JPH10511347A - スラミンおよびビンカアルカロイドまたはエストラムスチンの併用化学療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 スラミンとビンカアルカロイドまたはエストラムスチンの併用は癌の処置において相乗作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】 スラミンおよびビンカアルカロイドまたは エストラムスチンの併用化学療法 発明の背景 本発明は、既知の腫瘍細胞溶解剤の組合せを用いる腫瘍の処置方法に関する。 これらの薬物を一緒に使用することによって、それらの単独を用いた場合に比較 して予期し得ない大きな効果が提供される。 癌の化学療法は近年、劇的に進歩している。多くの腫瘍は天然に存在する産物 または合成薬物を用いて効果的な処置および根絶が可能である。癌化学療法には 個々の薬物を単独で使用した場合に遭遇することが多い毒性作用を低減するため の手段として一般に、薬物の組合せの使用がしばしば必要になる。 本発明者らは今回、劇的な相乗作用を発揮する既知の腫瘍細胞溶解剤の独特の 組合せ発見した。この組合せでは、薬物スラミンを、ビンカアルカロイドまたは エストラムスチンのいずれかと一緒に使用する。この組合せは、特に前立腺癌お よび乳癌の処置に有効である。 スラミンはポリスルホン化ナフチル尿素すなわち8,8′−〔カルボニルビス〔 イミノ−3,1−フェニレンカルボニルイミノ（４−メチル−3,1−フェニレン）カ ルボニルイミン〕〕ビス−1,3,5−ナフタレントリスルホン酸の六ナトリウム塩 である。これは、ゲルマニン(Germanin)、ベルゲニル(Belgenyl)、マフライド（ Maphuride）およびアントリポール（Antrypol）の六ナトリウム塩としても知ら れている。スラミンは1920年代から駆虫薬として臨床的に使用されていて、最近 は転移癌の処置において活性を示すことが明らかにされていた(Steinら，J.Clin .0ncology ，1989；7(4)：499-508)。Fruehaufらは、スラミンの抗腫瘍活性が特 にヒト前立腺細胞系 ＰＣ−３に対してドキソルビシンによって増強されることを報告している(J.Nat .Can.Inst .，1990; 82(14): 1206-9)。スラミンは一部の患者で副腎機能障害、 ニューロパシー、凝固障害、低カルシウム血症および神経毒性作用を含む数種の 毒性作用を示すことが知られている。これらの有害作用の発現のため、スラミン の用量の制限または処置の完全な中断が必要になることも多い。 数種のビンカアルカロイドは、ある種の癌の処置に商業的に使用されている。 たとえば、ビンブラスチンはニチニチソウ（Vinca rosa）から単離されたアルカ ロイドである。硫酸ビンブラスチンは、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫、組織 球性リンパ腫、および乳癌の処置に臨床的に利用されている。ビンクリスチンは ニチニチソウから単離された他の抗腫瘍アルカロイドである。ビンデシンはビン ブラスチンの合成誘導体である。これらのおよび他のビンカアルカロイドは、多 様な抗新生物形成活性を有することが知られている。 エストラムスチンはエストラジオール誘導体、すなわちエストラジオール３− ビス（２−クロロエチル）カルバメートである。それはリン酸ナトリウム塩とし て市販され、前立腺の転移および／または進行性癌患者の緩和処置が適応症とさ れている。 本発明の目的は、スラミンとビンカアルカロイドまたはエストラムスチンから なる組合せによって、癌、特に前立腺癌および乳癌を処置する方法を提供するこ とにある。他の目的は、スラミンとビンカアルカロイドまたはエストラムスチン からなる組成物を提供することにある。 発明の概要 本発明は抗新生物剤の相乗的組合せに関し、さらにその組合せを投与すること からなる腫瘍の処置方法に関する。本発明はさらに特定すれば、第 一の成分としてのスラミン好ましくはその六ナトリウム塩、および第二の成分と してのビンカアルカロイドまたはエストラムスチンからなる組成物を提供する。 本発明の組成物は本質的に、上記活性成分またはそれらの適当な塩とともに、 通常の賦形剤、希釈剤および担体から構成される。 好ましい組成物は、スラミンナトリウム（六ナトリウム塩）と硫酸ビンブラス チンから構成される。他の好ましい組成物は、スラミンナトリウムとリン酸エス トラムスチンナトリウムから構成される。 本発明のさらに他の実施態様では、癌の処置方法において、処置を必要とする 動物にスラミンおよびビンカアルカロイドまたはエストラムスチンのいずれかの 組合せの有効量を投与することからなる方法を提供する。 好ましい方法は前立腺癌および乳癌の処置を包含する。 さらに、好ましい方法では抗腫瘍量のスラミンナトリウムおよび有効量の硫酸 ビンブラスチンが使用される。 他の好ましい方法では、抗腫瘍量のスラミンナトリウムおよび抗腫瘍量のリン 酸エストラムスチンナトリウムが使用される。 発明の詳述 本発明の方法で用いられる化合物は、臨床的に通常用いられている用量で投与 されることになる。スラミンは、たとえば約275mg／m²〜約1000mg／m²、好まし くは約350mg／m²〜約600mg／m²の用量で投与される。理想的には、スラミンは約 100〜約300μg／mlの血漿レベルを生じる用量で投与される。スラミンは通常、 指示された血漿レベルを維持するのに必要な量が、12〜16週の期間にわたる静脈 内輸液によって投与される。本発明によっても、スラミンはほぼ同じ用量レベル および同じ頻度で投与される。 ビンカアルカロイド抗腫瘍薬は一般に約２mg／m²〜約20mg／m²の用量でＩＶ注 射により、一般に約12〜16週の処置サイクルの間に毎週ほぼ１回投与される。た とえば硫酸ビンブラスチンは一般に処置の週１には成人に約３〜約４mg／m²の用 量で投与される。用量は一般に増量され、たとえば週２には約5.5mg／m²、週３ には約7.4mg／m²、週４には約９mg／m²、週５および以後の処置クール時には約1 mg／m²が投与される。 エストラムスチンは一般に、リン酸ナトリウム塩として臨床的に使用される。 それは通常、体重１kgあたり約10〜約20mgの１日用量で経口的に投与される。こ の用量は多くの場合、12〜16時間の間に３回または４回の分割用量として投与さ れる。本発明においては、エストラムスチンは、動物の体重１kgあたり約10〜約 20mgの用量で投与される。 スラミンとビンカアルカロイドまたはエストラムスチンの併用は、期待された 効果に比べて異常に大きな効果を示すことが見出された。この組合せは相加作用 よりはるかに大きな作用を発揮する。 本発明によって提供される組合せは数種の検定システムで評価し、データは抗 癌薬の間の相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量するための標準プログラム を使用して分析した。プログラムは Chou & Talalay，"New Avenues in Develop mental Cancer Chemotherapy"Academic Press，1987，第２章に記載されている プログラムである。 方法は、モデルとして酵素反応速度論システムを用いるマス−アクション・ロ ウ（mass-action law）の中央値-作用原理に基づくものである。式は単純で、用 量−作用曲線の形状とは無関係に用量と作用の間の関係を記述する。２つの基本 式がこの方法論の柱になる。単一薬物の用量と作用を可能な限り単純な方法で関 係づけるため、Chouによって導かれた中央値−作用式は、右辺は用量を示し、左 辺は作用を示す次式 ｆ_a／ｆ_u＝(Ｄ／Ｄ_m)^m または Ｄ＝Ｄ_m〔ｆ_a／(１−ｆ_a)〕^1/m で与えられる。式中ｆ_aおよびｆ_uはそれぞれ作用分画および非作用分画であり、 Ｄは用量、Ｄ_mは効力を意味する中央値−作用用量、ｍは用量−作用曲線の形状 を示す係数である。この式から Chou & Talalay は２以上の薬物についての以下 の一般式を導いた。 この式は、ｍ＝１の場合には一次ミハエリス−メントン型速度論に、ｍ＞１（ またはｍ＜１）の場合には高次（または低次）のヒル型速度論に該当する。α＝ ０の場合には右辺の第３項は消失し、α＝１の場合にはこの第３項は保存される 。α＝０は互に排他的な薬物に用いられ、α＝１は互に非排他的な薬物に用いら れる。同一または類似の作用様式を有する薬物については、両薬物の作用は互に 排他的である。異なる作用様式を有するかまたは独立に作用する薬物の場合、両 薬物の作用は互に非排他的である。スラミンの作用機構は未知であるから、本発 明者らはデータを両パラメーターによって解析する。 作用分画（F_a）と併用指数（CI）のプロットはＦ_a−ＣＩプロットと呼ぶ。こ のプロットは、希釈系列化した混合物中における様々な作用レベルで２薬の相乗 作用、相加作用または拮抗作用を指示する。数種の混合物を作成すれば、最大相 乗効果のための至適配合比を評価することが可能である。作用レベルの差が通常 、相乗作用、相加作用または拮抗作用の程度の差を与える。ＣＩ値＜１は相乗作 用を、ＣＩ値＞１は拮抗作用を、ＣＩ値が１であるかまたは１の前後を変動する 場合は相加作用を指示する。抗癌 薬については、高作用レベル（F_a）における相乗作用が低Ｆ_aレベルにおける相 乗作用よりも臨床的に意義がある。 ヒト前立腺癌ＰＣ−３細胞ではＦ_a−ＣＩプロットを用いたスラミンとビンブ ラスチンの併用の解析により高Ｆ_a値における相乗作用が明らかである（図１） 。スラミンとエストラムスチン（Emcyt）の併用では同じ解析で相加作用が認め られる（図２）。これに反し、スラミン−タキソールの併用はＰＣ−３細胞に対 して拮抗的である（図３）。 ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞では、同様に、Ｆ_a−ＣＩプロットを用いたスラミン とビンブラスチンの併用の解析により両薬物のすべての濃度において極めて強力 な相乗作用が明らかである（図４）。スラミンとエストラムスチンの併用も最高 作用濃度において相乗的である（図５）。ＰＣ−３細胞の場合と同様、スラミン とタキソールの併用はＭＣＦ−７細胞に対して強力な拮抗作用を示した（図６） 。 すなわち、スラミンは、ヒト前立腺癌細胞および乳癌細胞の両者に対し、イン ビトロにおいてビンブラスチンと相乗作用を示すことが見出されたのである。さ らに、スラミンとエストラムスチンはＭＣＦ−７細胞において同じく相乗的であ り、ＰＣ−３細胞に対する活性は相加的であることが観察された。エストラムス チンおよびスラミン両者の毒性が重複しないことは、この併用を臨床的に応用し た場合、純粋な相乗作用を示すものということができる。 これに反して、スラミンと微小管インヒビターたとえばタキソール、ナベルビ ン、またはコルヒチンとの併用は拮抗的であることが証明された。同様に、スラ ミンとポリアミンインヒビターの併用は拮抗的であったが、スラミンとカルボプ ラチンの併用は単に相加的であった。 上述のデータは、スラミンとビンカアルカロイド抗腫瘍薬またはエスト ラムスチンの間の予期できない好ましい相互作用を確立するものである。したが って、本発明は、前立腺癌および乳癌の処置方法において、スラミンをビンカア ルカロイド抗腫瘍薬またはエストラムスチンと組合せる投与計画に従い投与する ことからなる方法を提供する。組合せには一般に、各活性成分を別個に包装して 、投与前に薬物の間の相互作用を回避する場合を包含する。所望により別個に包 装した薬物を単一カートンに配置して担当医師または薬剤担当者の便宜を図るこ ともできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗腫瘍量のスラミンと抗腫瘍量のビンカアルカロイドまたはエストラムスチ ンからなる抗新生物薬物の併用。 ２．スラミンを六ナトリウム塩として使用する請求項１記載の併用。 ３．ビンブラスチンまたはその医薬的に許容される塩を使用する請求項２記載の 併用。 ４．硫酸ビンブラスチンを使用する請求項３記載の併用。 ５．エストラムスチンまたはその医薬的に許容される塩を用いる請求項２記載の 併用。 ６．リン酸エストラムスチンナトリウムを用いる請求項５記載の併用。 ７．請求項１記載の組合せの抗腫瘍量を処置を必要とする動物に投与することか らなる癌の処置方法。 ８．処置する癌は前立腺癌である請求項７記載の方法。 ９．スラミン六ナトリウム塩を硫酸ビンブラスチンと組合せて使用する請求項８ 記載の方法。 10．スラミン六ナトリウム塩をリン酸エストラムスチンナトリウムと組合せて使 用する請求項８記載の方法。 11．処置する癌は乳癌である請求項７記載の方法。 12．スラミン六ナトリウム塩を硫酸ビンブラスチンと組合せて使用する請求項11 記載の方法。 13．スラミン六ナトリウム塩をリン酸エストラムスチンナトリウムと組合せて使 用する請求項11記載の方法。