JPH10511355A - トコフェロールとベータ−カロチンの組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物の動脈硬化の予防または治療方法であり、有効量の天然トコフェロールと天然カロチンを動脈硬化の予防と治療のために必要時哺乳類に投与する事からなる方法。動脈硬化を予防または治療するために有効な単位の投与量の天然トコフェロールおよび天然カロチンと、薬学的に許容されるその担体とからなる、動脈硬化の予防または治療に用いられる薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 トコフェロールとベータ−カロチンの組成物 発明の分野 本発明は動脈硬化の進展を妨げる効果を示す薬剤組成物に関する。この組成物 は天然型トコフェロールと天然型ベータ-カロチンを薬学的に許容される担体と ともに配合したものからなる。本発明は又その範囲内に、動脈硬化の進展とその 結果陥る冠状動脈疾患等の心臓血管病を、動脈硬化を防ぐ本発明の組成物を有効 量投与する事によって防ぐ方法も含む。 発明の背景 心臓血管病の進展には多くの因子が関与する事は一般的に認められている事で ある。この因子の中には、例えば喫煙、肥満、高血圧、高脂血症、高コレステロ ール血症等がある。高脂血症や高コレステロール血症になると脂肪が血管壁に蓄 積し(動脈硬化)、その結果冠状血管が狭くなって虚血性心疾患を引き起こす。 女子のビタミンＥ摂取と冠状動脈疾患のリスクと題する論文(Stampferら、The New England Journal of Medicine ,328巻,1444-9頁,1993年)及び男子のビタミン Ｅ摂取と冠状動脈性心臓疾患のリスクと題する論文(Rimmら、The New England J ournal of Medicine .328巻,1450-6頁,1993年)に、酸化低密度リポ蛋白質(ＬＤＬ )が動脈硬化にある役割を果たしているという事が記載されている。つまり、動 脈硬化の必須段階である酸化ＬＤＬの動脈内膜への取り込みが、酸化ＬＤＬ自身 により促進されるという事である。 その結果、ＬＤＬの酸化を防止する様々な食事及び薬の養生法が開発され、提 案されて来た。これらの養生法は通常ビタミンＥのみの服用を含む。 上記の二論文では研究者達はビタミンＥ投与の効果と冠状動脈疾患のリスクを 研究し、中年女子がビタミンＥを栄養補足すると冠状動脈性心疾患のリスクが低 下する事を見出している。同様に、ビタミンＥの高摂取と冠状動脈性心臓病の低 リスクとの関連が男子にも観察された。 ベータ-カロチンを多く摂取すると心筋梗塞のリスクが減少したという別の研 究報告(Lancet.342巻,1379-84頁,1993年)もある。ベータ-カロチンは又慢性の安 定 したアンギナ患者の血管に問題が起こるのを防ぐ作用がとも報告されている。慢 性の安定したアンギナのベータ-カロチン治療と題する報告を参照(Gazianoら、C irculation ,82巻のIII,Abstract No.0796,1990年)。 天然にアルファ-トコフェロール、ベータ-トコフェロール、ガンマ-トコフェ ロール、デルタ-トコフェロールとして存在するトコフェロールはビタミンＥの 活性を持つ。化学構造的には、トコフェロールは式Ｉで示すトコール核を有する 。 天然に存在するアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ-トコフェロールは式Iのク ロマン環のメチル基の数と位置が異なり、それぞれ以下に示す構造式を有する。 上記化合物II、III、IV及びＶの抗酸化活性はC-6位のフェノール性水酸基の存 在に由来する。これら水酸基は極端に酸化を受けやすい。従って、これらの化合 物は酸化反応の連鎖を断ち切り、より酸化を受け難い化合物の酸化を防ぐ。 トコフェロールのフェノール性水酸基はエステルを形成する事がある。トコフ ェロールもそのエステル体も水には不溶であるが、脂肪や油には可溶である。そ れゆえに、トコフェロール関連化合物は脂溶性ビタミンとしても知られている。 人の栄養学上のビタミンＥの正確な役割はまだはっきりしていないが、欠乏し てくると不妊、心筋変性、肝臓の壊死等の様々の症状が出てくる事があると言わ れている。その一日の必要量は体重７０kgの成人の場合約３０mgと言われている 。 カロチノイドも天然に、主として植物に存在する。多くの植物、特にニンジン やカボチャのような食用野菜の黄ないし赤色はたいていカロチノイドのせいであ る。化学的には不飽和ポリイソプレン系炭化水素であり、アルファ、ベータ、ガ ンマ-カロチン等の５００以上のカロチノイドが知られている。その中でベータ- カロチンがビタミンＡの前駆体であるために最も広く用いられている。その 構造式は以下に示す式VIのとおりである。健康を維持するために必要なビタミン Ａの量は、一日当り男性で1,000レチノール当量(RE)、女性では800REであると国 立研究評議会(National Research Council)が提案している。(1,000REは5,000国 際単位に等しい。)カロチンとビタミンＡの分子量の比は６対3.44である。 トコフェロールとベータ-カロチンについてはもっと詳細に記述されている(Ba iley's Industrial Oil and Fat Proucts ,69-98頁,John Wiley＆Sons,Inc.、New York,New York,1979年)。 背景技術の簡単な説明 トコフェロールとビタミンＡは、食事の補足用に他のビタミンとの混合物とし て、また、コレステロールを制御する別の化合物との混合物として記述されてき た。米国特許4,034,983には、スクロースオクタオレエイトのようなポリオール 脂肪酸のポリエステル体とビタミンＥのようなビタミンとの混合物が開示されて いる。米国特許4,005,196には、スクロースオクタオレエイトとビタミンとの同 様な混合物が開示されている。また米国特許5,278,189には、トコフェロールや 次の構造式VIを持つベータ-カロチン等のリポ蛋白質に結合する化合物とアスコ ルビン酸との混合物が記載されている。 ベータ-カロチンはビタミンＡの前駆体であり、生体中で代謝され、式VIの15 、15'位の二重結合が開裂されてビタミンＡとなる。 人の栄養学上のビタミンＡの役割ははっきりしている。例えば、ビタミンＡが 欠乏すると、夜盲症になる。ビタミンＡは又上皮組織の成長と形成に必須な役を つとめている。トコフェロールのようにベータ-カロチンは混合物中抗酸化剤と し て作用する。 "経口投与したベータ-カロチンの人の動脈硬化班への選択的吸収"と題する論 文に、ベータ-カロチンの経口投与は動脈硬化班を選択的に除去する可能性があ る事が報告されている。Circulation,78巻,338-344頁,1988年。前述のThe New E ngland Journal of Medicine 誌の論文に述べられているように、ビタミンＥの動 脈硬化への役割は認められており、Hoffmann-LaRoche社(Nutley,Ｎ.Ｊ.)の合成 ベータ-カロチン“Solatene”の入手が可能であるが、天然トコフェロール即ち ビタミンＥを以下に述べる天然のカロチンと特別な方法で混ぜたものが心臓血管 系の保護又は機能充進作用を示す事は、これまで知られていない。そのような混 合物は血管系が動脈硬化を起こすのを防ぎ、その結果、心臓血管系疾患の予防に 役立つ。 発明の概要 以上述べて来たように、本発明の主たる目的は動脈硬化の予防作用を示し、そ れ故に心臓血管系の疾患を防ぐ組成物を提供する。 大まかに言えば、この組成物は、抗酸化剤として有効量の天然トコフェロール と天然カロチンの混合物とを、経口もしくは非経口的投与に適し薬学的に許容さ れる担体と共に混合したものから成り立つ。天然ビタミンＥの予防効果が天然カ ロチンによって高められているようなこの組成物は、人を含む哺乳類の血清低密 度リポ蛋白質の酸化を防止する。 好ましい発明の実施例の詳細な説明 本発明によれば、組成物中に主として化合物II、III及びIVの混合物からなる トコフェロールが抗酸化剤として有効量存在する事である。典型的にはこれらの 化合物は投与単位当り約50〜1000国際単位存在する。 天然トコトリエノール及び天然トコフェロールは植物油からとれる。大豆油は 最もひろく用いられる原料である。ヒマワリ、トウモロコシ、ピーナツ、菜種、 綿の種等の油も用いられる。天然トコトリエノール及び天然トコフェロールは化 学合成によって作られた合成ビタミンＥとは非常に異なる。ビタミンＥの定義は いろいろであるが、ここでは、本発明の目的のためトコトリエノール及びトコ フェロールの両者を言うものとする。合成ビタミンＥは八つの異なる立体異性体 の混合物であり、その中のひとつだけが化学構造上天然ビタミンＥに相当する。 他の７つの立体異生体の生物活性は低い。天然型の立体異生体が哺乳動物の身体 では好まれる。 天然ビタミンＥは合成ビタミンＥより36％強い活性を示すことが知られている が、最近の研究では天然ビタミンＥは合成ビタミンＥよりおそらく2倍は強いと も言われている。 天然ビタミンＥは又合成ビタミンＥより生体での滞留時間が長い。７つの合成 立体異性体は胆汁中に分泌され、さらに腸管に送られて体外に排泄される。一方 、天然型のビタミンＥ立体異性体は低密度リポ蛋白質の形で血流中にもどる。 いかなる天然型トコフェロール、トコトリエノール、それらのエステル又はト コフェロールかそのエステルに転換される化合物も本発明の実施に使用され得る 。 動脈硬化によって起こる病気を防ぐために人等の哺乳動物にトコトリエノール やトコフェロールを投与すると良い結果が得られる事はこれまで知られていなか った。天然トコトリエノールと天然トコフェロールを使用すると良い結果がもた らされる事も、これまで全然認められていなかった。 本発明の天然型カロチン成分に関しては、以下に述べる天然型カロチンの混合 物が特に好ましく、典型的には単位投与当り５から50ｍｇ存在する。 本発明に特に適している好ましい天然カロチン混合物はおよそ以下の組成を持 つ： ベータ-カロチン ８５−９０％(cis-体とtrans-体がおよそ１：１の混合物) アルファ-カロチン １０−５％ ルテイン 2.5％ ゼアキサンチン 2.5％ 他の天然型ベータ-カロチン混合物、例えば典型的には約６５％のベータ-カロ チン全trans-体と３５％のアルファ-カロチンを含むパーム油から単離されたも のも同様に本発明では用いられる。 ルテインとゼアキサンチンは野菜からとれる天然物である。天然リコペンはた とえばトマトに存在する。天然ベータ-カロチンの生物活性は天然物によって高 められる。前述のそれぞれの化合物の詳細については、Dictionary of Organic Compounds の第５巻に記載されている。 ベータ-カロチン即ちビタミンＡの前駆体は必用時生体中で容易に代謝されて 、ビタミンＡとなる。またビタミンＡ活性とは独自に、ベータ-カロチン自身に 治療作用がある事を示す知見が増えて来ている。 ベータ-カロチンは主としてDunaliella salinaと呼ばれる藻類からとれる。藻 類細胞は丁度普通の細胞のような機能を持っている。藻類は光合成を行い、大気 中の二酸化炭素から細胞物質を作り、エネルギーを供給する。この仕事は細胞内 の緑色の葉緑素が行なう。葉緑素は濃いオレンジ色のベータ-カロチンにより覆 われているので普通は目に見えない。 藻類由来の天然ベータ-カロチンはほぼ当量のcis-異性体とtrans-異性体の混 合物である。 ベータ-カロチンのcis-異性体の方が合成trans-異性体より油に溶けやすい。 合成ベータ-カロチンは合成有機化合物から作られ、主としてtrans-異性体(分 子の立体配置)からなるベータ-カロチンの結晶品である。合成品には本発明は焦 点を当てない。というのは、本発明の焦点は、使用する際の有利さから天然由来 のものに向けられるからである。 ベータ-カロチンの合成結晶品は有機化学溶媒に溶けにくい。この事は、同程 度に又はそれ以上に人体に吸収されにくい事を意味する。 天然カロチノイドは混合物であり、ベータ-カロチン、アルファ-カロチン、ル テイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチン及びリコペンを含む。 天然カロチノイドはcis-異性体とtrans-異性体の混合物であるが、一方合成カ ロチノイドは全てtrans-体である。 天然の混合カロチノイドであるベタテン（ベタテン社の登録商標）は本発明の 実施に特に有効である。 ベタテンは植物油中の深赤色をした天然混合カロチノイドのサスペンジョンで ある。混合カロチノイドは海藻類のDunaliella salinaから単離される。 天然ベータ-カロチンであるベタテンは約3.7％の濃度で油に溶解される。これ は合成油のサスペンジョンの溶解性より約１０倍よく、生体内への吸収率も相当 高い事をしめす。 ベタテン20％のカロチノイド含量は、５種の天然カロチノイドをグラム当り20 0ミリグラム以下になるように規格化されている。その天然カロチノイドは様々 の果物やアブラナ科の黄色または深緑色の葉の多い野菜類に共通に存在する。ベ タテン20％のグラム当りの典型的なカロチノイド組成を以下に示す。 200mg/ ｇ ベータ-カロチン 190,500mcg アルファ-カロチン 6,000mcg ゼアキサンチン 1,200mcg クリプトキサンチン 1,400mcg ルテイン 900mcg ベタテン20％が供与するベータ-カロチンは抗酸化剤として機能する以外に、 生体内で必要時にのみビタミンＡに転換されるので、安全なビタミンＡの供給源 である。 本経口組成物は薬剤技術で用いられる通例の製剤方法により製造される。例え ば、活性物質を、全身投与に適し且つ又経口投与剤に通例用いられる、食用の薬 学的に許容される非毒性の不活性な、固体または液体の担体および/または賦形 剤と混合して作られる。 さらに、通常経口投与剤に安定剤として使用され食用で非毒性の薬学的に許容 される安定剤と、非毒性で薬学的に許容されるその塩及びアスコルビン酸が本混 合物に含められる。すべての上記担体、賦形剤、安定剤は経口投与に適したもの のみが用いられる。 またこれらすべてのものは製剤技術上慣例のものであり、既知のものである。 経口投与用の薬剤組成物は、ひし形の糖菓、チュウインガム、カプセル等の持 続放出型の錠剤の形であってもよい。軟ゼラチンカプセルの投与剤が最も好まれ る。これらの投与剤は現在の製剤技術で製造される。例えば、約500単位のトコ フェロールと前述したベータ-カロチン混合物25 mgを充分量の落花生油と混ぜ合 わして450mgとする。さらにこれを軟ゼラチンカプセルに分注し、カプセルを蒸 気で封をする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物類の動脈硬化の予防または治療方法において、動脈硬化を予防また は治療するために哺乳動物に必要時有効量の天然トコフェロールと天然カロチン を投与することを含む方法。 ２．約50から約1000国際単位のトコフェロールと約５から約50mgのベータ-カロ チンが投与される、請求項１に記載の方法。 ３．前記天然トコフェロールと天然カロチンが少なくとも一日一回経口投与され る、請求項1に記載の方法。 ４．動脈硬化を予防または治療するために有効な単位の投与量の天然トコフェロ ールおよび天然カロチンと、薬学的に許容されるその担体とを含む、動脈硬化の 予防または治療に用いられる薬剤組成物。 ５．50から1,000国際単位のトコフェロールと5から50mgのベータ-カロチンを投 与単位当り含む、請求項4に記載の組成物。 ６．前記カロチンが以下の組成をもつ請求項4に記載の組成物： ベータ-カロチン ８５−９０％(cis-体とtrans-体がおよそ１：１の混合物) アルファ-カロチン １０−５％ ルテイン 2.5％ ゼアキサンチン 2.5％ ７．約65％の全てtrans-体のベータ-カロチンと35％のアルファ-カロチンとを含 有するパーム油から単離されたカロチンからなる、請求項6に記載の組成物。 ８．リコペンをさらに含む請求項6に記載の組成物。 ９．請求項4に記載の組成物に血清を接触させることを含む、前記血清中のLDLの 酸化を防ぐ方法。