JPH10511119A

JPH10511119A - 遺伝子治療における神経性炎症の予防のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH10511119A
Application number: JP9514868A
Authority: JP
Inventors: ヘス，ハンス・ジェイ; ロウ，ジョン・エイ，ザ・サード; ピエディモンテ，ジョヴァンニ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-10-10
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 1998-10-27
Anticipated expiration: 2016-10-02
Also published as: CA2228572C; CA2228572A1; EP0854720A1; GR3031758T3; JP3041051B2; WO1997013514A1; ES2134639T3; US6562335B1; ATE182788T1; DE69603615D1; DE69603615T2; EP0854720B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰレセプターアンタゴニスト）を哺乳動物に投与することによる、ヒトを含む哺乳動物の遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの使用に伴う神経性炎症を予防または治療する方法に係る。

Description

【発明の詳細な説明】遺伝子治療における神経性炎症の予防のためのＮＫ−１レセプターアンタゴニスト本発明は、遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの使用に伴う神経性炎症を予防または治療するためのＮＫ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、サブスタンスＰレセプターアンタゴニスト）の使用に関する。遺伝子治療に有効な遺伝子構成体を保有するベクターの投与は、神経性炎症応答の誘発を伴ってきた。この神経性応答は、気道微細血管の周辺の無髄Ｃ繊維よりのサブスタンスＰおよびその池のペプチド神経伝達物質の局所的な放出によって生ずる。本発明者らは、それを介してサブスタンスＰおよびその他のタキキニンがそれらの生物学的応答を媒介するＮＫ−１レセプターのアンタゴニストがこの炎症を抑制し、かくして、治療上有効であると考える。例えば、適当なアデノウイルスベクターの吸入後の気道における神経性炎症応答を制御することは、遺伝子治療プロトコルの続行を可能とする。発明の概要本発明は、ヒトを含む哺乳動物の遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する神経性炎症を予防または治療するための方法であって、このような哺乳動物に、そのような神経性炎症を予防または治療するのに有効な量のＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与することを含む方法に係る。本発明のさらに具体的な実施態様は、予防または治療される神経性炎症が、遺伝子治療のアデノウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する上記方法に係る。本発明のもう１つのさらに具体的な実施態様は、予防または治療される神経性炎症が、遺伝子治療において使用される遺伝子構成体を保有するアデノウイルス性ベクターを気管内接種することによって生ずるかまたは増悪する肺動脈の炎症または水腫である上記方法に係る。本発明のもう１つのさらに具体的な実施態様は、遺伝子構成体が、嚢胞性線維症の患者における欠陥のあるクロライドイオントランスポーターを矯正するための遺伝子を含む上記方法に係る。本発明のその他のさらに具体的な実施態様は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− （３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ− フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）− アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ−１−イル）−３− （２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−（２ −メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２− メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−オキソブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル−４−ヒドロキシブチ−１ −イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル −カルボキサミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１−イル］−３−（２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−２−フェニルピペリジン； cis−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ −ピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシフェニル）ピペリジン二塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ− フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；｛５−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；｛５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ） −２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソブチルアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル−２−フェニルピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−［５−［２，２，２−トリフルオロ−１− （トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジル］−ピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２、２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；および、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類からなる群より選択される上記方法に係る。発明の詳細な説明以下の文献は、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストとして活性を示し、本発明の薬学的組成物および方法ならびにそれらを製造する方法おいて、上記のように、１種〜４種のその他活性成分と組み合わせて使用することのできる、キヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジンおよびアザノルボルナン誘導体およびそれらの関連化合物に関するものを集めた。１９９２年１１月１１日に発行された米国特許5,162,339；１９９３年８月３日に発行された米国特許5,232 ,929；１９９２年１１月２６日に公開された国際特許出願WO/92/20676；１９９３年１月７日に公開された国際特許出願 WO93/00331、１９９２年１２月１０日に公開された国際特許出願 WO92/21677；１９９３年１月７日に公開された国際特許出願WO93/0030；１９９３年４月１日に公開された国際特許出願 WO93/06099 ；１９９３年５月２７日に公開された国際特許出願 WO93/10073；１９９２年４月１６日に公開された国際特許出願 WO/92/06079；１９９２年７月２３日に公開された国際特許出願 WO92/12151、１９９２年９月１７日に公開された国際特許出願 WO92/15585；１９９３年５月２７日に公開された国際特許出願 WO93/10073；１９９３年９月３０日に公開された国際特許出願 WO93/19064；１９９４年４月２８日に公開された国際特許出願WO94/08997；１９９４年３月３日に公開された国際特許出願 WO94/04496；１９９４年６月２３日に公開された国際特許出願 WO 94/13663、１９９４年９月１５日に公開された国際特許出願WO94/20500；米国を指定国として１９９４年７月１８日に出願された国際特許出願PCT/IB94/00221；米国を指定国として１９９４年５月１３日に出願された国際特許出願PCT/JP94/0 0781；米国を指定国として、１９９４年７月５日に出願された国際特許出願PCT/ JP94/01092；および、米国を指定国として、１９９４年９月１３日に出願された国際特許出願PCT/JP94/01514。前述の国際特許出願は、全て、これらが遂行される国内段階として米国を指定国としている。前述の特許および特許出願は、参照により、それら全体を本明細書に含める。発明の概要に列挙した具体的なＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、上記列挙した特許および特許出願ならびに科学文献に記載された方法によって製造することができる。本発明の組み合わせ療法に使用することのできるその他のＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、以下の引例に記載されている：１９９２年８月１９日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP 499,313，１９９２年１２月３０日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP 520,555，１９９３年１月１３日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP 522,808、１９９３年２月２４日に公開されたヨーロッパ特許出願EP 528,495；１９９３年７月２２日に公開されたPCT特許出願 WO93/14084；１９９３年１月２１日に公開されたPCT特許出願 WO93/01169、１９９３年１月２１日に公開されたPCT特許出願 WO93/01165、１９９３年１月２１日に公開されたPC T特許出願 WO93/01159、１９９２年１１月２６日に公開されたPCT特許出願 WO92 /20661、１９９２年１２月１２日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP 517,589 ；１９９１年５月２２日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP428434、１９９０年３月２８日に公開されたヨーロッパ特許出願 EP360,390、１９９５年２月９日に公開されたPCT特許出願 WO95/04042、１９９５年２月９日に公開されたPCT特許出願 WO95/04042、１９９５年３月３０日に公開されたPCT特許出願 WO95/08549 、１９９５年７月２０日に公開されたPCT特許出願 WO95/19344；１９９５年９月８日に公開されたPCT特許出願 WO95/23810、および、１９９５年８月３日に公開されたPCT特許出願 WO95/20575。これら刊行物も、また、参照により。それら全体を本明細書に含める。本発明の方法を実施する際に、概して、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストは、ヒト成人に、１回または分割投与で、１日当たり、治療される対象の体重１kg 当たり約０．０７〜約２１mgの範囲の量、好ましくは、約０．３６〜約４．３mg /kgの量投与される。しかし、それにもかかわらず、治療されるべき動物の種および前記薬剤に対する個々の応答および選択される薬学的配合物のタイプならびにこのような投与が行われる期間および時間間隔に応じて、変更が生ずる。若干の例においては、前述の範囲の下方限界以下の投薬レベルが適量を上回らせることができたり、他方、場合によっては、このような多量の用量を１日かけての投与のための数個の少量用量に最初に分割する限りにおいて、なお多量の用量を有害な副作用を生ずることなく使用することができる。本発明およびその方法で使用されるＮＫ−１−レセプターアンタゴニストおよびそれらの薬学的に許容可能な塩類は、以降において、“治療剤”とも称する。治療剤は、経口または非経口ルートを介して投与することができる。治療剤は、単独；または、先に示したルートのいずれかによって薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせて投与することができ、このような投与は、１回投与または多数回投与で実施することができる。さらに詳しくは、本発明の新規な治療剤は、多種多様な異なる剤形で投与することができ、すなわち、これらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、座剤、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶剤等が挙げられる。さらに、経口薬学的組成物は、適度に、甘味および／または芳香をつけるのがよい。概して、本発明の治療化合物は、約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルでこのような剤形中に存在する。経口投与については、種々の賦形剤、例えば、微結晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、澱粉（および、好ましくは、コーン、ポテトまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸およびある種の錯体シリケートに加えて、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアとともに使用することができる。また、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクも、錠剤化目的用に非常に有効であることが多い。同タイプの固体組成物も、また、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができるが、これに関連しての好ましい物質としては、また、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために所望される時、活性成分は、種々の甘味剤または芳香剤、着色物質または染料と組み合わせることができ、かく所望される場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々のその類似組み合わせのような希釈剤とともに、薬剤を十分に乳化および／または懸濁させることができる。非経口投与については、ごま油もしくはピーナツ油中または水性プロピレングリコール中の治療剤溶液を使用することができる。水溶液は、必要とされる場合には、適度に緩衝され、液体希釈剤は、最初に、等張とされる。これら水溶液は、静脈内注射目的用に適する。オイル状の溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射目的用に適する。滅菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当業者周知の標準薬学技術によって容易に達成される。サブスタンスＰのような特定の治療剤のレセプターアンタゴニストとしての活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニンレセプターを視覚化するために放射活性リガンドを使用して、子牛の尾状核組織におけるそのレセプター部位でのサブスタンスＰの結合を抑制する上記治療剤の能力によって測定することができる。本明細書で記載する化合物のサブスタンスＰアンタゴナイズ活性は、Jo unal of Biological Chemistry ，Vol．258 p 5158(1983)に報告されているように、M．A．Cascieri et al.,によって記載されている標準検定処理法を使用して評価することができる。この方法は、本質的に、前記単離した牛組織のそれらのレセプター部位における放射性標識したサブスタンスＰリガンドの量を５０％低下させるのに必要とされる個々の化合物の濃度を測定し、それによって、試験された各化合物についての特性ＩＣ₅₀を与えることを含む。この処理法において、子牛の尾状組織は、−７０℃のフリーザーより取り出され、ｐＨ７．７を有する５０容積部(w./v.)の氷冷５０ｍＭトリスTris(すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトリメタミン）塩酸塩緩衝液中で均質化する。均質物は、３０，０００×Ｇで２０分間遠心分離する。顆粒剤を５０容積のトリス緩衝液に再懸濁し、再均質化し、ついで、３０，０００×Ｇでさらに２０分間再遠心分離する。ついで、２ｍＭの塩化カルシウム、２ｍＭの塩化マグネシウム、４μg/mlのバシトラシン、４μg/mlのロイペプチン、２μgのキモスタチンおよび２００μg/mlの子牛血清アルブミンを含有する４０容積の氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．７）に顆粒剤を再懸濁させる。この工程は、組織標本の生産を完了する。ついで、放射性リガンド結合処理は、以下のようにして、すなわち、１００μ lの試験化合物を添加することによって反応を開始して、濃度１μＭ以下とし、続いて、１００μlの放射活性リガンドを添加することによって、最終濃度０．５ｍＭ以下とし、ついで、最終的に、上記したようにして生産した８００μlの組織標本を添加することによって行った。最終容積は、かくして、１．０mlであり、反応混合物は、次に、渦動させ、室温（約２０℃）で２０分間インキュベートする。ついで、セルハーベスターを使用して、試験官内容物を濾過し、ガラス繊維フィルター(Whatman CF/B)を５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．７）で４回洗浄する。このフィルターは、濾過処理前に２時間予め浸軟させておいた。ついで、放射活性をβカウンター中５３％のカウント効率で測定し、標準統計学的方法を使用することによって、ＩＣ₅₀値を計算する。以下の検討は、Ａｄ５ＣＭＶＬａｃＺの気管内投与に伴う悪化した炎症がサブスタンスＰ（ＮＫ−１）レセプターの選択的アンタゴニズムによって予防されるか否かを測定するために行った。病原体を有しないフィッシャーＦ３４４雄ラット（２２０〜２８７グラム重量、１２〜１４週齢）に、ナトリウムペントバロタール麻酔下で、ウイルス性ゲノムのＥ１およびＥ３領域に欠陥を有するアデノウイルスタイプ５のベクターである３×１０¹²粒子／mlのＡｄ５ＣＭＶＬａｃＺを含有し、ＣＭＶ（シトメガロウイルス）即早期プロモーターの制御下でＬａｃＺ移植遺伝子を含有する１００μlのリン酸塩緩衝液添加生理食塩水（ＰＢＳ）で局所的に気管内接種を受けさせた。ラットの対照群には、滅菌ＰＢＳを接種した。接種後５日目、アデノウイルス性ベクターを接種した２つの群のラットを選択的なサブスタンスＰ（ＮＫ−１）レセプターアンタゴニスト（２Ｓ，３Ｓ）−２ −フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン（化合物Ａ）（４mg/kgｉ.v．ｎ＝５）またはその不活性立体異性体（２Ｒ，３Ｒ）− ２−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］ピペリジン（化合物Ｂ）（４mg/kgｉ.v．ｎ＝５）で前処理した。ベクター（ｎ＝６）またはＰＢＳ（ｎ＝６）を接種した２つの他の群は、何ら前処理しなかった。前処理後５分で、エバンスブルー染料（３０mg/kg i.v.）を全てのラットに注射して、神経性炎症に伴う血管透過性の増大を測定した。カプサイシン（７５mg /kg i.v．２分間かけて）をエバンスブルーの後直ちに注射して、気道粘膜の知覚神経を刺激した。カプサイシン投与５分後、ラットに、心臓を介して、１００ mlのＰＢＳを灌流した。気管および本流気管を取り出し、ホルムアミド中でインキュベートして（５０℃で１８時間）、血管外遊出された痕跡物を抽出した。エバンスブルー血管外遊出の程度は、ホルムアミドの光学密度の分光学的測定によって決定した。Ａｄ５ＣＭＶａｃＺを接種したラットのカプサイシンによって発生したエバンスブルーの血管外遊出は、化合物Ａ（３３．５±４．６ vs．１０４．５±５．９mg/kg、平均±ＳＥＭ；ｐ＜０．００１）によって抑制されるが、化合物Ｂ（８８．３±５．８ng/mg；Ｐ＞０．０５）によっては抑制されない。化合物Ａの後、ベクター接種ラットのカプサイシン誘発血管外遊出は、ＰＢＳ−接種ラットのそれ（４３．９±４．９ng/mg；ｐ＞０．０５）と異ならなかった。これら結果は、ラット気道をＡｄ５ＣＭＶＬａｃＺに暴露することによって生ずる神経性炎症の増悪がサブスタンスＰ（ＮＫ−１）レセプターの活性化に関係し、そのレセプターの選択的なアンタゴニズムによって予防することができることを示す。

【手続補正書】【提出日】１９９８年３月１０日【補正内容】特許請求の範囲を以下のように補正する。『１．哺乳動物の遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する神経性炎症の予防または治療用薬剤であって、前記哺乳動物に、そのような神経性炎症を予防または治療するのに有効な量のＮＫ−１レセプターアンタゴニストからなる薬剤。２．予防または治療される神経性炎症が、遺伝子治療のアデノウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する炎症である、請求項１に記載の薬剤。３．予防または治療される神経性炎症が、遺伝子構成体を保有するアデノウイルス性ベクターを気管内接種することによって生ずるかまたは増悪する肺動脈の炎症および水腫である、請求項２に記載の薬剤。４．遺伝子構成体が、嚢胞性線維症の患者における欠陥のあるクロライドイオントランスポーターを矯正するための遺伝子を含む、請求項３に記載の薬剤。５．使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− （３−トリフルオロメトキシフェニル）ピベリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）− アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ− フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）］−アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）− アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン； cｉs−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ−１−イル）−３− （２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−（２ −メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２− メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１− イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ− １−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル −カルボキサミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１−イル］−３−（２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルビペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−２−フェニルピペリジン； cis−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ −フェニル）ビペリジン二塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ− フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；｛５−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；｛５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；４．５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ） −２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソブチルアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル−２−フェニルピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−［５−［２，２，２−トリフルオロ−１− （トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジル］−ピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ） −６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ．５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンシルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；および、（３Ｒ，４Ｓ．５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類からなる群より選択される、請求項１に記載の薬剤。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ，ＵＳ (72)発明者ロウ，ジョン・エイ，ザ・サードアメリカ合衆国コネチカット州06378，ストニントン，コーヴサイド・レーン 28 (72)発明者ピエディモンテ，ジョヴァンニアメリカ合衆国フロリダ州33156，マイアミ，サウスウエスト・シックスティセカンド・コート 9331

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳動物の遺伝子治療におけるウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する神経性炎症を予防または治療するための方法であって、前記哺乳動物に、そのような神経性炎症を予防または治療するのに有効な量のＮＫ−１レセプターアンタゴニストを投与することを含む方法。２．予防または治療される神経性炎症が、遺伝子治療のアデノウイルス性ベクターの投与によって生ずるかまたは増悪する炎症である、請求項１に記載の方法。３．予防または治療される神経性炎症が、遺伝子構成体を保有するアデノウイルス性ベクターを気管内接種することによって生ずるかまたは増悪する肺動脈の炎症および水腫である、請求項２に記載の方法。４．遺伝子構成体が、嚢胞性線維症の患者における欠陥のあるクロライドイオントランスポーターを矯正するための遺伝子を含む、請求項３に記載の方法。５．使用されるＮＫ−１レセプターアンタゴニストが、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− （３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）− アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ− フェニル）メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシベンジル）］−アミノピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）− アミノピペリジン； cis−３−（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−フェニル−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メチルフェニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）− ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシクロ−ヘプタン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチ−１−イル）−３− （２−メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−（２ −メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２− メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１− イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ− １−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ベンズアミドブチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシ−ナフチ−１−イルメチルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル −カルボキサミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−ナフタアミド）ブチ−１−イル］−３−（２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノペンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−２−フェニルピペリジン； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−２−フェニルピペリジン； cis−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン； cis−２−フェニル−３−［２−（プロピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン； cis−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−メトキシ −フェニル）ピペリジン二塩酸塩； cis−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−クロロ− フェニル）ピペリジン二塩酸塩；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェニルピペリジン； cis−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ−２ −フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２− フェニル−ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミド；｛５−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；｛５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；４，５−ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−（（２Ｓ，３Ｓ） −２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］−アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］− イソブチルアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２− ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル− ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［５−（１−シアノ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル−２−フェニルピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−［５−［２，２，２−トリフルオロ−１− （トリフルオロメチル）エチル］−２−メトキシベンジル］−ピペリジン−３− アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２ −メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニル−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシル−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２ −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６ −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン− ２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニルアミノ −２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；および、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン −２−カルボン酸；ならびに、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩類からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。