌流を調節するために使用してもよい。例えば上腸間膜等のその他の血管床も ＣＲＦ類似体により拡張するだろう。 本発明のＣＲＦ作用薬ペプチドは医薬的に有用であり、多数の種々の血管床、 特に所望の組織及び臓器ににおける血流を調節する。腸間膜血管床を拡張するこ とが示されているように、ＣＲＦ類似体は動物、特にヒト及びその他の哺乳類の 胃腸管への血流の増加に有用である。ＣＲＦは血管透過性を調節することが示さ れている（Wei E.T.ら、”Peripheral anti-inflammatory actions of corticot ropin-releasing factor”、２５８〜２７６頁、Corticotropin-Releasing Fact or(Ciba Foundation Symposium 172)、John Wiley & Sons、１９９３年）、これ らのＣＲＦ作用薬は血管の漏れを低下させ、損傷又は手術により誘導された組織 の腫脹及び炎症に対して有益な効果を有する。それゆえ、ＣＲＦ作用薬は非経口 的に投与し、炎症、腫脹及び浮腫を減少させ、心臓の損傷へと続く流体の損失を 低下させることができる。 ｏＣＲＦ、ｒ／ｈＣＲＦ、ウロテンシン及びソーバジンは胃酸生成を阻害する ことが示されており、本発明のＣＲＦ作用薬は、胃酸生成の低下及び／又は哺乳 類におけるある胃腸管機能阻害による、胃潰瘍の治療に有効であると考えられて いる。ＣＲＦ作用薬は腸内通過速度（intestinal transit rate）の増加に有効 であり、急性便秘に治療に有用であろう。 ＧＩ トラクト（tract）に及ぼすＣＲＦの直接の刺激作用の多くが以前に記 載されている。例えば、ＣＲＦはインビトロで腸に作用し、小腸の腸筋層間神経 叢を脱分極（depolarize）させる。静脈内投与したＣＲＦ及びＣＲＦ作用薬につ いてのインビトロにおける研究結果は、対照の胃内容排出及び腸運動に対してみ られたＣＲＦの作用と一致していた。本発明のＣＲＦ作用薬ペプチドは、例えば 、過敏性大腸症候群等の腸及び胃腸の障害の治療において有用であると考えられ る。ＣＲＦ作用薬は過敏性大腸症候群の薬物療法学的治療に既に使用されてきて おり、ＣＲＦ作用薬は直腸痙攣及びクローン病にも有用である。高い効果を有す るＣＲＦ作用薬は、現在のＣＲＦ作用薬の効果を達成できる。 これらのＣＲＦ作用薬ペプチドを、内分泌又は中枢神経系の疑わしい病理を有 する哺乳動物における視床下部副腎の機能を明らかにするために使用してもよく 、この場合、適当な投与に続いて身体機能をモニターすることにより行う。例え ば、投与を診断具として用い、クッシング病、例えばうつ病等の情動障害を評価 してもよい。 ＣＲＦ作用薬又は非毒性のその付加塩を、医薬的に許容しうる担体と組み合わ せて、医薬組成物を形成し、これをヒトを含む哺乳動物に、静脈内、皮下、筋肉 内、経皮的、例えば鼻腔内、脳室内又は経口のいずれかで投与してもよい。ペプ チドは少なくとも約９０％の純度、好ましくは少なくとも約９８％の純度を有し ているべきである。しかしながら、低い純度は有効であり、ヒト以外の哺乳動物 に充分に用いることができるだろう。この純度は、意図するペプチドが、全ての 類似のペプチド及びペプチド断片の存在の、示した重量％を構成することを意味 する。ヒトへの投与は、前記に概説した種々の用途に対して、医師の指示に従う ベきである。投与は、種々の剤形、例えば錠剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤 、注射剤溶液等であってよい。必要な投薬量は、治療する特定の病気（conditio n）、病気の重症度及び所望の治療期間によって変化し、１日に複合的な投与量 （multiple dosage）を用いてもよい。非経口投与のために、ピーナッツ油、水 性プロピレングリコール又は滅菌水性溶液中の溶液を用いてもよい。適当に緩衝 した水性溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に適している。滅菌 水性媒体は容易に入手することができる。 そのようなペプチドは、医薬的に許容しうる非毒性の塩の形、例えば酸付加塩 又は金属錯体（metal complex）、例えば亜鉛、鉄、カルシウム、バリウム、マ グネシウム、アルミニウム等との金属錯体等（これらは本出願の目的である付加 塩として考慮される）でしばしば投与される。そのような酸付加塩の実例として は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（hydriodide）、桂皮酸塩、硫酸塩 、サルファメート（sulfamate）、スルホン酸塩、リン酸塩、タンニン酸塩、蓚 酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アルギン酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン 酸塩、酒石酸塩等通常の方法で調製することができるものが挙げられる。もし主 成分を錠剤形で投与するならば、錠剤は例えばトラガカントゴム、コーンスター チ又はゼラチン等の結合剤又は賦形剤、例えばアルギン酸等の崩壊剤及び例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含んでいてもよい。もし液体形が望まれ る場合、甘味料及び／又は調味料を用いてもよく、等張性の塩類溶液、リン酸緩 衝溶液等での静脈投与が有効であろう。ペプチドは医師の指導の下単一又は複数 の投与量で投与され、医薬組成物は通常の医薬的に許容しうる担体と組み合わせ たペプチドを通常含むだろう。有効量は、一般的に医師に知られているように、 一般に意図する投与経路及び患者の年齢及び体重等のその他の因子並びに治療す る疾患に依存する。通常、投与量は１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり約０． ０１〜約１０ｍｇの範囲にあるだろう。 前記したように、ＣＲＦ受容体は現在 ク ローニングされ、前記Chenらの論文、Perrin，M.ら、P.N.A.S、第９２巻、２９ ６９〜２９７３頁、１９９５年３月及びLovenberg，T．ら、P.N.A.S.、第９２巻 、８３６〜８４０頁、１９９５年１月に開示されている。結合親和力という用語 はリガンドと受容体との間の相互作用の強さについて言及するために用いられる 。ＣＲＦ受容体に対する結合親和力を証明するために、本発明のペプチドを、例 えば125Ｉで放射標識したｏＣＲＦ等の、当該技術分野において既知の、既知の 親和力を有するトレーサーリガンド（tracer ligand）を、結合アッセイ実験に おいて用いて評価した。アッセイの結果は、既知の標準に対して相対的な阻害結 合親和力定数（inhibitory binding affinity constant）であるＫiで示される 、それぞれのリガンドがＣＲＦ受容体に結合したことを示す親和力を示した。Ｋi （阻害結合親和力定数）は、「標準」又は「トレーサー」放射性リガンドを用 い、したがって受容体又は結合タンパク質からのトレーサーの置換を測定するで 決定し、最も好ましくはトレーサーに対する関係で表される。しかしながら、こ れらのアッセイが、かなり低い受容体濃度等の特定の条件下で注意深く行われる 限り、Ｋiは実質的に解離定数Ｋdと同一であろう。解離定数Ｋdは、受容体等の 結合部位の２分の１（５０％）を占めるのに必要なリガンド濃度の表示である。 １種のトレーサーのみを標識、例えば放射標識すればよいので、Ｋiのための試 験にとっては特に有効である。ＣＲＦ受容体に対する高い結合親和力を有する与 えられたリガンドは、そのリガンド及び受容体に対するＫd値が小さい値になる ように、利用できる結合部位の少なくとも５０％に結合する非常に少量のリガン ドの存在を必要とするだろう。一方、特定のＣＲＦ受容体に対して低い結合親和 性を有する与えられたリガンドは、そのリガンド及び受容体に対するＫd値が大 きい値になるように、利用できる結合部位の少なくとも５０％に結合するかなり 高いレベルのリガンドの存在を必要とするだろう。 特定の受容体タンパク質に関して、約１０ｎＭよりも大きくないリガンド（例 えばＣＲＦ類似体ペプチド）濃度を意味する、約１０ｎＭ以下のＫdを有するＣ ＲＦ類似体ペプチドは、受容体タンパク質の活性な結合部位の少なくとも５０％ を占めることが要求される。そのような値は、放射標識した標準を用いて得られ た結果から明確に決定することができ、受容体０．８ｎＭ（約１０〜２０ｐｍｏ ｌ受容体／ｍｇ 膜タンパク質）であろう。本発明により提供される好ましいペ プチドは、受容体の結合部位の少なくとも５０％を占める（又は結合する）ため に約１０ｎｍｏｌ以下のリガンド濃度を要求するように、結合親和力（Ｋd）を 有するだろう。これらのＣＲＦ類似体ペプチドのあるものは約２ｎＭ以下の結合 親和力を有する。一般的に、本出願の目的のためには、約５ｎＭ以下の解離定数 は強い親和力を示すと考えられ、約２ｎＭ以下のＫdは非常に強い結合力を示す と考えられる。例えば、約１．１ｎＭのＫdを有する実施例１記載の環状ペプチ ドは、非常に強い親和力でＣＲＦ−ＲＡに結合する。あるＣＲＦ類似体ペプチド は、ＣＲＦ−ＲＡ及びＣＲＦ−ＲＢ受容体の２つのファミリーの１つに対して実 質的に高い親和力を有する。したがって、その生物学的作用において選択的であ る。 ＣＲＦ受容体を用いるこれらの結合アッセイは実行するのが容易であり、最初 に定義した又は合成したペプチドを用いて、ペプチドが有効なＣＲＦ作用薬であ るかどうかの決定を容易に行うことができる。結合アッセイは、当業者に周知の 種々の方法で行うことができる。そのようなアッセイの詳細な例は、Perrin，M. ら、Endocrinology における論文に示されている。実施例１Ｂ記載のペプチドを 用いた競合的結合アッセイは、候補となるペプチドが、種々のＣＲＦ受容体、例 えばＣＲＦ−ＲＡ、ＣＲＦ−ＲＢL及びＣＲＦ−ＲＢS等についての有効な作用薬 であるかどうかを評価すること、並びに候補が有効な拮抗薬であるかどうかをに ついてのアッセイにおいて特に意図される。そのようなアッセイにおいて、適切 なＣＲＦ作用薬を、容易に検出できる、例えば125Ｉ等の放射性同位元素、酵素 又はその他の適当な標識等を用いて適切に標識する。例えば、（シクロ ３０− ３３）［125Ｉ−Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｄ−Ｐｈｅ12，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｌｙｓ3 3 ］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１）及びそのＤ−Ｈｉｓ32類似体は、そのような受 容体アッセイに対する特に有用なトレーサーである。そのような受容体アッセイ を、ＣＲＦ及び／又はＣＲＦ受容体と相互作用する可能性のある薬剤のスクリー ンとして用いることができる。 本明細書において使用する全ての温度は℃であり、全ての割合は体積比である 。液体材料の百分率も体積比である。本明細書において引用した全ての米国特許 及 び刊行物は、参考文献として明白に組み込まれている。 本発明は、発明者が現在知りうるベストモードを構成する好ましい態様に関し て記載しているけれども、種々の改変及び修飾が、本明細書に添付される請求の 範囲に示される発明の範囲空はなれることなく行われてよいことは、当業者にと って明白であろう。例えば、医薬的に許容しうる塩及びその他の同等の製剤は、 以下に示す請求の範囲内には明確に列挙していないけれども、それらは、列挙し たペプチドを含む明確な同等物であり、それゆえ請求の範囲に含まれると考えら れる。更に、第一の一般式に示すＣＲＦペプチド鎖の他の部位における置換及び 修飾は、ＣＲＦ作用薬の有効性から離れることなく行うことができる。今日まで の発展は、分子内のそのような位置に特定の残基を有するペプチドはＣＲＦ活性 を示すことを示してきた。結果として、ｒ／ｈＣＲＦ作用薬（例えば前記した３ ０〜３３のラクタム結合を有するもの）は、たとえ複数の特定の置換が組み込ま れたとしても、その改善された活性を維持することは、当該技術分野において充 分に認められる。例えば、天然の配列よりも良好な生物作用能の維持しながらＡ ｌａ31をＤ−Ａｌａ31で置換することは同等であると考えられる。１２番目の部 位のＤ−Ｐｈｅの代わる、Ｌ−Ｐｈｅ又は前記した、例えばＤ−Ｃｐａ等に一般 的に類似する別の適当なＤ形異性体が存在してもよく、それは同等であると考え られる。ｒ／ｈＣＲＦ（４−４１）のＮ末端は、Ｇｌｕにより、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ により、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕにより、又はその他のジ−並びにトリペプチド により伸張及び／又は１５個以下、好ましくは７個以下の炭素を有するアシル基 、例えばアセチル基によってアシル化することができ、そのような改変は同等の ＣＲＦ作用薬を製造すると考えられる。更に、Ｃ末端における単一のアミドの代 わりに、すなわち低級アルキルで置換したアミド、例えば１〜４個の炭素原子、 すなわちメチルアミド、エチルアミド等を組み込んでもよい。ジスルフィド環状 結合の代わりに、同等の結合であると考えられているカーバ又はジカーバ結合を 用いることもできる（米国特許第４，１１５，５５４号明細書参照）。Ｌｙｓ30 及びＧｌｕ33の側鎖を連結することによって、同等のラクタム結合を作成するこ とができるが、好ましい結合ではない。反応して３０〜３３ラクタム環状結合形 成するアミノ基又は３０〜３３番目の部位の残基の１つのαアミノ基を、メチル 基 の付加によりアルキル化してもよく、そのような改変は同等の環状ペプチドを作 成すると考えられる。同様に、Ａｍｐ、Ａｐｈ、Ｉａｍｐ、Ｌｙｓ、Ｈｌｙ、Ｏ ｒｎ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又Ａｇｌが３２番目の部位に存在すると き、その側鎖アミノ基は、低級アルキル基（Ｃ1〜Ｃ5）、例えばメチル、エチル 、イソプロピル又はイソブチルによって適宜アルキル化されてされていてもよい 。Ｔｙｒ又はＤ−Ｔｙｒを、開示したあらゆるペプチドのＮ末端（アセチル化す るときは、アセチル化の代わりに）に付加し、放射標識を促進することができる 。前記した全ての同等のペプチドは本発明の範囲にあると考えられる。 本発明 の種々の特徴を、以下に示す請求の範囲において強調する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ｒ／ｈＣＲＦよりも高い親和力でＣＲＦ受容体に結合する環状ＣＲＦ作用薬 ペプチドであって、式：Ａ−Ｘａａc−Ｘａａ−Ｄ−Ｘａａ−Ｘａａc−Ｂ−ＮＨ2 （式中、ＡはＣＲＦファミリーの選ばれたペプチドの対応する配列の２６〜２ ９番目のアミノ酸残基の配列であり、Ｘａａcは環化結合において連結した側鎖 のアミノ酸残基であり、ＸａａはＣｙｓ以外の天然αアミノ酸残基であり、Ｄ− Ｘａａは、Ｃｙｓ以外の天然αアミノ酸のＤ形異性体及び非天然芳香族αアミノ 酸からなる群より選ばれるＤ形異性体アミノ酸残基であり、ＢはＣＲＦファミリ ーの該選択したペプチドのＣ末端部分の最後の８アミノ酸残基の配列である）で 示され、ＡはＤ−Ｘａａから１９残基間隔を置いた部位のＰｈｅ又はＬｅｕの代 わりにＤ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｌｅｕを含んでいてもよく、Ｄ−Ｘａａから２６又は ２７残基間隔を置いた部位のＰｒｏの代わりにＤ−Ｐｒｏを含んでいてもよく、 該選択したペプチド配列においてＭｅｔをＮｌｅで置換してもよく、Ｎ末端はア シル化されていてもよいペプチド。 ２．請求の範囲第１項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2（式中、Ｙ1は Ｈ又はＡｃであり、Ｙ2はＧｌｕ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ− Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ23はＡｒｇ 又はＬｙｓであり、Ｒ30はＣｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ33はＣｙｓ、Ｌｙｓ又は Ｏｒｎである）で示され、Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれ、Ｄ−Ｐ ｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していてもよく、ＰｈｅはＤ−Ｐｈｅを置換し ていてもよく、Ｈｉｓ32は、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−Ａｒ ｇ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ又はＣｙｓ以外の別の天然アミノ酸のＤ形異性体に よって置換されていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであ り、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33は Ｌｙｓ又はＯｒｎである配列を有するペプチド。 ３．請求の範囲第２項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ− Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓ ｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有す るペプチド。 ４．請求の範囲第２項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇ ｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2 、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ− Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2を有するペ プチド。 ５．請求の範囲第２項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ2、又 は、 （シクロ ３０−３３）Ｈ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌ ｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ− Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ− Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ− Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ −Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ2 を有するペプチド。 ６．ＣＲＦ受容体に対する作用薬をスクリーニングする方法であって、 ＣＲＦ受容体、適当な標識を含む請求の範囲第２項記載のペプチド及び候補 となる作用薬を用いて競合的結合アッセイを行い、 該候補となる作用薬の該標識したペプチドを置換する能力を決定する、 ことからなる方法。 ７．請求の範囲第６項記載のスクリーニング方法であって、前記標識したペプチ ドが（シクロ ３０−３３）［Ｄ−Ｔｙｒ3，Ｎｌｅ21,38，Ｇｌｕ30，Ｄ−Ｈｉ ｓ32，Ｌｙｓ33］−ｒ／ｈＣＲＦ（３−４１）である方法。 ８．ＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ酸配列： （シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8−Ａｓ ｐ−Ｌｅｕ−Ｒ11−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｒ14−Ｒ15−Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19 −Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26−Ｒ27−Ｒ28−Ｒ29− Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41 −ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は１５個までの炭素原子を有するアシル化剤であり 、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ、Ｇｌｎ− Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ 、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ6はＩｌｅ、Ｍｅｔ又はＮｌ ｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅであり、Ｒ11はＴｈｒ又はＳｅｒであり、Ｒ1 3 はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ15は ＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ17はＧｌｕ、ＣＭＬ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ18 はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ 又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22 はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒ ｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ 又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又は Ｌｙｓであり、Ｒ27はＣＭＬ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ又はＬｅｕ、Ｒ28はＡｌａ、Ｌｙ ｓ、Ａｒｇ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕであり、Ｒ30は Ｇｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ｄ− Ｈｉｓ又は同等のＬ型又はＤ形異性体のαアミノ酸であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒ ｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、 Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙｒであり、Ｒ39 はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ 、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり 、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又 はＧｌｎである）を有し、Ｔｙｒ又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれていても よく、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃ ｐａ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐａｌ又は別のＤ形異性体αアミノ酸で置換されていて もよく、Ｐｒｏ4及びＰｒｏ5のいずれかはＤ−Ｐｒｏで置換されていてもよく、 Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓで あるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存 在していても よい配列を有するペプチド。 ９．請求の範囲第８項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ6−Ｓｅｒ−Ｒ8 −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ１１−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｒ18−Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｌｅ ｕ−Ａｌａ−Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｌｅｕ− Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は７個までの炭素原子を有 するアシル化剤であり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓ ｎ−Ａｓｐ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａ ｓｎ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、又はデス−Ｙ2であり、Ｒ6は Ｉｌｅ、Ｍｅｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅであり、Ｒ11はＴｈ ｒ又はＳｅｒであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ20はＧｌｕ、 Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｒ23は Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ29 はＧｌｎ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32はＨｉｓ、 Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ−２Ｎａｌ、Ｄ−Ｇｌ ｕ、Ｄ−Ａｌａ又は同等のその他のＤ形アミノ酸又はＡｌａであり、Ｒ33はＬｙ ｓ、Ｃｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ又 はＬｅｕであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであ り、Ｒ41はＩｌｅ又はＡｌａである）を有し、ＰｈｅはＤ−Ｐｈｅを置換しても よく、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換してもよく、Ｔｙｒ又はＤ−Ｔｙ ｒは適宜Ｎ末端に含まれていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣ ｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙｓであり、更 に第二の環化結合がＲ20及びＲ23の間に存在していてもよい配列を有するペプチ ド。 10．請求の範囲第９項記載のペプチドであって、Ｒ18がＶａｌであり、Ｒ22がＡ ｌａであり、Ｒ23がＡｒｇであり、Ｒ24がＡｌａであり、Ｒ25がＧｌｕであり、 Ｒ28がＡｌａであり、Ｒ39がＧｌｕであり、Ｒ41がＩｌｅであるペプチド。 11．請求の範囲第９項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅ ｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ− Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ− Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ− Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、（ シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2 、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉ ｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ −Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ −ＮＨ2、 を有するペプチド。 12．請求の範囲第８項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ− Ｉｌｅ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒ ｇ−Ａｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｇｌ ｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ− Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ− ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ −Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ −Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇ ｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａ ｓｎ−Ｎｌｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａ ｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ −Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇ ｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ −Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−ＮＨ2、 を有するペプチド。 13．請求の範囲第８項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ 酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｙ2−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ− Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｒ27 −Ａｌａ−Ｒ29−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37− Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＨ又は７個までの炭素原子を有 するアシル化剤であり、Ｙ2はＳｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ又はＳｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇ ｌｕであり、Ｒ13はＨｉｓ又はＴｙｒであり、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬであり、 Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＬｅｕ又はＡｉｂであり、Ｒ22 はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又は Ｇｌｕであり、Ｒ27はＬｅｕ又はＧｌｕであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌ ｕであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体αアミノ酸 であり、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36 はＬｙｓ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ39はＧｌｕ又は Ａｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＡｌａ又はＩｌｅである 配列を有し、Ｔｙｒ又はＤ−Ｔｙｒは、３残基までの配列の削除により短縮され たＮ末端に適宜含まれていてよく、Ｄ−ＰｈｅはＰｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐ ａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−Ｐａｌにより置換されていてもよいペプチド。 14．請求の範囲第８項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示す式：（ シクロ ３０−３３）Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ −Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａ ｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18−Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌ ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36− Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又は Ｍｅｔであり、Ｒ20はＧｌｕ又はＤ−Ｇｌｕであり、Ｒ22はＡｌａ 又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕで あり、Ｒ29はＧｌｎ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ32は Ｈｉｓ又はＡｌａであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓ ｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ又はＬｅｕであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐ であり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧｌｕであり、Ｒ41はＩｌｅ又はＡｌａである）配列 を有し、Ｎ末端はアシル化及び／又は３残基までの配列が短縮されていてもよく 、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるとき には、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙｓであり、更にＲ20は適宜Ｌｙｓ23に結合していて もよいペプチド又は非毒性のその塩。 15．ＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ酸配列： （シクロ ３０−３３）Ｙ１−Ｙ２−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｒ６−Ｓｅｒ−Ｒ８− Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｒ１１−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ１３−Ｒ１４−Ｒ１５−Ａｒｇ−Ｒ１ ７−Ｒ１８−Ｒ１９−Ｒ２０−Ｎｌｅ−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２ ６−Ｒ２７−Ｒ２８−Ｒ２９−Ｒ３０−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４−Ａｒ ｇ−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｎｌｅ−Ｒ３９−Ｒ４０−Ｒ４１−ＮＨ2（式中、ＹはＡ ｃ又は水素であり、Ｙ2はＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ− Ａｓｐ、Ｇｌｎ−Ｇｌｕ、ｐＧｌｕ−Ｇｌｙ、Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ａｓｎ −Ａｓｐ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ又はデス−Ｙ2であり、Ｒ6はＩｌｅ 、Ｍｅｔ又はＮｌｅであり、Ｒ8はＬｅｕ又はＩｌｅであり、Ｒ11はＴｈｒ又は Ｓｅｒであり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14はＬｅｕ又はＣＭ Ｌであり、Ｒ15はＬｅｕ又はＣＭＬであり、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬであり、Ｒ18 はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19はＬｅｕ又はＣＭＬであり、Ｒ20は Ｈｉｓ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ22はＡｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ａ ｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬ ｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、 Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ27はＬｅｕ又はＣＭＬであり、Ｒ28 はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧ ｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ、又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ｄ− Ｈｉｓ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−２Ｎａ ｌ、Ｄ−３Ｐａｌ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ｄ−Ｔｙｒ、 Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ又は別の芳香族Ｄ形異性体αアミノ酸であり、Ｒ33はＬｙｓ 、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏ ｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙｒであ り、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、 Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎ であり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎ ｖａ又はＧｌｎであり、Ｄ−Ｌｅｕ又はＰｈｅ又はＬｅｕはＤ−Ｐｈｅを置換し ていてもよく、Ｄ−ＰｒｏはＰｒｏ4又はＰｒｏ5を置換していてもよく、Ｔｙｒ 又はＤ−ＴｙｒはＮ末端に適宜含まれていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときに は、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙ ｓであり、更に第二の環化結合がＲ20とＲ23の間に存在していてもよいペプチド 。 16．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、Ｒ30はＧｌｕで あり、Ｒ33はＬｙｓであり、Ｒ32はＤ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ａｍｐ、Ｄ−Ｉａｍｐ、Ｄ −Ｔｙｒ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−３Ｐａｌ又はＤ−２Ｎａｌであるペプ チド。 17．ＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミノ酸配列： （ビシクロ ２０−２３， ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ −Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2 、又は、 （ビシクロ ２０−２３， ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓ ｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ −Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ −Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌ ｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉ ｌｅ−ＮＨ2、 を有するペプチド。 18．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌ ｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ −Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ −Ｇｌｎ−ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｍｐ−Ｌｙｓ−Ａ ｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又 は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ −ＣＭＬ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａ ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、又は、 （シクロ ３０−３３）Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａ ｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌ ｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌ ｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｒ ｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−ＮＨ2、 を有するペプチド。 19．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−ＡＳＰ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｒ12−Ｒ13−Ｒ14−Ｒ15 −Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26− Ｒ27−Ｒ28−Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌ ｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1は７個までの炭素原子を有するアシル 化剤、例えば、Ａｃ、Ｆｒ、Ａｃｒ及びＢｚ又は水素であり、Ｒ2はＧｌｕ又は Ｇｌｎであり、Ｒ12はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｃｐａ、 Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−Ｐａｌであり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕであり、Ｒ14 はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ15はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ17はＣＭＬ、 Ｇｌｕ、Ａｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ19 はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇ ｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ又はＧ ｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24はＡｌａ又 はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａｓｎ又はＬ ｙｓであり、Ｒ27はＣＭＬ又はＬｅｕであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、 Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ又はＧｌｕ、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌ ａ又はＡｉｂであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈ ｉｓ又は同等のＤ形異性体であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34 はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅ ｕであり、Ｒ37はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又は Ａｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅ ｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ 、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又はＧｌｎであり、Ｎ末端 は３残基までの配列の削除により適宜短縮されていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであ るときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33 はＣｙｓであり、更に第二の環化結合がＲ20及びＲ23の間に存在していてもよ いペプチド。 20．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ１８−Ｌｅｕ−Ｒ２０−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23 −Ａｌａ−Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｒ29−Ｒ30−Ａｌａ−Ｒ32−Ｒ33− Ｒ34−Ａｒｇ−Ｒ36−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｒ2は Ｇｌｕ又はＧｌｎであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ20はＧｌ ｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ22はＡｌａ又はＴｈｒであり、Ｒ23 はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ25はＡ ｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ29はＧｌｎ又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙ ｓであり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等のＤ形異性体であり、Ｒ33 はＬｙｓ、Ｃｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ34はＡｓｎ又はＡｉｂであり、Ｒ36は Ｌｙｓ又はＬｅｕであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ40はＩｌｅ又はＧ ｌｕであり、Ｒ41はＩｌｅ又はＡｌａであり、Ｎ末端は３残基までの配列の除去 により適宜短縮されていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓ であり、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＯｒｎ又はＬｙｓであり、更に第 二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在していてもよいペプチド。 21．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｒ18−Ｒ19−Ｒ20−Ｒ21−Ｒ22−Ｒ23−Ｒ24− Ｒ25−Ｇｌｎ−Ｒ27−Ｒ28−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ｒ31−Ｈｉｓ−Ｒ33−Ｒ34−Ａｒｇ −Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｉｌｅ−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＡｃ又は Ｈであり、Ｒ2はＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｒ18はＶａｌ又はＮｌｅであり、Ｒ1 9 はＣＭＬ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ20はＧｌｕ、Ｄ−Ｇ ｌｕ、Ｃｙｓ又はＨｉｓであり、Ｒ21はＮｌｅ又はＭｅｔであり、Ｒ22はＡｌａ 、Ａｉｂ又はＴｈｒであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、 Ｒ24はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ27はＬｅｕ 又はＣＭＬであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓで あり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり 、Ｒ34はＡｉｂ又はＡｓｎであり、Ｒ39はＧｌｕ又はＡｓｐであり、Ｒ41はＡｌ ａ又はＩｌｅであり、Ｎ末端は３残基までの配列の削除により適宜短縮されてい てもよく、しかしながら、第二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在していても よいペプチド。 22．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｒ13−Ｌｅ ｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｒ17−Ｒ18−Ｌｅｕ−Ｒ20−Ｎｌｅ−Ｒ22−Ｒ23 −Ｒ24−Ｒ25−Ｒ26−Ｌｅｕ−Ｒ28−Ｒ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｒ32−Ｒ33−Ｒ34−Ａ ｒｇ−Ｒ36−Ｒ37−Ｎｌｅ−Ｒ39−Ｒ40−Ｒ41−ＮＨ2（式中、Ｙ1はＡｃ又は水 素であり、Ｒ2はＧｌｕ又はＧｌｎであり、Ｒ13はＨｉｓ、Ｔｙｒ又はＧｌｕで あり、Ｒ17はＧｌｕ又はＣＭＬであり、Ｒ18はＶａｌ、Ｎｌｅ又はＭｅｔであり 、Ｒ20はＨｉｓ、Ｃｙｓ又はＧｌｕであり、Ｒ22はＡｌａ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ａ ｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ23はＡｒｇ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり、Ｒ24 はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ25はＡｓｐ又はＧｌｕであり、Ｒ26はＧｌｎ、Ａ ｓｎ又はＬｙｓであり、Ｒ28はＡｌａ又はＡｉｂであり、Ｒ29はＧｌｎ、Ａｉｂ 又はＧｌｕであり、Ｒ30はＧｌｕ又はＣｙｓであり、Ｒ31はＡｌａ又はＡｉｂで あり、Ｒ32はＨｉｓ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ又は同等の Ｄ形異性体であり、Ｒ33はＬｙｓ、Ｏｒｎ又はＣｙｓであり、Ｒ34はＡｓｎ又は Ａｉｂであり、Ｒ36はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ａｒｇ、Ｈａｒ又はＬｅｕであり、Ｒ37 はＣＭＬ、Ｌｅｕ又はＴｙｒであり、Ｒ39はＧｌｕ、Ａｉｂ又はＡｓｐであり、 Ｒ40はＩｌｅ、Ａｉｂ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐ ｈｅ、Ｎｖａ、Ｇｌｙ又はＧｌｎであり、Ｒ41はＡｌａ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｖａ ｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎｖａ又はＧｌｎであり、Ｎ末端は３残基までの 配列の削除により短縮されていてもよく、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33は Ｌｙｓ又はＯｒｎであり、Ｒ30がＣｙｓであるときには、Ｒ33はＣｙｓであり、 更に第二の環化結合がＲ20とＲ23との間に存在していてもよいペプチド。 23．請求の範囲第１５項記載のＣＲＦ作用薬ペプチドであって、以下に示すアミ ノ酸配列：（シクロ ３０−３３）Ｙ1−Ｓｅｒ−Ｒ2−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌ ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｎｌｅ−Ａｌａ−Ｒ23 −Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｒ30−Ａｌａ−Ｈｉｓ −Ｒ33−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ− ＮＨ2（式中、Ｒ23はＡｒｇ又はＬｙｓであり、Ｒ30はＣｙｓ又はＧｌｕであり 、Ｒ33はＣｙｓ、Ｌｙｓ又はＯｒｎであり、Ｎ末端は３残基までの配列の削除に より短縮されていてもよく、Ｒ30がＣｙｓであるときには、 Ｒ33はＣｙｓであり、Ｒ30がＧｌｕであるときには、Ｒ33はＬｙｓ又はＯｒｎで あるペプチド。 24．ＣＲＦ受容体に対するリガンドをスクリーニングする方法であって、 ＣＲＦ受容体、適当な標識を含む請求の範囲第１５項記載のペプチド及び候 補となるＣＲＦ作用薬を用いて競合的結合アッセイを行い、 該候補となる作用薬の該標識ペプチドを置換する能力を決定する、 ことからなる方法。
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