JPH10511381A

JPH10511381A - スピロケタール誘導体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の治療薬としての使用

Info

Publication number: JPH10511381A
Application number: JP8520275A
Authority: JP
Inventors: ハリソン，テイモシー; オーエン，サイモン・ニール; シワード，アイリーン・マリー; スウエーイン，クリストフアー・ジヨン
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1998-11-04
Also published as: AU698134B2; US5728695A; ATE177749T1; ES2128791T3; WO1996020197A1; EP0799231A1; AU4185096A; CA2207653A1; GB9426103D0; EP0799231B1; DE69508434T2; DE69508434D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは明細書本文中に規定したとおりである〕のスピロケタール誘導体とその医薬に許容可能な塩、前記化合物の製造方法、前記化合物の合成に用いる中間体、前記化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の治療への使用に係わる。本発明の化合物は、痛み、炎症、片頭痛、嘔吐及び帯状疱疹後神経痛の治療または予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】スピロケタール誘導体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の治療薬としての使用本発明は、タキキニン拮抗物質として有用である一連のスピロケタール化合物に係わる。本発明はまた、上記化合物の製造方法、上記化合物を含有する医薬組成物、及び上記化合物の治療への使用にも係わる。タキキニンは、哺乳動物の中枢神経系内と末梢神経及び循環系との両方の組織全般にわたって広く分布することが判明している一群の天然ペプチドである。タキキニンは、カルボキシル末端保存配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ₂ によって識別される。現在既知の哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰと呼称されるものと、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）と呼称されるものと、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメジンＫ）と呼称されるものとの３種が有る（Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ６（ｓｕｐｐｌ．３），ｐｐ．２３７−２４２，１９８５参照）。現行命名法では、サブスタンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を媒介する３種のタキキニン受容体はＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体とそれそれ呼称されている。タキキニン受容体拮抗物質が痛み、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変調、熱傷に起因する水腫などの水腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応亢進、及びアレルギー性鼻炎を含めた他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎症性腸疾患、眼損傷及び炎症性眼疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激性腸症候群、並びに膀胱炎及び排尿筋（ｂｌａｄｄｅｒｄｅｔｒｕｓｅｒ）反射亢進を含めた膀胱機能障害に有用であることの証拠が、Ｃ．Ａ．ＭＡｇｇｉ，Ｒ．Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ．Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ．Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ， “ＴａｃｈｙｋｉｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄＴａｃｈｙｋｉｎｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，” Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３，ｐｐ．２３−９３，１９９３において検討されている。例えば、サブスタンスＰは特に、痛覚の神経伝達（１９８２ＳｕｂｓｔａｎｃｅＰｉｎｔｈｅＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ，ＣｉｂａＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＳｙｍｐｏｓｉｕｍ９１，ｐｐ．１３−３４（Ｐｉｔｍａｎ発行）のＯｔｓｕｋａ等， “ＲｏｌｅｏｆＳｕｂｓｔａｎｃｅＰａｓａＳｅｎｓｏｒｙＴｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｉｎＳｐｉｎａｌＣｏｒｄａｎｄＳｙｍｐａｔｈｅｔｉｃＧａｎｇｌｉａ ”；並びにＯｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｗａ，“ＤｏｅｓＳｕｂｓｔａｎｃｅＰＡｃｔａｓａＰａｉｎＴｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ？” ＴＩＰＳ８，ｐｐ．５０６−５１０，１９８７）、特に片頭痛（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，ｐ．１００９，１９８２）及び関節炎（Ｌｅｖｉｎｅ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２２６，ｐｐ．５４７−５４９，１９８４）の痛みの伝達に関与すると考えられる。タキキニンは、胃腸（ＧＩ）障害、並びに炎症性腸疾患（Ｍａｎｔｙｈ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２５（３），ｐｐ．８１７−８３７，１９８８；及びＳｉｃｕｔｅｒｉ等編， “ＴｒｅｎｄｓｉｎＣｌｕｓｔｅｒＨｅａｄａｃｈｅ，” ｐ．８５，ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８７のＤ．Ｒｅｇｏｌｉの説）及び嘔吐（Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５ −Ｒ６，１９９３）などのＧＩ管疾患にも関与する。関節炎に関して、サブスタンスＰがそこで何らかの役割を果たし得る神経原性機序が存在するとの仮説も有る（Ｋｉｄｄ等， “ＡＮｅｕｒｏｇｅｎｉｃＭｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒＳｙｍｍｅｔｒｉｃａｌＡｒｔｈｒｉｔｉｓ，” ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１１ＮｏｖｅｍｂｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎＳｙｎｏｖｉｕｍｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｈｅｕｍａｔｏｉｄＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＯｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，” Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１５（１２），ｐｐ．１８０７−１８１０，１９８８）。従って、サブスタンスＰは慢性関節リウマチ及び変形性関節症などの疾患並びに結合組織炎における炎症性応答に関与すると考えられる（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ等，ＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉｓｍ３３，ｐｐ．１０２３−１０２８，１９９０）。タキキニン拮抗物質が有用であると考えられる他の疾患分野に、アレルギー性状態（Ｈａｍｅｌｅｔ等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６６，ｐｐ．１３６１−１３６７，１９８８）、免疫調節（Ｌｏｔｚ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４１，ｐｐ．１２１８− １２２１，１９８８；及びＫｉｍｂａｌｌ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１（１０），ｐｐ．３５６４−３５６９，１９８８）、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射またはニューロン調節（Ｍａｎｔｙｈ等，ＰＮＡＳ８５，ｐｐ．３２３５−３２３９，１９８８）が有り、またおそらくはβ−アミロイド媒介神経変性変調を停止させ、または遅らせる（Ｙａｎｋｎｅｒ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ２５０，ｐｐ．２７９−２８２，１９９０）ことによって、該拮抗物質はアルツハイマー型老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群にも有用である。タキキニン拮抗物質は小細胞癌、特に小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の治療にも有用であり得る（Ｌａｎｇｄｏｎ等，ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ５２，ｐｐ．４５５４−４５５７，１９９２）。サブスタンスＰは多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患（Ｊ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄ等，ｐｏｓｔｅｒＣ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．ＸVIIIｔｈＣｏｎｇｒｅｓｓ，２８ｔｈＪｕｎｅ−２ｎｄＪｕｌｙ，１９９２）、及び排尿筋反射亢進などの膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ，ｐ．１２３９，１６ｔｈＭａｙ，１９９２）にも関与し得る。更に、タキキニンが鬱病、気分変調性障害（ｄｙｓｔｈｙｍｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、慢性閉塞性気道疾患、毒づた過敏症などの過敏性障害、アンギナ及びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｌｄ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）などの血管痙攣性疾患、強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜癖、ストレス関連体性障害、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害（ヨーロッパ特許第０４３６３３４号）、結膜炎、春季カタル等といった眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患（ヨーロッパ特許第０３９４９８９号）の諸障害に有用であることも示唆されている。ヨーロッパ特許第０５７７３９４号（１９９４年１月５日付公開）には、一般式〔式中Ｒ^1aはきわめて様々な置換基であり、Ｒ^2a及びＲ^3aは特に水素であり、Ｒ^4aは特にであり、Ｒ^5aは特に、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ^6a、Ｒ^7a及びＲ^8aは様々な置換基であり、Ｘ^aはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、Ｙ^aは特にＯであり、Ｚ^aは水素またはＣ₁ _〜4アルキルである〕のモルホリン及びチオモルホリンタキキニン受容体拮抗物質が開示されている。本発明者は、タキキニン、特にサブスタンスＰの強力な拮抗物質である別の一連の非ペプチドを発見した。本発明は、式（Ｉ）〔式中Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル、ヒドロキシ、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、またはＯＣ₁ _〜4アルキルＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、または、Ｒ¹及びＲ²が隣接する炭素原子に結合する場合Ｒ¹とＲ²とは、これらが結合する炭素原子と一緒に５または６員環が形成されるように連結（ｊｏｉｎ）され得、前記環は場合によっては、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮＲ^aの中から選択された１個もしくは２個の基を有し、また前記環は一つまたは二つの二重結合も有し得、その際Ｒ^aは前記規定どおりであり、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ２Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、またはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは前記規定どおりであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、（ＣＯ₂Ｒ^a 、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b 、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ₁ _〜4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ₁ _〜6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、並びにＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置換基によって任意に置換されたフェニル）の中から選択された基によって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキル、オキソによって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキル、または２個もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、前記複素環は＝Ｏもしくは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換され、前記式中ＺはＣ₁ _〜6 アルキレンまたはＣ₃ _〜6シクロアルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキル、またはＣ₁ _〜4アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキル、またはＣ₁ _〜4アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４、５もしくは６員脂肪族複素環（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃｒｉｎｇ）によって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ、及びＣ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ₁ _〜4アルコキシの中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ二重結合を任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を任意に有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ₁ _〜4アルコキシによって任意に置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザ二環式環系を構成し、またはＺ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、またはＲ^9a とＲ^9bとは、これらが結合する炭素原子と一緒にＣ₅ _〜7環が形成されるように連結され、Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、Ｒ¹³はＨまたはＣ₁ _〜6アルキルであり、ｍは０、１、２または３であり、ｎは０、１、２または３であり、ただしｍとｎとの合計は２または３である〕の化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹が水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜 ₆ アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜4アルコキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル、ＯＣＦ₃、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲａ、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂ Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜 ₄ アルキルであり、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシ、またはトリフルオロメチルであるものである。特に適当な本発明の化合物には、Ｒ¹が水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロまたはＣＦ₃であるものが含まれる。Ｒ²は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であることが最も適当である。Ｒ³は水素、フッ素、塩素またはＣＦ³であることが最も適当である。好ましくは、Ｒ¹はＣ₁ _〜4アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはｔ−ブトキシである。好ましくは、Ｒ²は水素、フッ素、塩素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、特に水素、フッ素、ｉ−プロピルまたはｔ −ブチルである。好ましくは、Ｒ³は水素である。好ましくは、Ｒ¹はフェニル環の２位に位置する。好ましくは、Ｒ²はフェニル環の５位に位置する。Ｒ⁴は水素であることが最も適当である。Ｒ⁵は水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることが最も適当である。好ましくは、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ⁵は水素または４−フルオロである。Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはメチルであることが最も適当である。好ましくは、Ｒ^9aは水素である。好ましくは、Ｒ^9bは水素である。最も好ましくは、Ｒ^9a及びＲ^9bはいずれも水素である。好ましくは、ｎは１である。好ましくは、ｍは１または２、特に１である。好ましくは、Ｒ⁶は５員環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル、特にＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）及びＣＨ₂ＣＨ₂で、ＣＨ₂が特に好ましい。上記５員環は特に、の中から選択された複素環である。特に好ましい複素環は、の中から選択される。複素環はの中から選択するのが最も好ましい。特に好ましい複素環の一つにが有る。本発明の化合物の好ましい一グループは、式（Ｉａ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｑ¹はＣＨ、ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸であり、その際Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。本発明の化合物の別の好ましい一グループは、式（Ｉｂ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ｑ²はＣＨまたはＮであり、Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。本発明の化合物の更に別の好ましい一グループは、式（Ｉｃ）〔式中Ｒ⁶は式（Ｉ）に関して規定したとおりであり、Ａ¹はＣ₁ _〜4アルコキシであり、Ａ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜4アルキル、またはフルオロＣ₁ _〜4アルキルであり、Ａ³は水素またはハロゲンである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。上記Ａ¹は特に、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ− プロポキシである。上記Ａ²は特に水素、フッ素またはトリフルオロメチルである。上記Ａ³は特に水素またはフッ素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物に関し、Ｚ（存在する場合）は直鎖基、分枝鎖基または環式基であり得る。Ｚは好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を有する。特に好ましい基ＺはＣＨ₂である。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物に関し、Ｒ⁷はＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基であることが適当であり得、Ｒ⁸はＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル基であることが適当であり得、またはＲ⁷とＲ⁸とは、これらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、または窒素原子においてＣ₁ _〜4アルキル基によってか、またはヒドロキシもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基で置換されたＣ₂ _〜4アルキル基によって置換されたピペラジノ基を構成するように連結（ｌｉｎｋ）され得る。基ＮＲ⁷Ｒ⁸が、二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環である場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。基ＮＲ⁷Ｒ⁸が非芳香族アザ二環式環系である場合、当該系は６〜１２個、好ましくは７〜１０個の環原子を有し得る。適当な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２− アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６−アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシタロ［３．２．１］オタチルが含まれる。Ｒ⁸が、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する５または６員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基である場合、適当な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが含まれる。特に好ましいのは窒素含有脂肪族複素環、特にピロリジノ及びモルホリノ環である。特に適当な部分ＺＮＲ⁷Ｒ⁸には、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸ はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノまたはモルホリノであるものが含まれる。式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸によって表わされる部分としては、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ であり、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁ _〜4アルキルまたはＣ₃ _〜6シクロアルキルであり、Ｒ⁸はヒドロキシ、Ｃ₁ _〜2アルコキシ、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ及びチオモルホリノの中から選択された１個または２個の置換基によって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであるものも好ましい。特に、Ｚは好ましくはＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸は好ましくはジメチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメチルアミノである。Ｒ¹及びＲ²がこれらが結合する炭素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮＲ^aの中から選択された１個もしくは２個の基を任意に有し、かつ一つまたは二つの二重結合も有し得る５または６員環を構成する場合、そのように構成された環は飽和していても、部分的に飽和していても、また飽和していなくてもよい。即ち、Ｒ¹及びＲ²は例えば−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ −、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、− Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ^a−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ^a−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−であり得る。Ｒ¹及びＲ²が構成する特に好ましい連結部分（ｌｉｎｋａｇｅ）には、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、 −ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。上記諸例において、Ｒ^aは好ましくは水素原子である。本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルキル」または「アルコキシ」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ −プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。本明細書中で言及したシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。適当なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルケニル」及び「アルキニル」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基にはプロパルギルなどが有る。本明細書中に用いた「フルオロＣ₁ _〜6アルキル」及び「フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ」という語は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がフッ素原子によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基やＣ₁ _〜6アルコキシ基を意味する。特に好ましいのはフルオロＣ₁ _〜3アルキル基及びフルオロＣ₁ _〜3アルコキシ基で、例えばＣＦ₃ 、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂またはＯＣＨ₂ＣＦ₃であり、ＣＦ₃及びＯＣＦ₃が最も好ましい。本明細書中に用いた「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素で、特にフッ素の方が好ましい。本発明の範囲内に有る特定の化合物に、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−１，２，４ −トリアゾル−３−オン、及び４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，８−ジフェニル−スピロ［５．４］デカンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。本発明の範囲内に有る特定の化合物には更に、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（３Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）− ９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル −９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−９−（２−チオメチルフェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−イミダゾル−４−イルメチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −イソプロポキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３− イミダゾル− ４−イルメチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−９−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−スピロ［５．４］デカン、及び（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（カルボニルメチルピロリジン−１−イル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−スピロ［５．４］デカンとその医薬に許容可能な塩も含まれる。本発明の範囲内に有る特定の化合物には更に、表１及び２に列挙した化合物とその医薬に許容可能な塩も含まれる。本発明の別の一構成では式（Ｉ）の化合物を、好ましくは医薬に許容可能な塩、特に酸付加塩の形態に製造する。医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒でかつ医薬に許容可能な塩とする。しかし、本発明による化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩に酸付加塩が含まれ、この塩は例えば、本発明の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸といった医薬に許容可能な酸の溶液と混合することによって生成させ得る。アミン基の塩には、そのアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適当な有機基を保持する第四アンモニウム塩も含まれ得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その医薬に許容可能な塩で適当なものにはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩及びアルカリ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。塩は、該塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、または真空下にかもしくは凍結乾燥により除去できる水などの溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適当な酸と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存塩のアニオンを別のアニオンに交換したりする通常手段で製造可能である。本発明は、先に述べた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。このプロドラッグは通常式（Ｉ）の化合物の、必要な式（Ｉ）の化合物へとｉｎｖｉｖｏで容易に変換可能な機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する通常の操作は、例えば“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。プロドラッグは生物活性物質（「親薬物」もしくは「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、前記誘導体は活性薬物放出のためには身体内での変換を必要とし、親薬物分子よりも優れた送達特性を有する。ｉｎｖｉｖｏでの変換は、例えばカルホン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的または酵素性加水分解や、感受性官能基（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の還元または酸化といった何らかの代謝過程の結果として生起し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。本発明による化合物は少なくとも三つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマーとしてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体とその混合物はいずれも本発明の範囲内であると理解されるべきである。好ましい式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、実施例１の化合物が有する好ましい３位の立体化学的配置（即ち３−（Ｓ））を有する。一例を式（Ｉｄ）によって示す。本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。好ましくは、本発明による組成物は経口、非経口もしくは直腸内投与用または吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤もしくは懸濁液剤、または坐剤といった単位投与形態とする。錠剤などの固体組成物の調製では、活性主成分を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといった通常の錠剤形成成分、及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の均質混合物から成る固体の製剤前（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を調製する。この製剤前組成物が均質であるというのは、該組成物を等しく有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形態へと容易に分割できるように活性成分を組成物全体に均一に分散させたという意味である。上記のように調製した固体製剤前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する先に述べたような単位投与形態へと分割する。本発明の新規な組成物から成る錠剤または丸剤は、作用時間の延長という利点をもたらす投与形態を実現するべく被覆したり配合を変更したりすることが可能である。例えば、上記錠剤または丸剤は内側投与要素と、該要素を包囲する外皮の形態の外側投与要素とから成り得る。これら二つの要素は腸溶層によって分離し得、腸溶層は胃での崩壊を防止するべく機能して、内側要素が無事に十二指腸内へと進み、もしくは遅れて放出されることを可能にする。この腸溶層もしくはコーティングには、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含めた様々な物質を用い得る。本発明の新規な組成物が取り得る、経口投与用または注射による投与用の液体形態には、水溶液剤、適当な香味を付与したシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用い、かつ香味を付与した乳濁液剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルキネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンといった合成及び天然ゴムが含まれる。注射による投与用の好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を表面活性物質（即ち湿潤剤または界面活性剤）と共に含有する組成物や、（油中水型または水中油型乳濁液としての）乳濁液剤の形態の組成物が含まれる。適当な表面活性物質には特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）及び他のソルビタン（例えばＳｐａｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性物質が含まれる。表面活性物質を含有する組成物の表面活性物質含量は０．０５〜５％、特に０．１〜２．５％であることが好ましい。必要であれば他の成分、例えばマンニトールや、医薬に許容可能な他の賦形剤を添加し得ることは理解されよう。適当な乳濁液剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｏｐｏｒｕｎｄｉｎ^TM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販の脂肪乳濁液（ｆａＬｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を用いて製造し得る。予め調製した乳濁液組成物に活性成分を溶解させ得、あるいはまた活性成分を油（例えば大豆油、紅花油、綿実油、胡麻油、とうもろこし油またはアーモンド油）に溶解させ、これをリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）及び水と混合して乳濁液剤を製造してもよい。他の成分、例えばグリセロールやグルコースを添加して乳濁液剤の張度を調節し得ることは理解されよう。適当な乳濁液剤は典型的には２０％以下、例えば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液は好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含有し、５．５〜８．０のｐＨを有する。特に好ましい乳濁液剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM またはその構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して調製したものである。吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な水性もしくは油性溶媒またはその混合物を用いて製造した溶液剤及び懸濁液剤、並びに散剤が含まれる。液体または固体である本発明の吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な先に示した賦形剤の中から適当なものを含有させ得る。この組成物は好ましくは、局所または全身に作用させるべく口または鼻から呼吸器経由で投与する。好ましくは滅菌した、医薬に許容可能な溶媒を用いて製造した組成物は、不活性ガスの使用により噴霧可能である。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込ませることができ、あるいはまた噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散剤組成物は、適当な方法で製剤を送達する装置から好ましくは経口でか、または鼻腔経由で投与し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と組み合わせることを含む。式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とするきわめて様々な臨床状態の治療に有効である。即ち、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、例えば中枢神経系の様々な障害に関与する。前記障害には、気分障害、即ち鬱病、またはより特定的に抑鬱性の障害、例えば単独挿間性もしくは再発性主抑鬱性障害（ｓｉｎｇｌｅｅｐｉｓｏｄｉｃｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び気分変調性障害や双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害など；不安性障害、即ち広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を有しない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス性障害及び急性ストレス性障害を含めたストレス性障害並びに全般（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ）不安性障害など；精神分裂病及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通型（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、痴呆及び健忘性障害その他の認識障害または神経変性障害、即ちアルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピッタ病、クロイツフェルド−ヤコブ病に起因し、または多くの病因に起因する他の痴呆など；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、即ち投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦など；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤及びエアゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬並びに不安寛解薬の使用から起こる、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障害、不安性障害、性的機能不全並びに睡眠障害を含めた物質関連障害；癲痢；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳなどの脱髄疾患並びに他の神経病理学的障害、即ちニューロパシー、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び疱疹後神経痛、三叉神経痛、脊髄節または肋間神経痛その他の神経痛など；及び脳梗塞、くも膜下出血または脳水腫といった、急性または慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害が含まれる。タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）及び痛みにも関与する。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び熱傷などの軟組織及び末梢神経損傷；心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌｐａｉｎ）、例えば歯痛、腹痛、女性生殖系痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｐａｉｎ）、例えば月経困難症、及び陣痛などの深部痛及び内臓痛；末梢神経障害、例えば神経絞扼及び腕神経叢引き抜き、切断、ニューロパシー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷並びにくも膜炎に関連する痛みなどの、神経及び神経根損傷に関連する痛み；しばしば癌性疼痛と呼称される、癌に関連する痛み；脊髄または脳幹損傷に起因する痛みなどの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；及び瘢痕を含めた、強い痛みを伴う疾患及び状態の予防または治療に有用である。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、呼吸疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障害症候群及び気管支痙攣などの、過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）及び日焼けなどの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；毒づた過敏症などの過敏性障害；結膜炎、春季カタル等といった眼病；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胸部腫瘍、神経節芽細胞腫、及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含めた新生物の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば動揺病、眩暈及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変動、胃食道逆流疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄｓｔｏｍａｃｈ）、吐き戻し（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）または反芻、胸焼け、例えば挿間性胸焼け、夜間胸焼けまたは食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎症性胃腸（ＧＩ）管障害及び疾患を含めたＧＩ障害の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、ストレス関連体性障害；肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症；移植組織の拒絶などの不利な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害；サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排尿筋反射亢進及び失禁などの膀胱機能障害；強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患；アンキナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）などの血管拡張性及び血管痙攣性疾患に起因する血流障害；及び前記諸状態のいずれかに起因または関連する痛みまたは侵害受容、特に片頭痛における痛みの伝達を含めた様々な他の状態の治療にも有用であり得る。式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との組み合わせの治療にも有効であり得る。式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、癌化学療法で日常的に用いられるものを含めた抗新生物薬（細胞毒性物質）が誘発する嘔吐の治療において最も有用である。上記のような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、並びにニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジンなどの、アルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗物質；有糸分裂抑制物質、例えばビンカアルカロイド、及びポドフィロトキシンの誘導体；及び細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法薬の特定例は、例えばＤ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔがＪ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ等編， “ＮａｕｓｅａａｎｄＶｏｍｉｔｔｉｎｇ：ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｄｖａｎｃｅｓ，” ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ，１９９１の第１７７〜２０３ページ、特に第１８８ページに挙げている。通常用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ等，ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ６８（１），ｐｐ．１６３−１７２，１９８４）。式（Ｉ）の化合物は、癌治療などでの放射線療法や放射線宿酔を含めた放射線によって誘発される嘔吐の治療、及び術後悪心嘔吐の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、嘔吐軽減のために同時に、別個に、または逐次使用する複合製剤として別の治療薬と一緒に提供し得ると理解される。前記のような複合製剤は、例えば二成分個別包装剤（ｔｗｉｎｐａｃｋ）の形態とし得る。本発明の更に別の一構成は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロピセトロンといった５−ＨＴ₃拮抗物質または他の鎮吐薬、例えばメトクロプラミドなどのドーパミン拮抗物質と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物をデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて投与することも可能である。そのうえ、式（Ｉ）の化合物は先に述べたアルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂抑制物質または細胞毒性抗生物質といった化学療法薬と組み合わせて投与できる。そのような組み合わせに用いる公知の治療薬の投与形態としては通常、現在使用可能な形態が適当である。Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５−Ｒ６，１９９３に記載されたシスプラチン誘発性嘔吐のフェレットモデルにおいて試験したところ、本発明の化合物はシスプラチンが誘発するレッチング及び嘔吐を減衰させることが判明した。式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは侵害受容及び／または炎症並びにこれらを伴う障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性ニューロパシーなどのニューロパシー、疱疹後神経痛その他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、並びに片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛を含めた頭痛などの治療にも特に有用である。本発明は、治療に用いられる式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はその別の一構成または変形例において、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害の治療に用いられる医薬の製造用である式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法も提供し、この方法は前記のような治療または予防を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物をタキキニンを減少させる量で投与することを含む。或る種の状態の治療では、本発明による化合物を別の薬理活性物質と共に用いることが望ましい場合が有る。例えば、喘息などの呼吸疾患を治療する場合は式（Ｉ）の化合物を、ＮＫ−２受容体に作用するβ₂−アドレナリン作動性受容体拮抗物質もしくはタキキニン拮抗物質などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投与し得る。同様に、本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第０４８０７１７号及び同第０６０４１１４号並びに米国特許第４，８５９，６９２号及び同第５，２７０，３２４号に開示されたものの中から選択される化合物のようなロイコトリエンＤ₄拮抗物質などのロイコトリエン拮抗物質と共に用いることもできる。この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用である。従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、この方法は前記のような治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張薬を投与することを含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物も提供する。片頭痛の治療または予防では、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作動物質、特にスマトリプタンといった他の抗片頭痛薬と共に用い得ると理解される。同様に、行動性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）痛覚過敏の治療では本発明の化合物をジゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗物質と共に用い得る。下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物をブラジキニン受容体拮抗物質などの抗炎症薬と共に用い得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物も提供する。痛みまたは侵害受容の治療または予防では、本発明の化合物をアセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤといった他の鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬、なかでもモルヒネと共に用い得ると理解される。特定の抗炎症薬には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物と共に用いるのに適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レホルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシンまたはこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記オピオイド鎮痛薬の好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホン、塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン（２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物）及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び鎮痛薬を少なくとも１種の医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び鎮痛薬を含有する製品を、痛みまたは侵害受容の治療または予防のために同時に、別個に、または逐次使用される複合製剤として提供する。本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するため、該化合物を僅かな投与量で治療に用い、それによって望ましくない副作用の危険性を最小限に留めることができる。タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇで、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなどである。例えば、痛覚の神経伝達を含む状態の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇで、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１回または２回の投与回数（ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与し得る。注射用製剤を用いる嘔吐の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇで、特に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日当たり１〜４回、好ましくは１回または２回の投与回数で投与し得る。いずれの治療に用いる場合も、必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択した特定の化合物または組成物によるのみでなく、投与経路、治療する状態の性質、並びに患者の年齢及び容体によって様々となり、最終的には主治医の判断に委ねられると理解される。一般的な方法（Ａ）に従えば、本発明による化合物は、以後式（II）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕の化合物と呼称する、Ｒ⁶がＨである式（Ｉ）の化合物を式（III）ＬＧ−Ｒ^6a （III）〔式中Ｒ^6aは式（Ｉ）に関して規定したとおりの基Ｒ⁶ またはその前駆体であり、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例えば臭素、塩素もしくはヨウ素）などの離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基である場合はこれを基Ｒ⁶に変換することによって製造し得る（この方法では任意の反応性基を保護し、かつ所望であれば後に脱保護し得る）。上述の反応は、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させ得る。別の方法（Ｂ）によれば、密閉管等の中で高温、例えば５０〜１００℃においてエーテル、例えばジオキサンなどの適当な溶媒中で式（IV）の化合物を式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させることにより、Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸ によって置換された１，２，３−トリアゾル−４−イルメチル基である式（Ｉ）の化合物を製造し得る。この反応はＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ１２２，ｐ．１９６３，１９８９に記載された反応に基づく。更に別の方法（Ｃ）によれば、塩基の存在下に式（II）の中間体を式（Ｖ）〔式中Ｈａｌはハロゲン原子、例えば臭素、塩素またはヨウ素であり、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ¹⁸は（反応条件下にオキソ置換基に変換される）Ｈ、ＣＯＮＨ₂またはＯＣＨ₃である〕の化合物と反応させ、その後必要であれば、例えばＣＯＮＨ₂基をＣＨ₂ＮＨ₂に還元することによって式（Ｉ）の化合物に変換することにより、Ｒ⁶が非置換または置換１，２，４−トリアゾリル基によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基である式（Ｉ）の化合物を製造し得る。上述の反応に用いるのに適した塩基には、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。反応は、好ましくは約１４０℃などの高温において、例えば無水ジメチルホルムアミドなどの無水有機溶媒中で生起させると都合が好い。基ＣＯＮＨ₂に適する還元剤は水素化アルミニウムリチウムであり、これを− １０℃から室温までの温度で用いる。別の方法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（VI）の中間体からも酸触媒分子内環化反応によって製造し得る。上記反応に用いるのに適した酸には、例えば塩酸などの無機酸が含まれる。反応は、アルコール、例えばメタノールなどの適当な有機溶媒中で高温、例えば選択した溶媒の還流温度で生起させると都合が好い。適当な操作については、後出の実施例において詳述する。更に別の方法（Ｅ）によれば、適当な相互変換操作を用いて式（Ｉ）の化合物から他の式（Ｉ）の化合物を製造することも可能である。特に、相互変換操作を用いて基Ｒ⁶を変更し得る。例えば、Ｒ⁶がＨ以外である式（Ｉ）の化合物はＲ⁶ がＨである対応する式（Ｉ）の化合物を、例えば基Ｒ⁶の導入に適した試薬と反応させることによって製造し得、Ｒ⁶がＣＯＲ^aである式（Ｉ）の化合物はＲ⁶がＨである式（Ｉ）の化合物を、例えば適当な酸無水物と反応させることによって製造し得る。Ｒ⁶がＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物はＲ⁶がＣＯＲ^aである対応する式（Ｉ）の化合物を、例えばボランまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどのホウ水素化物を用いて還元することにより製造し得る。Ｒ⁶がＣＯＮＲ^aＲ^bによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶がＣＯ₂Ｒ^aによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである対応する式（Ｉ）の化合物をアンモニアまたは式ＮＲ^aＲ^bのアミンで処理することによって製造し得る。Ｒ⁶が５−オキサジアゾリルによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶がＣＯ₂Ｒ^aによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、その際Ｒ^aはＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下に式（VII）〔式中Ｒ³²はＨまたは適当な置換基である〕の化合物と反応させることによって製造し得る。上記反応に用いるのに適した塩基には、例えばナトリウムなどのアルカリ金属、及び例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。反応は適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。いずれの溶媒が適当であるかは、用いる塩基の性質に依存する。例えば、用いる塩基がアルカリ金属である場合は適当な溶媒にアルコール、例えばエタノールが含まれ、用いる塩基がアルカリ金属水素化物である場合は適当な溶媒にエーテル、例えばテトラヒドロフランが含まれる。好ましくは、反応は選択した溶媒の還流温度などの高温で生起させる。Ｒ⁶がチアゾリルによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶がＣＳＮＨ₂によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物を式Ｈａｌ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）−Ｒ⁶⁰〔式中Ｈａｌは臭素、塩素またはヨウ素といったハロゲン原子であり、Ｒ⁶⁰はＨまたは適当な置換基である〕の化合物と反応させることによって製造し得る。Ｒ⁶がチオキソトリアゾリルによって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶がＣＯＮＨＮＨ₂によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルである式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下に式Ｒ⁶¹ＮＣＳ〔式中Ｒ⁶¹はＨであるか、またはＣ₁ _〜6アルキルなどの適当な置換基である〕の化合物と反応させることによって製造し得る。上記反応に用いるのに適した塩基には、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基が含まれる。反応は、アルコール、例えばブタノールなどの適当な有機溶媒中で生起させると都合が好い。更に別の一般的な方法（Ｆ）によれば、式（ＸＸ）の化合物を還元することによって、ｎが１であり、ｍは１または２である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。適当な還元条件には、好ましくはメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、酢酸などの有機酸、またはこれらの混合物などの適当な溶媒中のパラジウムや白金といった金属触媒またはその水酸化物もしくは酸化物；テトラヒドロフラン中のボラン；テトラヒドロフランなどのエーテル中の９−ボラシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）；及びテトラヒドロフランなどのエーテル中のトリエチルホウ水素化リチウム（Ｓｕｐｅｒ− Ｈｙｄｒｉｄｅ^TM）を用いて行なう接触水素化が含まれる。式（IV）の中間体は、式（VIII）〔式中Ｈａｌはハロゲン原子で、例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素である〕の化合物を室温以下の温度においてジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中でアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと反応させることによって製造し得る。式（VIII）の化合物は、式Ｈａｌ−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｈａｌ〔式中各Ｈａｌは独立に塩素、臭素またはヨウ素、特に塩素である〕のジハロアセチレンに式（II）の中間体を滴下し加えることによって製造し得る。反応は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で生起させると都合が好い。式（Ｖ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，ｐ．８４９，１９８４に記載されているようにして製造し得る。ｍが２である式（VI）の中間体は、式（IX）の化合物またはその保護誘導体を通常方法で、例えば好ましくはエタノールなどのアルコールや酢酸エチルなどのエステルといった溶媒中でパラジウムもしくは白金などの金属触媒またはその酸化物を用いて行なう接触水素化によって還元することにより製造し得る。式（IX）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物またはその保護誘導体と反応させ、ｎ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、その後例えばオルトリン酸二水素ナトリウムで反応を停止させることによって製造し得る。反応は、低温、例えば−７８℃においてエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で生起させると都合が好い。式（Ｘ）の化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第０５７７３９４号に開示された方法、または類似方法によって製造し得る。式（ＸＩ）の化合物は公知化合物であり（ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ１２１，ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８参照）、類似方法で製造することも可能である。Ｒ⁶が５員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基であり、前記複素環はＺＮＲ⁷Ｒ⁸〔式中ＺはＣＨ₂〕によって置換されている化合物の場合、ＺＮＲ⁷Ｒ⁸ の替わりに水素原子を有する対応する化合物から幾つかの好ましい式（Ｉ）の化合物を製造することができる。即ち、例えばＲ⁶がＣＨ²ＮＲ⁷Ｒ⁸部分を有するイミダゾリノン基である式（Ｉ）の化合物は、ＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸部分を欠く対応する化合物をホルムアルデヒド及びアミンＮＨＲ⁷Ｒ⁸と通常のマンニッヒ反応条件下に、例えば加熱しながらメタノール中で反応させることによって製造し得る。所望であれば、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ⁺＝ＣＨ₂Ｉ^-などの試薬を予め製造して用い得、その場合酸受容体としてはトリエチルアミンなどの第三級アミンを用いる。あるいはまた、Ｒ⁶がイミダゾリノン基によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基である式（Ｉ）の化合物をパラホルムアルデヒド及びアミン、例えばピロリジンやモルホリンといった第二級アミンと反応させれば、そのイミダゾリノン環がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸ によって置換された化合物を得ることができ、その際Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっては酸素環原子か、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分（前記Ｒ^cは先に規定したとおり）の一部である第二の窒素原子を有し得る。上記反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような適当な溶媒中で、当該溶媒の沸点を越えない高温で通常のように生起させ得る。幾つかの式（Ｉ）の化合物を製造する更に別の方法では、先に定義した式（II ）の中間体を式（ＸII）〔式中、同じであっても異なっていてもよい各ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシレートもしくはトシレート）または特にハロゲン原子（例えば臭素、塩素もしくはヨウ素）などの離脱基であり、ｍは１〜６の整数であり、Ｘ及びＺは式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕の化合物のうちのいずれか一つと反応させ、その後得られた化合物をアミンＮＨＲ⁷Ｒ⁸と反応させてＺＮＲ⁷Ｒ⁸部分を完成する。上述の反応は、炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で生起させると都合が好い。必要であれば反応性基は保護し得ると理解され、即ち、例えば式（ＸIIａ）のイミダゾリノンのＮＨ基はアセチル基など、いずれか適当なアミン保護基で保護し得る。式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）〔式中Ｒ³⁰は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃などの適当な離脱基である〕の化合物を式（ＸＸII ）のボロン酸またはそのエステルもしくは無水物と反応させることによって製造し得る。上記反応は好ましくは、水もしくは芳香族炭化水素、例えばベンゼンの存在下または不在下にエーテル、例えばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒を存在させて生起させる。この反応は好ましくは、還流温度を越えない適当な温度において、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に生起させる。あるいはまた、式（ＸＸ）の化合物は式（ＸＸIV）〔式中各Ｒ⁴⁰はＣ₁ _〜4アルキル基、好ましくはメチル基である〕の化合物を式（ＸＸＶ）〔式中Ｈａｌはハロゲン原子で、例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素である〕の化合物と反応させることによっても製造可能である。上記反応は、塩化リチウム、及びトリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下に生起させると都合が好い。反応に適する溶媒には芳香族炭化水素、例えばトルエンが含まれ、反応は８０℃から用いる溶媒の還流温度までの温度で生起させる。式（ＸＸIV）の化合物は、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を式（Ｒ⁴⁰）₃Ｓｎ −Ｓｎ（Ｒ⁴⁰）₃の化合物、例えばヘキサメチルジスタンナンと反応させることによって製造し得る。この反応は、炭酸リチウムなどの塩基及びトリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下に生起させると都合が好い。この反応に適する溶媒にはテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれ、反応は室温から１００℃までの温度、例えば約６０℃で生起させる。式（ＸＸＩ）の化合物は式（ＸＸIII）の化合物から、このケトンを塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下にエノール化し、その後例えばＲ³⁰が−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である場合は２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて適当な離脱基を導入し得る試薬と反応させることにより製造し得る。この反応は、低温、例えば−７８℃においてエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で生起させると都合が好い。式（ＸＸII）及び式（ＸＸＶ）の化合物は公知化合物であり、標準的な方法、または本明細書中に述べた方法に類似の方法を用いて通常のように製造することもできる。式（ＸＸIII）の化合物は式（Ｘ）の化合物から、図式１の反応操作手順かまたはこれに類似の方法によって製造し得る。上述の諸方法の好ましい一具体例では、Ｒ⁶はベンジル基である。式（ＸＸ）の化合物を製造する方法（Ｇ）として先に述べた還元反応は、水素原子によるベンジル基の置換を好ましく実現し得る。このような考察から、Ｒ⁶が水素原子である式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物に比べて特に好ましい前駆体であると理解される。Ｒ⁶が＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態で存在し得ると理解される。そのような互変異性体形態とその混合物はいずれも本発明に包含される。Ｒ⁶の＝Ｏまたは＝Ｓ置換基は＝Ｏ置換基であることが最も適当である。先に述べた式（III）の中間体は、市販されていない場合は後出の実施例に述べた操作によってか、または当業者には容易に明らかとなる代替操作によって製造することができる。上述の合成手順のいずれにおいても、関係する任意分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要となり、及び／または望ましくなる場合が有る。そのような保護は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような通常の保護基によって実現可能である。保護基は、従来技術から知られている方法を用いて適当な後続段階に除去し得る。本発明のスピロケタール化合物の製造への適用に適する更に別の方法が、Ｆ．Ｐｅｒｒｏｎ及びＫ．Ｆ．Ａｌｂｉｚａｔｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９，ｐｐ．１６１７−１６６１，１９８９に記載されている。本発明の例示化合物を、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０１１６５号明細書の第３６〜３９ページに記載された方法によって試験した。本発明の化合物、またはプロドラッグの場合は親化合物は上記試験方法において活性で、そのＮＫ₁受容体におけるＩＣ₅₀は１μＭ未満であることが判明した。混乱を避けるべく、本明細書の全体を貫く命名法は次の構造に基づいている。以下の非限定的な実施例によって、本発明の化合物の製造を詳述する。記述１２−フェニル−ブト−３−イン−１−オール２−フェニル−４−トリメチルシリル−ブト−３−イン−１−オール（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２１，ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８；７．８ｇ）をエタノールに溶解させ、得られた溶液を−５℃に冷却した。硝酸銀（８．９ｇ）をエタノール（６０ｍｌ）及び水（２１ｍｌ）に溶解させた溶液をアセチレン溶液に、温度が５℃より低く維持されるようにして滴下し加えた。その結果アセチレンが銀錯体として沈澱した。攪拌したアセチレン混合物に、シアン化カリウム（１７ｇ）を水（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下し加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物はほとんど溶解し、これを水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いてシリカ上で精製して、標記化合物（５ｇ）を無色の油として得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．７５〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．４３（５Ｈ，ｍ）。記述２ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニル−ブト−３−イン窒素下に０℃において記述１の生成物（５ｇ）をジクロロメタンに溶解させた。この溶液に２，６−ルチジン（４．８ｍｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（９．４４ｍｌ）を滴下し加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を水（３回）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の１− ５％ジエチルエーテルを用いてシリカ上で精製して、標記化合物を淡黄色の油として得た（８．８ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．３６（６Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．７７〜３．８１（１Ｈ，ｄｄ）、３．８２〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９１〜３．９７（１Ｈ，ｄｄ）、７．２９〜７．４７（５Ｈ，ｍ）。記述３４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−ブト−１−イニル］−３−フェニル−モルホリン−２−オール記述２の生成物（８．８ｇ）をテトラヒドロフラン（無水；１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；２８．８ｍｌ）を内部温度が−７０℃より低く維持されるようにして滴下し加えた。得られた溶液を１時間攪拌した。４−ベンジル−３−（Ｓ）− フェニル−２−モルホリノン（ヨーロッパ特許出願公開第０５７７３９４号参照；１０．１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させて−７８℃に冷却した。この溶液をアセチリド溶液に滴下し加え、得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を０℃に加温し、リン酸二水素ナトリウム（１０％水溶液；２５０ｍｌ）で反応停止させた。テトラヒドロフランを真空下に除去し、残留物を酢酸エチル中に抽出した（３回）。一つに合わせた有機溶液を水及びブラインで洗浄し、その後脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の５−１５％酢酸エチルを用いてシリカ上で精製して、分離できない異性体の混合物状の生成物を得た（７．５ｇ）。黄色の油であった前記生成物を、それ以上精製せずに次のステップに用いた。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述４４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−ブチル］−３−フェニル−モルホリン−２−オール記述３に述べた化合物を酢酸エチルに溶解させ、これに、酸化白金（５００ｍｇ）を酢酸エチル中に懸濁させた懸濁液を添加した。得られた混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を真空下に除去して異性体混合物状の生成物を得た。この混合物（７．３ｇ）を精製せずに次のステップに用いた。ＭＳＣＩ+ ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述５４−ベンジル−２−（４−ヒドロキシ−３−フェニル−ブチル）−３−フェニル −モルホリン−２−オール記述４に述べたシリルエーテル（７．３ｇ）をメタノールに溶解させた。メタノール性塩化水素（１Ｍ；１４ｍｌ）、次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ触媒（３００ｍｇ）を添加した。得られた混合物に塩化水素のメタノール溶液の追加アリコートを添加し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物を濾過し、かつ濃縮して黄色の油を得た（５ｇ）。このジオールを精製せずに次の反応に用いた。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１⁺；９０％）。記述６ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−フェニル−プロプ −１−イン窒素下に０℃において１−フェニル−２−プロピン−１−オール（７ｇ）をジクロロメタンに溶解させた。得られた溶液に２，６−ルチジン（６．１７ｍｌ）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル（１２．１６ｍｌ）を滴下し加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを水（２回）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。残留物を、５％酢酸エチル／ペトロールに対して移動する１００％ペトロールを用いてフラッシュシリカ上で精製して、標記化合物を黄色の油として得た（１０．３１ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．１８（３Ｈ，ｓ）、０．２（３Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２６〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５３（２Ｈ，ｍ）。記述７４−ベンジル−２−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−プロプ−１−イニル］−３ −フェニル−モルホリン−２−オール記述６の生成物（５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させて−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；１３．９ｍｌ）を滴下し加えて１時間攪拌すると、色が橙／赤色に変化した。３−（Ｓ）−フェニル− ４−ベンジル−２−モルホリノン（５．４ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させ、これを−７８℃に冷却してアセチリドに滴下し加えた。反応混合物を一晩攪拌した。オルトリン酸二水素ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮して褐色の油を得た。ヘキサン中の５−１５％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカ上での精製を行なって標記化合物を得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述８４−ベンジル−２−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−プロピル］−３−フェニル −モルホリン−２−オール記述７に述べたシリルエーテル（１ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、これに湿潤化した酸化白金（IV）（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を１時間水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下に置いた。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を真空下に除去して標記化合物を得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述９４−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−３−フェニル−モルホリン−２−オール記述８に述べた飽和シリルエーテル（１ｇ）を乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これにメタノール性塩化水素（５ｍｌ）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ触媒を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、かつ溶媒を真空下に除去して黄色の油を得た。この油を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液とに分散させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を真空下に除去して黄色の油を得た。ペトロール中の２０−３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカ上での精製を行なって標記化合物を得た（０．３２ｇ）。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１⁺；δ：１００％）。記述１０（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（プロプ−２−エニル）モルホリン不活性雰囲気下に（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）− ２−モルホリノン（１３．６ｇ；４７．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、これを−７０℃より低温に冷却した。温度を−７０℃より低く維持しながら、塩化アリルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２６．２ｍｌ；５２．４ｍｍｏｌ）を１５分掛けて滴下し加えた。３０分後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によって反応停止させ、室温に加温した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して標記化合物を淡黄色の油（１５．３ｇ；９８％）としてラクトールの〜３：１混合物中に得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋１；２２％）、３１０（Ｍ−ＯＨ；６１）、２６９（１００）。記述１１（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル−３− （４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシモルホリンテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、２−メチル−２−プロパノール（１２０ｍｌ）及び水（１４ｍｌ）から成る溶液に記述１０のアルケン（１８．９ｇ；５７．７ｍｍｏｌ）を四酸化オスミウム（０．２ｇ；０．８ｍｍｏｌ）及び化Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（７．７８ｇ；６６．４ｍｍｏｌ）と共に加え、これを室温で３日間攪拌した。得られた黒色の溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）及び飽和ブライン（１００ｍｌ）で稀釈し、分離し、有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。得られた黒色の油（２６ｇ）を、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色泡状の異性体混合物として得た（１５．９ｇ；７６％）。Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮＯ₄・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６４．８４；Ｈ６．８２；Ｎ３．７８実測値Ｃ６５．２２；Ｈ６．７４；Ｎ３．６８％。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３６２（Ｍ＋１；１８％）、３４４（Ｍ−ＯＨ；１００）。記述１２（２Ｒ，３Ｓ，９ＲＳ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシスピロ［５．４］デカン及び（２Ｓ，３Ｓ，９ＲＳ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−ヒドロキシスピロ［５．４］デカン記述１１のトリオールの混合物（１５．０ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）を塩酸（６Ｍ；２００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、これを還流温度で５時間加熱した。冷却した溶液を水酸化ナトリウムの４Ｎ溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。得られた黒色の油（１８ｇ）を、ヘキサン中の３３−６６％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をジアステレオマー対として得た。極性が低い方の異性体対Ａは橙色のゴム状物質として得られた（７．１ｇ；５０％）。Ｒ_f：０．３７（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．４２（〜1/2 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）^*、１．６９（1/2 Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び５．５Ｈｚ）、１．８６（1/2 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、１．９６（1/2 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、２．１５（1/2 Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６及び６．４Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び３．６Ｈｚ）、２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１１（〜1/2 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）^*、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、３．３５〜３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．９１（1/2 Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７及び３．６Ｈｚ）、３．９８〜４．２４（２ 1/2 Ｈ，ｍ）、７．０１（２×1/2 Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（２×1/2 Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．５４及び７．６３（２Ｈ，２×ｂｒｓ）（^*はＤ₂Ｏ中で交換）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３４４（Ｍ＋１；１００％）。極性が高い方の異性体対Ｂは橙色のガラス状物質として得られた（４．３ｇ；３０％）。Ｒ_f：０．２５（５０％酢酸エチル／ヘキサン）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．８３（2/3 Ｈ，ｂｒｄ）^*、１．６４（1/3 Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０及び５．７Ｈｚ）、１．８７（2/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、２．０２（1/3 Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、２．１５（2/3 Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６及び６．６Ｈｚ）、２．３２〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．０３（1/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）^*、３．１４（2/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．１７（1/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．５０（1/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．５９（2/3 Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．６６〜４．１６（５1/3 Ｈ，ｍ）、４．３３（2/3 Ｈ，ｂｒｓ）、７．００〜７．０９（２Ｈ全体，ｍ）、７．２１〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５２（２Ｈ全体，ｍ）（^*はＤ₂ Ｏ中で交換）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３４４（Ｍ＋１；１００％）。記述１３（２Ｒ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−オキソスピロ［５．４］デカンジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた無水ジメチルスルホキシド（３．４ｍｌ；４７．８ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（２．０ｍｌ；２２．９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させて−７０℃より低温に冷却した溶液に１０分掛けて滴下し加えた。この添加の間温度を−６０℃より低く維持し、得られた溶液を−７０℃より低い温度で更に１５分間攪拌した。温度を−７０℃より低く維持しながら、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解させた記述１２のアルコール異性体対Ａ（６．５７ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）を１０分掛けて滴下し加え、その後前記温度で１時間攪拌した。トリエチルアミン（１３．３ｍｌ；９５．５ｍｍｏｌ）を１０分掛けて滴下し加え、反応混合物を室温に加温した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの稀釈溶液（０．２Ｍ）及び水（２００ｍｌ）で洗浄し、有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した（７．９ｇ）。得られた粗生成物を、ヘキサン中の１４−２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を淡黄色のガラス状物質として得、これを放置して固化させ、淡黄褐色（ｂｕｆｆｃｏｌｏｕｒｅｄ）の固体を得た（５．２ｇ；８０％）。Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＦＮＯ₃の元素分析：計算値Ｃ７０．３７；Ｈ５．９１；Ｎ４．１０実測値Ｃ７０．２９；Ｈ５．８３；Ｎ４．０２％。［α］_D ²²：＋１２５．６（ｃ＝１．０４；ＣＨ₂Ｃｌ₂）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び３．５Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｓ）、３．５９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．１及び１．６Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．５Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１９〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３４２（Ｍ＋１；１００％）。記述１４（２Ｒ，３Ｓ）−（４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［５．４］デク−９−エン−９−イル）トリフルオロメタンスルホネート記述１３のケトン（４．０ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解させた溶液を、−７０℃より低温に冷却したナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液；１４．０ｍｌ；１４．０ｍｍｏｌ）に１０分掛けて滴下し加えた。反応混合物を上記温度で２時間攪拌してから、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（６．４４ｇ；１６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた溶液を−７０℃より低温で１／２時間攪拌し、その後一晩室温に加温した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（６０ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して粗な油（１３．２ｇ）を得、この油を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、橙色の油状の標記化合物（３．２１ｇ；５８％）を回収ケトン（０．５１ｇ；１３％）と共に得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び３．５Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｓ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１及び２．１Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．５Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２及び２．１Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２２〜７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４７４（Ｍ＋１；１００％）。記述１５（２−メトキシフェニル）ボロン酸２−ブロモアニソール（３．７４ｇ；１９．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させて−７０℃より低温に冷却した溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１３．０ｍｌ；１９．８ｍｍｏｌ）を滴下し加え、この添加の間温度を−６０℃より低く維持した。溶液を２０分間攪拌してからホウ酸トリメチル（５．９ｍｌ；５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次に− ７０℃より低温で更に１時間攪拌し、その後一晩室温に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、５％塩酸水溶液（２５ｍｌ）でｐＨ５．０に酸性化し、生じた層を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して標記化合物を白色の固体として得（２．９ｇ；９７％）、これを更に精製することなく用いた。記述１６（２−（３ＲＳ）−ＲＳ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−プロプ−１−イニル］−３−（４− フルオロフェニル）−モルホリン−２−オール記述７の方法に従い、記述６の生成物（１９．７ｇ；７９．９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−２−モルホリノン（２２．８ｇ；８０．０ｍｍｏｌ）から標記化合物を橙色の油として製造した（２９．５ｇ；６９％）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：５３２（Ｍ＋１；１００％）、５１４（Ｍ−ＯＨ；２０）。記述１７（２−（３ＲＳ）−ＲＳ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フェニル−プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オール記述８の方法に従い、記述１６の生成物（２２．０ｇ；４１．３ｍｍｏｌ）から標記化合物を粗な油として製造した（１５．６ｇ；７０％）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：５３６（Ｍ＋１；１００％）、５１８（Ｍ−ＯＨ；９２）。記述１８（２−（３ＲＳ）−ＲＳ，３Ｓ）−４−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−モルホリン−２−オール記述９の方法に従い、記述１７の生成物（１５．６ｇ；２９．１ｍｍｏｌ）から標記化合物を粘稠な油として製造した（５．３ｇ；４３％）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４２２（Ｍ＋１；５５％）、４０４（Ｍ−ＯＨ；１００）。記述１９２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）オキシラン α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアルデヒド（３ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解させて−７８℃に冷却し、これにヨードクロロメタン（１．３８ｍｌ）を添加し、次いでメチルリチウム（臭化リチウム複合体；１．５Ｍ；１２ｍｌ）を５分掛けて添加した。反応混合物を一晩放置して室温に加温した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止させ、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮して褐色の油を得た。１００％ヘキサンからヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃまでで溶離するフラッシュシリカ上での精製によって無色の油を得た（１．１ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．６１〜２．７１（１Ｈ，ｄｄ）、３．１４〜３．２５（１Ｈ，ｄｄ）、４．１７〜４．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．７０（５Ｈ，ｍ）。記述２０２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−トリメチル−シラニル−ブト −３−イン−１−オールＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２１，ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８に記載された、チタン錯体を用いる化学的操作により記述１９のオキシランを開環して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．１９（９Ｈ，ｓ）、２．０１〜２．０９（１Ｈ，ｄｄ）、３．５８〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．８８（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．３４（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．５１〜７．５９（１Ｈ，ｔ）、７．６０〜７．６６（１Ｈ，ｄ）、７．７４〜７．８０（１Ｈ，ｄ）。記述２０のアルコールを記述１〜５に述べた一連のステップに用いて、対応するジオール中間体を得た。記述２１（ａ）２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−イン−１−オール ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３４〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．６２（１Ｈ，ｄ）、３．９４〜４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．６４（１Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．９４（１Ｈ，ｔ）、７．８２〜７．９８（２Ｈ，ｔ＋ｄ）、８．０４〜８．１３（１Ｈ，ｄ）。（ｂ）ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−イン ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１２（６Ｈ，ｓ）、０．８６（９Ｈ，ｓ）、２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．７７〜３．９１（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．５２〜７．６１（１Ｈ，ｔ）、７．６２〜７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．８４（１Ｈ，ｄ）。（ｃ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−イニル］−３−（４− フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺：６１４（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｄ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールこの水素化では２種の生成物が観察された。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサン中の１０−２０％酢酸エチル）によって単離後、２種の異性体対を続く二つの反応にそれぞれ用いた。スポット１Ｒ_f：より大きい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋１⁺；１００％）。スポット２Ｒ_f：より小さい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｅ）４−ベンジル−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル− フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述２２２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキシラン記述１９の方法に従い、α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルアルデヒドから出発して標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．７５〜２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．６２（４Ｈ，ｍ）。記述２３２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−トリメチル−シラニル−ブト−３−イン−１−オールＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２１，ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８に記載された、チタン錯体を用いる化学的操作により記述２２のオキシランを開環して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．２１（９Ｈ，ｓ）、１．８８〜１．９５（１Ｈ，ｔ）、３．７３〜３．８２（２Ｈ，ｍ）、３．９２〜３．９９（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．７０（４Ｈ，ｍ）。記述２３のアルコールを記述１〜５に述べた一連のステップに用いて、対応するジオール中間体を得た。記述２４（ａ）２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−イン−１−オール ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．９５〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．７８〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．９９（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．７０（４Ｈ，ｍ）。（ｂ）ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−イン ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．７３〜３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．７６（４Ｈ，ｍ）。（ｃ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−１−イニル］−３−（４− フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６１４（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｄ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールこの段階では、有用な異性体分離は観察されなかった。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｅ）４−ベンジル−２−［４−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル− フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述２５２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）オキシラン記述１９の方法に従い、α，α，α−トリフルオロメトキシ−ｏ−ベンジルアルデヒドから出発して標記化合物を製造し、これを蒸留によって精製した。ＢＰ_7mm：６０℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．６７〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３８（４Ｈ，ｍ）。記述２６２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−４−トリメチル−シラニル−ブト −３−イン−１−オールＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２１，ｐｐ．１３１５−１３２０，１９８８に記載された、チタン錯体を用いる化学的操作により記述２５のオキシランを開環して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．２１（９Ｈ，ｓ）、１．９３〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．８６（２Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．６７（１Ｈ，ｍ）。記述２６のアルコールを記述１〜５に述べた一連のステップに用いて、対応するジオール中間体を得た。記述２７（ａ）２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−イン−１−オール ¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．０３〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．６２〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．６８（１Ｈ，ｍ）。（ｂ）ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−３−イン ¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．８１〜３．８４（２Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．６６〜７．７０（１Ｈ，ｍ）。（ｃ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−１−イニル］−３−（４ −フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｄ）４−ベンジル−２−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）− ３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋１⁺；１００％）。（ｅ）４−ベンジル−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ −フェニル）−ブチル］−３−（４−フルオロフェニル）−モルホリン−２−オールＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋１⁺；２０％）。記述２８４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾール４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（１０ｇ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁させた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．５８ｇ）を添加し、攪拌した反応混合物にトリエチルアミン（２５．８ｍｌ）を滴下し加え、これを室温で一晩攪拌した。混合物を水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１ ×１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を脱水し、かつ蒸発させると透明な油が残り、この油を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（１５ｇ；８０％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋Ｈ；１００％）。記述２９［（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）イミダゾル−２−イル］メチルメタンスルホネート記述２８の生成物（１ｇ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を氷−メタノール浴中で冷却した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．４ｇ）を滴下し加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．４５ｇ）を添加した。混合物を水（２×１０ｍｌ）及びブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を脱水し、かつ蒸発させて、標記化合物を白色の結晶質粉末として得た（１．３ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＣＩ⁺）ｍ／ｚ：２６７（（Ｍ−ＣＨ₃Ｏ）⁺；３０％）。実施例１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン（異性体Ａ）記述５に述べたジオール（５ｇ）を塩酸（２００ｍｌ）中に懸濁させ、これに溶解を助長するべくメタノール（５０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を還流温度で２時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により、出発物質が総て反応して４種の生成物の混合物が得られたことを確認した。塩酸を真空下に除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液で処理した。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させて黄色の油を得た。この油を、溶離剤としてヘキサン中の１−５％酢酸エチルを用いてシリカ上で精製した。それによって、最初に溶離される成分である異性体Ａを単離し、これをイソプロパノールから再結晶化して標記化合物を白色の結晶として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１⁺；１００％）。実施例２（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン（異性体Ｂ１）実施例１に述べたカラムから２番目に溶出した画分は、クロマトグラフィーによって分離できない異性体の１：１混合物であった。この混合物をイソプロパノールからの分別結晶化により分離して、標記化合物を無色の針状結晶として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１⁺；１００％）。実施例３（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンテカン（異性体Ｂ２）実施例２に述べた結晶化で得られた母液を濃縮し、かつイソプロパノールから再結晶化（２回）して、標記化合物を無色の柱状結晶として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１⁺；１００％）。実施例４（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン（異性体Ｃ）実施例１に述べたカラムから３番目に溶出した画分を濃縮して、標記化合物を無色の油として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１⁺；１００％）。実施例５（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン実施例１の生成物（異性体Ａ；０．２ｇ）をＨＣｌを加えた酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、これに湿潤化したパラジウム−炭（２０％；１２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を４０ｐｓｉの水素雰囲気下に置いた。出発物質が存在しなくなったことをＴＬＣ（ペトロール中の２０％酢酸エチル）で確認してから触媒を真空下に除去した。得られた黄色の油を、酢酸エチル中の１０％メタノールに対して移動するペトロール中の２０％酢酸エチルでの溶離によりフラッシュシリカ上で精製して標記化合物を得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．２２〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．４６〜２．５８（１Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｓ）、３．２２〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６８（１Ｈ，ｔ）、３．７１〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．５（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６２（２Ｈ，ｍ）。実施例６（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン実施例２の生成物（異性体Ｂ１；０．４４ｇ）をメタノール性酢酸エチルに溶解させ、これに湿潤化したパラジウム−炭（１０％；０．２ｇ）を添加し、反応混合物を一晩４０ｐｓｉの水素雰囲気下に置いた。触媒を濾過によって除去し、蒸発後に標記化合物を白色の結晶質固体として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ：１．０７〜１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．３８〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２６〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．８９〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｓ）、６．９１〜７．０５（５Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．５２〜７．６０（２Ｈ，ｍ）。実施例７（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−３−オン実施例６の化合物（０．２５ｇ）を、炭酸カリウム（０．３ｇ）及びＮ−メチルカルボキシ−２−クメロロアセトアミドラゾン（ヨーロッパ特許出願公開第０５７７３９４号参照；０．１３４ｇ）を加えたＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２．６ｍｌ）中に懸濁させ、７０℃で１時間加熱した。得られた暗黄色の混合物を１４０℃に加熱して環化を生起させた。酢酸エチル中の５％メタノールを用いるＴＬＣによって、出発物質と、非環式生成物と、環式生成物とが良好に分離していることを確認した。混合物を水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）で稀釈した。有機層を水（２×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させて暗黄色の半固体を得た。ジクロロメタンでの粉砕により、標記化合物を淡黄褐色の結晶質固体として得た（０．１ｇ）。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．２２〜１．３４（３Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．８２（３Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｓ）、３．２８〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜４．００（２Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．９１（４Ｈ，ｍ）、６．９４〜７．００（１Ｈ，ｍ）、７．３３（３Ｈ，ｂｒｓ）、７．５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１．１８〜１１．２７（２Ｈ，ｍ）。実施例８４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，８−ジフェニル−スピロ［５．４］デカン記述９に述べたジオール（０．１６ｇ）を無水エーテルに溶解させ、これに三フッ化ホウ素エーテル付加物（ｅｔｈｅｒａｔｅ）を滴下し加えると接触時にゴム状固体が生じた。溶解を助長するべくジクロロメタンを添加し、反応混合物を攪拌下に一晩放置した。エーテルを真空下に除去し、ホウ素錯体をメタノール性塩化水素に加えて一晩攪拌することにより破壊した。メタノールを真空下に除去して、標記化合物を褐色の油として得た。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１⁺；１００％）。実施例９（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル−スピロ［５．４］デカン（ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−９−フェニル−スピロ［５．４］デク−９−エン不活性雰囲気下に記述１４のエノールトリフラート（２４０ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジメトキシエタン（１．７５ｍｌ）に溶解させた。重炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ溶液；０．７６ｍｌ；１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフェニルホロン酸（８７ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６４ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流温度で１1/2時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機画分を水（２× ２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して褐色のゴム状物質を得、この物質を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１５２ｍｇ；７５％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５、１２及び１２Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．３１（２Ｈ，ｍ）、４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２及び１３Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．２５（９Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｂｒｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１；１００％）。（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル−スピロ［５．４］デカンステップ（ａ）のアルケン（９０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）及びクロロホルム（１６μｌ）中で１０％パラジウム−炭（０．１５ｇ）の存在下に４０ｐｓｉで一晩水素化した。Ｈｙｆｌｏ^TMパッドでの濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウムの稀釈溶液（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配し、一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を無色の油として得た（６１ｍｇ；８７％）。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１２．７Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２及び１２．３Ｈｚ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．６２（３Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｓ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８及び８．１Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６及び８．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１；１００％）。実施例１０（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）スピロ［５．４］デカン（ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）スピロ［５．４］デク− ９−エン実施例９のステップ（ａ）の方法に従い、記述１５のボロン酸（２８８ｍｇ；１．９０ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡黄色の泡として得た（１８１ｍｇ；６６％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５、１２及び１２Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８〜３．７（２Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２及び１２．９Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２ＨＺ）、６．９６〜６．８０（５Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１８（６Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１；１００％）。（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）スピロ［５．４］デカンステップ（ａ）のアルケン（２００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を温メタノールに溶解させ、５〜１０分間窒素でガス抜きした。蟻酸アンモニウム（５００ｍｇ）及び１０％パラジウム−炭（１００ｍｇ）を添加し、反応フラスコを窒素でパージし、得られた懸濁液を還流温度で２〜２４時間加熱した。冷却した反応混合物をＨｙｆｌｏ^TMパッドで濾過し、かつ真空下に濃縮して粗なゴム状物質を得、この物質を、ヘキサン中の６７−１００％酢酸エチル（またはジクロロメタン中の４−８％メタノール）で溶離するフラッシュシリカケルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油として得た（８０ｍｇ；５１％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．８０（１Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２及び１２Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６、１２及び１２Ｈｚ）、３．６５〜３．５５（５Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２〜６．６４（３Ｈ，ｍ）、７．２６〜６．９７（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１；１００％）。実施例１１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）スピロ［５．４］デカン実施例７の方法に従い、実施例１０の化合物（７０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）から標記化合物を白色の針状結晶として得た（５０ｍｇ；５６％）。Ｍｐ：２３７〜２３８℃（トルエン）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．１２（１Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．６７〜３．４８（７Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｍ）、６．７３（２Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．０１（３Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．９（１Ｈ，ｓ）、１０．６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１；１００％）。実施例１２（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン（異性体Ａ）及び（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン（異性体Ｂ）記述１８のジオール（２．４ｇ；５．７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（１２７ｍｌ）及びメタノール（３８ｍｌ）の溶液に加え、これを還流温度で１８時間加熱した。メタノールを真空下に蒸発させ、水性残留物を炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８とした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に濃縮して橙色の油を得た（３．０ｇ）。粗な濃縮物を、ヘキサン中の８−２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、分離した標記化合物を粘稠な油として得、これらの油は放置したところ固化した（合計１．０５ｇ；４６％）。異性体ＡＲ_f：０．２９（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）。Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＦＮＯ₂の元素分析：計算値Ｃ７７．５７；Ｈ６．５０；Ｎ３．４７実測値Ｃ７７．１６；Ｈ６．３８；Ｎ３．３７％。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．７７〜２．００（３Ｈ，ｍ）、２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９及び３．５Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｓ）、３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．６４〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．４Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び５．６Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４０４（Ｍ＋１；１００％）。異性体ＢＲ_f：０．２４（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．０８〜１．１７（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．２１（３Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９及び３．５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｓ）、３．５５〜３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び２．５Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び６．７Ｈｚ）、７．０１〜７．０８（４Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．３３（８Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４０４（Ｍ＋１；１００％）。実施例１３（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン塩酸塩実施例１２の異性体Ａ（３０３ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）及びクロロホルム（２μｌ；０．２５ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭（２００ｍｇ）の存在下に４０ｐｓｉで４時間水素化した。溶液をＨｙｆｌｏ^TMパッドで濾過し、真空下に濃縮乾固し、かつ残留固体（２３４ｍｇ）を再結晶化して、標記化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ）。ｍ．ｐ．：２６０〜２６１℃（分解；メタノール−酢酸エチル）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＦＮＯ₂・ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６４．２４；Ｈ６．１３；Ｎ３．９４実測値Ｃ６４．１９；Ｈ５．９５；Ｎ３．８４％。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．６０〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ，ｍ）、４．６９〜４．７４（１Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．３９（７Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．５Ｈｚ）、９．５〜９．８（〜１Ｈ，ｖｂｒｓ）、９．９〜１０．３（〜１Ｈ，ｖｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３１４（Ｍ＋１；１００％）。実施例１４（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン塩酸塩実施例１３の方法に従って実施例１２の異性体Ｂ（４５５ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造し、再結晶化の後に白色の固体を得た（１９４ｍｇ）。ｍ．ｐ．：２３４〜２３５℃（分解；メタノール−酢酸エチル）。Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＦＮＯ₂・１．３５ＨＣｌの元素分析：計算値Ｃ６２．９４；Ｈ５．９４；Ｎ３．８６実測値Ｃ６２．９６；Ｈ５．７１；Ｎ３．９３％。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．００〜１．１１（１Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，六重項，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２６〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｓ）、５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び６．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２６〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．４Ｈｚ）、９．６〜１０．３（〜２Ｈ，ｖｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：３１４（Ｍ＋１；１００％）。実施例１５（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン実施例７の方法に従い、実施例１３の生成物（１９２ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）から標記化合物を泡として製造した（８０ｍｇ；３５％）。Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₃・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６１．６７；Ｈ５．８８；Ｎ１３．０８実測値Ｃ６１．７５；Ｈ５．７４；Ｎ１２．２８％。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．６５〜１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．８２〜２．０１（３Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１及び６．３Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２５〜７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）、９．９２（〜１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４１１（Ｍ＋１；１００％）。実施例１６（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン実施例７の方法に従い、実施例１４の生成物（２８４ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）から標記化合物を泡として製造した（８６ｍｇ；２６％）。Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＦＮ₄Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ６３．００；Ｈ５．７７；Ｎ１３．８６実測値Ｃ６３．０５；Ｈ５．５３；Ｎ１３．１４％。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．１０〜１．１６（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．９７（〜２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．１７（１Ｈ，六重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．９及び３．５Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．６３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０１〜７．０７（５Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．２６（４Ｈ，ｍ）、７．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）、１０．２３（〜１Ｈ，ｂｒｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）：４１１（Ｍ＋１；１００％）。実施例１７４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン（４異性体）実施例１の方法に従い、記述２１のステップ（ｄ）及び（ｅ）で得られた２種の異性体対を別個に環化して各二つの異性体を得た。溶離剤としてヘキサン中の１−５％酢酸エチルを用いてフラッシュシリカ上で分離後、四つの異性体を単離した。記述２１の（ｄ）のスポット１の生成物（２．３２ｇ）を環化することにより、次のような化合物が得られた。スポット１（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ；０．２５ｇ）Ｒ_f：より大きい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１⁺；１００％）。スポット２（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ；１．１ｇ）Ｒ_f：より小さい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１⁺；１００％）。記述２１の（ｄ）のスポット２の生成物（１．９１ｇ）を環化することにより、次のような化合物が得られた。スポット１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ；０．２８ｇ）Ｒ_f：より大きい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１⁺；１００％）。スポット２（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ；０．８ｇ）Ｒ_f：より小さい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１⁺；１００％）。上記四つの異性体を、実施例５に述べた操作を用いて脱ベンジル化し（それによって実施例１８〜２１の化合物を得）、その際各異性体の最終精製はフラッシュシリカ上でジクロロメタン中の１％メタノールで溶離することにより行なった。実施例１８（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン酢酸エチルから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．２１〜１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．５８（１Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２４〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．８６〜４．１０（３Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．００〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．６７〜７．７４（２Ｈ，ｍ）。実施例１９（３Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン酢酸エチルから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．３２〜１．４４（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．８４（５Ｈ，ｍ）、９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例２０（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン酢酸エチル／ヘキサンから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．３１〜１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．１５〜３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．９４〜４．０６（２Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．１９（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．４０（２Ｈ，ｔ）、７．４１〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４９〜７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７１（１Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８９（３Ｈ，ｍ）、９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例２１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン酢酸エチル及びメタノールから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．１５〜１．２７（１Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、３．２６〜３．３２（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８６（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．５８（１Ｈ，ｓ）、７．２９〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．４２〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．７１（５Ｈ，ｍ）、９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例２２（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（４−クロロブト−２−イニル） −１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン窒素雰囲気下に、１，４−ジクロロ−２−ブチン（０．０７１ｍｌ）及び炭酸カリウム（６５ｍｇ）をＮ′，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）と混合し、これを攪拌した。反応混合物を５０℃に加熱し、これに、実施例１８の生成物（６３ｍｇ）をＮ′，Ｎ′−ジメチルホルムアミド溶液として滴下し加えた。３時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分散させた。水性層を酢酸エチルで抽出した（２回）。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を蒸発させて黄色の油を得た。ヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカ上での精製によって、標記化合物を無色の油として得た（６０ｍｇ）。（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（４−アジドブト−２−イニル） −１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン上記ステップ（ａ）のクロロアルキン（６０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解させ、これにアジ化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム／酢酸エチル（４：１）間に分散させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ真空下に蒸発させて標記化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳＣＩ⁺：５３４（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６〜１．５６（３Ｈ，ｍ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．０９〜３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．０１〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．５３（１Ｈ，ｍ）。（ｃ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル） −１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４− フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン密閉管内で窒素雰囲気（ｂｌａｎｋｅｔｏｆｎｉｔｒｏｇｅｎ）下に、ステップ（ｂ）のアジ化物（６０ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させて０℃ に冷却した。ジメチルアミン（２ｍｌ）を凝縮させて溶液に導入し、管を密閉した。密閉した管を６０℃で６時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって出発物質が残存しないことを確認した。溶媒を真空下に除去して褐色の油を得た。この油を、ジクロロメタン中の５％メタノール及びジクロロメタン中の０．２％アンモニアで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６〜１．５６（３Ｈ，ｍ）、２．２０（６Ｈ，ｓ）、２．２８〜２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．０９〜３．１５（１Ｈ，ｂｓ）、３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．８４〜３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．０１〜４．０９（１Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．１９（５Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．４９〜７．５３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１；１００％）。実施例２３４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）− ９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン（４異性体）実施例１の方法に従い、記述２４の（ｅ）の生成物を環化して四つの異性体を得、これらの異性体を溶離剤としてヘキサン中の１−１０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。前記クロマトグラフィーによって、スポット１（Ｒ_f値最大）及びスポット４（Ｒ_f値最小）を有効に分離した。スポット２及び３はｌｏｂａｒクロマトグラフィー（溶離剤はヘキサン中の１−５％酢酸エチル）及びイソプロピルアルコールからの結晶化によって単離した。スポット１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；塩）δ：１．１６〜１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．６２〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．５４（３Ｈ，ｍ）、３．６４〜４．１０（５Ｈ，ｍ）、４．６２〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．６１（１３Ｈ，ｍ）。スポット２（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）δ：１．２０〜１．３２（１Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．９９〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３８〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｓ）、３．７６〜３．８６（３Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．０９（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．５１（１２Ｈ，ｍ）。スポット３（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）δ：１．１０〜１．５８（４Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．４６（２Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．８６（３Ｈ，ｍ）、３．１６（１Ｈ，ｓ）、３．５７〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜７．３４（１３Ｈ，ｍ）。スポット４（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）δ：１．１２〜１．２６（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６９（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．４７（１Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｓ）、３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．７８〜３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２７〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．１７〜７．４２（１０Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）。上記四つの異性体を、実施例５に述べた操作を用いて脱ベンジル化し（それによって実施例２４〜２７の化合物を得）、その際各異性体の最終精製はフラッシュシリカ上でジクロロメタン中の１％メタノールで溶離することにより行なった。実施例２４（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン酢酸エチル及びメタノールから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．２８〜１．３９（１Ｈ，ｍ）、１．６７〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．０６〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．９４〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．３２（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，Ｎ−Ｈ）、３．７０〜３．７９（１Ｈ，ｔ）、３．８１〜３．８７（１Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３０〜７．３８（２Ｈ，ｔ）、７．５５〜７．６４（４Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８５（２Ｈ，ｍ）。実施例２５（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカンＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．１５〜１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６２（１Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｓ）、３．１１〜３．３１（２Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｓ）、４．０６〜４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．３５（２Ｈ，ｍ）、６．９４〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．６３（２Ｈ，ｍ）。実施例２６（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカンＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．２２〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８６（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．７３（１Ｈ，ｔ）、３．７８〜３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．８８〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．０７（１Ｈ，ｍ）、４．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．３７（２Ｈ，ｔ）、７．５０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．６２〜７．６９（２Ｈ，ｍ）。実施例２７（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカンＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．０４〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜３．２２（１Ｈ，ｍ）、４．００〜４．１８（４Ｈ，ｍ）、４．５７（１Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、９．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）。実施例２８（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−トリフルオロメチル−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン実施例２２に述べたのと同じ化学的操作を用い、実施例２７の生成物（０．２１ｇ）から標記化合物を得た（５８ｍｇ）。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：１．０８〜１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．６１（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３６（７Ｈ，ｍ＋（ＣＨ₃）₂）、２．４２〜２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．８４〜３．９４（２Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ₁＝１４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．２１〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．０４（２Ｈ，ｔ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）。実施例２９（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル −９−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン記述２７の（ｅ）の生成物に由来し得る四つの異性体のうちの一つのみを、ヘキサン中の１−５％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。ジオール（４ｇ）を実施例１の方法に従って環化し、それによって次のような化合物を得た。スポット１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ；０．３５ｇ）Ｒ_f：最大。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）δ：１．２２〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｓ）、３．５８〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．８４〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、６．６７〜６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１２（３Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．３３（８Ｈ，ｍ）。その他の異性体（２．９ｇ）は混合物のままで脱ベンジル化した。実施例３０（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン実施例２９の標記化合物を実施例５の方法に従い脱ベンジル化した。酢酸エチルから塩酸塩を再結晶化した。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ；ＨＣｌ塩）δ：０．８１〜０．８９（１Ｈ，ｍ）、１．００〜１．１０（１Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．２６（１Ｈ，ｍ）、１．３６〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．３３（６Ｈ，ｓ）、３．９０〜４．１５（４Ｈ，ｍ）、４．５１（１Ｈ，ｓ）、６．８０〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．７１（２Ｈ，ｍ）。実施例３１４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン実施例２９で言及した異性体混合物を脱ベンジル化したところ、主に二つの異性体が得られ、これらの異性体を溶離剤としてジクロロメタン中の０．２％アンモニア及びジクロロメタン中の０−２％メタノールを用いるＬｏｂａｒクロマトグラフィーによって分離した。２位及び９位の立体化学的配置が未確定である二つの単独異性体が得られた。（ａ）ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化した遊離塩基Ｒ_f：より大きい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．２２〜１．３３（１Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜２．０９（３Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７９（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０４（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．０７（２Ｈ，ｔ）、７．１９〜７．３６（４Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．５９（２Ｈ，ｍ）。（ｂ）酢酸エチル及びメタノールから再結晶化した塩酸塩Ｒ_f：より小さい。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ＨＣｌ塩）δ：１．３６〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．７３〜１．８１（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．７２（１Ｈ，ｔ）、３．８０〜３．８９（２Ｈ，ｍ）、４．１１〜４．１７（１Ｈ，ｓ）、４．２１〜４．３２（１Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．１７（２Ｈ，ｔ）、７．１８〜７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．７５（２Ｈ，ｍ）。実施例３２（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）スピロ［５．５］ウンデカン実施例２２に述べたのと同じ化学的操作を用いて実施例３０の生成物（０．２１ｇ）を反応させ、それによって標記化合物を得た（９０ｍｇ）。ＭＳＣＩ⁺ ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋１⁺；１００％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．１８〜１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．４１〜１．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１５〜２．２０（６Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．５２〜２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９４（１Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．０１〜４．１６（２Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜７．１２（７Ｈ，ｍ）。実施例９の方法に従い、（２Ｒ，３Ｓ）−（４−アザ−４−ベンジル−１，７ −ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［５．４］デク−９−エン− ９−イル）トリフルオロメタンスルホネート（記述１４）及び適当なフェニルボロン酸から次の実施例の化合物（表１）を製造した。上記実施例に続く実施例の化合物（表２）は、表１に示した対応する実施例の化合物から実施例２２の方法に従って製造した。実施例７９（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［５．４］デカン実施例７の方法に従い、実施例３３の化合物から標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．７５（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．４６〜３．６８（５Ｈ，ｍ）、４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．５８（２Ｈ，ｖｂｓ）、１０．３７（１Ｈ，ｓ）、１０．９０（１Ｈ，ｓ）。実施例８０（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）スピロ［５．４］デカン実施例９の方法に従い、記述１４の化合物及び２−ナフタレンボロン酸から標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び３．０Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び８．０Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２及び２．４Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２及び３．５Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３及び３．０Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｓ）、４．０７（１Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．４１（２Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３１〜７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７４〜７．７９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋１；１００％）。実施例８１（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）スピロ［５．４］デカン実施例７の方法に従い、実施例８０の化合物から標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９及び９．３Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８及び８．４Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０及び７．７Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．５８〜３．６９（３Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５９〜７．７０（４Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１１．２２（１Ｈ，ｓ）、１１．２６（１Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１；１００％）。実施例８２（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−９−（２−チオメチルフェニル）スピロ［５．４］デカン（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３ −（４−フルオロフェニル）−９−（２−チオメチルフェニル）スピロ［５．４］デク−９−エン実施例９のステップ（ａ）の方法に従い、記述１４の化合物及び２−チオメチルフェニルボロン酸から標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１及び３．６Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．６２（１Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１及び２．２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｓ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７及び１．４Ｈｚ）、６．９６〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１；１００％）。（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３ −（４−フルオロフェニル）−９−（２−チオメチルフェニル）スピロ［５．４］デカンステップ（ａ）の化合物（２６６ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）をベンゼン：エタノール（１：１；１０ｍｌ）に加え、これをウィルキンソン触媒（５０ｍｇ）を用いて１８時間、１気圧の水素で水素化した。反応混合物をＨｙｆｌｏ^TMで濾過し、かつ濃縮して粗な油を得（３６１ｍｇ）、この油を６：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油として得た（２３６ｍｇ；８８％）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９及び９．０Ｈｚ）、２．１３〜２．２７（２Ｈ，ｍ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．６７〜２．７６（２Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｓ）、３．４１〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６及び２．２Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．０Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０及び０．７Ｈｚ）、６．８８〜７．１８（９Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｂｓ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１；１００％）。実施例８３（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−イミダゾル−４−イルメチル）スピロ［５．４］デカン（ａ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（Ｎ−ｐ− トルエンスルホニル−１，３−イミダゾル−４−イルメチル）スピロ［５．４］デカン実施例４１の生成物（５５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、これに炭酸カリウム（５８ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、次いで記述２９の生成物（６９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後水（１０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカ上での精製によって標記化合物を得た。ＭＳＥＳ⁺：５９６（１００％）。（ｂ）（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３− イミダゾル−４−イルメチル）スピロ［５．４］デカンステップ（ａ）の生成物をメタノール／ＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解させ、室温で２ 1/2時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、かつ残留物をエーテルで粉砕（５回）して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（４５ｍｇ）。¹ ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．７２（５Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｍ）、６．８６（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳＥＳ⁺：４４２（１００％）。同様にして、次の化合物も製造した。実施例８４（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −イソプロポキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３− イミダゾル−４−イルメチル）スピロ［５．４］デカン実施例４５の生成物及び記述２９の生成物から得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１；１００％）。実施例８５（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−９−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［５．４］デカン実施例４２の生成物（２００ｍｇ）、臭化ベンジル（７０μｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に懸濁させ、得られた混合物を２時間６０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で稀釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：１．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び１２．５Ｈｚ）、２．３２〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６１〜３．６８（３Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．８０〜３．９１（１Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３及び９Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８〜７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．７７〜７．８３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋１；１００％）。実施例８６（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（カルボニルメチルピロリジン−１−イル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）スピロ［５．４］デカン実施例１０の生成物（１６０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、ピロリジン酢酸（９２ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８μｌ；０．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に加えた溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール三水和物（ＨＯＢＴ；６５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤＩ；９１ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、水で稀釈し、その後酢酸エチルで抽出した（３回）。一つに合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、その後脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ濃縮したところ褐色の油が残留した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：０．２５、次いで９０：１０：０．２５）で溶離するシリカゲル上での精製によって、標記化合物を淡黄色の泡として得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：１．７８（４Ｈ，ｂｒｓ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．６０（５Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．３２（３Ｈ，ｍ）、４．０７〜３．７４（８Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．０１（３Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ⁺）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１；１００％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者オーエン，サイモン・ニールイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者シワード，アイリーン・マリーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スウエーイン，クリストフアー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）〔式中Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシであるか、Ｃ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであるか、ヒドロキシ、トリメチルシリル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＲ^b、ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、またはＯＣ₁ _〜4アルキルＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²及びＲ³はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキルであるか、Ｃ₁ _〜4 アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、または、Ｒ¹及びＲ²が隣接する炭素原子に結合する場合Ｒ¹とＲ²とは、これらが結合する炭素原子と一緒に５または６員環が形成されるように連結され得、前記環は場合によっては、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子かまたはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂及びＮＲ^aの中から選択された１個もしくは２個の基を有し、また前記環は一つまたは二つの二重結合も有し得、その際Ｒ^aは前記規定どおりであり、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシであるか、Ｃ₁ _〜4アルコキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであるか、トリフルオロメチル、ニトロ、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、またはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは前記規定どおりであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキルであるか、Ｃ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシであるか、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^aであるか、（ＣＯ²Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ₁ _〜4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ₁ _〜6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6 アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びフェニル（ここで、該フェニルはＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置換基によって任意に置換される））の中から選択された基によって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキルであるか、オキソによって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキル、または２個もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、前記複素環は＝Ｏもしくは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換され、前記式中ＺはＣ₁ _〜6アルキレンまたはＣ₃ _〜6 シクロアルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキル、またはＣ₁ _〜4アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４、５もしくは６員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ及びＣ₁ _〜4アルコキシ（ここで、該Ｃ₁ _〜4アルコキシはＣ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換される）の中から選択された１個または２個の基によって任意に置換されかつ二重結合を任意に有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を任意に有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ₁ _〜4アルコキシによって任意に置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザ二環式環系を構成し、またはＺ、Ｒ⁷、及びこれらが結合する窒素原子は、酸素環原子を任意に有し得る環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、Ｒ^9a及びＲ^9bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであるか、またはＲ^9a とＲ^9bとは、これらが結合する炭素原子と一緒にＣ₅ _〜7環が形成されるように連結され、Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、Ｒ¹³はＨまたはＣ₁ _〜6アルキルであり、ｍは０、１、２または３であり、ｎは０、１、２または３であり、ただしｍとｎとの合計は２または３である〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。２．式（Ｉａ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりであり、Ｑ¹はＣＨ、ＮまたはＣ−ＺＮＲ⁷Ｒ⁸であり、その際Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。３．式（Ｉｂ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりであり、Ｑ²はＣＨまたはＮであり、Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。４．式（Ｉｃ）〔式中Ｒ⁶は請求項１に規定したとおりであり、Ａ¹はＣ₁ _〜4アルコキシであり、Ａ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜4アルキル、またはフルオロＣ₁ _〜4アルキルであり、Ａ³は水素またはハロゲンである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。５．式（Ｉｄ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。６．Ｒ¹が水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ²が水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ₃であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒ³が水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｒ⁴が水素であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。１０．Ｒ⁵が水素、フッ素、塩素またはＣＦ₃であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。１１．ｎが１であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。１２．ｍが１または２であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。１３．Ｒ⁶が２個または３個の窒素原子を有する５員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、前記複素環は＝Ｏまたは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換され、前記式中Ｚ、Ｒ⁷及びＲ⁸は請求項１に規定したとおりであることを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。１４．複素環がの中から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。１５．複素環がの中から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。１６．ＺがＣＨ₂であることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。１７．Ｒ⁷がＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2 アルコキシ基によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基であり、Ｒ⁸はＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル基であり、またはＲ⁷とＲ⁸とは、これらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、または窒素原子においてＣ₁ _〜4アルキル基によってか、またはヒドロキシもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基で置換されたＣ₂ _〜4アルキル基によって置換されたピペラジノ基を構成するように連結されていることを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。１８．ＺがＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸はジメチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジノであることを特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物。１９．（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，９− ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３，９−ジフェニル−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イルメチル）−２，４−ジヒドロ−１，２，４ −トリアゾル−３−オン、及び４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３，８−ジフェニル−スピロ［５．４］デカンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。２０．（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｒ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、（２Ｒ，３Ｓ，８Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−８−フェニル−スピロ［５．４］デカン、４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（３Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）− ９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｒ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｒ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−７−ジオキサ−５−フェニル −９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、４−アザ−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（５−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−スピロ［５．５］ウンデカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−３ −（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−９−（２−ナフチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−１，７−ジオキサ−３−（４ −フルオロフェニル）−９−（２−チオメチルフェニル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −メトキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３−イミダゾル−４−イルメチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−１，７−ジオキサ−９−（５−フルオロ−２ −イソプロポキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，３− イミダゾル−４−イルメチル）−スピロ［５．４］デカン、（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−ベンジル−９−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−スピロ［５．４］デカン、及び（２Ｓ，３Ｓ，９Ｓ）−４−アザ−４−（カルボニルメチルピロリジン−１−イル）−１，７−ジオキサ−３−（４−フルオロフェニル）−スピロ［５．４］デカンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。２１．式を有し、式中のＲ¹、Ｒ²及びＲ³がである化合物の中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。２２．式を有し、式中のＲ¹及びＲ²がである化合物の中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。２３．治療に用いられることを特徴とする請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。２４．請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物。２５．タキキニン過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に請求項１に記載の化合物もしくはその医薬に許容可能な塩、または請求項１に記載の化合物もしくはその医薬に許容可能な塩を含有する組成物をタキキニンを減少させる量で投与することを含む方法。２６．痛みまたは炎症を治療または予防することを特徴とする請求項２５に記載の方法。２７．片頭痛を治療または予防することを特徴とする請求項２５に記載の方法。２８．嘔吐を治療または予防することを特徴とする請求項２５に記載の方法。２９．帯状疱疹後神経痛を治療または予防することを特徴とする請求項２５に記載の方法。３０．タキキニン過剰に関連する生理障害の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。３１．痛みまたは炎症の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。３２．片頭痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。３３．嘔吐の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。３４．帯状疱疹後神経痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物の使用。３５．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（Ａ）Ｒ⁶がＨ以外である式（Ｉ）の化合物の場合、式（II）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^9a、Ｒ^9b、ｍ及びｎは請求項１に規定したとおりである〕の化合物を式（III）ＬＧ−Ｒ^6a （III）〔式中Ｒ^6aは請求項１に規定したとおりの基Ｒ⁶またはその前駆体であり、ＬＧは離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基である場合はこれを基Ｒ⁶ に変換すること、または（Ｂ）Ｒ⁶がＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸によって置換された１，２，３−トリアゾル−４−イルメチル基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（IV）の化合物を式ＮＨＲ⁷Ｒ⁸のアミンと反応させること、または（Ｃ）Ｒ⁶が非置換または置換１，２，４−トリアゾリル基によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（II）の中間体を式（Ｖ）〔式中Ｈａｌはハロゲン原子であり、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ¹⁸はＨ、ＣＯＮＨ₂またはＯＣＨ₃である〕の化合物と反応させ、その後必要であれば式（Ｉ）の化合物に変換すること、または（Ｄ）式（VI）の化合物から酸触媒分子内環化反応によって製造すること、または（Ｅ）別の式（Ｉ）の化合物からの相互変換によって製造すること、または（Ｆ）ｎが１であり、ｍも１である式（Ｉ）の化合物の場合、式（ＸＸ）の化合物を還元することを含み、前記各操作後、何らかの保護基が存在する場合に必要であれば当該保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として得られる場合は前記混合物を任意に分割して所望のエナンチオマーを得、及び／または所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬に許容可能な塩に変換する方法。３６．式（ＸＸ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ^9a及びＲ^9bは請求項１に規定したとおりである〕の化合物またはその塩。