JPH10511637A - ヒスタミンｈ▲下２▼−アンタゴニストの吸収を増強するためのグルコースのようなパラセルラー吸収エンハンサーの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口投与後における薬物、特にヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト、例えば、ラニチジン、の吸収を改良する方法および医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒスタミンＨ₂−アンタゴニストの吸収を増強するための グルコースのようなパラセルラー吸収エンハンサーの使用 本発明は、経口投与後における薬物、特にヒスタミンＨ₂−レセプターアンタ ゴニスト、例えば、ラニチジン（ranitidine）の吸収を改良する方法に関する。 ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストは好ましくは経口的に投与されそ して、経口投与後、パラセルラー的に（paracellularly）（すなわち、腸粘膜の 細胞間の緊密な結合を介して）吸収される。ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタ ゴニストは治療を行うための経口投与後に十分によく吸収されるが、薬物吸収の 増強は有利であろう。なぜなら、この増強はより低い投与量を有効とする（吸収 の程度を増強する）ことができ、症状の軽減をいっそう急速にする（吸収速度を 増強する）からである。 ある種の単糖類およびアミノ酸は細胞骨格の収縮を刺激して、パラセルラー（ paracellular）空間を高分子量の分子が通過するために十分な大きさに開くこと が報告された。したがって、Ｎｅｌｌａｎｓ(Nellans、H.N．、Adv.Drug De1iver y 、 1991;7:339-364)は、小さいペプチドおよびペプチド模倣物質の経口的送出を 増強するために、パラセルラー経路の操作を使用することができることを示唆し た。しかしながら、今日まで、腸の吸収に対するグルコースのような栄養物質の 作用の報告は矛盾しかつ確定的でない。いくつかのインビトロモデルはグルコー スがパラセルラー吸収を増強できることを示唆した。しかしながら、Ｎｅｌｌａ ｎｓ（上記参照）はインビボにおいて内腔グルコースを使用して吸収に対する陽 性の作用を観察することができなかった。このことは、吸収の増加がほとんどあ るいはまったく観察されないような分泌水の流れにより、陽性のイン ビトロの結果がインビボにおいて相殺されうることを示唆している。しかしなが ら、ジドブジン（zidovudine）を使用する無傷のラットにおける研究（Fleisher、 D．、et al．、Pharm.Res ．、7、no.9、Suppl．、S154、1990）は、D−グルコースがジ ドブジンのパラセルラー吸収に対して陽性の作用を有することを示唆している。 パラセルラー吸収エンハンサーがヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト または同様な薬物の吸収を増強できるという示唆は、今日まで存在しない。 投与後における薬物、特にヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストを有意 に増強する方法が見出された。 したがって、本発明は、１つの面において、経口的に投与された薬物、特にヒ スタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト、例えば、ラニチジン、またはその生 理学上許容される塩の吸収を有意に増強するために、１種または２種以上のパラ セルラー吸収エンハンサーを使用することを提供する。 他の面において、本発明は、１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハン サーがヒスタミンＨ₂−アンタゴニストの吸収を有意に増強することを特徴とす る、胃腸障害の治療において同時に、別々にまたは順次に使用するための医薬の 製造における、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト、またはその生理学 上許容される塩、および１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーの 使用を提供する。 他の面において、本発明は、１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハン サーがヒスタミンＨ₂−アンタゴニストの吸収を有意に増強することを特徴とす る、胃腸障害の治療のための医薬を製造するための、ヒスタミンＨ₂−レセプタ ーアンタゴニスト、またはその生理学上許容される塩と、１種または２種以上の パラセルラー吸収エンハンサーとを含んでなる、経口的に投与できる医薬組成物 の使用を提供する。 他の面において、本発明は、パラセルラー吸収エンハンサーがヒスタミンＨ₂ −アンタゴニストの吸収を有意に増強することを特徴とする、ヒスタミンＨ₂− レセプターアンタゴニスト、またはその生理学上許容される塩と、１種または２ 種以上のパラセルラー吸収エンハンサーとを含んでなる医薬組成物の有効量を患 者に経口投与することを含んでなる、胃腸障害を治療する方法を提供する。 用語「パラセルラー吸収エンハンサー」は、本明細書において使用するとき、 パラセルラー吸収を増強する任意の化合物を包含する。例えば、パラセルラー吸 収エンハンサーは、栄養の中に天然に存在するものである。パラセルラー吸収エ ンハンサーは、炭水化物、例えば、単糖類、例えば、グルコース、ガラクトース 、マンノース、３−Ｏ−メチルグルコース、キシロース、リボース、アラビノー ス、リブロース、フルクトースおよびソルボースを包含する。単糖類は、それら のＤ−型またはＬ−型のものを使用することができる。単糖類が天然に存在する 場合、天然に存在する型が好ましい。 好ましいパラセルラー吸収エンハンサーは、グルコース、例えば、Ｄ−グルコ ースを包含する。パラセルラー吸収エンハンサーの他の好ましいグループは、ガ ラクトース、例えば、Ｄ−ガラクトース、マンノース、例えば、Ｄ−マンノース 、３−Ｏ−メチルグルコース、例えば、３−Ｏ−メチルＤ−グルコース、キシロ ース、例えば、Ｄ−キシロースを包含する。 本発明において使用する１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサー は可逆的型であるもの、例えば、作用部位にエンハンサーがもはや存在しないと き、吸収の増強作用を急速に減少する型のものであろうことが理解されるであろ う。上記において特別に記載したパラセルラー吸収エンハンサーのすべては可逆 的型のものである。 パラセルラー吸収エンハンサーは単独でまたは組み合わせで使用することがで きる。 国際特許明細書第ＷＯ９４／０８５６０号には、咀嚼可能な基剤としてなかで もグルコースを有する咀嚼可能なラニチジン錠剤が記載されている。国際特許明 細書第ＷＯ９４／０８５６０号に記載の咀嚼可能な錠剤は、本発明から排除され る。 用語「胃腸障害」は、本明細書において使用するとき、胃腸管の疾患または他 の障害を包含し、例えば、胃酸過多、食物または飲料の耽溺、酸胃（acid stoma ch）、酸性胃（sour stomach）、胸やけ／逆流、胸やけ、例えば、エピソード胸 やけ、夜間胸やけおよび食物誘導胸やけ、胃炎および消化不良、十二指腸および 胃の潰瘍、反射性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群を包含する。 治療に対する言及は確立される症候群の予防ならびに軽減を包含することを意 図することが理解されるであろう。 本発明において使用できるヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストは、ラ ニチジン、シメチジン、ファモチジンおよびニザチジン、およびそれらのその薬 学上許容される塩を包含する。本発明において使用するために好ましいヒスタミ ンＨ₂−レセプターアンタゴニストは、ラニチジンおよびその生理学上許容され る塩である。このようなその薬学上許容される塩は、無機または有機の酸の塩、 例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、 クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびアスコルビン酸塩を包含する。ラニチ ジンの特に好ましい塩は塩酸塩である。 本発明において使用するための他のラニチジン塩は、ビスマスとカルボン酸、 特に酒石酸および、さらに特にクエン酸との複合体と、ラニチジンとの間で形成 された塩である。このクラスの好ましい塩は、クエン酸ラニチジンビスマスであ る。 パラセルラー吸収エンハンサーは、それらの塩から解離後に、ヒスタミンＨ₂ −レセプターアンタゴニストの吸収を増強することが理解されるであろう。 前述したように、パラセルラー吸収エンハンサーは経口投与後に薬物の吸収を 有意に増強することが見出された。驚くべきことには、吸収の程度および速度の 両方は増強される。ヒスタミンＨ₂−アンタゴニストの場合において、吸収の程 度および速度は増強され、吸収速度は予期せざるほどに、驚くべきほどに大きい 程度に増加される。したがって、ラニチジンの場合において、ヒトのボランティ アにおける吸収速度は、適当な対照と比較して、８０％より大きく増加した。 したがって、他の面によれば、本発明は、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタ ゴニストを１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーと同時に、別々 にまたは順次に投与することによって、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニ スト、またはその生理学上許容される塩の吸収速度を有意に増強する方法を提供 する。 薬物、例えば、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストと、１種または２ 種以上のパラセルラー吸収エンハンサーとは、同時および／または順次の使用の ための別々の医薬組成物の形態で共投与することができる。好ましくは、薬物、 例えば、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストと、１種または２種以上の パラセルラー吸収エンハンサーとは、有効量の活性成分を含んでなる、経口使用 のための単一の医薬組成物として投与される。 したがって、他の面によれば、本発明は、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタ ゴニスト、またはその生理学上許容される塩と、１種または２種以上のパラセル ラー吸収エンハンサーとを含んでなる経口使用のための医薬組成物を提供する。 本発明による特に適当な医薬組成物は、発泡性錠剤または顆粒、分散性錠剤ま たは液状シロップまたは懸濁液である。発泡性錠剤または顆粒は特に好ましい。 本発明による医薬組成物がラニチジンを含有する咀嚼可能な錠剤であるとき、 パラセルラー吸収エンハンサーは好ましくはガラクトース、マンノース、３−Ｏ −メチルグルコース、キシロース、リボース、アラビノース、リブロース、フル クトースまたはソルボースである。 経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態を取 ることができ、このような形態は慣用手段により薬学上許容される賦形剤、例え ば、結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンま たはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微 結晶質セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸 マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉または グリコール酸ナトリウム澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ ム）を使用して製造される。錠剤はこの分野においてよく知られている方法によ りコーティングすることができる。経口投与のための液状調製物は、例えば、溶 液、シロップ剤または懸濁液の形態を取ることができるか、または使用前に水ま たは他の適当なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる 。このような液状調製物は、慣用手段により薬学上許容される添加剤、例えば、 懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂 肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例え ば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは植物油留分）；およ び保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたは ソルビン酸）を使用して調製することができる。調製物は、また、必要に応じて 緩衝化塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有する。 適当な処方法はこの分野において知られており、そして下記の特許明細書に記 載されている方法を包含する：英国特許明細書第２１９８３５２号（液状調製物 ）、第２２１９９４０号（発泡性錠剤）、第２２１８３３３号（ラニチジンレジ ネート）、第２２１８３３６号（薄層コーテッドカプセル剤）、第２２２９０９ ４号（ゼラチンカプセル剤）、第２２６２４４５号（パルス放出性処方物）、 欧州特許明細書第３４９１０３号、第４５９６９５号、第４７３４３１号、第５ ２３８４７号および第５３８０３４号（咀嚼可能な錠剤）、第５４２３６４号（ 調節放出性処方物）、国際特許明細書第ＷＯ９２／２１３２８号（咀嚼可能な組 成物）、第ＷＯ９４／０８５６０号（咀嚼可能な錠剤）、第ＷＯ９４／０５２６ ０号（水性組成物）、第ＷＯ９４／０８５７６号（脂質被覆顆粒）、カナダ国特 許明細書第２０６８３６６号（味覚遮蔽粉剤）、米国特許明細書第５１６９８６ ４号および第５５３０４５７１号（水性組成物）にれらの特許明細書は引用する ことによって本明細書の一部とされる）。１種または２種以上のパラセルラー吸 収エンハンサーを慣用手順により前述の処方物の中に混入することができる。 ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストおよび１種または２種以上のパラ セルラー吸収エンハンサーは、所望ならば、１種または２種以上の他の治療薬と 組み合わせて投与することができ、そして慣用法において任意の慣用ルートによ る投与のために処方することができる。当業者は適当な投与量を容易に理解する であろう。例えば、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストおよび１種また は２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーは、制酸薬、例えば、炭酸カルシウ ム、鎮痛薬、抗鼓腸薬、グルコピラノシド、アルギネート、胃腸運動薬、または 抗ヒスタミン薬、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与することができ る。例えば、適当な組み合わせの処方物は下記の特許明細書に記載されている： 国際特許明細書ＷＯ９２／００１０２号、ＷＯ９３／１２７７９号およびＷＯ９ ３／２１９３２号（制酸薬との組み合わせ）、ＷＯ９４／０７５４１号（（s） −イブプロフェン塩との組み合わせ）、ＷＯ９５／０１７８４号（グルコピラノ シドとの組み合わせ）、ＷＯ９５／０１７９２号（抗ヒスタミンとの組み合わせ ）、ＷＯ／０１７９５号（アルギネートとの組み合わせ）、ＷＯ９５／０１８０ ３号（胃腸運動薬との組み合わせ）、欧州特許明細書第４２６４７９号および第 ５７１２１７号（抗鼓腸薬との組み合わせ）および英国特許明細書第２１０５１ ９ 号（ＮＳＡＩＤとの組み合わせ）および第２２２２７７２号（アルギネートとの 組み合わせ）（これらの特許明細書は引用することによって本明細書の一部とさ れる）。１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーを慣用手順により 前述の処方物の中に混入することができる。 本発明において使用する１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサー の量は、吸収増強作用を提供するために十分であることが理解されるであろう。 したがって、本発明による方法および組成物において使用する薬物、例えば、 ヒスタミンＨ₂−アンタゴニスト／１種または２種以上のパラセルラー吸収エン ハンサーは、１：１〜１：１０００（重量）、例えば、１：４〜１：３００、例 えば、１：４〜１：１５０、特に１：８０または１：４０（重量）の範囲である 。 本発明に従い使用するヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストの量は、好 ましくは、１０〜８００ｍｇ／投与単位の範囲である。例えば、ラニチジンを使 用するとき、組成物中のラニチジンの量は、遊離塩基の重量として表して、好ま しくは１０〜６００ｍｇ、より好ましくは２５〜３００ｍｇ、例えば、２５、７ ５、１２５または１５０ｍｇの範囲である。 単位投与量（例えば、本発明による１つの錠剤の中に含有される）は、使用す る単位投与量、治療すべき症状の特質および重篤度、および患者の年令および体 重に依存して、１回／日まで投与することができる。 咀嚼可能な錠剤は、混合、造粒、乾燥、配合、圧縮および包装の慣用の段階を 使用して製造できる。 適当な咀嚼可能な錠剤のコアは、慣用方法において、例えば、英国特許明細書 第２０８４５８０号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に 記載されている方法に類似する方法において製造できる。したがって、例えば、 要求される量のラニチジンまたはその塩、１種または２種以上のパラセルラー吸 収エンハンサー、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび必要に応じて 薬学上許容される崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムを混合し、圧 縮して錠剤コアにする。 嚥下可能な錠剤は、好都合には、慣用手順に従い水性または有機の技術により 薄層コーティングされる。好ましい薄層コートは英国特許明細書第２２１８３３ ６号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されている 。 発泡性処方物は、慣用方法において、例えば、英国特許明細書第２２１９９４ ０号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されている 方法に類似する方法において製造できる。したがって、例えば、ラニチジンまた はその塩、モノアルカリ金属クエン酸塩、およびアルカリ性炭酸塩または重炭酸 塩を、例えば、１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーおよび適当 な賦形剤と配合し、所望ならば、造粒することができる。製造法が造粒を包含す る場合、造粒の前に１種または２種以上の香味剤を添加すべきである。甘味剤を 造粒の前後に添加することができる。錠剤は、例えば、錠剤化の助剤として滑剤 を使用して、粉末の配合物または粒体を圧縮することによって製造することがで きる。 下記は本発明による医薬組成物の非限定的例の説明である。オパスプレイ（Ｏ ｐａｓｐｒａｙ）ホワイトＫ−１−７０００は、工業用メチルカスピリッツ中の 二酸化チタンおよびヒドロキシプロピルセルロースの懸濁液である。オパドライ （Ｏｐａｄｒｙ）イエローＹＳ−１−１２６０６は、ヒドロキシプロピルメチル セルロース２９１０、二酸化チタン、トリアセチンおよび酸化鉄イエローの混合 物である。オパスプレイおよびオパドライの双方は、コロルコン・インコーポレ ーテッド（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．）（米国フィラデルフィア州ウェストポ イント）の商品名である。 下記の実施例において、例示したパラセルラー吸収エンハンサーの代わりに、 本明細書に記載する任意の適当なパラセルラーまたは吸収エンハンサーを使用す ることができる。したがって、例えば、Ｄ−グルコースの代わりに、Ｄ−ガラク トース、マンノース、３−Ｏ−メチルグルコースまたはキシロースを使用するこ とができる。 実施例１ 咀嚼可能な錠剤 実施例２ 嚥下錠剤 実施例３ 嚥下錠剤 実施例４ 発泡性錠剤 実施例５ 発泡性粒体 実施例６ 経口液体 生物学的データ ８人の健康なボランティアにおける交叉試験を実施して、ラニチジンの吸収の 速度および程度に対する０．０、０．３、１．０、および３．０ｇのＤ−グルコ ースの作用を調べた。５０ｍｌの水の中に溶解したラニチジン塩酸塩（７５ｍｇ ）およびＤ−グルコース（０．３、１．０、または３．０ｇ）の溶液を別々の場 合にボランティアに与え、次いで水道水を与えた。血漿ラニチジン濃度を測定す るための血液の試料を、投与後６時間まで採取した。 ８人の健康なボランティアにおける第２の交叉試験を実施して、ラニチジンの 吸収の速度および程度に対する１１および２２ｇのＤ−グルコースの作用を調べ た。この研究において、１００ｍｌの水中に溶解したラニチジン塩酸塩（１５０ ｍｇ）およびＤ−グルコースの溶液を使用した。投与後１０時間までの濃度を測 定した。双方の研究からの結果を組み合わせて下記表において要約する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エバンス，ジル イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ハックル，ポール デリック イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし）グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内 (72)発明者 レイシー，ローレンス フランシス イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、グリーンフォード、ロード（番地な し）グラクソ、リサーチ、アンド、ディベ ロプメント、リミテッド内 (72)発明者 リュー，ピーター ジョン イギリス国ビショップス、ストートフォー ド、エルセナム、パーク、ロード、ギルブ ス、オーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト、またはその生理学上許容 される塩と、１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーとを含む、経 口使用のための医薬組成物。 ２． パラセルラー吸収エンハンサーがグルコースである、請求項１に記載の 組成物。 ３． パラセルラー吸収エンハンサーが、ガラクトース、マンノース、３−Ｏ −メチルグルコース、キシロース、リボース、アラビノース、リブロース、フル クトースおよびソルボースから選択される、請求項１に記載の組成物。 ４． パラセルラー吸収エンハンサーが、ガラクトース、マンノース、３−Ｏ −メチルグルコースおよびキシロースから選択される、請求項３に記載の組成物 。 ５． ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストがラニチジンまたはその生 理学上許容される塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。 ６． ラニチジン塩酸塩を含有する請求項５記載の組成物。 ７． 遊離塩基の重量として表される２５〜３００ｍｇのラニチジンを含有す る請求項５または６記載の組成物。 ８． １種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーがヒスタミンＨ₂ −アンタゴニストの吸収を有意に増強することを特徴とする、胃腸障害治療用医 薬の製造のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の使用。 ９． パラセルラー吸収エンハンサーがヒスタミンＨ₂−アンタゴニストの吸 収を有意に増強することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項において定 義した医薬組成物の有効量を患者に経口投与することを含む胃腸障害を治療する 方法。 １０． １種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーがヒスタミン Ｈ₂−アンタゴニストの吸収を有意に増強することを特徴とする、胃腸障害の治 療において同時に、別々にまたは順次に使用するための医薬を製造するためのヒ スタミンＨ₂−レセプターアンタゴニスト、またはその生理学上許容される塩、 および１種または２種以上のパラセルラー吸収エンハンサーの使用。