JPH10512848A - Ｌｔａ▲下４▼ハイドロラーゼ阻害剤 - Google Patents

Ｌｔａ▲下４▼ハイドロラーゼ阻害剤

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JPH10512848A
JPH10512848A JP8512608A JP51260896A JPH10512848A JP H10512848 A JPH10512848 A JP H10512848A JP 8512608 A JP8512608 A JP 8512608A JP 51260896 A JP51260896 A JP 51260896A JP H10512848 A JPH10512848 A JP H10512848A
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チャンドラクマル，ニザル，サミュエル
チェン，バーバラ，バオシェング
クレア，マイケル
デサイ，ビピンチャンドラ，ナヌブハイ
ドジュリク，スチーブン，ウエイクフイールド
ドクター，ステファン，ハーマン
ガシーキイ，アラン，フランク
ハーク，リチャード，アーサー
リアン，チ−ディーン
ミヤシロ，ジュリー，マリオン
ペニング，トマス，デール
ラッセル，マーク，アンドリュー
ユ，ステラ，シウ−ツイー
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ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚを有する化合物ならびにその製薬上容認しうる塩を提供するもので、前記式中のＡｒ1およびＡｒ2は任意に置換されたアリール部分であり；Ｚは任意に置換された含窒素部分で、これは非環式、環式または二環式アミンのこともあれば、あるいは任意に置換された単環式または二環式含窒素複素芳香族部分のこともあり；Ｑは２個のアリール基をつなぐことのできる結合基であり；Ｒはアルキレン部分であり；Ｙはアリール基をアルキレン部分につなぐことのできる結合部分であり、Ｚは窒素原子を介してＲに結合される。本発明化合物および医薬品組成物はＬＴＢ4産生により媒介される炎症性疾患、例えば乾癬、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤおよび喘息、の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＬＴＡ4ハイドロラーゼ阻害剤 発明の分野 この発明は、一般的に抗炎症性化合物及び医薬組成物に関し、特にはロイコト リエンＡ4ハイドロラーゼを阻害しうる抗炎症性化合物及び組成物に関するもの である。 ＬＴＡ4ハイドロラーゼは、ＬＴＢ4形成を導く生合成経路において不可欠な酵 素である。ＬＴＢ4は、炎症性前駆化合物である。R．Lewis等、N．Engl．J．Med .３２３、６４５−６５５（１９９０）は、ＬＴＢ4が、化学走性、凝集、脱顆粒 、固着、及び他のアゴニストによる誘導についての炎症性細胞のプライミングを 誘導する有力な顆粒球アゴニストであることを示した。レセプターに対するＬＴ Ｂ4の結合は、２つの異なる種類の結合部位に対して立体特異的である。A.Lin. 等、Prostagrandins、２８，８３７−８４９（１９８４）。高い親和性部位［４ −５ｘ１０-10Ｍ］は、化学走性及びケモキネシスを媒介し、その一方で低い親 和性部位［０．６−５ｘ１０-7Ｍ］は、顆粒分泌及び酸化的突発波を促進する。 ＬＴＢ４レセプターは、親和性を抑制し、かつシグナルを導入するＧＴＰ−結合 蛋白質に伴われる。T．Schepers 等、J．Biol．Chem.２６７，１５９−１６５（ １９９２）。上昇したＬＴＢ4濃度が、多くの疾患について報告されてきた。最 も顕著には、上昇したＬＴＢ4濃度は、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性 腸疾患（ＩＢＤ）において、並びに乾癖の病理学に関連付けられてきた。P．Sha ron等、Gastroent.８６，４５３−４６０；K．Lauritsen等、Gastroent.９５,１ １−１７（１９８９）；S．Brain等、Br．J．Pharm．８３，３１３−３１７（１ ９８４）。疾患進行に影響するであろうＬＴＢ4の他の性質は、粘液分泌の促進 ；サイトカイン産生の促進；並びにプロスタグランジン及びシステニルロイコト リエン等の他の炎症性媒体と相乗的に作用して炎症進行を増幅する能力である。 B．Samuelsson 等、J．Biol．Chem.２６４，１９４６９−１９４７２（１９８ ９）は、アラキドン酸からのＬＴＢ4生合成が、２種類の酵素、５−リポキシゲ ナーゼ［５−ＬＯ］及びＬＴＡ4の作用を必要とすることを示した。５−ＬＯは 、アラキドン酸を５−ＨＰＥＴＥに変換し、続いてＬＴＡ4ハイドロラーゼによ って酵素的に加水分解されてジヒドロキシ酸ＬＴＢ4を形成する不安定なアリル エポキシド中間体であるＬＴＡ4が形成される。 ＬＴＡ4ハイドロラーゼは、厳格な基質要求性、生成物形成［５（Ｓ），１２ （Ｒ）対マウス肝臓細胞質エポキシドハイドロラーゼについての５（Ｓ），６（ Ｒ）、並びに細胞質エポキシドハイドロラーゼの阻害剤による阻害の欠如に基づ き、細胞質及びミクロソームエポキシドハイドロラーゼとは別個のものである。 ＬＴＡ4ハイドロラーゼは、５−ＬＯを発現しない細胞型においてさえも含み、 哺乳動物組織に遍在的に分布するものと思われ、ＬＴＡ4の経細胞代謝の重要性 を示唆している。ベスタチン及びカプトプリル等のペプチド模倣的な化合物が、 ＬＴＡ4ハイドロラーゼ阻害活性を示すことが示されているが、それらは、細胞 侵入が可能であるような小さい有機化合物の必要条件を満たすことができない。 従って、インビボにおいて経口的に活性を、望ましくは低濃度で示す、ＬＴＢ4 生合成の低分子量阻害剤を提供することができれば極めて有益であろう。 発明の要約 出願人は、式Ｉ、 Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚ （Ｉ） の化合物、その医薬的に許容される塩類及び立体異性体がＬＴＡ4ハイドロラー ゼ阻害することを発見し、 式中： Ａｒ1は、 （i）フェニル、置換基がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、低級アルキル、低級 アルコキシ、ＮＨ2、ＮＯ2及びＯＨからなる群から選択されるモノ−、ジ−若し くはトリ−置換フェニル、 （ii）２−、４−又は５−チアゾリル、 （iii）２−、３−又は４−ピリジニル、 （iv）２−又は３−チエニル、並びに （v）２−又は３−フリル、 からなる群から選択されるアリール残基であり； Ａｒ2は、 からなる群から選択されるアリール残基であり； Ｑは、 （i） −Ｏ−、 （ii） −ＣＨ2−、 （iii） −ＯＣＨ2−、 （iv） −ＣＨ2Ｏ−、 （v） −ＮＨ−、 （vi） −ＮＨＣＨ2−、 （vii） −ＣＨ2ＮＨ−、 （viii）−ＣＦ2−、 （ix） −ＣＨ＝ＣＨ−、 （x） −ＣＨ2ＣＨ2−、及び （xi） 炭素−炭素単結合 からなる群から選択され； Ｙは、 （i） −Ｏ−、 （ii） −Ｓ−、 （iii） −ＮＨ−、 （iv） −Ｓ（Ｏ）−、及び （v） −Ｓ(Ｏ2)− からなる群から選択され; Ｒは、 （i）直鎖又は分枝鎖Ｃ2−Ｃ6アルキレン又は （ii）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−（ＣＨ2）m からなる群から選択され；並びに Ｚは、 又は （vii）少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環又は二環式複素環芳香族残基 であって、ここにおいてヘテロ原子は窒素であり、単環式複素環芳香族残基は５ −若しくは６−員環を有し、また二環式複素環芳香族残基は、９−若しくは１０ −員環を有する； からなる群から選択され、ここにおいて、 Ｒ1及びＲ2は、 （i） Ｈ、 （ii） 低級アルキル又はアリル、 （iii） ベンジル、 （iv） −（ＣＨ2）aＣＯＲ15 （vi） −（ＣＨ2）a−ＯＨ からなる群から独立して選択され； Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ又は低級アルキルであり； Ｒ5及びＲ6は、 からなる群から独立して選択され; Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシで あるか、あるいはＲ7はＲ10と一緒になって１又は２個の炭素原子を有するアル キレン基であり； Ｒ8及びＲ9は、独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ2 、ＮＯ2又はＯＨであり； Ｒ10は、Ｈ、低級アルキルてあるか、あるいはＲ10はＲ7と一緒になつて１又は ２個の炭素原子を有するアルキレン基であり； Ｒ11は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ12は、 （i） Ｈ、 （ii）−ＯＨ若しくは＝Ｏ、 （iii）−(ＣＨ2)aＣＯＲ15 （iv）−(ＣＨ2)aＣＯＮＨ(ＣＨ2)bＣＯ2Ｒ16、 （v） −ＮＨＲ17、 からなる群から選択され； Ｒ13及びＲ14は、独立して水素又は−(ＣＨ2)aＣＯＲ15であり、但し、Ｒ13及び Ｒ14の少なくとも一方は水素であり； Ｒ15は、−ＯＲ16、−ＮＨＲ16又は−ＮＨＮＨ2であり； Ｒ16は、Ｈ、低級アルキル又はベンジルであり； Ｒ17は、Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ16又は−ＣＯＮＨ2であり； ル、−ＣＯＮＨ2、ＣＳＮＨ2、−ＣＯＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり； ａ及びｂは、独立して０から５までの整数であり； ｍは、１、２または３であり； ｎは、０、１、２又は３であり； ｐは、１または２であり；並びに ｑは、１、２又は３であり； 但し、ＲがＣ（Ｒ10）（Ｒ11）一(ＣＨ2)mであり、かつＲ10がＲ7と一緒になっ て１又は２個の炭素原子を有するアルキレン基である場合には、−Ａｒ2−Ｙ− Ｒは、 であり、ここにおいてＸは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、ｒは、１又は２であり 、 更にＲ1、Ｒ2、又はＲ1及びＲ2の両者が−(ＣＨ2)aＣＯＲ15の場合に、ａは０で はない。 発明の詳細な記述 実施態様の一つにおいて、本発明は式Ｉ、 Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚ （Ｉ） の化合物、その医薬的に許容される塩類及び立体異性体を伴うものであり、 式中： Ａｒ1は、 （i）フェニル、置換基がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、低級アルキル、低級 アルコキシ、ＮＨ2、ＮＯ2及びＯＨからなる群から選択されるモノ−、ジ−若し くはトリ−置換フェニル、 （ii）２−、４−又は５−チアゾリル、 （iii）２−、３−又は４−ピリジニル、 （iv）２−又は３−チエニル、並びに （v）２−又は３−フリル、 からなる群から選択されるアリール残基であり； Ａｒ2は、 からなる群から選択されるアリール残基であり； Ｑは、 （i） −Ｏ−、 （ii） −ＣＨ2−、 （iii） −ＯＣＨ2−、 （iv） −ＣＨ2Ｏ−、 （v） −ＮＨ−、 （vi） −ＮＨＣＨ2−、 （vii） −ＣＨ2ＮＨ−、 （viii） −ＣＦ2−、 （ix） −ＣＨ＝ＣＨ−、 （x） −ＣＨ2ＣＨ2−、及び （xi） 炭素−炭素単結合 からなる群から選択され； Ｙは、 （i） −Ｏ−、 （ii） −Ｓ−、 （iii） −ＮＨ−、 （iv） −Ｓ（Ｏ）−、及び （v） −Ｓ(Ｏ2)− からなる群から選択され； Ｒは、 （i）直鎖又は分枝鎖Ｃ2−Ｃ6アルキレン又は （ii）Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−(ＣＨ2)m からなる群から選択され；並びに Ｚは、 又は （vii） 少なくとも１個の複素原子を有する単環又は二環式複素環芳香族 残基であって、ここにおいて複素原子は窒素であり、単環式複素環芳香族残基は ５−若しくは６−員環を有し、また二環式複素環芳香族残基は、９−若しくは１ ０−員環を有する； からなる群から選択され、ここにおいて、 Ｒ1及びＲ2は、 （i） Ｈ、 （ii） 低級アルキル又はアリル、 （iii） ベンジル、 （iv） −(ＣＨ2)aＣＯＲ15 （vi） −(ＣＨ2)a−ＯＨ からなる群から独立して選択され； Ｒ3及びＲ4は、独立してＨ又は低級アルキルであり； Ｒ5及びＲ6は、 からなる群から独立して選択され； Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシで あるか、あるいはＲ7はＲ10と一緒になって１又は２個の炭素原子を有するアル キレン基であり； Ｒ8及びＲ9は、独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ2 、ＮＯ2又はＯＨであり； Ｒ10は、Ｈ、低級アルキルであるか、あるいはＲ10はＲ7と一緒になって１又は ２個の炭素原子を有するアルキレン基であり； Ｒ11は、Ｈ又は低級アルキルであり； Ｒ12は、 （i） Ｈ、 （ii） −ＯＨ若しくは＝Ｏ、 （iii） −(ＣＨ2)aＣＯＲ15 （iv） −(ＣＨ2)aＣＯＮＨ(ＣＨ2)bＣＯ2Ｒ16、 （v） −ＮＨＲ17、 からなる群から選択され； Ｒ13及びＲ14は、独立して水素又は-(ＣＨ2)aＣＯＲ15であり、但し、Ｒ13及び Ｒ14の少なくとも一方は水素であり； Ｒ15は、−ＯＲ16、−ＮＨＲ16又は−ＮＨＮＨ2であり； Ｒ16は、Ｈ、低級アルキル又はベンジルであり； Ｒ17は、Ｈ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ16又は−ＣＯＮＨ2であり； ル、−ＣＯＮＨ2、ＣＳＮＨ2、−ＣＯＣＨ3又は−ＳＯ2ＣＨ3であり； ａ及びｂは、独立して０から５までの整数であり； ｍは、１、２または３であり； ｎは、０、１、２又は３であり； ｐは、１または２であり；並びに ｑは、１、２又は３であり； 但し、ＲがＣ（Ｒ10）（Ｒ11）−(ＣＨ2)mであり、かつＲ10がＲ7と一緒になっ て１又は２個の炭素原子を有するアルキレン基である場合には、−Ａｒ2−Ｙ− Ｒ−は、 であり、ここにおいてＸは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり、ｒは、１又は２であり 、更にＺが、 であり、Ｒ1及び／又はＲ2が−(ＣＨ2)aＣＯＲ15の場合に、ａは０ではない。 実施態様の一つにおいて、本発明は式Ｉ、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚの化 合物の化合物を伴い、ここにおいてＺは、式、 のアミン残基である。 実施態様の別の一つにおいて、本発明は式Ｉ、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ− Ｚの化合物の化合物を伴い、ここにおいてＺは、式、 であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、前記のとおりに定義される。 実施態様の別の一つにおいて、本発明は式Ｉ、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚ の化合物を伴い、ここにおいてＡｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙが、 である場合に、（Ａ）Ｒ1及びＲ2は同時にＨ又は低級アルキルであることはない か；あるいは（Ｂ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同時にＨであることはない。 本発明の化合物は、幾つかの実施態様においてカルボキシル酸又はエステル残 基を含んでもよい。当業者は、エステル残基を含む本発明の化合物が、インビボ 、特には経口的に投与された場合に対応するカルボキシル酸形態に、容易に変換 されることを認識するであろう。従って、本発明のエステル−含有化合物は、そ れらのカルボキシル酸形態のプロドラッグである。 別の実施態様において、本発明は式Ｉ、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚの化合 物に関し、式中、Ｚは少なくとも１個の複素原子を有する単環又は二環式複素環 芳香族残基であり、ここにおいて少なくとも１個の複素原子は窒素であり、単環 式複素環芳香族残基は５−又は６−員環を有し、二環式複素環芳香族残基は融合 ９−又は１０−員環を有する。 他の側面において、本発明は薬理学的の有効量の式Ｉの化合物及び医薬的に許 容される担体を含んでなる医薬組成物を伴うものである。 更に別の実施態様において、本発明は哺乳動物に、薬理学的に有効量の式Ｉの 化合物を投与することを含んでなる、ＬＴＢ4媒介炎症性症状を示す哺乳動物の 治療方法に関するものである。 “低級アルキル”なる用語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、ヘキシル及びそれらの分枝鎖異性体等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は 分 枝鎖アルキルを意味する。 “低級アルコキシ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ 、ペントキシ、ヘキソキシ及びそれらの分枝鎖異性体等の１〜６個の炭素原子を 有する直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味する。 ここにおいて使用される“アリル”なる用語は、１−プロペニル基、−ＣＨ2 −ＣＨ2＝ＣＨ2を意味する。 “ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はアイオドを意味する。 窒素原子である少なくとも１個の複素原子を有する“単環又は二環式複素環芳 香族残基”なる語句は、限定されるものではないが、イミダゾール、トリアゾー ル、ベンズイミダゾール、チアゾール、プリン等を含む。この種の少なくとも２ 個の窒素原子を有する単環又は二環式複素環芳香族残基は、本発明の化合物にお いては当業者が容易に認識するように何れかの窒素原子を介して結合されて、２ 個以上の立体異性体を与えてもよい。 このような単環式複素環芳香族又は二環式複素環芳香族化合物は、ここに“Ｚ Ｈ”として引用される化合物に群に含まれ、この群は、非芳香族化合物も含む。 “ＺＨ”を参照して考えられる非芳香族化合物は、ここに定義されるように非環 状アミン、単環式アミン及び二環式アミンを含む。“Ｚ残基”を有する式Ｉの化 合物は、式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｃｌ又はＡｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｏ Ｔｓの化合物をアミン又は複素環式化合物ＺＨと反応させることにより容易に形 成されうる。 式Ｉに包含される化合物の種及び下位種に含まれるものは、記述される化合物 のジアステレオマー、エナンチオマー及びトートマー形態を含む前記化合物の異 性体形態である。 ここで、構造中において環内の結合を横切って引かれる結合は、環構造の何れ かの利用可能な原子に対する結合を示している。 “医薬的の許容される塩類”との表現は、化学構造及び薬理学的性質を実質的 に変更することなく本発明の化合物を用いて形成しうる塩類を含むことを意図す る。そのような塩類は、当業者に周知であるように、ナトリウム、カリウム、カ ルシウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム、４級アンモニウム、トリエタ ノールアミン、リジン、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド等の無機及び 有機陽イオン又は酸付加塩を含む。前記塩類は、式Ｉの化合物を所望の塩基又は 酸を用いて中和することにより慣用方法にて調製される。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、液剤又はシロップ等 の経口投与剤型並びに吸入用のエアロゾル等により患者に投与され得る。同様に 、医薬分野で当業者に知られている投与剤型を用いて、脈管内的、皮下的又は筋 内的な投与を行うこともできる。一般的には、投与の好ましい形態は経口である 。有効であり、かつ非毒性量の化合物が治療に使用される。本化合物を使用する 投与療法は、患者の体型、年齢、体重、性及び病状；緩和されるべき症状の重篤 度及び投与経路等を含む種々の因子に従って選択される。通常の熟練した医者で あれば、“医薬的に有効量”の式Ｉの化合物、即ち、症状の進行を防ぎ、治療し 、停止させる為に要求される化合物の量を容易に決定し処方することができる。 本発明の化合物の投与量は、アレルギーもしくは過敏症反応、又は炎症を患う患 者に投与する場合には、一般に、０．１mg／kg／日から約１００mg／kg／日、好 ましくは約０．５mg／kg／日から約５０mg／kg／日の範囲であろう。該化合物は 、乾癬等の増殖的皮膚症状の治療のために、経皮的または局所的に投与してもよ い。１日投与量は、単一投与において、あるいは１日に３〜４回に等分された投 与量をもって投与されてよい。 ここにおいて使用される“ＬＴＡ4ハイドラーゼ阻害剤”なる用語は、１００ μｌの全反応体積において、２５μＭの基質（ＬＴＡ4）の存在下で、１０μｇ ／mlのＬＴＡ4ハイドラーゼ酵素（比活性６００ナノモルＬＴＢ4／分／mgの酵素 ）を使用するインビトロアッセイにおいて、１mM未満のＩＣ50を示すことができ る化合物を意味する。 本発明の医薬組成物及び方法において、少なくとも１種の式Ｉの活性化合物又 はその医薬的に許容される塩は、典型的には、所望の投与剤型、即ち経口錠、カ プセル、液剤、シロップ等について適切に選択され、かつ慣用の医薬的実務に合 致する適当な医薬用希釈剤、希釈剤又は担体（ここにおいて集合的に“担体”物 質と称する）との混合物において投与されるであろう。例えば、錠剤又はカプセ ルの形態での経口投与については、活性薬剤成分は、ラクトース、スターチ、シ ョ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カル シウム、マンニトール等の任意の経口的に非毒性の医薬的に許容される不活性担 体と組み合わされ；また液体形態の経口投与については、活性薬剤成分はエタノ ール等の任意の経口的に非毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わされ てよい。更に、所望の場合又は必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤 及び着色剤を混合物中に取り入れることもできる。適当な結合剤は、スターチ、 ゼラチン、天然糖類、コーン甘味料、アカシア、アルギン酸ナトリウム等の天然 及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びロウ 類を含む。これらの投与剤型において使用するための潤滑剤は、ほう酸、安息香 酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定され るものではないが、スターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、グア ーガム等を含む。 ＬＴＡ4ハイドロラーゼ阻害剤としてのそれらの長所のため、式Ｉの化合物は 、乾癬、接触性及び萎縮性皮膚炎、クローン病、潰瘍性腸炎、炎症性腸疾患、多 発性硬化症、強直性脊椎炎関節炎、喘息等の哺乳動物におけるＬＴＢ4産生に媒 介される炎症性症状の治療に有用である。同様に、式Ｉの化合物は、再発性炎症 発作の防止に使用され得る。通常の技術を持った医師又は獣医は、患者が炎症性 症状を示しているかどうかを容易に決定しうる。好ましい用途は、潰瘍性腸炎の 治療に関連する。 ＬＴＡ4ハイドロラーゼ阻害活性を有する本発明の化合物の内にあるものは以 下のとおりである： １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピロリジン； １−［２−（４−フェニルメチル）フェノキシエチル］ピロリジン； １−［２−［４−（２−フェニルエテニル）フェノキシ］エチル］ピロリジン； １−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］ピロリジン ； ４−［［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］チアゾ ール； １−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］ピロリジン； ４−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］安息香酸； ４−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシ］安息香酸； ５−フェノキシ−２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ピリジン； １−［２−［４−（２−フェニルエチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン； １−［２−［４−［（ジフルオロ）フェニルメチル］フェノキシ］エチル］ピロ リジン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェニルチオ］エチル］ピロリジン，モノ ハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェニルスルフィニル］エチル］ピロリジ ン，モノハイドロクロライド； Ｎ−［［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−３− ピリジンアミン； Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−１−ピロリジン エタンアミン，モノハイド ロクロライド； ５−（フェニルメチル）−２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］チアゾー ル； １−［２−［２−フルオロ−４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピロ リジン； １−［２−［３−フルオロ−４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピロ リジン； １−［２−［２−メチル−４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピロリ ジン； １−［２−［２，６−ジフルオロ−４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル ］ピロリジン； ２−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］チアゾール ； ５−［［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］チアゾ ール； メチル ５−（フェニルメチル）−２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ −ベンゾエート； ３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］ピリジン； ４−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］ピリジン； １−［２−［４−［（３−メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［４−（メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［（２−メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［（１，３−ベンゾジオキシル−５−イル）メチル］フェノキ シ］エチル］ピロリジン； ２−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］キノリン； ３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］キノリン； １−［２−［４−［（２−チオフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロリ ジン； １−［２−［４−［（３−チオフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロリ ジン； １−［２−［４−［（２−フラニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ； １−［２−［４−［（３−フラニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロリジン ； ２−［［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニルメチル］ピリジン ； １−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［（４−クロロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロ リジン； １−［２−［４−［（２−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ロリジン； １−［２−［４−［（３−クロロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピロ リジン； １−［２−［［５−（フェニルメチル）ピリジン−２−イル］オキシ］エチル］ −４−ピペリジン−カルボキサミド； １−［２−［４−（２−ナフタレニル）メトキシ］フェノキシエチル］−ピロリ ジン； ３−［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシメチル］キノリン ； ２−メチル−４−［［４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェノキシ］ メチル］チアゾール； １−［２−［４−［（４−ブロモフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］− ピロリジン； １−［２−［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチ ル］−ピロリジン； １−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］ −ピロリジン； １−［２−［４−［（３−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］− ピロリジン； １−［２−［４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］ −ピロリジン； １−［２−［４−［（２−クロロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］− ピロリジン； １−［２−［４−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェノ キシ］エチル］−ピロリジン； １−［２−［４−［（２−メチルフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］− ピロリジン； １−［２−［４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］ −ピロリジン； １−［２−［４−［（４−メチルフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］− ピロリジン； １−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］ −ピロリジン； １−［２−［４−［（１−ナフチル）メトキシ］フェノキシ］エチル］−ピロリ ジン； １−［２−［４−［（２−チオフェニル）メトキシ］フェノキシ］エチル］−ピ ロリジン； メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−２Ｓ−ピ ロリジン−２−カルボキシレート，モノハイドロクロライド，水和物； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−４−ピペリジン −カルボキサミド； Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ピロリジン− ３−イル］アセタミド，モノハイドロクロライド； フェニルメチル １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］ −Ｌ−ピロリネート； １−［２−［４−［（２−チオフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］−４− ピペリジン−カルボキサミド； １−［２−［４−［（３−チオフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］−４− ピペリジン−カルボキサミド； １−［２−［４−［（２−チアゾリル）メチル］フェノキシ］エチル］−４−ピ ペリジン−カルボキサミド； １−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］− ４−ピペリジン−カルボキサミド； １−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］− ４−ピペリジン−カルボキサミド； Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ピペリジン− ４−イル］アセタミド； Ｎ−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］シクロヘキサンアミ ン，モノハイドロクロライド； Ｎ−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］シクロペンタンアミ ン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ピペリジン−４−カ ルボキサミド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−３−ピペリジン− カルボキサミド； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］−３−ピペリジン −カルボキサミド； エチル−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−４−ピ ペリジンカルボキシレート，モノハイドロクロライド； ８−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１，４−ジオキサ −８−アザスピロ［４．５］−デカン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−ピペリジノ− ル，モノハイドロクロライド； Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン− ４−イル］−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド； エチル ３−［［［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ ピペリジン］−４−イル］−カルボニル］アミノ］プロパノエート； １−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−３−ピペリジンカルボキ サミド； １−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジンカルボキ サミド； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−４−ピペリジンカルボキサ ミド； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサ ミド； エチル １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−４−ピペリジンカ ルボキシレート，モノハイドロクロライド； Ｎ−メチル−１−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−４−ピペリジ ンカルボキサミド； ４−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］モルホリン，モノハ イドロクロライド； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］ピロリジン； １，１−ジメチルエチル １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プ ロピル］−Ｌ−プロリネート； フェニルメチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル ］アミノ］プロパノエート； メチル ４−オキソ−１−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピ ル］ピペリジン−３−カルボキシレート； １，１−ジメチルエチル １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プ ロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル Ｎ−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］グリシネ ート； エチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ ］プロパノエート； フェニルメチル ３−［［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ アミノ］プロパノエート； メチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ ］プロパノエート； １，１−ジメチルエチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ プロピル］アミノ］プロパノエート； エチル １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］ピペリジ ン−３−カルボキシレート； エチル １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３−ピペ リジン−カルボキシレート； エチル ベーター［［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］アミ ノ］−３−ピペリジンプロパノエート； エチル ３−［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチルアミノ］−プ ロパノエート； フェニルメチル ３−［［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］ アミノ］−プロパノエート； エチル ３−［［５−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ペンチル］アミノ ］−プロパノエート； メチル １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−３−ピロ リジンアセテート； メチル １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−３−ピロ リジンカルボキシレート； １−［ヘキサヒドロ−４−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル ］ピラジン−１−イル］−エタノン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−４−ピペリジン− カルボニトリル，モノハイドロクロライド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾフラン−２−イル］ メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド； エチル １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラ ン−２−イル］メチル］−４−ピペリジン カルボキシレート，モノハイドロク ロライド； （＋）−１−［［２，３−ジヒドロ−２−メチル−５−（フェニルメチル）ベン ゾ［ｂ］フラン−２−イル］メチル］ピロリジン，モノハイドロクロライド； （＋）−１−［［２，３−ジヒドロ−３−メチル−５−（フェニルメチル）ベン ゾ［ｂ］フラン−２−イル］メチル］−４−ピペリジンカルボキサミド； ２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）−２−（１−ピロリジニルメチル） フロ［２，３−ｂ］ピリジン，ジハイドロクロライド； （＋）−１−［［５−（フェニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イ ル］メチル］−４−ピペリジン カルボキサミド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−フェノキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］メ チル］ピロリジン，モノハイドロクロライド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−フェノキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］メ チル］ピペリジンカルボキサミド； エチル １−［（２，３−ジヒドロ−５−フェノキシベンゾ［ｂ］フラン−２− イル）メチル］−４−ピペリジンカルボキシレート，モノハイドロクロライド； （＋）−１−［［３，４−ジヒドロ−６−（フェニルメチル）−２Ｈ−ベンゾピ ラン−２−イル］メチル］−４−ピペリジン，モノハイドロクロライドカルボキ サミド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジン カルボキサミド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−フェノキシベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］メ チル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキサミド； ２Ｓ−アルファ−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エ チル］−４−アルファ−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４− ピペリジンカルボキサミド； ［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾフラン−２−イル］メチ ル］−１−ピラジンカルボキサミド； ４−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジン； ３−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール； ５−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−５Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジン，水和物； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； ３−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジン； ３−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−ピロロール ［３，２−ｂ］ピリジン； １−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ； １−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール； ３−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； ４−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−４Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｂ］ピリジン； ３−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； ５−［２−［４−（フェニルメトキシ）フェノキシ］エチル］−５Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； ３−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジン； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジン； ４−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−４Ｈ−イミダゾ［４，５− ｂ］ピリジン； ５−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン； ３−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５− ｃ］ピリジン； ３−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン； １−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン； ４−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−４Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｂ］ピリジン； ３−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン； １−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン； ５−［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］−５Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾー ル，モノハイドロクロライド； ２，３，６，７−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−７−［２−［４−（フェニ ルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン； ３−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン； １−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン； ３−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン； １−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン； ５−［２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］−５Ｈ−イ ミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン； ３−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−３Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−１Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； ５−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−５Ｈ−イミダゾ ［４，５−ｃ］ピリジン； ７−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−７Ｈ−プリン； ９−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−９Ｈ−プリン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１Ｈ−プリン； ３−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３Ｈ−プリン，モ ノハイドロクロライド； ３−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、モノハイドロクロラ イド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン； ４−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，ハイドロクロライド ； ３−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン； ２−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン； １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン； ２−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン，モノ ハイドロクロライド； １−［［２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２− イル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン，モノ ハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−５−アミン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−６−アミン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｂ］ピリジニウム ４−オキシド； ３−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジニウム ５−オキシド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［ ４，５−ｃ］ピリジニウム ５−オキシド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−２−ピロリジン− エタノール，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−３−ピロリジノー ル； ヘキサヒドロ−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１ Ｈ−アゼピン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］アゾシン，モノハイ ドロクロライド； ２，５−ジメチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ −ピロリジン，モノハイドロクロライド； ２Ｓ−（メトキシメチル）−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ） エチル］−ピロリジン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ピペリジン，モノハ イドロクロライド； ２，６−ジメチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］ ピペリジン，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］ピペリジン，モノ ハイドロクロライド； ヘキサヒドロ−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］− １Ｈ−アゼピン，モノハイドロクロライド； ［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）ブチル］ピロリジン，モノハイド ロクロライド； ［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−１−［２−フェニルメ チル］ピロリジン，モノハイドロクロライド； エチル ベータ−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］ア ミノ］−４−ペンチノエート； エチル ベータ−［［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］ア ミノ］−４−ペンチノエート； フェニルメチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル ］（２−プロペニル）アミノ］プロパノエート； エチル ［［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）ブチル］アミノ］プロ パノエート； エチル ３−［メチル−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル ］アミノ］プロパノエート； メチル ３−［メチル［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］ アミノ］プロパノエート，水和物； エチル ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピル］（ピリ ジン−３−イルメチル）アミノ］プロパノエート； エチル ［メチルー［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）ブチル］アミ ノ］プロパノエート，トリエチルアミン塩； １，１−ジメチル−３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）プロピ ル］アミノ］プロパノール； フェニルメチル ２，２−ジメチル−３−［メチル［３−［４−（フェニルメチ ル）フェノキシ）プロピル］アミノ］プロパノエート； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ）エチル］−４−ピペリジン− カルボキシル酸 ヒドラジド； Ｎ−［２−（アミノカルボニル）エチル］−１−［２−［４−（フェニルメチル ）フェノキシ］エチル］−４−ピペリジンカルボキサミド； Ｎ−メチル−３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］ア ミノ］プロパンアミド； ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパ ンアミド； １−（４−モルホリニル）−３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ ］プロピル］アミノ］−１−プロパノン； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３−ピロリジンカ ルボキサミド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３−ピロリジンア セタミド； ［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−２Ｓ−ピロリジ ン−２−イル］メチル Ｎ−フェニルカルバメート； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−ピペリジン− カルボキシル酸，モノハイドロクロライド，水和物； １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−２Ｓ−ピロリジ ン−２−カルボキシル酸； ３−［［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］プロパ ン酸； ２−メチル−３−［メチル［３−［４−（フェニルメチル］プロピル］アミノ］ プロパン酸； ３−［［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］アミノ］プロパン 酸； ３−［メチル［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミノ］ プロパン酸； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−３−ピロリジンア ミン，ジハイドロクロライド； Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピロリジン− ３−イル］ウレア； アルファ−クロロ−Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エ チル］ピロリジン−３−イル］アセタミド，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−４−ピロリジンア ミン； Ｎ−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン− ４−イル］ウレア； ヘキサヒドロ−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペ ラジン，ジハイドロクロライド； ヘキサヒドロ−４−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１ −ピペラジンチオアミド； ヘキサヒドロ−４−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−１ −ピペラジンカルボキサミド； ヘキサヒドロ−１−メチルスルホニル−４−［２−［４−（フェニルメチル）フ ェノキシ］エチル］ピペラジン； Ｎ−［２−アルファ−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ ］エチル］ピペリジン−４−ベータ−イル］アセタミド； ４−ヒドロキシ−ｃｉｓ−２−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フ ェノキシ］エチル］ピペリジン，モノハイドロクロライド； ２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エタンアミン，モノハイドロクロラ イド； （±）エチル ２−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート； フェニルメチル ３−［［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ ］プロパノエート； フェニルメチル ３−［メチル［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］ アミノ］プロパノエート； メチル ８−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−８−アザ ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート； ３−［［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン酸； エチル １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−ア セテート，モノハイドロクロライド； エチル １−［２−［［５−（フェニルメチル）チエン−２−イル］オキソ］エ チル］ピペリジン−４−カルボキシレート； ３−［メチル［３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル］アミノ］プロパン 酸； フェニルメチル ３−［［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル］アミノ］ プロパノエート； ５−［１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン− ４−イル］−１Ｈ−テトラゾール； （ｃｉｓ）−２Ｒ，６−ジメチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノ キシ］エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド； ３−［［４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル］アミノ］プロパン酸； エチル １−［２−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エ チル］ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−［２−［４−（２−チエニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリ ジン−４−カルボキシレート； ３−［［３−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］プロピル ］メチルアミノ］プロパン酸，モノハイドロクロライド； メチル ３−［メチル［３−［４−（２−チエニルメチル）フェノキシ］プロピ ル］アミノ］プロパノエート； ３−［メチル［３−［４−（２−チエニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミ ノ］プロパン酸，モノハイドロクロライド； １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−カルボキシ ル酸，モノハイドロクロライド； メチル ３−［３−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］プ ロピル］メチルアミノ］プロパノエート； エチル １−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エ チル］ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−［２−［４−（３−チエニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリ ジン−４−カルボキシレート； メチル ３−［メチル［３−［４−（３−チエニルメチル）フェノキシ］プロピ ル］アミノプロパノエート； ５−［２−メチル−１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］ ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−テトラゾール，モノハイドレート； メチル ３−［［３−［４−（４−フルオロフェニル）フェノキシ］プロピル］ メチルアミノ］プロパノエート； １−［２−［４−［（４−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］ピ ペリジン−４−カルボキシル酸，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−（３−チエニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン−４ −カルボキシル酸，モノハイドロクロライド； ３−［メチル［３−［４−（３−チエニルメチル）フェノキシ］プロピル］アミ ノ］プロパン酸，モノハイドロクロライド； エチル １−［２−［４−［（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］ ピペリジン−４−カルボキシレート，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−［（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］エチル］ピペリジ ン−４−カルボキシル酸，モノハイドロクロライド； １−［２−［４−［（３−フルオロフェニル）メチル］フェノキシ］エチル］− ４−カルボキシル酸，モノハイドロクロライド； ５−フェニルメチル−２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］ピリジン； メチル（ｃｉｓ）−２Ｒ，６−ジメチル−１−［２−［４−（フェニルメチル） フェノキシ］エチル］ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル ３−［［４−［４−フェノキシフェノキシ］ブチル］アミノ］プロパノ エート； １−［２−［４−（２−チエニルメチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン−４ −カルボキシル酸，モノハイドロクロライド； 本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、慣用方法により下記の代 わりの工程の何れかにて調製される。下記の反応スキームは、出発材料、中間体 及び反応条件を含めて、式Ｉの化合物の調製のために採用されうる方法を記述す る。下記の用語は、ここにおいて使用されるように以下の表に示される定義を有 する。 定義 ＮＭＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド Ｍｅ メチル ＳｉｔＢｕＭｅ2 ｔ−ブチルジメチルシリル ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＨ エチルアルコール Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｅｔ3ＳｉＨ トリエチルシラン ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウム フルオライド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ｎＢｕ4ＮＢｒ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム ブロマイド ＴｓＣｌ トシルクロライド又はｐ−トルエンスルホニルクロラ イド ＴｓＯ トシレート又はｐ−トルエンスルホネート ＭｅＯＨ メチルアルコール ＡｃＯＨ 酢酸 Ｂｎ ベンジル ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート Ｐｈ3Ｐ トリフェニルホスフィン ＭＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸 ＬＡＨ リチウムアルミニウムハイドライド ＴｓＯＨ トシル酸又はｐ−トルエンスルホン酸 ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド ＤＳＣ ジスクシニルカルボネート ｎＢｕＯＨ ｎ−ブチルアルコール ＴＦＡＡ 無水トリフルオロ酢酸 Ｍｅ3ＳｎＮ3 トリメチル−錫アジド ＴＭＳ トリメチルシリル Ａｃ2Ｏ 無水酢酸 Ａｃ 酢酸 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｈｅｐ ヘプタン 式Ｉの化合物の調製は、以下に示される合成スキームの一つ以上によって達成 され得る。 スキーム１−４は、Ａｒ1及びＡｒ2が、独立してフェニル、置換フェニル、ピ リジル又はチエニル残基である式、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＯＨの置換フェノール類 を調製するための種々の方法を表す。 スキーム１は、Ａｒ2がフェニル残基である式Ａｒ1−ＣＨ2−Ａｒ2−ＯＨの化 合物の調製方法を示す。スキーム１は、出発材料として使用され得る２種類の関 連する前駆体化合物（１，２）を示している。化合物１は、ｐ−ブロモフェノー ルのアルキル化又はシリル化誘導体である。便利な出発材料１は、１−ブロ モ−４−メトキシフェノール（即ち、Ｒはメチルである）である。他方において 、化合物１は、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド又は他のシリル化試薬を 用いるｐ−ブロモフェノールのシリル化により容易に提供され得る（例２参照） 。いずれの場合においても、化合物１は、ＴＨＦ中、−７８℃の様なエーテル性 溶媒中で低温にてｔｅｒｔ−ブチルリチウムと反応し、アリールアルデヒド（Ａ ｒ1ＣＨＯ）により反応停止して化合物３を生じうる。同様に、化合物２から出 発して、ｐ−メトキシベンズアルデヒド又はｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドの シリル化誘導体（例１参照）が使用され得る。化合物２は、アリールリチウム（ Ａｒ1Ｌｉ）又はアリールマグネシウムブロマイド（Ａｒ1ＭｇＢｒ）と反応に付 されて、化合物３を生じうる。どちらの経路を選択するかに係わらず、化合物３ は、例えば炭素上パラジウムによる水素添加又はトリエチルシランを用いる還元 によって、化合物４を与える。化合物４は、ＴＨＦ中にてＴＢＡＦを使用するか （脱シリル化）、あるいは−７８℃にてメチレンクロライド中でＢＢｒ3を用い て（脱アルキル化）容易に脱保護され、化合物５を与える。 Ａｒ1が、パラ−ハロゲン置換フェニル残基である式Ａｒ1−ＣＨ2−Ａｒ2−Ｏ Ｈの化合物５については、このような化合物は、好ましくは化合物６のナトリウ ムボロヒドリド還元により化合物３を与え、続いて上述のように水素添加によっ て化合物５を与えることによって供給される。 スキーム２は、−Ａｒ2−ＯＨが、置換フェノールＲ8（Ｒ9）ＰｈＯＨであっ て、Ｒ8及びＲ9が前記定義を有する式Ａｒ1−ＣＨ2−Ａｒ2−ＯＨの化合物の調 製を表す。この反応順序において、置換フェノール７は、適当なアリーロイルク ロライドとの反応に付されて中間体アリーロイルエステル（示されていない）を 与え、これをＡｌＣｌ3の存在下で約１６０℃の温度に加熱してFries 転位を促 進し、これにより特異的に置換されたＡｒ2残基を有する所望の化合物８を与え る。化合物８は、２段階の還元工程（スキーム１、工程（ｃ）及び(ｄ)）を使用 して還元され得て、化合物９を与える。 スキーム３は、Ａｒ1が置換フェノールである式Ａｒ1−Ｏ−Ａｒ2−ＯＨのフ ェノール類の調製の一般的方法を示す。Ａｒ1は、４−アイオドアニソールと、U llmanカップリング反応において反応しうる任意の置換アリールフェノールであ ってよい。A．Moroz等、Russ．Chem．Rev.４３．６７９（１９７４）参照。Ullm an反応は、活性銅又はヨウ化銅の存在下で、約１５０℃〜２００℃の温度にて通 例、行われる。置換Ａｒ1残基を有する本発明の化合物を与えるために特に好ま しい置換フェノールは、４−フルオロフェノールである。 スキーム４は、式Ａｒ1−Ｏ−ピリジル−ＯＨ（即ち、Ａｒ2がピリジル）の化 合物の生成のための合成を示す。この反応において、２−アミノ−５−ブロモピ リジンが過剰量の適当なフェノール（Ａｒ1ＯＨ）と合わせられ、基本的にスキ ーム２に記述されるようにUllman反応を使用して結合させ、アミノピリジン誘導 体１０が与えられる。化合物１０は、ナトリウムニトリル／Ｈ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏを 用いてジアゾ化され、分解されて化合物１１を与える。 スキーム５は、式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＹＨ（１２）の化合物からの一般式Ａｒ1 −Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚ（式Ｉ）の化合物の調製を示す（式中、Ｒはエチレン であり、Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｒ20及びＲ21は、独立して 水素又は低級アルキルであり、またＡｒ1、Ｑ、Ａｒ2、及びＺは、先に定義され ている）。式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＹＨの化合物は、スキーム１−４に従って調製 されてもよく、あるいは４−ヒドロキシジフェニルメタン、４−ヒドロキシベン ゾフェノン、４−ベンジルオキシフェノール等を含めて商業的に入手されてもよ い。 式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＹＨ（１２）の化合物は、アミノアルキル残基が環状又 は非環状であってもよい種々のクロロエチルアミノアルキル類似体の何れかを用 いるアルキル化によって、本発明の化合物に変換されうる。Ｑがカルボニルであ る場合には、化合物１３のカルボニル残基が、スキーム１の工程（ｃ）及び（ｄ ）に示されるように−ＣＨ2−に還元される。 スキーム６は、Ｒが直鎖アルキレン残基である式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｏ−Ｒ− Ｚの化合物の現在において好ましい調製方法を示す。スキーム６は、アルキレン リンカー残基、Ｒ（式Ｉにおいて定義されるものと同様）を、化合物１５のフェ ノール性ヒドロキシル基に付加するための異なる反応経路を示し、このアルキレ ンリンカーは、反応性ハロゲン又はトシル酸基において終点となる。Ｒがエチレ ン（即ち、Ｒが炭素２個のリンカーを与える）化合物１７を生成する経路におい ては、化合物１５が、ｎＢｕ4ＮＢｒの存在下でＤＭＦ中にてエチレンカルボネ ートと反応に付され、化合物１６を与え、次いでこれがジクロロメタン及びピ リジン中でトシルクロライドとの反応に付されて、Ｘが−ＯＴｓである化合物１ ７を与える。 Ｒが、Ｃ3−Ｃ6アルキレン残基である場合には、化合物１５は、ＣＨ2Ｃｌ−( ＣＨ2)m−ＣＨ2Ｂｒ（式中、ｍは１−４である）と、ＤＭＦ及びＮａＨの存在下 で反応に付されてＸがＣｌである化合物１７を与える。 化合物１７は、Ｋ2ＣＯ3の存在下でＤＭＦ中において６０℃で、式ＺＨの窒素 含有化合物と反応に付されて、Ｚが、式Ｉの化合物について先に定義されるよう に非環状アミン残基、単環または二環式アミン残基、あるいは単環もしくは二環 式複素環芳香族残基である化合物１８を与える。 スキーム７は、Ａｒ2がチオフェンである式Ｉの化合物の調製方法を記述する 。 合成は、２−ブロモチオフェン又は２−アイオドチオフェンの、ｍ＝０−４であ る式ＣＨ2ＯＨ−(ＣＨ2)m−ＣＨ2ＯＨの末端置換ジオールとの反応を伴う。この ようなジオールは、エチレングリコール、１，３プロパンジオール、１，４ブタ ンジオール、１，５ペンタンジオール及び１，６ヘキサンジオールを含む。反応 は、溶媒としてのジオール中で、１２０℃にて銅（II）酸化物の存在下で行われ 、化合物１９が与えられる。化合物１９は、ＴＨＦ中で−７８℃にてｎＢｕＬｉ （２当量）を用いてチオフェン環上にてリチウム化され、化合物１９の対応する ５−リチウム化陰イオンを生じ、次いでこれは例えば便じるブロマイド等の適当 なアリールメチルブロマイド（Ａｒ1ＣＨ2Ｂｒ）を用いて消滅されて化合物２０ を与え、これはスキーム６（２０→２１→２２）に記述されるようにトシル化及 び引き続く除去によって、式Ｉの化合物に変換されうる。 スキーム８は、−Ｑ−Ａｒ2−が“−ＣＨ2Ｏ−フェニル−”であり、Ａｒ1が 種々のアリール残基（例えば、表１３参照）の何れかでよい式Ｉの化合物の合成 を記述する。合成は、Ａｒ1−Ｑ−がＰｈ−ＣＨ2−Ｏ−である式Ｉの化合物（２ １）から出発し、Ｈ2，４％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨを使用して化合物を脱ベンジル 化して中間体フェノール２４を与え、これを種々のアリールメチルブロマイドの 何れかを用いてＤＭＦ中にてＮａＨの存在下でアルキル化して化合物２５を与え る。適当なアリールメチルブロマイドは、スキーム７に掲げられるアリールメチ ルブロマイドに限定されることなく包含される。 スキーム９は、Ａｒ2が２，５−二置換ピリジニル残基である式Ｉの化合物の 調製方法を一般的に示す。このような本発明の化合物は、２−クロロ−５−ピリ ジン−カルボキシル酸の酸塩化物から出発して調製され得る。酸塩化物２６は、 適当なアリール化合物(Ａｒ1)と合わせられ、フリーデル−クラフトのアシル化 条件下で反応に付され、シクロピリジニル含有ケトン２７を与え、これは、Ｒ及 びＺが上述のように定義される式ＨＯ−Ｒ−Ｚの適当なヒドロキシアルキルアミ ノと反応に付されて化合物２８を与え、これが２工程還元（スキーム１の（ｃ） 及び（ｄ））に付されて、式Ｉの化合物である化合物２９を与える。 スキーム１０は、Ｒがアルキレンであり、Ｚが上記に定義される式ＨＯ−Ｒ− Ｚ３３の種々の化合物の調製を記述する。これらの化合物は、スキーム９、工程 ｂに記述される方法において使用され得る。スキーム１０においては、ベンジル オキシアルコール３０が、ピリジン及びメチレンクロライドの存在下で０℃にて トシルクロライドとの反応により、対応するトシレート３１に変換され、これは 、Ｋ2ＣＯ3の存在下でＤＭＦ中、６０℃にて式、 の２級アミンとの反応に付されて化合物３２を与える。化合物３２は、水素添加 ［Ｈ2／Ｐｄ、エタノール］されて、Ｒがアルキレンである式ＨＯ−Ｒ−Ｚ（３ ３）の化合物を与え、式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＯＨの化合物（スキーム１−４参照 ）と、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィ ンの存在下でＴＨＦ中にて結合されて、式Ｉの化合物である化合物３４を与える （O．Mitsunoba，Synthesis，1，（１９８１））。 本発明の別の実施態様においては、式、 （式中、ｒは１又は２であり、Ａｒ1、Ｑ、Ｘ及びＺは前記に定義される）の化 合物を含む。本発明のこの実施態様においては、該化合物は、リンカー基Ｒの部 分の５−または６−員環融合環（即ち、ジヒドロベンゾフラン又はテトラヒドロ ベンゾピラン）を介してのＡｒ2残基への融合のために回転的な制限を受ける。 スキーム１１を参照すると、化合物３５は、ＤＭＦ中にてナトリウムヒドリド の存在下でアリルブロマイド又は２−メチル置換アリルブロマイドを用いてアル キル化され、対応するＯ−アリルエーテル（示されていない）を与え、これは２ ３０℃に加熱されてクライゼン転位反応に付され、次いでクロロホルム中にてメ タクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて酸化的閉環反応によりアルコール３ ６を生じる。アルコール３６は、ピリジン／メチレンクロライド混合物中にて０ ℃でトシルクロライドとの反応に付され、対応するトシレート３７を生じ、次い でこれは、１級又は２級アミン、ＺＨ、又はＺが上記に定義される芳香族性窒素 を含む複素環ＺＨと縮合されて（ＤＭＦ中、炭酸カリウムの存在下にて）、式Ｉ の化合物である化合物３８を与える。 スキーム１２は、式３５のフェノール類からの本発明の化合物の調製方法を示 す。フェノール３５は、以下の６工程（工程（ａ）−（ｆ））を通してテトラヒ ドロベンゾピラン類似体に変換されうる。工程（ａ）においては、フェノール３ ５は、ジエチルカルバモイルクロライド、ＫＨ及びＤＭＦを使用して、対応する ジエチルカルバメート３９に変換される。工程（ｂ）においては、ジエチルカル バメート化合物３９は、次いでオルトリチウム化（ｓｅｃ．ブチルリチウム、Ｅ ｔ2Ｏ、ＴＭＥＤＡ）され、ＤＭＦにて消去されてアルデヒド４０を与える。該 アルデヒド４０は、工程（ｃ）においてアリルマグネシウムブロマイドとの反応 に付され、得られたアルコール４１は、工程（ｄ）において、ＴＨＦ中にて三酸 化硫黄／ピリジンを使用して還元され、次いでリチウムアルミニウムヒドリドの 添加によりフェノール４２を与え、これをフェノールのヒドロキシルに対してオ ルト位にてブト−３−エンにて置換する。フェノール４２を、ＣＨＣｌ2にてｍ ＣＰＢＡを使用して、エポキシド４３を介して２工程で酸化的に閉環し、次いで 工程（ｆ）にてＣＨＣｌ3中でトシル酸を用いて酸触媒エポキシド環開環により 、テトラヒドロベンゾピラン含有アルコール４４を与える。アルコール４４は、 更に対応するトシレート４５の形成を介し、次いでスキーム６に記述されるよう に式ＺＨの化合物にて置換して、式Ｉの化合物に変換されうる。 スキーム１３は、ヒドロキシエチレン残基を式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＯＨ（１５ ）のフェノールに結合させる為のスキーム６に示される方法の別法を示す。スキ ーム１３に表される方法においては、フェノール１５は、ナトリウムヒドリドの 存在下で、ＴＨＦ中にてｔ−ブチルブロモアセテートにてアルキル化されてｔ− ブチルエステル４７を生じ、次いでこれはＴＨＦ中にてＬＡＨにより還元されて ヒドロキシエチレン置換類似体Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ４８を 与える。 同様な反応順序において、ｔ−ブチルエステル４７は、ＴＨＦ中、−７８℃で のＬＤＡとの反応を介し、次いでアルキルハライド（Ｒ22Ｘ）を用いて−７８℃ にて消去することによってアルファ−アルキル化されてよい。得られるアルファ −置換エステル４９は、還元（ＴＨＦ中、ＬＡＨ）され、分枝鎖アルキレン残基 を有する化合物５０を与える。 スキーム１３に記述される合成経路は、直鎖又は分枝鎖アルキレン残基を有す る式Ｉの化合物を与えるスキーム６の工程（ｃ）及び（ｄ）において採用されう る。 スキーム１４は、式Ｉの化合物の調製のための、出発材料としてｔ−ブチルエ ステル４９を使用する更に別の合成経路を記述する。ここでは、ｔ−ブチルエス テルは、メチレンクロライド中でトリフルオロ酢酸を用いて脱保護され、対応す る酸５１を与え、これは次いでピリジン及びＤＭＦ中でＤＳＣを使用して、式、 のアミン化合物と結合されてアミド５２を生じる。記述されるように、Ｒ20及び Ｒ21は、独立して水素又はアルキルであり、場合により定義されるアミンは環状 アミンであってもよい。アミド５２は、Ｒ20及びＲ21のいずれもがＬＡＨに対し て反応性であるアミド、エステル、ニトリル等の官能性残基ではなく（かつ、そ れらを有していない）場合に、ＴＨＦ中でリチウムアルミニウムヒドリドを使用 して還元され得る。化合物５３は、式Ｉの化合物である。 スキーム１５は、２，６−ジメチルピペリジン、２，５−ジメチルピロリジン 等の立体的に妨害されるアミンを含んだ式Ｉの化合物の好ましい調製方法を表す 。この方法において、立体的に妨害されるアミンは、メチレンクロライド／ピリ ジン中にて０℃でクロロアセチルクロライドを用いてアシル化され、α−クロロ アミド５４を与える。式Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−ＯＨのフェノールの、α−クロロア ミド５４を用いるアルキル化［ＤＭＦ，ＮａＨ］は、アミド５５を与える。化合 物５５のアミド基が、ＬＡＨに対して反応性の残基である場合にのみ、ＴＨＦ中 でのＬＡＨを用いた化合物５５の還元は、式Ｉの化合物である化合物５６を与え る。 スキーム１６は、式Ｉの化合物の更に別の調製方法を記述するものであって、 ここにおいて化合物１５はＮａＨの存在下においてＤＭＦ中でブロモジメチルア セタール（６０）を用いてアルキル化され、アセタール５７が与えられる。引き 続くＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中でのトルエン−４−スルホン酸を用いる脱保護は、中間体 アルデヒド５８を与え、これは式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンを用いる還元的アミン化［ ＥｔＯＨ，ＫＯＨ，ＮａＢＨ3ＣＮ］に付されて、式Ｉの化合物である化合物５ ９を与える。 スキーム１７は、対応するトシレートの使用の代わりとして、中間体クロライ ド６０を使用する化合物６３及び６４の調製方法を示す。化合物６０は、アセト ニトリル中において、６０℃−７０℃にて１００倍過剰量のメチルアミンを用い てアミン化され、２級アミン６１を与える。化合物６１は、式Ｉの化合物である が、化合物６１は、ベンジルアクリレートエステル又はメチルアクリレートエス テルを用いて更に反応に付されて、やはり式Ｉの化合物である化合物６２を与え うる。エステル６２がベンジルエステルである場合には、水素添加［Ｈ2／Ｐｄ ／ＥｔＯＨ、２ｐｓｉにて］により、対応する酸６３に変換されてもよく；また 、エステル６２がアルキルエステルである場合には、ＴＨＦ中、６０℃にて６Ｎ 塩酸を用いて加水分解することによりハイドロクロライドエン６４として対応す る酸に変換されてもよい。 本発明の好ましい化合物のうちには、窒素含有残基（即ち、Ｚがここで定義さ れるものである）が、カルボキシル酸もしくはエステル残基、又はカルボキサミ ド、アシルヒドラジンアルキルアミド又はアラニンアミド残基等の少なくとも１ 個の極性残基を含むものである。 スキーム１８は、式Ｉのβ−アラニン−ベースの化合物としてもここに引用さ れる化合物６５の更なる修飾を例示する。化合物６５に代表されるものは、限定 されるものではないが、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、１−プロパナー ル、アセトン、メチル−エチルケトン等を含むＣ1−Ｃ4アルデヒド又はケトンを 用いて還元的にアミン化され、式Ｉの化合物である化合物６６を与える。化合物 ６６は、場合により、エーテル中、０℃にてメチルマグネシウムブロマイドを用 いた反応により、３級アルコール６７（やはり、式Ｉの化合物である）に変換さ れてもよい。 スキーム１９は、化合物６２のβ−アラニン残基の骨格中に１個又は２個のメ チル置換基を導入する方法を例示する。化合物６２は、順次、ＴＨＦ中−７８℃ にてＬＤＡとの反応によりアルファ−メチル化され、次いでメチルアイオダイド により消去されることによって、化合物６８又は化合物６９を与えてもよい。 スキーム２０及び２１は、種々の極性置換基を有する化合物７１又は化合物７ ２を生成するためのエステル含有−Ｚ基を含む化合物７０の修飾を示す。 スキーム２０は、エステル残基を有する化合物７０の修飾を表し、該エステル は、スキーム２０の式（ａ）−（ｈ）の“例示される反応”に示されるように、 アミン又はヒドラジン等の親核性試薬の付加により修飾され、化合物７０が与え られる。 スキーム２１は、エステル残基を有する化合物７０の、３種の反応：（１）塩 基性加水分解；（２）Ｒが低級アルキル又はベンジルの場合に好ましい酸加水分 解；又は（３）ＥｔＯＨ中における炭素上パラジウムによる水素添加分解の何れ かによる対応する酸への変換を示す。 スキーム２２及び２３は、式Ｉの化合物であるニトリル含有化合物７４の調製 の別法を示し、これは下記スキーム２４に記述される本発明の種々の化合物の調 製における中間体として便利に採用されうる。 スキーム２２において、カルボキサミド含有化合物７３のピリジン／ＴＨＦ中 における０℃での無水トリフルオロ酢酸を用いる脱水は、対応するニトリル含有 化合物７４を与える。 スキーム２３は、スキーム２２に類似する化合物７４の合成経路を示す。スキ ーム２３において、ｔ−ブトキシカルボニル−保護（即ち、ＢＯＣ−保護）ピペ リジンアミド７５は、スキーム２２に記述される条件（ＴＦＡＡ／ピリジン）を 使用して脱水され、保護ニトリル７６を与える。ニトリル７６のメチレンクロラ イド中、０℃におけるトリフルオロ酢酸を使用する脱保護は、対応する２級アミ ンを与え、これは基本的にスキーム６（工程ｄ）に記述されているようにして化 合物１７と結合されて、スキーム２４に記述されているように使用され得る本発 明のニトリル含有化合物を与える。 スキーム２４は、化合物７８のニトリル残基を修飾して、本発明の種々の化合 物を与えるために使用され得る幾つかの反応経路を示す。工程（ａ）において、 化合物７８のニトリル残基は、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル コール性溶媒中でヒドロキシルアミンと縮合され、対応するヒドロキシアミジン ７９を与え、これは本発明の化合物であると共に、このスキームの工程（ｂ）の 中間体でもある。面して、工程（ｂ）においては、ヒドロキシルアミジン７９は 、エタノール中で、炭素上のパラジウムにて水素添加され得、本発明の化合物で ある対応するアミジン８０を与える。別法として、ヒドロキシルアミジン７９は 、トルエン中、６０℃にてホスゲンを用いて閉環され得、本発明の化合物である ８１を生じる。スキーム２１は、更に工程ｄにおいて、ニトリル７８をトリメチ ル−スズアジドと、キシレン中で１３０℃にて反応させて、本発明の化合物であ る対応するテトラゾール含有化合物８２を与えることも示している。 スキーム２５は、アセトアミド基（化合物８３）を用いて誘導される環状アミ ン残基を有する化合物の修飾を例示し、アセトアミド残基が１級アミンに変換さ れ（ＨＣｌ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ ８０℃−１００℃）、化合物８４を与え、これ は次いで、ウレア残基（ＴＭＳ−ＮＣＯ）へと修飾されて化合物８５を与えるか 、あるいはアルファ−クロロアミド残基へと修飾されて化合物８６を与えること も できる。化合物８４、８５及び８６は、本発明の化合物である。 ピペラジン残基を含む本発明の化合物８７は、スキーム２４に記述されている と本質的に同様な方法にて誘導され、スキーム２６に例示されるようにメチルス ルホンアミド−含有化合物８８、チオウレア−含有化合物８９又はウレア−含有 化合物９０を含む誘導ピペラジン化合物を生じることもできる。 スキーム２７は、４−置換２−メチルピペラジン残基を有する本発明の化合物 の調製方法を示す。スキーム２７において、ジ−保護４−ピペラドール９１は、 P．Beak 等、J．Org．Chem．５８，１１０９（１９９３）の方法を使用して、２ −位においてメチル化される。２−メチル誘導体９２は、０℃にてメチレンクロ ライド中でトリフルオロ酢酸を使用して脱保護され、２級アミン９３を生じ、次 いでこれは、スキーム１４、工程（ｂ）に記述される方法を使用して、式Ａｒ1 −Ｑ−Ａｒ2−ＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物に結合される。得られるアミド９４は、室 温にてＴＨＦ中でＬＡＨを用い、一工程で還元および脱シリルされ得、本発明の 化合物であるｔｒａｎｓジ−置換ピペラジン９５を与えうる。 別法として、アミド９４は、脱シリル化（ＴＢＡＦ）されてアルコール９６を 与えてもよく、これは４工程の反応段階（工程（ｆ）（１）−（ｆ）（４））に 付されて２−メチル，４−アミノピペラジン９７を与える。 ４工程の反応スキームは、アルコール９６を、０℃にてメチレンクロライド／ ピリジン中でＴｓＣｌと反応させ、対応するトシレートを与え、これをＤＭＦ（ ６０℃−８０℃）中でナトリウムアジドを用いて除去し、変換された立体化学（ 即ち、ｔｒａｎｓ→ｃｉｓ）を有する対応するアジドを与えることを含む。該ア ジドは、メタノール中、４％炭素上パラジウムにて大気圧下で水素添加され、式 、 の対応するアミンを与え、そのアミド官能基は、室温にてＴＨＦ中でＬＡＨによ り還元され、化合物９７を与える。化合物９７の４−アミノ残基の場合により行 われるアシル化は、化合物９８を与える。 スキーム２８は、ｃｉｓ ２−メチル，４−置換ピペリジン１００（ここにお いて使用されるように“ＺＨ”に包含される化合物である）の調製方法を示し、 この化合物は、スキーム６に記述されるようにカップリング反応において結合さ れ得て、式Ｉの化合物を与える。スキーム２８は、商業的に入手可能な２−クロ ロ−６−メチルピペリジン−４−カルボニルクロライド(Maybridge Chem.)を用 いて出発し、これは以下の何れか一つとの反応に付される：（１）水酸化アンモ ニウム；（２）メタノール；又は（３）メチルアミン。それぞれの反応は、０℃ にてメチレンクロライド中で行われてよく、Ｒが、それぞれ（１）ＮＨ2；（２ ）ＯＣＨ3；又は（３）ＮＨＣＨ3である式９９の置換ピリジンを与える。化合物 ９９は、ルテニウム触媒（例えば、活性炭上の５％ルテニウム）により、１４０ ℃、６０ｐｓｉにて水素添加され、ｃｉｓ ２−メチル，４−置換ピペリジン１ ００を与える。 スキーム２９は、ｃｉｓ ２，６−ジメチル，４−置換ピペリジン１０３及び １０５（ここにおいて定義されるように、この化合物も“ＺＨ”に包含される化 合物である）の調製方法を示し、これはスキーム６に記述されるようにカップリ ング反応において結合され得て、式Ｉの化合物を与える。スキーム２９は、Feel y 等、ＪＡＣＳ ８１，４００４（１９５９）の方法に従って調製される２，６ −ジメチル−４−シアノピリジン１０１を用いて出発する。化合物１０１は、エ タノール中の塩基性化酸化水素を使用して加水分解されて１級アミド１０２を与 え、次いで、これはスキーム２８にて記述される条件下で水素添加されて対応す るトリ−置換ピペラジン１０３を与える。 別法として、１級アミド１０２は、メタノール中においてＨＣｌ（ｇ）を使用 してエステル化されて対応するメチルエステルを与えてもよく、これは次いで、 スキーム２８に記述されるようにして水素添加されて、対応するトリ−置換ピペ リジン１０５を与えることもできる。 スキーム３０は、２−メチル，４−置換ピペリジン及び２，６−ジメチル，４ −置換ピペリジン１０８の調製方法を示し、これは、スキーム６に記述されるよ うに結合され得て、本発明の化合物を与える。スキーム３０において、化合物１ ０６は、R．F．Evans 等、ＪＯＣ ２７，１６６５（１９６２）の方法、及び次 いでR．J．Martins 等、ＲＥＣＵＥＩＬ ８６，６５５（１９６７）の方法の組 合せによって調製され得る。化合物１０６は、無水酢酸及びピリジンを使用して アセチル化され、得られたアセトアミド１０７はスキーム２８に記述される条件 にて水素添加されて化合物１０８を与える。 スキーム３１は、置換トロポン類（ここにおいて“ＺＨ”として引用される） の調製方法を示し、このトロポン類は、スキーム６に従って、結合されて、本発 明の化合物を与えることもできる。スキーム２８において、トロポン１０９（商 業的に入手可能なＮ−メチルトロポンから誘導されうる）は、０℃にてＫ2ＣＯ3 の存在下、ＤＭＦ中でベンジルブロマイドによりＮ−ベンジル化されて１００を 与え、これはジメチルシリルジチアンから誘導されるリチウム陰イオンを用いて ホモロゲートされ得（ＴＨＦ，ｎＢｕＬｉ，０℃）、ジチアン付加物１１１を与 える。ジチアン付加物１１１は、メタノール中で塩化水銀−触媒による加水分解 を使用して対応するメチルエステルに変換されてメチルエステル１１ ２を与え、これは６０ｐｓｉ、炭素上水酸化パラジウムにより、メタノール／濃 塩酸中にて水素添加することにより脱ベンジル化され、カルボキシメチル−置換 トロパン１１３を与える。このようなカルボキシメチル−置換トロパン類は、ス キーム２０及び２１に記述される方法に従って、更に修飾されてよく、広範囲に わたる種々のトロパン類を与えることは理解されなければならない。 スキーム３２は、商業的に入手可能なメチル−１−ベンジル−５−オキソ−３ −ピロリジンカルボキシレート１１４からの、３−置換ピロリジン１１９の調製 を示す。スキーム３２の工程（ａ）において、化合物１１４は、ＴＨＦ中、室温 にてＬＡＨにより還元されてアルコール１１５を与え、次いでこれは、還流下で チオニルクロライドとの反応に付されて、対応する塩化物１１６を与える。次い で、化合物１１６は水性ナトリウムシアニドを用いて１００℃にて４８時間処理 され、ニトリル１１７を生じる。メタノール性ＨＣｌ中でのニトリル１１７の加 水分解は、メチルエステル１１８を与え、これは水素転位−水素添加条件（１， ４−シクロヘキサジエン，メタノール，１０％Ｐｄ／Ｃ）を用いて脱ベンジル化 され、３−置換ピロリジン１１９を与えうる。 スキーム３３は、２−（カルボベンジルオキシ）２−アザビシクロ［２．２． １］ヘプタン−５−オン１２０からの［２．２．１］−２−アザ−ビシクロヘプ タン１２３の調製のための３−工程方法を示す。化合物１２０はF．Ivy Carrol 等、J．Med．Chem．３５，２１８４（１９９２）により記述されるようにして調 製される。化合物１２０は、ＴＨＦ中、５０℃−７０℃にてメチル（トリフェニ ルホスホルアニリジン）アセテートと縮合され、α，β不飽和エステル１２２を 与える。化合物１２２は、脱カルボベンジルオキシル化［５％Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯ Ｈ，ａｑ，ＨＣｌ］されて、対応するアミンを与える。 スキーム３４は、２−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン又は２−アザ［２ ．２．１］ビシクロオクタン残基を含むものとして特徴づけられる本発明の化合 物の調製を示す。トシレート１２４は、ＤＭＦ中でナトリウムアジドを用いて除 去され、対応するアジド１２５を与える。アジド１２５は、ＴＨＦ中でＬＡＨを 用いて還元され、対応する１級アミン１２６を与える。更に、１級アミン１２６ は、シクロペンタジエン又は１，３−シクロヘキサジエンの存在下で、アザ・デ ィールス−アルダー反応［４０％ホルムアルデヒド水溶液、１Ｎ ＨＣｌ中］に おいて縮合され、アザビシクロアルケン類１２７を与えてもよく、これは更に４ ％の炭素上パラジウムにより、５ｐｓｉでエタノール中にて水素添加されて、化 合物１２８を与えることもできる。化合物１２６、１２７及び１２８は、本発明 の化合物である。 スキーム３５は、３−アザ［３．２．１］ビシクロオクタン−７−メトキシカ ルボニル残基を有する化合物１３３の調製を記述する。５−ノルボルネン−２− カルボキシレートは、メチルアイオダイド及び炭酸カリウムを含むＤＭＦ中にて エステル化される。得られるメチルエステル１３０は、触媒として４酸化オスミ ウムを使用し、アセトン／Ｈ2Ｏ中でＮ−メチルモルホリンオキシドを触媒再循 環のために使用して、ジヒドロキシル化される。得られるジオール１３１は、ｔ −ブタノール中で過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を用いて切断され、ジアルデヒド １３２を与える。ジアルデヒド１３２と、アミン１２６とのメタノール中での縮 合、及び引き続くナトリウムシアノボロヒドリドを用いる還元によって、本発明 の化合物である化合物１３３を与える。 例１ ＤＭＦ（５０ml）中の４−ヒドロキシベンジルアルデヒド（１２．３ｇ、０． １mol，Aldrich）の撹拌溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(１８． １ｇ、０．１２mol)及びイミダゾール(１７ｇ、０．２５mol)を添加した。該混 合物を室温で１６時間撹拌し、ペンタン（２００ml）にて希釈した。有機層を水 （３Ｘ）及び食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、減圧下で濃縮して２ ５ｇの標記化合物を黄色オイルとして得た。得られた生成物は、以下の性質を有 していた：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致す る。Ｍ+＝２３６ 例２ 例２の化合物は、４−ヒドロキシベンジルアルデヒドを４−ブロモフェノール に置き換えて、例１に記述されるのと同様な方法にて調製された。得られた生成 物は、以下の性質を有していた：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトラムは提 案された構造に合致する。元素分析、Ｃ12Ｈ19ＯＳｉＢｒ・０．４Ｈ2Ｏについ ての理論値：Ｃ、４８．９４；Ｈ、６．７８；実測：Ｃ、４８．８２；Ｈ、６． ７３。Ｍ+＝２８７ 例３ 標記の化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを置き換えて、例４４と同 様な方法にて調製された。粗製のアルデヒドをクロマトグラフィ（シリカゲル、 メタノール／メチレンクロライド／水酸化アンモニウム、５／９４／１）にかけ て、コハク色のオイルを得た。得られた生成物は、以下の性質を有していた：Ｈ ．Ｒ．Ｍ．Ｓ．Ｃ13Ｈ17ＮＯ2について理論値： Ｍ+＝２１９．１２５９、実測 ：２１９．１２３９。 例４ ２−ブロモチオフェン(８１５mg、５ミリモル、Aldrich)を乾燥ＴＨＦ（２０m l）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液３．４m L）を添加し、該反応物をアルゴン下で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１mL）中の例 １のアルデヒド（１．１８ｇ、４ミリモル）を添加し、該反応混合物を１．５時 間で室温まで暖めた。水を添加し、該溶液を酢酸エチル（３Ｘ３０mL）により抽 出した。合わせた有機層を、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、濾過 し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ（２０／８０）を溶離液と して使用してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、１６０mgの化合物を黄色 オイルとして得た。得られた生成物は、以下の性質を有していた：1Ｈ ＮＭＲ ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致する。 表１に例示される化合物は、２−ブロモチオフェンを示されるアリール（ハラ イド）化合物に置き換えたことを除いて、基本的に上記例４に記述されたように して調製された。 例１０ ４−ブロモアニソール(１．５ｇ、８ミリモル、Aldrich)を、乾燥ＴＨＦ（３ ５mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ溶液５mL ）を添加し、該反応物をアルゴン下で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１mL）中の３− ピリジンカルボキシアルデヒド（８５６mg、８ミリモル）を添加し、該反応混合 物を１．５時間で室温まで暖めた。水を添加し、該溶液を酢酸エチル（３Ｘ３０ mL）により抽出した。合わせた有機層を、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾 燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ（２０／８０ ）を溶離液として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ、１ｇの化合 物を白色固体として得た。得られた生成物は、以下の性質を有していた：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致する。元素分析、Ｃ13 Ｈ13ＮＯ2・０．１Ｈ2Ｏについての理論値：Ｃ、７１．９４；Ｈ、６．１３； Ｎ、６．４５、実測：Ｃ、７２．０４；Ｈ、６．１９；ＮＮ６．３９。 例１１ 例４の生成物（０．５ミリモル）をＥｔ3ＳｉＨ(０．５mL、Aldrich)及びＴＦ Ａ（０．４mL）と混合し、室温にてアルゴン下で６時間撹拌した。該反応混合物 を濃縮し、得られた残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液にて塩基性にした。該反応溶液 をエーテル（３Ｘ１０mL）にて抽出した。合わせた有機層を食塩水にて洗浄し、 乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過した。濾液を濃縮して、１６０mgの生成物を得た 。得られた生成物は、次の工程にて完全に性質決定された。例１４８参照。 表２に例示される化合物は、例４の化合物を例５−１０の前駆体化合物に置き 換えたことを除いて、基本的に例１１に記述されたと同様に調製された。 例１８ 例１１の生成物を、テトラブチルアンモニウムフルオライド(１Ｍ溶液を２． ５mL、Aldrich)にて処理し、該混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下 で除去し、得られた残渣を水及びエーテルにて処理した。有機層を分離し、水に て２回、及び食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、減圧下で濃縮して 、９０mgの標記化合物を黄色オイルとして得た。得られた生成物は、次の工程に て完全に性質決定された。例１４８参照。 表３に例示される化合物は、例１１の化合物を表３に示されるシリル化前駆体 化合物に置き換えたことを除いて、基本的に例１８に記述されたと同様に調製さ れた。 例２４ 例１７の生成物（５００mg、２．５ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）に溶 解し、−７８℃に冷却した。ボロントリブロマイド(ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ溶液の ３mL、Aldrich)を添加し、該反応混合物を１時間で室温まで暖めた。該反応混合 物を６時間撹拌を継続した。水を添加し、反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2（３０mLＸ３） にて抽出した。合わせた有機層を食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、 濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物は、以下の性質を有していた：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致する。Ｍ+＝１８ ５ 例２５ ４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン（２ｇ、９．３ミリモル）を ＥｔＯＨ（８５mL）及び水（１７mL）に溶解し、０℃に冷却した。ナトリウムボ ロヒドリド（１．７ｇ、４６ミリモル）を添加し、該混合物を室温にて１６時間 撹拌した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨにて処理し、酢酸エチルにて抽出した。有機 層を食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、濃縮した。残渣を、例１１に 記述したと同様な方法で脱酸素した。得られた生成物は、以下の性質を有してい た：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致する。元 素分析、Ｃ13Ｈ11ＯＦ・０．１Ｈ2Ｏについての理論値：Ｃ、７６．５３；Ｈ、 ５．５３；実測：Ｃ、７６．４９；Ｈ、５．４６。Ｍ+＝２０２。 例２６ ベンゼン（３０mL）中の４−メトキシフェニル酢酸（３．３２ｇ、２０ミリモ ル）の溶液に、オキサリルクロライド（２．０mL、２３ミリモル）及び続いて１ 滴のＤＭＦを添加した。該混合物を２５℃にて１．５時間撹拌し、濃縮した。エ ーテル（５０mL）中の粗製の酸塩化物溶液に、０℃にてジアゾメタンエーテル溶 液をＮ2の発生が止まるまで添加した。ＨＢｒガスを溶液に０℃にて３０分間通 気した（Ｎ2が発生しなくなるまで）。該溶液を水、希ＮａＨＣＯ3及び食塩水に て洗浄し、エーテル層をＮａ2ＳＯ4にて乾燥させ、濃縮して褐色オイルを得、こ れを更に精製することなく使用した。 例２７ ジオキサン中のチオホルムアミド溶液を、７０mLのジオキサン中でホルムアミ ド（１．５mL、４３ミリモル）及びＰ2Ｓ5（３．３ｇ、７．３ミリモル）を２時 間還流することにより調製した。該溶液を、１０mLのジオキサン中の例２６の生 成物（１．０ｇ、４．１ミリモル）及び２ｇのＭｇＣＯ3の溶液に添加し、混合 物を１時間還流した。混合物を冷却し、エーテル及び１Ｎ ＮａＯＨに注入した 。エーテル層を分離し、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。 １０：１から５：１までのヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュク ロマトグラフィにて標記化合物を無色のオイルとして得た。 例２８ ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中の例２７の生成物（０．５２ｇ、２．５３ミリモル） の溶液に、−７８℃にてＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｎ ＢＢｒ3を８mL添加し、混合物を −７８℃にて２０分間、及び２５℃にて１６時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏに注 入し、ＣＨ2Ｃｌ2を分離し、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し て生成物をほう酸錯合体として得た。生成物をメタノールに溶解し、濃 ＨＣｌにて処理した。２５℃にて２５時間撹拌後、混合物を濃縮して標記化合物 をオイルとして得た。 例２９ 例２９の化合物を、４−フルオロ−４−’ヒドロキシベンゾフェノンを４−ク ロロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンに代えて、例２５に記述されたと同様な 方法にて調製した。得られた生成物は、以下の性質を有していた：1Ｈ ＮＭＲ ：３００ＭＨｚスペクトラムは提案された構造に合致する。元素分析、Ｃ13Ｈ11 ＯＣｌ・０．７Ｈ2Ｏについての理論値：ＣＮ６７．５１；ＨＮ５．４０；実測 ：Ｃ、６７．４６；Ｈ、５．３１。Ｍ+＝２１８。 例３０ メチレンクロライド（１００mL）中の２−クロロフェノール(５ｇ、３８．９ ミリモル、Aldrich)及びピリジン（３．２mL、４０ミリモル）の撹拌溶液に、ベ ンジルクロライド（０．１mL）を１５分間で滴々添加した。溶液を室温にて４時 間撹拌し、次いで砕いた氷（１００mL）上に注ぎ、室温まで暖めて１８時間撹拌 した。混合物を１００mLの酢酸エチルにて抽出し、該酢酸エチルを１０％ＨＣｌ 水溶液（２５mL）、水（２５mL）、１０％ＮａＯＨ水溶液、水（２５mL）、飽和 食塩水（２５mL）にて洗浄し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。濾過の後、ロータリ ーエバポレータにて減圧下で揮発性成分を除去した。この反応は定量的であるも のと考えられた（ＴＬＣ分析にて２−クロロフェノール波存在しなかった）。こ の粗製のベンゾエート（１．１ｇ）を、更に精製することなく、塩化アルミニウ ム（１ｇ、７．５ミリモル）を小分けにして５分間で処理した。次いで、この混 合物を、１６０℃（油浴温度）にて２時間加熱した。得られた褐色の物質を室温 まで冷却し、砕氷／濃ＨＣｌ（体積で１：１、全体積１００mL）にて３０分間処 理した。次いで、水性混合物を、酢酸エチルの５０mL分、２回にて抽出した。合 わせた抽出物を、１０％ＮａＯＨ水溶液（２５mL）にて２回洗浄した。これらの 塩基抽出物を合わせ、酢酸エチル（２５mL）にて洗浄した。次いで、該塩基抽出 物を濃塩酸の滴下による添加にて酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水にて洗 浄した。これにより標記化合物０．６３ｇ（５９％）を得た。 Ｃ13Ｈ9 35ＣｌＯ2についてのＨＲＭＳ（Ｍ+） 理論値： ２３２．０２９１ 実測： ２３２．０３１０。 表４に例示される化合物は、２−メトキシフェノール、安息香酸及びポリリン 酸から１２０℃にて１時間で調製された例３９を除いて、開示された置換基を２ −クロロフェノールに代えて用い、基本的に例３０に記述されたようにして調製 された。 例４０ 丸底フラスコ内で、４−フルオロフェノール（８．８ｇ、７８．５ミリモル） およびＫＯＨ（４ｇ、７１．３ミリモル）を一緒にブンゼンバナーを用いて加熱 して、ＫＯＨを溶解した。触媒量の活性化Ｃｕ（〜１００mg）を添加し、次いで ４−ヨウドアニソール（１５ｇ、６４ミリモル）を添加した。この混合物を１６ ０℃で１．７５時間加熱し、次いで冷たい稀水性ＮａＯＨ中に注ぎ入れた。この 溶液をエーテルにより３回抽出し、集めた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。４０：１ ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃを用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフイに付し、生成物 （３．７ｇ、１７ミリモル）を無色油状物として得た： 元素分析：Ｃ13Ｈ11ＦＯ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．５５；Ｈ，５．０８ 実測値：Ｃ，７１．４４：Ｈ，５．１３ 例４１ 例４０の生成物（１．４５ｇ、６．６４ミリモル）を、−７８℃においてＣＨ2 Ｃｌ2４０ml中で撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｎ ＢＢｒ3７mlを添加した 。０℃で３０分間、次いで２５℃で２０時間撹拌した後に、この混合物をＨ2Ｏ 中に注ぎ入れた。このＣＨ2Ｃｌ2を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥させ、次いで濃縮した。ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させ、生成物を白 色固形物として得た：融点：９１〜９４℃。 元素分析：Ｃ12Ｈ9ＦＯ2・０．１Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６９．９７；Ｈ，４．５０ 実測値：Ｃ，６９．９３；Ｈ，４．５４ 例４２ 丸底フラスコ内の過剰量のフェノール（４ｇ）に、Ｋ2ＣＯ3（３．２ｇ、２３ ．２ミリモル）、ＣｕＩ（１１０mg、０．５８ミリモル）および２−アミノ−５ −ブロモピリジンを添加した。この反応混合物を、１８０℃で１６時間撹拌し、 室温まで冷却させ、次いで１０％ＮａＯＨ ５０mlにより稀釈した。この水性層 を各回４０mlの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮し、 次いで４mmクロマトトロンプレート上でクロマトグラフイに付した（２０％酢酸 エチル／８０％ヘキサン）。この生成物はＮＭＲにより同定し、次例で使用した 。 例４３ ４０Ｎ Ｈ2ＳＯ4２０ml中の例４２の生成物（１．５ｇ、８．１ミリモル）に 、０℃でＮａＮＯ3（６８５mg、８．１ミリモル）を添加した。この反応混合物 を室温で０．５時間撹拌し、次いで水５０mlを添加した。この反応混合物を酢酸 エチル１００mlにより抽出し、この有機層を乾燥させ、次いで溶媒を減圧で除去 した。この粗製固形物を５０％ＣＨ2Ｃｌ2／５０％ヘキサンから再結晶させ、表 題の化合物を得た。 例４４ １−［２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル］ピロリジン ＤＭＦ ３０ml中の４−フェノキシフェノール（０．５６ｇ、３．０ミリモル ）、１−（２−クロロエチル）−ピロリジンＨＣｌ（０．５１ｇ、３．０ミリ モル）および粉末状Ｋ2ＣＯ3（１．２ｇ、８．７ミリモル）の溶液を、８０〜９ ０℃で１５時間撹拌した。この溶液を冷却させ、Ｅｔ2Ｏおよび水中に注ぎ入れ 、次いでこのエーテル層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ 、次いで減圧で濃縮し、褐色油状物０．７９ｇを得た。この粗製生成物を２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配を用いて、シリカゲル 上でフラッシュクロマトグラフイに付し、表題の化合物（０．６５ｇ、７６．５ ％）を明るい黄色油状物として得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ21ＮＯ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７６．３０；Ｈ，７．４７；Ｎ，４．９４ 実測値：Ｃ，７６．５１；Ｈ，７．５０；Ｎ，４．８４ ４−フェノキシフェノールの代わりに、指定のフェノール化合物を使用し、基 本的に例４４に記載のとおりにして、下表に例示した化合物を製造した。 例６６ 例４６からの生成物（０．１０３ｇ、０．３５ミリモル）を、触媒として４％ Ｐｄ／Ｃを使用し、５ｐｓｉＨ2圧力下に２５℃で４時間、水素添加した。この 溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのプラグに通して濾過し、 表題の化合物（０．０９３ｇ、０．３１５ミリモル）を無色油状物として得た：1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８３（４Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２ ．８７（６Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．８３（２Ｈ，ｄ），７．０８ （２Ｈ，ｄ），７．１９（３Ｈ，ｔ），７．２８（２Ｈ，ｔ）；ＨＲＭＳ，ｍ／ ｚ２９５．１９２８（Ｃ20Ｈ25ＮＯに対する計算値：２９５．１９３６）。 例６７ 例４７からの生成物（０．５ｇ、１．６９ミリモル）、１，２−エタンジチオ ール（０．２８ml、３．３８ミリモル）およびＢＦ3・２ＡｃＯＨ（０．４７ml 、３．３８ミリモル）を一緒にし、２５℃で２１時間撹拌した。この混合物をＥ ｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ3中に注ぎ入れ、次いでこのＥｔＯＡｃを１５％ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮して、 粗製チオケタール化合物を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の１，３−ジブロモ−５ ，５−ジメチルヒダントイン（０．４８ｇ、１．６９ミリモル）の溶液を−７８ ℃に冷却し、次いでフッ化水素−ピリジン（０．８ml、３．５ミリモル）を添加 し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中のチオケタール化合物の溶液を添加した。−７ ８℃で１時間撹拌した後に、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水性 ＮａＨＣＯ3中に注ぎ入れ、次いでＣＨ2Ｃｌ2を分離し、ブラィンで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を得た。２：１ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配を用いて、シリカゲル上でフラッシ ュクロマトグラフイに付し、表題の化合物（０．１０８ｇ、２０％）を明るい黄 色の油状物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ １．８２（４Ｈ，ｍ）， ２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｔ），６．９ ４（２Ｈ，ｄ），７．４４（７Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ，ｍ／ｚ ３１７．１５８３ （Ｃ19Ｈ21ＮＯＦ2対する計算値：３１７．１５９１）。 例６８ 出発物質として４−ベンジルチオフェノールを用い、８０℃で６．５時間撹拌 して、例４４と同一の方法で表題の化合物を製造した。この粗製生成物を、エタ ノール性ＨＣｌで処理し、エーテルにより洗浄した後に、ＨＣｌ塩を白色固形物 として得た：融点：１３７〜１３９℃； 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＳ・ＨＣｌに対して計算して： 計算値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，７．２４；Ｎ，４．１９；Ｃｌ，１０．６２ 実測値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，７．２７；Ｎ，４．１５；Ｃｌ，１０．３６ 例６９ ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中の例６８からの生成物（０．５ｇ、１．５ミリモル） および８０〜８５％ｍＣＰＢＡ（０．３２ｇ、〜１．５ミリモル）の溶液を、０ ℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで１００：１：１〜１００：４ ：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ勾配を用いて、シリカゲル上でフ ラッシュクロマトグラフイに付した。エタノール性ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を生 成させ、濃縮した後に、表題の化合物を白色固形物として得た：融点：１８０〜 １８２℃（ｄ）； 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＯＳ・ＨＣｌに対して計算して： 計算値：Ｃ，６５．２２；Ｈ，６．９１；Ｎ，４．００；Ｃｌ，１０．１３ 実測値：Ｃ，６５．１６；Ｈ，７．２０；Ｎ，３．９５；Ｃｌ，９．８４ 例７０ アミノピリジン（５８６mg、６．２ミリモル）をメタノール２ml中に溶解した 。このピリジンに、５Ｎ ＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨ ２mlを添加し、次いで例３から のアルデヒド化合物を添加した。この混合物にホウ水素化シアノナトリウム（６ ０mg）を添加し、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、１０％水酸化ナ トリウム２０mlに入れ、次いで酢酸エチル３×５０mlにより抽出した。有機層を 集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮して、褐色油状物を得た。 この粗製生成物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、メタノール／メチレン クロライド／水酸化アンモニウム ２／９７．５／０．５）、黄色結晶を得た。 この生成物は下記の性質を有していた： 元素分析：Ｃ18Ｈ24Ｎ3Ｏ・０．２５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．６１；Ｈ，７．８５；Ｎ，１３．９２ 実測値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，７．８４；Ｎ，１３．７８ 例７１ 出発物質として４−フェノキシアニリンを用い、６０℃で２０時間撹拌して、 例４４と同一の方法で表題の化合物を製造し、黄褐色固形物を得た。この生成物 を、ＭｅＯＨに溶解し、次いでエタノール性ＨＣｌで処理し、濃縮した後に、Ｈ Ｃｌ塩を得た。再結晶して、生成物のＣＯ2錯体を白色板状物として得た：融点 ：２０２〜２０２．５℃； 元素分析：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・ＣＯ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，６．３９；Ｎ，７．７２；Ｃｌ，９．７７ 実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．５９；Ｃｌ，９．８１ 例７２ ＴＨＦ（１０ml）中の６−クロロニコチン酸（１ｇ、６．３５ミリモル；アル ドリッチ［Ａｌｄｒｉｃｈ］）の撹拌溶液に、オキザリルクロライド（０．５６ ml、６．３５ミリモル）を添加した。ＤＭＦ滴を添加して反応を開始させた後に 、この混合物を室温でさらに１０分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、次いでこ の酸クロライド生成物をベンゼン（２０ml）中に溶解した。ＡｌＣｌ3（２．１ ｇ、１５．９ミリモル）を次いでゆっくり添加し、この反応混合物を１．５時間 、還流下に撹拌した。この混合物を次いで、濃縮し、シリカゲルパッドに通して 、フラッシュクロマトグラフイに付し（１０％ＥＡ／９０％ヘキサン）、淡黄色 固形物を得た。生成する生成物は下記の性質を有していた： 元素分析：Ｃ12Ｈ8ＮＯＣｌに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，３．７０；Ｎ，６．４４ 実測値：Ｃ，６６．１１；Ｈ，３．６３；Ｎ，６．３２ 融点：５５°〜５６℃。 例７３ ベンゼン（２０ml）中のピロリジノエタノール（４５０mg、１．８４ミリモル ；アルドリッチ）の溶液に、ＮａＨ（７５mg、１．８４ミリモル；６０％分散液 ）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで例７１からの生成物 を添加し、この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物をＥＡ ５０mlで 稀釈し、この有機層をＨ2Ｏ １００mlで洗浄した。この有機層を乾燥させ、濃 縮し、次いで２mmクロマトトロンプレート上でクロマトグラフイに付し（９０ ＣＨ2Ｃｌ2／４ ＭｅＯＨ／１ ＮＨ4ＯＨ）、純粋な生成物４８０mgを得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．０７；Ｈ，６．８５；Ｎ，９．３４ 実測値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，６．８９；Ｎ，９．３０ 例７４ 水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液；０．５ｇ、１０．４ミリモル）を１ ５分間かけて少しずつ添加することによって、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ ロリジン（１０ml、８５．５ミリモル；アルドリッチ）を処理し、０．５時間撹 拌した。この溶液に、２−ブロモチアゾール（１．６ｇ、９．６ミリモル；アル ドリッチ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水（ ２５０ml）中に注ぎ入れ、次いで各回５０mlの酢酸エチルにより２回抽出した。 この酢酸エチル抽出液を集め、水（２×５０ml）、飽和ブライン（５０ml）で洗 浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過後に、揮発性成分を回転蒸発器で 減圧除去した。この残留物をエーテル：ヘキサン（１：１〜１００％エーテル） により勾配溶出して、シリカゲル上でクロマトグラフイに付した。これにより、 表題の化合物１．４ｇ（７４％）が生成された。 Ｃ9Ｈ15Ｎ2ＯＳに対するＨＲＭＳ（ＭＨ+）： 計算値：１９９．０９０５ 実測値：１９９．０９２４ 例７５ テトラヒドロフラン（５ml）中の例７４の生成物（０．１ｇ、０．５ミリモル ）の冷却し（−４０℃）、撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１． ６Ｍ、０．３８ml、０．６ミリモル）を１分間かけて滴下して添加した。この混 合物を０℃まで温め、次いで１時間撹拌した。この混合物を次いで、ベンズアル デヒド（０．１ml、１．０ミリモル）で処理し、１５分間撹拌した。この混合物 を水（２５ml）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル２５mlにより抽出した。この酢 酸エチルを水で２回（２×１０ml）および飽和ブライン（１０ml）で洗浄し、次 いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過後に、揮発性成分を回転蒸発器で減圧下に 除去した。これにより、表題の化合物０．１ｇ（６６％）が生成された。 Ｃ18Ｈ21Ｎ2Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ（ＭＨ+）： 計算値：３０５．１３２４ 実測値：３０５．１３２６ 例７６ 例７５からの生成物（０．１ｇ、０．３３ミリモル）を、例１１の製造に関し て記載されている反応条件に付した。この粗製生成物をシリカゲル上でクロマト グラフイに付し、水性濃水酸化アンモニウムで飽和した酢酸エチル：ヘキサン（ １：１）により溶出した。これにより表題の化合物０．０７ｇ（７４％）が生 成された。 Ｃ16Ｈ21Ｎ2Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ（ＭＨ+）： 計算値：２８９．１３７５ 実測値：２８９．１３７３ 例７７ ＤＭＦ中の４−ブロモフェノール（２０ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（３５ｇ）、１−（２ −クロロエチル）ピロリジン・ＨＣｌ（１９．７ｇ）の混合物を、一夜にわたり ７０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却させ、水により反応を静め、次い で酢酸エチルにより抽出した。この有機層を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上 で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を溶出剤としてＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＮＨ4ＯＨ（４／９５／１）を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフイに 付し、表題の生成物１５ｇを得た。 例７８ １−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピロリジン（５４０．３mg、２ ミリモル；アルドリッチ）を、乾燥ＴＨＦ（６ml）中に溶解し、次いで−７８℃ に冷却させた。ｔ−ブチルリチウム（１．８Ｍ溶液の２．４ml）を添加し、この 反応混合物をアルゴン雰囲気下に４時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ml）中の３− ピリジンカルボキシアルデヒド（２１４．２mg、２ミリモル；アルドリッチ）を 添加し、この反応混合物を１時間かけて室温まで温めた。水を添加し、この反応 溶液を酢酸エチルにより抽出した（３×２０ml）。有機層を集め、ブラインで洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮した。この残留物 を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ／／ＮＨ4ＯＨ（９５／５／０．５）を使用 して、シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、化合物２２０mgを黄色油状物と して得た：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトルは予想構造と一致した。 元素分析：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．０６ 実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，７．３１；Ｎ，８．９４ 基本的に例７８に記載の通りにして、次表に例示した化合物を製造した。 例９７ ＴＨＦ（１５ml）中のチアゾール（０．５ｇ、５．８７ミリモル）の溶液に、 ０℃においてヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３．７５ml、６ミリモル） を添加し、この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この溶液を、−７８℃におい て、ＴＨＦ（２０ml）中の例３からの生成物（１．１ｇ、５．０ミリモル）の溶 液に添加し、この混合物を４５分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ により冷却させ、次いでエーテルおよび水中に注ぎ入れた。このエーテル層を分 離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。溶出剤と して１００：１：０．５〜１００：２：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ勾配を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフイに付し、表題 の化合物（１．１２ｇ、７４％）を明るい褐色の固形物として得た。 元素分析：Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ・０．３０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．０４ 実測値：Ｃ，６２．０４；Ｈ，６．６４；Ｎ，９．０７ 例９８ ＴＨＦ（２５ml）中の２−トリメチルシリルチアゾール（１．０９ｇ、６．９ ミリモル）の溶液に、−７８℃において、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ （４．５ml、７．２ミリモル）を添加し、この混合物を−５０℃に１分間温め、 次いで−７８℃に冷却させた。ＴＨＦ（６ml）中の例３からの生成物（１．４ｇ 、６．４ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を−７８℃で４５分間撹拌した 。 この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌにより冷却させ、次いでエーテルおよび水中に 注ぎ入れた。このエーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 させ、次いで濃縮した。溶出剤として１００：２：０．５〜１００：３：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ勾配を使用して、シリカゲル上でフラッシ ュクロマトグラフイに付し、表題の化合物（０．４２ｇ）を得た。 例９９ ＥｔＯＨ（２５ml）中の例５０のケトン化合物（８５０mg）の撹拌溶液に、水 （５ml）を添加し、次いでＮａＢＨ4（５１３mg）を少しづつ添加し、この混合 物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで冷却させ、酢酸 エチルにより抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を 、４／９５／１のＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／／ＮＨ4ＯＨを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフイに付し、表題の生成物（５００mg）を得た。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＦＮＯ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．３５；Ｈ，７．０３；Ｎ，４．４４ 実測値：Ｃ，７２．０１；Ｈ，７．０１；Ｎ，４．３８ 例１１２ この例では、パラジウムの存在における水素添加を使用するベンジルアルコー ル化合物の還元を説明する。 例１１１の生成物（２５０mg、０．８４ミリモル）を、６０％ＭｅＯＨ／４０ ％酢酸２０ml中に溶解し、次いで触媒量の４％Ｐｄ／Ｃとともに、パール（Ｐａ ｒｒ）振盪器に移した。この反応混合物を室温で５ｐｓｉのＨ2圧下に５時間振 り混ぜた。この反応混合物を濾過し、１０％ＮａＯＨにより塩基性にした。この 混合物をＥＡ２×２５mlにより抽出し、この抽出液を集めた。この有機層を乾燥 させ、次いで溶媒を減圧で除去し、純粋な生成物を得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ22Ｎ20・０．２５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．３６；Ｈ，７．９１；Ｎ，９．７６ 実測値：Ｃ，７５．４３；Ｈ，８．１３；Ｎ，９．４５ 例１１３ この例では、トリエチルシランを使用するベンジルアルコール化合物の還元を 説明する。 メチレンクロライド（５ml）中の例１００からの生成物（０．２６ｇ、０．７ ８ミリモル）およびトリエチルシラン（１ml）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸 （０．１ml）を少しづつ添加した。この溶液を室温で１０分間撹拌した。この混 合物を５％水性Ｎａ2ＣＯ3（２５ml）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル２５mlに より抽出した。この酢酸エチルを水で２回（２×１０ml）、飽和ブライン（１０ ml）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過後に、揮発性成分を回転 蒸発器において減圧で除去した。この粗製生成物を、シリカゲル上でクロマト グラフイに付し、水性濃水酸化アンモニウムで飽和した酢酸エチル:ヘキサン（ １：９〜１：１）により勾配溶出した。これにより表題の化合物０．２２ｇ（８ ９％）が得られた。 Ｃ19Ｈ21 35ＣｌＮＯに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋）： 計算値：３１５．１３９０ 実測値：３１５．１３８５ 例１１２に記載の方法と同一の方法で、表８に記載の化合物を還元した。 例１４５ ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlおよびピリジン５０ml中の２−ベンジルオキシエタノー ル１５．２ｇの撹拌溶液に、０℃において、ｐ−トルエンスルホニルクロライド ２０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０mgを添加した。この混合物を ０℃で１０分間撹拌し、２５℃まで温め、次いで２５℃で４時間撹拌し、次いで 減圧で濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2Ｓ Ｏ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製油性ガム状物を得た。この生成物 をシリカ上でフラッシュクロマトグラフイに付し、対応するトシレート化合物６ ．５ｇを得た。このトシレート生成物を例１０に記載の方法に従い、イソニペコ タミンと反応させ、表題の化合物を得た。 Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2・０．１Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６８．２０；Ｈ，８．４７；Ｎ，１０．６１ 実測値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，８．３１；Ｎ，１０．４４ 例１４６ １−［２−［（５−ベンゾイルピリジン−２−イル）オキシ］エチル］−４− ピペリジンカルボキシアミドの製造 パール振盪器内でエタノール２５ml中の例１４５の化合物１．５ｇの溶液を、 ２５℃で６０ｐｓｉの加圧下に２３時間、水素ガスにさらした。触媒を濾過によ り除去し、この濾液を減圧で濃縮し、油性ガム状物を得た。このガム状物３４４ mgのＤＭＦ６ml中の撹拌溶液に、５０％ＮａＨ（油中）２００mgを添加し、この 混合物を２５℃で窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。この混合物に、例７３の化 合物４３６mgを加え、次いで２５℃で４時間撹拌し、水により冷却させ、次いで この混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を水 で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、油状残留物３８０mg を得た。この残留物を、溶出剤として８５％ＣＨＣｌ3、１４％エタノールおよ び１％ＮＨ4ＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、表題の 化合物１４mgを白色結晶固形物として得た。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，６．６２；Ｎ，１１．７４ 実測値：Ｃ，６７．１７；Ｈ，６．９４；Ｎ，１１．６３ 例１４７ エタノール５ml中の例１４６で製造した化合物３６５mgの撹拌溶液に、ＮａＢ Ｈ4３６５mgを添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水中 に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この有機相を水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、粗製残留物を得た。この粗製残留物 を、溶出剤として８０％ＣＨＣｌ3、１９％エタノールおよび１％ＮＨ4ＯＨを使 用して、シリカゲル上でクロマトグラフイに付し、油性ガム状物２１０mgを得た 。パール振盪器内で、氷酢酸１mlを含有するエタノール１０ml中のこの油性ガム 状物の溶液に、２５℃において１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で５ｐｓｉの加圧下に６時 間、水素ガスにさらした。触媒を濾過により除去し、次いでこの濾液から溶媒を 減圧で除去し、油状残留物を得た。この油状残留物を酢酸エチルにより抽出し、 １０％Ｋ2ＣＯ3溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧で濃縮し 、得られた残留物を、溶出剤として８５％ＣＨＣｌ3、１４％エタノールおよび １％ＮＨ4ＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフイに付 し、１１０mgの表題の化合物５７を白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６９．８４；Ｈ，７．４７；Ｎ，１２．２２ 実測値：Ｃ，６９．３９；Ｈ，７．７８；Ｎ，１１．９８ 例１４８ 例１８のフェノール化合物（９０mg、０．４７ミリモル）をＤＭＦ（２ml）中 に溶解した。この溶液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１６mg、０． ０５ミリモル）およびエチレンカーボネート（６２mg、０．７１ミリモル）を添 加した。この混合物をアルゴン雰囲気下に４時間、１４０℃で加熱した。この反 応混合物を室温まで冷却させ、次いで溶媒を減圧で除去した。この残留物をＥｔ ＯＡｃ中に溶解し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し 、表題の化合物を黄色油状物として得た。生成する生成物は次の性質を有してい た：1Ｈ ＮＭＲ：３００ＭＨｚスペクトルは予想構造と一致した。 元素分析：Ｃ13Ｈ14Ｏ2Ｓ・０．７Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，６．２９ 実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，５．８３ Ｍ+＝２３４ 基本的に例１４８に記載のとおりにするが、例１８のフェノール化合物の代わ りに次表に指示されている対応するフェノール化合物を使用して、表に例示され ている化合物を製造した。 例１５７ ＤＭＦ ２５ml中の例４８からの生成物（２．０４ｇ、１０ミリモル）の溶液 に、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．９ml、１１．８ミリモル）および触媒量 のｎ−Ｂｕ4ＮＩを添加し、次いで油中６０％ＮａＨ分散液（０．４８ｇ、１２ ミリモル）を添加した。この混合物を６０℃に３．５時間加熱し、次いで冷却さ せた。この混合物をエーテルおよび水中に注ぎ入れ、このエーテル層を分離し、 ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。シリカ上で２０ ：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフイに付し、表題の 化合物（２．８４ｇ、８９％）を無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＦＯ4に対して計算して： 計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．０２ 実測値：Ｃ，６７．６７；Ｈ，６．１８ 例１６１ ＴＨＦ（５０ml）中の例１５７からの生成物（２．７ｇ、８．４８ミリモル） の溶液に、固形ＬＡＨ（０．３８ｇ、１０ミリモル）を少しづつ添加し、この混 合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に注ぎ入 れ、このＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、 次いで濃縮し、表題の化合物（２．０８ｇ、９９％）を白色固形物として得た： 融点：７８〜７９℃。 元素分析：Ｃ14Ｈ13ＦＯ3・０．２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，５．３６ 実測値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，５．３８ 例１６５ ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の４−ヒドロキシ−ジフェニルメタン（２０ｇ、ア ルドリッチ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨの５０％水性溶液（５０ml）を添加し、次 いでアリルブロマイド（１５ml、アルドリッチ）およびテトラエチルアンモニウ ムブロマイド（１ｇ）を添加した。１６時間後に、層を分離させた。この水性相 をエーテルにより抽出した。有機抽出液を集め、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次い で蒸留して、４−アリルオキシ−ジフェニルメタン（１６ｇ）を得た。沸点：１ ３０〜１３５℃／１mm。 この生成物（１６ｇ）を２３０℃に８時間加熱した。冷却後に、生成する生成 物をＣＨＣｌ3（５００ml）中に取り入れた。この溶液を撹拌し、０℃まで冷却 させた。ここに、ＣＨＣｌ3（１００ml）中に懸濁した３−クロロペルオキシ安 息香酸（１６ｇ、８０〜８５％、アルドリッチ）を添加した。２時間後に、この 混合物をセライトに通して濾過し、この濾液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した 。この有機抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで１−メチル−モルホリン（ １０ml）とともに１５分間、加熱還流させた。この混合物を濃縮し、残留物をシ リカゲル上でヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付し、表 題の生成物（１０ｇ）を無色濃厚油状物として得た。 例１６６ ＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）中の４−ヒドロキシ−ジフェニルメタン（２５ｇ、ア ルドリッチ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨの５０％水性溶液（５０ml）を添加し、次 いで３−クロロ−２−メチルプロパン（５０ml、アルドリッチ）およびテトラブ チルアンモニウムブロマイド（１ｇ）を添加した。１６時間後に、層を分離させ た。この水性相をエーテルにより抽出した。有機抽出液を集め、ＭｇＳＯ4上 で乾燥させ、次いで蒸留して、４−メチルアリルオキシ−ジフェニルメタン（１ ６ｇ）を得た。沸点：１３５℃／１mm。 この生成物（８．８ｇ）を２１５〜２２０℃に８時間加熱した。冷却後に、生 成する生成物をシリカゲル上でヘキサン中６％酢酸エチルを用いるクロマトグラ フイに付し、対応する転位生成物（８ｇ）を得た。この生成物をＣＨＣｌ3（５ ００ml）中に取り入れた。この溶液を撹拌し、０℃に冷却させた。ここに、Ｎａ2 ＣＯ3（４ｇ）を添加し、次いでＣＨＣｌ3（１００ml）中に懸濁した３−クロ ロペルオキシ安息香酸（９ｇ、８０〜８５％、アルドリッチ）を添加した。４． ５時間後に、この混合物をセライトに通して濾過し、この濾液をＮａ2ＣＯ3の５ ％水性溶液で洗浄した。この有機抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで１０ ０mlまで濃縮した。この溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ）を加え 、この混合物を室温で１６時間放置した。この溶液を次いで濃縮し、この残留物 を、シリカゲル上でヘキサン中３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付 し、表題の生成物（１０ｇ）を無色濃厚油状物として得た。 例１６７ 水素化ナトリウム（１．９ｇ）の６０％鉱油懸濁液をヘキサンで洗浄し、次い で−７８℃でＴＨＦ（２００ml）中に懸濁した。この撹拌した溶液に、アリルア ルコール（３ml）を添加した。１時間後に、例７３の生成物を一度に添加し、こ の混合物を１６時間撹拌した。次いで、アリルアルコール（５ml）を添加し、こ の混合物を０．２５時間還流させた。この混合物を冷却させ、水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮し、濃厚な液体を得た。この生成物のジフェニ ルエーテル（２０ml）中の溶液を５時間加熱還流させた。この混合物を冷却させ 、次いでシリカゲル上でヘキサン中８０〜１００％酢酸エチルを用いるクロマト グラフイに付し、表題の生成物（１．８ｇ）を白色固形物として得た。 例１６８ ＣＨＣｌ3（２０ml）中の例１６７からの生成物（１．１ｇ）の撹拌溶液に、 ０℃において、ＣＨＣｌ3（５ml）中に懸濁した３−クロロペルオキシ安息香酸 （１．５ｇ、５０〜６０％、アルドリッチ）を添加した。２時間後に、この反応 混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．５ｇ、８０〜８５％、アルドリ ッチ）を添加した。４時間後に、この混合物を１時間かけて室温まで温めた。こ の混合物を５％水性Ｋ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃 縮した。この残留物を、シリカゲル上で溶出剤としてヘキサン中５０％酢酸エチ ルを用いるクロマトグラフイに付し、エポキシドと表題の生成物との混合物を得 た。この混合物を酢酸エチル（２０ml）中に入れ、パラ−トルエンスルホン酸（ ２０mg）とともに室温で１６時間放置した。この溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで濃縮し、表題の生成物（０．８５ｇ）を白色固形物として 得た。 例１６９ ＴＨＦ（５０ml）中の例１６８の生成物（０．８ｇ）の撹拌溶液に、ホウ水素 化ナトリウム（０．４ｇ）を添加し、この混合物を１時間還流させた。この混合 物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌにより注意して処理し、次いで酢酸エチルにより抽出し た。この有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、表題の生成物を無色固 形物として得た。 例１７０ 例１６９の生成物を、パール装置において酢酸エチルと酢酸との混合物中で５ ％炭素上Ｐｄ上において、５ｐｓｉ水素雰囲気下に室温で３時間水素添加した。 この反応混合物を濾過し、この濾液を濃縮した。この残留物を、シリカゲル上で 溶出剤として酢酸エチルを用いるクロマトグラフイに付し、表題の生成物を無色 固形物として得た（０．３ｇ）。 例１７１ 水素化カリウム（１２ｇ）の３５％鉱油懸濁液をヘキサンで洗浄し、次いで− ７８℃でＴＨＦ（１５０ml）中に懸濁した。この混合物を撹拌し、次いで４−ヒ ドロキシジフェニルメタン（１８．５ｇ）を固形物として数回に分けて０．５時 間かけて添加した。この混合物を２時間かけて０℃まで温め、次いで−７８℃ま で再度冷却した。ここに、ジエチルカルバモイルクロライド（１３．６ｇ、アル ドリッチ）を０．２５時間かけて添加し、この混合物を１６時間かけて室温まで 温めた。この混合物を０．５時間還流させ、次いで氷中で冷却させた。ここに、 水を添加し、この有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで蒸留し、表題の生成 物を無色液状物として得た。沸点：１７０〜１７５℃／０．０５mm。 例１７２ エーテル（１５０ml）およびテトラメチルエチレンジアミン（３ml）中の例１ ７１の生成物（５．０８５ｇ）の撹拌溶液に、−７８℃において、シクロヘキサ ン（１６ml）中のｓｅｃ．ブチルリチウムの１．３モル溶液を添加した。１時間 後に、ジメチルホルムアミド（１．４５ml）を添加した。２時間後に、飽和水性 ＮＨ4Ｃｌを加え、層を分離させた。この有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次い で濃縮した。この残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上 でクロマトグラフイに付し、表題の生成物を濃厚油状物として得た（５．１ｇ） 。 例１７３ 例１７２の生成物を、エーテル（１２５ml）中に取り、この溶液を−７８℃に 冷却させた。この撹拌溶液に、アリルマグネシウムブロマイドの１Ｎエーテル溶 液（１６ml）を添加した。１０分間後に、この混合物を０℃に温め、次いで飽和 水性ＮＨ4Ｃｌで注意して冷却させた。層を分離させ、この有機相を、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を、ヘキサン中２０％〜３０％酢酸 エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、表題の生成物を濃厚ガ ム状物として得た（３．９ｇ）。 例１７４ ＴＨＦ（３０ml）中の例１７３の生成物（１．２４g）の撹拌溶液に、０℃に おいて、三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．８１２ｇ、アルドリッチ）を添加した 。 ０．５時間後に、この混合物を４℃で１６時間放置した。次いで、この混合物を ０℃で４時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却させた。この混合物に、水素化リチ ウムアルミニウム（１ｇ）を一度に添加した。この混合物を１時間かけて０℃に 温め、次いで３時間かけて室温まで温めた。ここに、水を、次いで過剰量の１Ｎ ＨＣｌを注意して添加した。この混合物をエーテルにより抽出した。有機抽出 液を集め、乾燥させ、次いで濃縮し、表題の生成物を濃厚ガム状物として得た（ ０．３８ｇ）。 例１７５ ＣＨＣｌ3（５ml）中の例１７４の生成物（０．３８ｇ）の撹拌溶液に、ＣＨ Ｃｌ3（３ml）中に懸濁した３−クロロペルオキシ安息香酸（０．３８ｇ、８０ 〜８５％、アルドリッチ）を添加した。１時間後に、３−クロロペルオキシ安息 香酸（０．３８ｇ、８０〜８５％、アルドリッチ）を添加した。１時間後に、こ の混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。この有機相を重力濾過により乾燥させ 、次いで濃縮した。この残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いてシリカ ゲル上でクロマトグラフイに付し、表題の生成物を無色ガム状物として得た（０ ．１８ｇ）。 例１７６ ＣＨＣｌ3（５ml）中の例１７５の生成物（０．１８ｇ）およびパラ−トルエ ンスルホン酸（５mg）の溶液を、室温で１６時間放置した。この溶液を水で洗浄 し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、表題の生成物を濃厚ガム状物として得た。 例１７７ ４−ヒドロキシ−ジフェニルメタンおよび３−クロロ−２−メチルプロパンの 代わりに、それぞれ４−フェノキシフェノール（アルドリッチ）およびアリルブ ロマイドを使用して、例１６６の方法を反復し、表題の化合物を濃厚液体として 得た。 例１７８ ４−フェノキシフェノール（４．６６ｇ、２５ミリモル）、３−クロロ−１− プロパノール（２．５１ｇ、２６．５ミリモル）およびテトラブチルアンモニウ ムヨウダイド（８２mg、０．２２ミリモル）を、ＤＭＦ５０ml中に溶解した。こ の反応混合物に、水素化ナトリウム（１．３３ｇ、３３．２ミリモル、鉱油中の ６０％分散液）をゆっくり添加し、次いで６０℃で１２時間撹拌した。この反応 混合物を水４００ml中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル４×１５０mlにより抽出し た。有機相を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮し、褐色油状 物を得た。この粗製油状物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、２０％酢酸 エチル／ヘキサン）、純粋な生成物を白色結晶として得た（３．５８ｇ、５９％ ）。この生成物は下記の性質を有していた： 元素分析：Ｃ15Ｈ16Ｏ3に対して計算して： 計算値：Ｃ，７３．７５；Ｈ，６．６０ 実測値：Ｃ，７３．３６；Ｈ，６．６５ 例１７９ 例１４８のアルコール化合物（９０mg、０．３８ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2 （２ml）およびピリジン中に溶解した。この溶液をアルゴン雰囲気下に、０℃に 冷却させ、次いでこの混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８７mg、 ０．４６ミリモル）を添加し、次いでＤＭＡＰ（３mg）を添加した。この反応混 合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温まで温め、１６時間撹拌した。溶媒 を減圧で除去した。この残留物をエーテルに溶解し、飽和ＫＨＳＯ4およびブラ インで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで濾過した。この濾液を濃縮し、 表題の化合物１２０mgを黄色油状物として得た。 表１２の化合物を同様の方法で製造した。生成する生成物は、引続く工程で充 分に確認された。例２２９参照。 例１９８ ４−（ベンジルオキシ）フェノール（０．４１ｇ、２．０５ミリモル）、１− （２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．３６ｇ、２．１ミリモル）および 粉末状炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド２３ml中で８０℃において１２時間撹拌した。この反応混合物を室温ま で冷却させ、次いで水３００ml中に注ぎ入れた。この水性相を酢酸エチル４×５ ０mlにより抽出した。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで 濃縮し、コハク色油状物０．４３ｇを得た。この粗製生成物を、クロマトグラフ イに付し（シリカゲル、２０％メタノール／ヘプタン）、純粋な生成物（０．３ ９ｇ、６４％）を淡黄色固形物として得た。この生成物は下記の性質を有してい た： 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2・０．１０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７６．２７；Ｈ，７．８２；Ｎ，４．６８ 実測値：Ｃ，７６．０９；Ｈ，７．８０；Ｎ，４．６２ 例１９９ 例１９８からの生成物（２．７８ｇ、９．３ミリモル）を、パール振盪装置に おいてＴＨＦ３５ml中に溶解した。触媒量の４％Ｐｄ／Ｃを添加し、次いで室温 で２３時間、６０ｐｓｉのＨ2下に反応を行った。この反応混合物をセライトに 通して濾過し、次いで濃縮し、生成物（１．４９ｇ、７８％）を黄色結晶として 得た。この生成物は下記の性質を有していた： 融点：１１３〜１１５°。 元素分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯ2・０．２５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６８．０６；Ｈ．８．３３；Ｎ，６．６１ 実測値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，８．０６；Ｎ，６．５５ 例２００ ２−（ブロモメチル）ナフタレン（０．３６ｇ、１．６ミリモル）、例１９９ からのフェノール化合物（０．３３ｇ、１．６ミリモル）および粉末状炭酸カリ ウム（０．５２、３．８ミリモル）をＤＭＦ１５ml中で８０°において１２時間 撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却させ、次いで水２００ml中に注ぎ入れ た。この水性相を酢酸エチル４×３０mlにより抽出した。集めた有機洗浄液を乾 燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮し、得られた黄褐色固形物を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶させ、純粋な生成物（６７mg、１２％）を得た。この 生成物は下記の性質を有していた： Ｃ23Ｈ25ＮＯ2に対して計算したＨ．Ｒ．Ｍ．Ｓ．Ｍ+： 計算値：３４７．１８８６ 実測値：３４７．１８５６ 基本的に例２００に記載のとおりにするが、２−（ブロモメチル）ナフタレン の代わりに、指定のＡｒ1先駆化合物を使用して、次表に例示した化合物を製造 した。 例２１５ ２−チオフェンメタノール（４．１８ｇ、３６．６ミリモル）、トシルクロラ イド（７．０９ｇ、３７．２ミリモル）およびピリジン（３ml、３７．１ミリモ ル）をメチレンクロライド１００ml中で室温において１２時間撹拌した。この反 応混合物を水２００ml中に注ぎ入れた。相を分離させ、この有機相を１０％ＨＣ ｌ ２×２００ml、水２×２００mlにより洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ2Ｓ Ｏ4）。生成した粗製トシレート化合物（１．０５ｇ、３．９ミリモル）を、室 温で一夜にわたり、ＤＭＦ２５ml中の例１９９からのフェノール化合物（０．３ ４ｇ、１．７ミリモル）および水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．８ミリモル 、鉱油中の６０％分散液）と反応させた。この反応混合物を水１００ml中に注ぎ 入れ、次いで酢酸エチル４×５０mlで洗浄した。これらの有機相を乾燥させ（Ｎ ａ2ＳＯ4）、次いで濃縮し、コハク色油状物を得た。この粗製生成物をクロマト グラフイに付し（シリカゲル、エタノール／メチレンクロライド／水酸化アンモ ニウム ５／９４／１）、コハク色油状物を得た。この生成物は下記の性質を有 していた： 元素分析：Ｃ17Ｈ21ＮＯ2Ｓ・０．１５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．７０；Ｈ，７．０１；Ｎ，４．５８ 実測値：Ｃ，６６．７２；Ｈ，６．９４；Ｎ，４．４７ 例２１６ ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml中の４−ヒドロキシジフェニルメタン （アルドリッチ）１．８４ｇに、室温において１５分間かけて、水素化ナトリウ ム（鉱油中の６０％分散液）０．５ｇ（アルドリッチ）を添加した。この反応混 合物を１／２時間撹拌し、次いでＤＭＦ １０ml中の１−ブロモ−３−クロロプ ロパン（アルドリッチ）１．５７ｇを、１０分間かけて滴下して添加し、この混 合物を室温で一夜にわたり撹拌した。 この反応混合物に、ジエチルエーテル１００mlおよび水３mlを添加し、この有 機相をＨ2Ｏ（１０ml×２）でさらに洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で 除去し、その有機物質をシリカゲル上でヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを用いるク ロマトグラフイに付し、表題の化合物２．１ｇを無色濃厚油状物として得た。 例２２５（方法Ａ） メチル１−［２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エチル］−２Ｓ−ピ ロリジン−２−カルボキシレート、一塩酸塩、水和物 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩１ ６５mgの撹拌溶液に、粉末状炭酸カリウム５００mgを添加し、次いでこの混合物 を窒素雰囲気下に室温において１０分間撹拌した。この混合物に、例１８６の化 合物３８２mgを添加し、６５°に加熱し、次いで窒素雰囲気下に４時間撹拌した 。この混合物を室温まで冷却させ、次いで溶媒を減圧蒸発により除去し、粗製油 性ガム状物を得た。この油性ガム状物を酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、得られた粗製生成物を、シ リカ上で移動相として７５％トルエン、２５％酢酸エチルを使用するクロマトグ ラフイに付し、油性ガム状物１８０mgを生成させた。この生成物を６Ｎ ＨＣｌ ：ジオキサンを用いてそのＨＣｌ塩に変換し、次いでエーテルから結晶化させ、 表題の化合物１５８mgを白色結晶固形物として得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＮＯ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，７．１６；Ｎ，３．５６ 実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，７．１４；Ｎ，３．５１ 例２２６（方法Ｂ） １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル］−４−ピペリジ ンカルボキシアミドの製造 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の例２１６の化合物２６０．５mgの撹拌 溶液に、粉末状Ｋ2ＣＯ3３００mgを添加し、次いで窒素雰囲気下に１０分間撹拌 した。この混合物に、イソニペコタミド１５０mgを添加し、６５°に加熱し、次 いで窒素雰囲気下に６５°で４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却させ、 次いで溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた粗製油性ガム状物を、酢酸エチル 中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮して 、粗製生成物を得た。この生成物をジエチルエーテルから結晶化させ、表題の化 合物を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．０２；Ｈ，８．０５；Ｎ，７．８５ 実測値：Ｃ，７３．９８；Ｈ，８．１９；Ｎ，７．７２ 例２２７（方法Ｃ） ＤＭＦ（１５ml）中の３−アセトアミドピロリジン（２６０mg）および炭酸カ リウム（７００mg、微粉砕したもの）の撹拌した懸濁液に、例１８６のトシレー ト化合物（７００mg）を添加した。この反応混合物を６０℃で１０時間加熱し、 蒸発させ、次いでこの残留物を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム溶液とに分配した 。この酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、得ら れた黄色油状物を、シリカ上でラディアルクロマトグラフイにより精製し（溶出 剤：メチレンクロライド／エタノール、９７／３）、清明な油状物（４００mg） を得た。 この生成する油状物を、そのＨＣｌ塩として結晶化することによりさらに精製 し（エタノール／ジエチルエーテル）、表題の化合物（４００mg）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ2・１ＨＣｌに対して計算して： 計算値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，７．２６；Ｎ，７．４７ 実測値：Ｃ，６７．４７；Ｈ，７．９７；Ｎ，６．８８ 例２２８（方法Ｄ） フェニルメチル １−［３−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］プロピル ］−Ｌ−プロリネート ＤＭＦ５ml中の例２１６の生成物（０．２７ｇ）およびＬ−プロリンベンジル エステル塩酸塩２４０mgに、粉末状Ｋ2ＣＯ3２８０mg、ヨウ化ナトリウム５０mg を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下に、８０°で一夜にわたり加熱した 。 次いで室温まで冷却させ、エーテル５０mlおよび水３mlを添加した。この有機 相を水（１０ml×２）でさらに洗浄し、次いで乾燥させた。濾過し、溶媒を減圧 で除去した。この残留物をシリカゲル上で１０：９０：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン：Ｅｔ3Ｎを用いてクロマトグラフイに付し、表題の化合物を無色油状物とし て得た。０．３２ｇが得られた。 元素分析：Ｃ28Ｈ3ＮＯ3に対する、 計算値：Ｃ，７８．２９；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．２６ 実測値：Ｃ，７８．４２；Ｈ，７．１５；Ｎ，３．１０ 分離／精製方法 Ａ．８４／１５／１ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ Ｂ．７５／２５ トルエン／酢酸エチル Ｃ．Ｅｔ2Ｏから結晶化 Ｄ．９７／３ メチレンクロライド／エタノール Ｅ．１０／９０／１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＮＥｔ3 Ｆ．９９／１ ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ3 Ｇ．２０／８０／１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＴＥＡ Ｈ．１／１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １．５０：５０：１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＴＥＡ Ｊ．１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ Ｋ．１／９８．５／０．５ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ Ｌ．３／９７／痕跡量 ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ4ＯＨ Ｍ．１００：０．５：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ Ｎ．８５／１４／１ ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ 例３２６ メチルアミンの撹拌溶液（Ｈ2Ｏ中の４０％溶液、アルドリッチ）（１３．７m l、１８０ミリモル）に、例２２０の溶液（０．４７ｇ、１．８ミリモル、ＣＨ3 ＣＮ ５ml中）を添加した。生成する混合物を４５〜５０℃に４〜５時間加熱し 、次いで室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、この水性残 留物をＥｔＯＡｃ（２×１５ml）により抽出した。これらの有機層を集め、０℃ で１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ１に酸性化した。白色沈殿が生成された。この固形物 を減圧濾過により採取した。この固形物を１Ｎ ＨＣｌで、次いでヘキサンで洗 浄し、塩０．３５ｇを得た。この固形物を１０％ＮａＯＨ（３０ml）中に溶解し 、次いでＥｔ2Ｏ（２×２０ml）により抽出した。この有機層を集め、Ｎａ2ＳＯ4 上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、遊離アミン化合物を清明な無 色油状物（０．３ｇ）として得た。生成する生成物は次の工程で充分に確認され た。例番号３３０参照。 例３３０ ＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中の例３２６（０．３０ｇ、１．１ミリモル）の撹拌溶液 に、室温でアクリル酸メチル（アルドリッチ、０．１３ml、１．５ミリモル）を 添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで窒素気体流の下に濃 縮した。この残留物を、溶出剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるカラ ムクロマトグラフイにより精製し、表題の化合物０．３２ｇを清明な無色油状物 として得た。生成する生成物は下記の性質を有していた： 元素分析：Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓに対して計算して： 計算値：Ｃ，６５．５８；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．０３ 実測値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，７．３０；Ｎ，３．９５ 例３３４ 例３３０（８０mg、０．２３ミリモル）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１ml） を添加した。この反応混合物を７０℃に４時間加熱し、次いで減圧で濃縮し、白 色固形物を得た。この固形物のスラリーをＥｔ2Ｏにより生成させ、次いで減圧 濾過により採取し、表題の化合物１１０mgを得た。生成する生成物は下記の性質 を有していた： 元素分析：Ｃ19Ｈ24ＮＯ3ＳＣｌ・１．３Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，５６．３０；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．４６ 実測値：Ｃ，５６．０５；Ｈ，６．２２；Ｎ，３．３７ 例３３７ ＤＭＦ（４ml）中の例１８０の生成物（０．４８ｇ）、Ｎ−ベンジルピペラジ ン（１ml）、Ｋ2ＣＯ3（０．７ｇ）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。揮 発性成分を減圧で除去し、この残留物を酢酸エチルおよび水により抽出した。こ の有機相を水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。こ の残留物をシリカゲル上で、溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ／水性ＮＨ3（８ ５／１４／１）を使用するクロマトグラフイに付し、Ｎ−ベンジルピペラジン誘 導体を生成させた。エタノール３０ml中のこの生成物を、炭素上２０％Ｐｄ（Ｏ Ｈ）2上で６０ｐｓｉ水素雰囲気において１８．４時間水素添加した。この混合 物を濾過し、この濾液を濃縮した。この残留物（試料Ａ）をトルエン（４ml）お よびトリメチルシリルイソシアネート（２．５ml）とともに、３時間加熱還流さ せた。この混合物を冷却し、次いでシリカゲル上で、溶出剤としてＣＨＣｌ3／ ＥｔＯＨ／水性ＮＨ3（８５／１４／１）を使用するクロマトグラフイに付し、 表題の化合物を白色固形物として得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏに対して計算して： 例３３８Ａ、ＢおよびＣ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml中の例１８６で製造したトシレート化合 物１．５ｇの撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3１．５ｇおよび４−アザベンズイミダゾール ４８０mgを添加した。この混合物を６５℃に４時間加熱し、この混合物を室温ま で冷却させ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を水で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、得られた粗製油状物を、シリカ ゲル上でクロマトグラフイに付し、表題の化合物３３８Ａ、３３８Ｂおよび３３ ８Ｃ（溶出順序）を得た。 Ａ．Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ・１／２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．５３；Ｈ，５．９６；Ｎ，１２．４２ 実測値：Ｃ，７４．３０；Ｈ，５．８１；Ｎ，１２．４５ Ｂ．Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ・１／２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７６．５７；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．７６ 実測値．Ｃ，７６．４８；Ｈ，５．７６；Ｎ，１２．８１ Ｃ．Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．５４；Ｈ，５．８９；Ｎ，１２．５９ 実測値：Ｃ，７５．８０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１２．６４ 例３６２ＡおよびＢ ＤＭＦ１０ml中の例１８６に従い製造されたトシレート化合物７６４mgの撹拌 溶液に、Ｋ2ＣＯ3 １ｇおよび５−ニトロベンズイミダゾール３２６mgを添加し た。この反応混合物を６５℃に加熱し、窒素雰囲気下に６５℃で４時間撹拌した 。この反応混合物を室温まで冷却させ、水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルによ り抽出した。この有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減 圧で濃縮し、得られた残留物を、エタノールとＨＣｌとの１：１混合物８ml中に 取り入れた。この混合物を濃ＨＣｌ １ml中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ８００mgで 処理した。この混合物を水蒸気浴上で４５分間加熱し、室温まで冷却させ、次い で１０％ＮａＯＨ溶液で中性にした。塩基性溶液は酢酸エチルにより抽出した。 有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮し、油状 残留物を得た。この残留物をシリカゲル上で、溶出剤として９２．５％ＣＨＣｌ3 、７％エタノール、および０．５％ＮＨ4ＯＨを使用するクロマトグラフイに付 し、表題の化合物を得た。 Ａ．Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ1・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．９１；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．０８ 実測値：Ｃ，７５．９６；Ｈ，６．１０；Ｎ，１２．０３ Ｂ．Ｃ22Ｈ21Ｎ3Ｏ1・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．９５；Ｈ，６．２３；Ｎ，１２．０８ 実測値：Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．０５；Ｎ，１１．９４ 例３６３ ＣＨＣｌ3５ml中の例３３８Ｂで製造した化合物２００mgの撹拌溶液に、８０ 〜８５％ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸２００mgを添加し、この混合物を室温 で１時間撹拌した。この混合物をＣＨＣｌ3 １０mlで稀釈し、次いで１０％Ｋ2 ＣＯ3溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この 残留物をシリカゲル上で、溶出剤として８５％ＣＨＣｌ3、１４％エタノールお よび１％水性ＮａＯＨを使用するクロマトグラフイに付し、表題の化合物を白色 固形物として得た（例４９）。 Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．０１ 実測値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．８１ 例３６４ 例３６３に記載の方法に従い、例３３８Ｂの化合物の代わりに例３４０Ｃの化 合物を使用して、表題の化合物を白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，５．０２；Ｎ，１２．０１ 実測値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，５．６２；Ｎ，１１．９６ 例３６５ 例３６３に記載の方法に従い、例３３８Ｂの化合物の代わりに例３４０Ｂの化 合物を使用して、表題の化合物を白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．０１ 実測値：Ｃ，７２．３１；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．０５ 例３６６ 撹拌したエチレングリコール（２００ml）に、ナトリウムペレット（５．７５ ｇ、２５０ミリモル、アルドリッチ）を添加した。ナトリウムが溶解した後に、 この溶液を室温に冷却させた。この溶液に、酸化銅（ＩＩ）（４．８ｇ、６０ミ リモル）および２−ヨウドチオフェン（２５ｇ、１１９ミリモル）を添加した。 この混合物を次いで、１２０℃で４０時間加熱した。この混合物を室温に冷却さ せ、次いで水（１０００ml）中に注ぎ入れた。この水性混合物を次いで、各回２ ５０mlのエーテルにより２回抽出した。エーテル抽出液を集め、水で３回（２× １００ml）および飽和ブライン（１００ml）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾 燥させた。濾過した後に、揮発性成分を回転蒸発器で減圧下に除去した。この残 留物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１００ ％ヘキサン〜１：５）により勾配溶出した。これにより表題の化合物１５．９ｇ （３０．３％）が油状物として生成された。 Ｃ6Ｈ8Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：１４４．０２４５ 実測値：１４４．０２４５ 例３６７ テトラヒドロフラン（２０ml）中の例３６６の生成物（１ｇ、７ミリモル）の 撹拌溶液に、−５０℃でｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ、１０ml、１ ６ミリモル）を１分間かけて滴下して添加した。この混合物を１時間かけて−２ ０℃まで温め、次いで−５０℃に冷却させた。この混合物を次いで、ベンジルブ ロマイド（０．９ml、７．６ミリモル）で処理し、次いで１時間かけて室温まで 温めた。この混合物を水（５０ml）、飽和ブライン（２５ml）中に注ぎ入れ、次 いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過した後に、揮発性成分を回転蒸発器で減圧 下に除去した。この粗製生成物は、さらに精製することなく例３６８で使用した 。 例３６８ メチレンクロライド（２５ml）中の例３６７の生成物（１．６ｇ、７ミリモル ）の冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、ピリジン（２．２ml、２８ミリモル）お よびｐ−トルエンスルホニルクロライド（２．７ｇ、１４ミリモル）を添加した 。この混合物を室温まで温め、次いで１８時間撹拌した。この混合物を水（１０ ０ml）中に注ぎ入れ、次いで各回５０mlの酢酸エチルにより２回抽出した。集め た酢酸エチル抽出液を水で２回（２×２５ml）および飽和ブライン（２５ml）で 洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過した後に、揮発性成分を回転蒸 発器で減圧で除去した。この残留物を逆相カラムでクロマトグラフイに付し、メ タノール−水を用いて勾配溶出した。これにより表題の化合物０．６４ｇ（２ ４％）が生成された。 Ｃ20Ｈ20Ｓ2Ｏ4に対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：３８８．０８０３ 実測値：３８８．０８０３ 例３６９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の例３６８の生成物（０．１ｇ、０ ．２６ミリモル）およびイソニペコタミン（０．０６ｇ、０．５ミリモル、アル ドリッチ）の撹拌溶液に、無水炭酸カリウム（０．２５ｇ）を少しづつ添加した 。この混合物を１８時間８０℃で加熱した。この混合物を水（１００ml）中に注 ぎ入れ、次いで酢酸エチル２５mlにより抽出した。この酢酸エチルを水で２回（ ２×２５ml）および飽和ブライン（２５ml）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾 燥させた。濾過した後に、揮発性成分を回転蒸発器で減圧下に除去した。この残 留物をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、水性濃水酸化アンモニウムで飽 和したヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１００％酢酸エチル）を用いて勾配溶出 した。生成された固形物をエーテルとすり混ぜた。これにより表題の化合物０． ０２ｇ（２２．３％）が得られた。 Ｃ19Ｈ24Ｎ2ＳＯ2に対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：３４４．１５５８ 実測値：３４４．１５６６ 例３７０ 例３６８からの生成物（０．１ｇ、０．２６ミリモル）およびエチルイソニペ コテート（０．０８ｇ、０．５ミリモル、アルドリッチ）を、例３６９の製造に 関して記載の反応条件に付した。この粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラ フイに付し、水性濃水酸化アンモニウムで飽和した酢酸エチル：ヘキサン（１： １）を用いて勾配溶出した。この生成物をエーテル（５ml）中に取り、次いで塩 化水素で処理し、生成された固形物をエーテルとすり混ぜた。これにより表題の 化合物０．０６ｇ（５６％）が得られた。 Ｃ22Ｈ27ＮＯ3Ｓに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：３７３．１７１２ 実測値：３７３．１７１５ 例３７１ テトラヒドロフラン（２ml）中の例３７０の生成物（０．０４ｇ、０．１ミリ モル）の撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（５滴）を添加した。この溶液を６０℃で５ 時間加熱した。揮発性成分を回転蒸発器で減圧下に除去し、残留物をエーテルと すり混ぜ、表題の化合物を得た。 Ｃ19Ｈ23ＮＯ3Ｓに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：３４６．１４７７ 実測値：３４６．１４７９ 例３７２ １，３−プロパンジオール（２００ml、アルドリッチ）を、例３６６の製造に 関して記載の反応条件に付した。これにより表題の化合物１３．２ｇ（７０％） が得られた。 Ｃ7Ｈ10Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：１５８．０４０２ 実測値：１５８．０３９７ 例３７３ 例３７２からの生成物（６ｇ、３７．９ミリモル）を、例３６２の製造に関し て記載の反応条件に付した。この残留物を逆相カラムでクロマトグラフイに付し 、メタノール−水を用いて勾配溶出した。これにより表題の化合物０．７６ｇ（ ７．９％）が得られた。 Ｃ14Ｈ16Ｏ2Ｓに対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：２４８．０８７１ 実測値：２４８．０８７４ 例３７４ 例３７３からの生成物（０．５ｇ、２．０１ミリモル）を、例３６８の製造に 関して記載の反応条件に付した。この粗製生成物をシリカゲル上でクロマトグラ フイに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：１９〜１：９）を用いて勾配溶出した 。これにより表題の化合物０．５３ｇ（６５％）が得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７６（ｄ，２Ｈ）、７．３５〜７．１９（複合，７ Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、４．１６（Ｔ，２Ｈ）、 ３．９８（Ｓ，２Ｈ）、３．９５（Ｔ，２Ｈ）、２．３９（Ｓ，３Ｈ）、２．０ ６（Pent．，２Ｈ）。 例３７５ 例３７４からの生成物（０．２ｇ、０．５ミリモル）およびＮ−メチル−β− アニリンを、例３６９の製造に関して記載の反応条件に付した。この粗製生成物 をシリカゲル上でクロマトグラフイに付し、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を 用いて溶出した。この生成物をエーテル（５ml）中に取り、次いで塩化水素で処 理し、生成する固形物をエーテルとすり混ぜた。これにより表題の化合物０．０ ８ｇ（４２％）が生成された。 Ｃ19Ｈ25ＳＮＯ3に対するＨＲＭＳ（Ｍ＋） 計算値：３４８．１６３３ 実測値：３４８．１６５１ 例３７６ ＤＭＦ（１００ml）中の水素化ナトリウム（ヘキサン中で予備洗浄した）（３ ．２ｇ、５０％油分散液）の撹拌した懸濁液に、４−ヒドロキシジフェニルメタ ン（１０ｇ、５４ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌 し、０℃に冷却させ、次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウダイド（触媒 ）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９．６ml、１．１当量 ）を添加した。３０分後に、この反応混合物を２Ｎ塩酸／氷混合物中に入れ、生 成する溶液をジエチルエーテル中に抽出した。この有機抽出液を分離し、飽和硫 酸水素カリウムにより、次いで飽和炭酸カリウムにより洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、次いで蒸発させ、表題の化合物を黄色油状物として得た。 この生成する黄色油状物をシリカ上でクロマトグラフイに付すことによって精 製し（溶出剤：ジエチルエーテル／ヘキサン１０／９０）、表題の化合物を無色 油状物として得た（１５．０２ｇ）。この油状物のＮＭＲスペクトルは予想構造 と一致した。 例３７７ ＴＨＦ（１００ml）中の例３７６からのｔ−ブチルエステル化合物（２，７８ ｇ、１０ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（ ６ml、２Ｍ溶液（アルドリッチ）、１．２当量）を添加した。この反応混合物を −７８℃で４０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１ml、過剰）により静止し、次いで 室温に達しさせた。この反応混合物を蒸発させ、次いでジエチルエーテルと飽和 硫酸水素カリウム溶液とに分配した。この有機抽出液を分離し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、次いで蒸発させ、黄色油状物（３，２ｇ）を得た。この粗製生成物を シリカ上でクロマトグラフイに付すことによって精製し（溶出剤：ヘキサン／ジ エチルエーテル８０／２０）、表題の化合物（２．７６ｇ）を得た。 この化合物はＮＭＲにより確認し、次の工程で充分に証明された（例３８１） 。 例３８０ メチレンクロライド（５０ml）およびメタノール（５ml）中の例３７６からの ｔ−ブチルエステル化合物（９，６０ｇ、３４．５ミリモル）の撹拌溶液に、０ ℃でトリフルオロ酢酸（５０ml、氷中で予備冷却した）を添加した。この反応混 合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで一夜かけて室温に達しさせた。この反応混 合物を蒸発させ、得られた白色固形物をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶 させ、表題の化合物（６．１２ｇ）を得た。 元素分析：Ｃ15Ｈ14Ｏ3・０．１Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７３．８２；Ｈ，５．８６ 実測値：Ｃ，７３．７７；Ｈ，５．７６ 例３８０に記載のとおりに、下記例（すなわち、例３８１、３８２、３８３） を行った。 例３８４ ジメチルホルムアミド（１０ml）およびビリジン（２ml）中の例３８０からの 酸化合物（８００mg、３．３１ミリモル）の撹拌溶液に、ジスクシニルカーボネ ート（８４２mg）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を添加した。この 反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いでＤ−プロリノール（５００mg）を添 加した。この反応混合物を一夜にわたり撹拌し、蒸発させ、次いで酢酸エチルと 飽和硫酸水素カリウム溶液とに分配した。この有機抽出液を分離し、乾燥させ（ Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、白色固形物（粗収率＝１．２０ｇ）を得た。こ の粗製固形物を無水酢酸中に溶解し、ここにピリジン（２滴）を加えた。この反 応混合物を４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で冷却し、次いで酢酸エ チル中に抽出した。この有機抽出液を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで 蒸発させ、オフホワイト色固形物を得た。この粗製生成物をシリカ上でクロマト グラフイに付すことによって精製し（溶出剤：ジエチルエーテル／エーテル）、 表題の化合物（９２０mg）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ25ＮＯ4・０．１５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．３９；Ｈ，６．８９；Ｎ，３．７８ 実測値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，６．８２；Ｎ，３．７０ 例３８５ 例３９７に記載の方法と同一の方法で、例３８４に記載のアミド化合物（６５ ０mg）から、表題の化合物を製造した。これにより表題の化合物（３６０mg）が 得られた。 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＮＯ2・１ＨＣｌ・０．８Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，７．６８；Ｎ，３．８７ 実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，７．７１；Ｎ，４．２１ 例３８６ 上記例３９７および３８５に記載のとおりにするが、Ｄ−プロリノールの代わ りに、３−ヒドロキシピロリジンを使用して、表題の化合物（１００mg）を得た 。 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＯ2・１ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．５６；Ｈ，７．３５；Ｎ，４．０９ 実測値：Ｃ，６６．４２；Ｈ，７．０６；Ｎ，４．５３ 例３８７ １−（１−ピペリジニル）−２−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］エタ ノン 水素化ナトリウム（油中５０％）２４５mgをヘキサンで洗浄して、油分を除去 し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の４−ヒドロキシジフェニルメタン ９２０mgの溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に室温で１０分間、撹拌 し、次いでこの混合物に、１−（クロロアセチル）ピペリジン８０６mgを添加し た。この反応混合物を水中に注ぎ入れ、次いでエーテルにより抽出した。このエ ーテル抽出液を水で、次いで１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 させた。溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた粗製生成物をエーテル／ヘキサ ンから結晶化させ、表題の化合物６５６mgを白色結晶固形物として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７７．６４；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．５３ 実測値：Ｃ，７７．８３；Ｈ，７．４９；Ｎ，４．４９ 例３８８ １−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−［４−（フェニルメチ ル）フェノキシ］エタノン 例３８７に記載の方法に従い、１−（クロロアセチル）ピペリジンの代わりに 、１−（クロロアセチル）−２，６−ジメチルピペリジンを使用して、表題の化 合物を生成させた。 元素分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ・０．１Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７７．８９；Ｈ，８．０８；Ｎ，４．１３ 実測値：Ｃ，７７．８４；Ｈ，８．１６；Ｎ，４．１３ 例３８９ ジメチルホルムアミド（１０ml）およびピリジン（２ml）中の例３８０からの 酸化合物（８００mg、３．３１ミリモル）の撹拌溶液に、ジスクシニルカーボネ ート（８４２mg）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を添加した。この 反応混合物を室温で５０分間撹拌し、次いでヘキサメチレンイミン（３３０mg） を添加した。この反応混合物を一夜にわたり撹拌し、蒸発させ、次いで酢酸エチ ルと飽和硫酸水素カリウム溶液とに分配した。この有機抽出液を分離し、乾燥さ せ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、オフホワイト色固形物（粗収率＝１．１ｇ ）を得た。この粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフイに付すことによって精 製し（溶出剤：ジエチルエーテル／ヘキサン、７０／３０）、表題の化合物 （８００mg）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＮＯ2・０．１５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７７．３４；Ｈ，７．８２；Ｎ，４．２９ 実測値：Ｃ，７７．４０；Ｈ，７．８４；Ｎ，４．３０ 基本的に例３８４に記載のとおりにして、次表に記載の化合物を製造した。 例３９７ ＴＨＦ（１０ml）中の水素化リチウムアルミニウム（４００mg、過剰）の撹拌 溶液に、室温において、例３８９のアミド化合物（７００mg）を添加した。この 反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（１ml）で冷却させ、次いで酢酸エチル（ ５０ml）で稀釈した。この反応混合物を濾過し、その母液を蒸発させ、無色油状 物を得た。この遊離アミン化合物をそのＨＣｌ塩に変換し、次いでエタノール／ ジエチルエーテルから結晶化させ、表題の化合物（５４５mg）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ・１ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，８．１９；Ｎ，４．０１ 実測値：Ｃ，７２．２１；Ｈ，８．２１；Ｎ，４．０７ 例４０７ １）例２１６と同様にして、３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタ ールを４−ヒドロキシジフェニルメタンと反応させ、次いでカラムクロマトグラ フイに通して精製して、中間体Ａを得た。 ２）ＴＨＦ１０ml中の中間体１ｇをＨ2Ｏ ０．５mlに添加した。ｐ−トルエ ンスルホン酸５０mgを添加し、次いで一夜にわたり７０°に加熱した。溶媒を除 去し、この有機物質をエーテル３０mlにより抽出した。このエーテル抽出液を乾 燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、中間体アルデヒドＢを得た。 ３）ＥｔＯＨ３ml中の中間体Ｂ２４０mgを、エチル３−アミノペンチン−１− カルボキシレート１７７mg（NutraSweet Company）およびＫＯＨ １ミリモル（ ５６mg）を添加し、１／２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ６３mgを添加 し、この反応混合物を例１２と同様に仕上げ処理した。クロマトグラフイに付し た後に、表題の化合物２０mgが無色油状物として得られた。 元素分析：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3・０．１Ｈ2Ｏに対して： 例４０８ ３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールの代わりに、ブロモアセ トアルデヒドジエチルアセタールを使用したことを除いて、例４０７に従い、表 題の化合物を製造した。 元素分析：Ｃ22Ｈ25ＮＯ3に対して： 例４０９ ＤＭＦ５ml中の例２６１の化合物１００mgの撹拌溶液に、ＮａＨ １２mg（６ ０％分散液、アルドリッチ）を添加した。１０分間撹拌した後に、ＤＭＦ２ml中 のベンジルブロマイド（アルドリッチ）３０mgを滴下して添加し、室温で１時間 撹拌した。この有機性物質をエーテル３０mlにより抽出し、次いでＨ2Ｏ（５ml ×３）で洗浄し、乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフイにより精製し、表題 の化合物６０mgを無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ29Ｈ33ＮＯ3に対する： 例４１０ エチル［［４−［４−（フェニルメチル）フェノキシ］ブチル］（２−プロペ ニル）アミノ］プロパノエートの製造 例４０９の方法に従い、例２７１の化合物１５０mgを反応させ、表題の化合物 １００mgを無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ33ＮＯ3に対する： 例４１１ ＣＨ3ＣＮ２ml中の例２６１の化合物１００mgおよび３７％水性ＨＣＨＯ ０ ．１mlに、ＮａＢＨ3ＣＮ２５mgを添加し、この反応混合物を１５分間撹拌した 。氷酢酸２滴を加え、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧で 除去し、残留する混合物を１５％ＫＯＨによりpH８に塩基性にし、この有機性物 質をエーテル２０mlにより抽出した。この有機相をＨ2Ｏ（１０ml×３）で洗浄 し、次いで乾燥させた。濾過し、生成する油状物質をシリカゲルクロマトグラフ イにより、溶出剤として５０：５０：１−ＥｔＯＡｃ：トルエン：ＴＥＡを使用 して精製し、表題の化合物９０mgを得た。 元素分析：Ｃ25Ｈ27ＮＯ3・０．２Ｈ2Ｏに対する： 例４１２ 例４１１に記載の方法を使用し、例２６５の化合物１７０mgを反応させ、表題 の化合物１００mgに変換した。 元素分析：Ｃ22Ｈ29ＮＯ3に対する： 例４１３ 例４１１の方法を使用し、例２６７の化合物１６０mgを反応させ、表題の化合 物３７．４mgに変換した。 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ3・Ｈ2Ｏに対する： 例４１４ 例４１１の方法に従い、例２６５の化合物７７０mgを３−ピリジンカルボキシ アルデヒド（アルドリッチ）０．１２ｇと反応させた。シリカゲルクロマトグラ フイに付し、表題の化合物０．７ｇを得た。 元素分析：Ｃ27Ｈ31Ｎ2Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏに対する： 例４１５ 例４１１に記載の方法に従い、例２７２の化合物６４０mgを反応させ、表題の 化合物３５０mgを無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ31ＮＯ3・０．４Ｅｔ3Ｎ・０．２Ｈ2Ｏに対する： 例４１６ 無水ＴＨＦ中の例２６５の化合物（２６７mg）を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＭ ｅＭｇＣｌ ２ミリモルを１／２時間かけて添加し、室温で１／２時間撹拌した 。水性ＮＨ4Ｃｌ溶液２mlを、０℃で滴下して添加し、次いで溶媒を減圧で除去 した。この有機性物質をエーテル３０mlにより抽出し、次いでシリカゲルカラム で溶出剤として２０：８０：１−ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡを用いるクロマ トグラフイに付し、表題の化合物７５mgを無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ29ＮＯ2・０．５Ｈ2Ｏに対する： 例４１７ ＴＨＦ中の例４１１の化合物１．１３ｇを、−７８℃で１／２時間かけて、Ｔ ＨＦ２０ml中のＬＤＡ ３ミリモルに滴下して添加した。−７８℃で１／２時間 後に、ヨウ化メチル５ミリモルを加え、この反応混合物を室温まで温めた。溶媒 を減圧で除去し、この有機性物質をエーテル５０mlにより抽出し、次いで乾燥さ せた。所望の生成物、表題の化合物５９０mgがカラムクロマトグラフイから無色 油状物として得られた。 元素分析：Ｃ28Ｈ33ＮＯ3・０．２Ｈ2Ｏに対する： 例４１８ 例４１７の生成物（２９０mg）を、例４１７に記載の条件に付し、シリカゲル 上でのクロマトクラフイの後に、無色油状物２１．４mgを得た。 元素分析：Ｃ29Ｈ35ＮＯ3・ＥｔＯＡｃに対する： 例４１９ ｎ−ブタノール３ml中の例２４５のエステル化合物３５０mgの撹拌溶液に、ヒ ドラジンヒドレート１ｇを添加し、この混合物を加熱還流させ、次いで窒素雰囲 気下に６時間還流させた。この混合物を室温まで冷却させた。溶媒を減圧蒸発に より除去し、得られた粗製油性ガム状物を、ジエチルエーテルから結晶化させ、 表題の化合物を白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７０．６４；Ｈ，７．７３；Ｎ，１１．７７ 実測値：Ｃ，７０．６２；Ｈ，７．８８；Ｎ，１１．７１ 例４２０ 例４１９に記載の方法に従い、ヒドラジンヒドレートの代わりに４０％メチル アミンを使用して、表題の化合物を得た。 Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．９７；Ｈ，８．０１；Ｎ，７．９５ 実測値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，８．４８；Ｎ，７．８８ 例４２１ エタノール１０ml中の例２４９の化合物６００mgの撹拌溶液に、液状アンモニ ア１mlを導入し、この混合物を加圧容器内で２００ｐｓｉ下に４時間、８５℃に 加熱した。この混合物を冷却させ、次いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、 油性ガム状物を得た。この生成物をシリカ上で移動相として８５％ＣＨＣｌ3： １４％エタノール：１％ＮＨ4ＯＨを用いるクロマトグラフイに付し、表題の化 合物１８０mgを得た。 Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3に対して計算して： 計算値：Ｃ，７０．３９；Ｈ，７．６３；Ｎ，１０．２６ 実測値：Ｃ，７０．１７；Ｈ，７．９２；Ｎ，１０．１９ 例４２２ 例２６５の化合物１５０mg（０．４４ミリモル）を４０％メチルアミン（重量 ％、水溶液）１０mlに溶解した。触媒量のＮａＣＮを添加し、この反応混合物を ５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却させ、次いでこの混合物をＨ2 Ｏ５０mlで稀釈し、次いで各回２５mlのＥＡにより２回抽出した。この有機層を 集め、乾燥させ、次いで濃縮した。１mmクロマトトロンプレートでクロマトグラ フイを行い（９０％ＥＡ／９％ＭｅＯＨ／１％トリエチルアミン）、純粋な生成 物１００mgを得た。 Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７２．３９；Ｈ，８．０８；Ｎ，８．４４ 実測値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，８．０９；Ｎ，８．２２ 例４２３ メチルアミンの代わりに水酸化アンモニウムを使用したことを除いて、基本的 に例４２２に記載のとおりにして、表題の化合物を製造した。 Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．８１；Ｈ，７．８０；Ｎ，８．８１ 実測値：Ｃ，７２．１０；Ｈ，７．９４；Ｎ，８．５５ 例４２４ メチルアミンの代わりにモルホリンを使用したことを除いて、基本的に例４２ ２に記載のとおりにして、表題の化合物を製造した。 計算値：Ｃ，７０．２４；Ｈ，８．００；Ｎ，７．１２ 実測値：Ｃ，７０．０９；Ｈ，８．１３；Ｎ，７．４６ 例４２５ 例２７６からの生成物（０．２０ｇ）を、封止したバイアル内で還流の下に２ ３時間、触媒量のＮａＣＮとともに濃ＮＨ4ＯＨ（３ml）中で撹拌した。この混 合物を冷却させ、次いでＥｔＯＡｃおよび水中に注ぎ入れた。このＥｔＯＡｃ層 を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。９９ ：１：０．５〜９７：３：０．５ ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨの勾配を 使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフイに付し、表題の化合物（ ０．０５２ｇ）を無色油状物として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．０５；Ｈ，７．４６；Ｎ，８．６３ 実測値：Ｃ，７４．１２；Ｈ，７．７６；Ｎ，８．４４ 例４２６ 例２７５からの生成物（２５４mg、０．７２ミリモル）および触媒量のナトリ ウムシアニドを水酸化アンモニウム１０ml中に溶解した。この反応混合物を１２ 時間還流させた。室温に冷却させた後に、この反応混合物を１０％ＨＣｌにより 中性にした。この水性相を酢酸エチル４×３０mlにより抽出した。集めた有機抽 出液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮し、粗製生成物を白色固形 物として得た。この生成物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、メタノール ／メチレンクロライド／水酸化アンモニウム ２／９７．５／０．５）、純粋な 生成物を白色固形物として得た。この生成物は次の性質を有していた： 融点：１０６〜１０７℃。 元素分析：Ｃ22Ｈ27ＮＯ3に対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．５３；Ｈ，７．７４；Ｎ，８．２８ 実測値：Ｃ，７４．３６；Ｈ，７．６６；Ｎ，８．１２ 例４２７ エタノール５mlおよび濃水酸化アンモニウム溶液５ml中の例３０５からの生成 物１５３mgの溶液を調製し、パールボトルに入れた。この容器に栓をし、室温で ４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この残留物をプリパレーションプ レートで溶出剤として８９．５％ＣＨＣｌ3−１０．０％エタノール−０．５％ ＮＨ4ＯＨを用いて精製し、白色粉末５９mgを得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3・１．０Ｈ2Ｏに対して： 例４２８ メチレンクロライド（５ml）およびトリエチルアミン（０．５ml、過剰）中の 例３８５からのアルコール化合物（１００mg、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に 、０℃において、フェニルイソシアネートを添加した。この反応混合物を一夜に わたり撹拌し、蒸発させ、次いで酢酸エチルと飽和硫酸水素カリウム溶液とに分 配した。この有機層を分離し、飽和炭酸水素カリウム溶液で、次いでブラインで 洗浄した。この有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、白色固 形物を得た。この粗製生成物をラディアルクロマトグラフイに付し（溶出剤：酢 酸エチル）、表題の化合物（４５mg）を得た。 元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ3に対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．３２；Ｈ，７．０２；Ｎ，６．５１ 実測値：Ｃ，７４．９６；Ｈ，６．８４；Ｎ，６．７０ 例４２９ メタノール８．０ml中の例２４５のエステル化合物の撹拌溶液に、１Ｎ Ｎａ ＯＨ２mlを添加した。この混合物を加熱し、１時間還流させた。この反応混合物 を室温まで冷却させ、次いで溶媒を減圧蒸発により分離し、得られた固形残留物 を、水１０ml中に取り、２Ｎ ＨＣｌで中性にした。これにより混合物は混濁し た（ｐＨ＝４．６５）。この溶液を酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄し、次い でＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発により除去し、油性ガム状物を得 た。この生成物をエタノール性ＨＣｌによりＨＣｌ塩に変換し、表題の化合物３ ３mgを白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ25ＮＯ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，７．１６；Ｎ，３．５６ 実測値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，６．７０；Ｎ，３．５９ 例４３０ 例２２８の化合物（０．２ｇ）を、３Ａ ＥｔＯＨ １０ml中で４％Ｐｄ／Ｃ 上において５ｐｓｉで１．６時間、水素添加した。このＥｔＯＨ溶液を濃縮し、 表題の生成物０．１２ｇを白色沈殿として得た。この表題の化合物をトルエンか ら再結晶させた（融点：１６５〜１６９）。 元素分析：Ｃ21Ｈ24ＮＯ3・０．５Ｈ2Ｏに対して： 例４３１ 例２６１の化合物８００mgを、３Ａ ＥｔＯＨ ２０ml中で４％Ｐｄ／Ｃ上に おいて５ｐｓｉで２時間、水素添加し、濾過し、次いで３Ａ ＥｔＯＨから再結 晶させ、表題の化合物１２０mgを得た（融点：１６５〜１６７°）。 元素分析：Ｃ19Ｈ23ＮＯ3・０．６Ｈ2Ｏに対して： 例４３２ 例４１７の化合物０．１ｇを、例４３１に記載のとおりに、ＥｔＯＨ中で４％ Ｐｄ／Ｃ上において水素添加した。溶媒を減圧で除去し、次いでシリカゲルクロ マトグラフイに付し、表題の化合物８０mgを黄色油状物として得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ3・０．２Ｃ7Ｈ8に対して： 例４３３ 例２７３の化合物を、例４３１に記載のとおりにして水素添加し、表題の化合 物７０mgを得た、融点：１４０〜１４１。 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＮＯ3に対して： 例４３４ 例４１１の化合物を、例４３１に記載のとおりにして水素添加し、表題の化合 物３０mgを白色針状物として得た（融点：１１３〜１１６）。 元素分析：Ｃ20Ｈ25ＮＯ3・０．２ＥｔＯＡｃに対して： 例４３５ 例３２５からの生成物（１００mg）を新しく蒸留したＴＨＦ５ml中に溶解し、 次いで６Ｎ ＨＣｌ ０．５mlで処理し、この混合物を４時間還流させた。この 反応混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧で濃縮し、得られた固形残留物をエ ーテルから結晶化させ、表題の化合物７８mgを得た。 Ｃ21Ｈ23ＮＯ3・ＨＣｌに対して計算して： 計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．５８；Ｎ，３．６６ 実測値：Ｃ，６６．０６；Ｈ，６．８３；Ｎ，３．３６ 例４３６ ＴＨＦ（２．５ml）中の例３０９（３０mg、０．０８ミリモル）の撹拌溶液に 、室温で６Ｎ ＨＣｌ（１ml）を添加した。生成する溶液を、８５℃に５時間加 熱した。この反応混合物を減圧で濃縮し、粘着性ガム状物を得た。この残留物を Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ中でスラリーを生成させた。固形物を減圧 濾過により採取し、オフホワイト色固形物１９mgを得た。生成する生成物は下記 の性質を有していた： 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＮＯ3ＦＣｌ・０．８Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．４３ 実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，６．０９；Ｎ，３．２６ Ｍ+＝３５７ 例４４０ ３：１濃塩酸−水２０mlおよび例３０８からの生成物７２５mgの溶液を、１２ 時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、この残留物を繰り返し、トルエンと の共沸に付し、次いでこの残留物を減圧で乾燥させた。この生成物を無水メタノ ール５０ml中に溶解し、次いで氷浴中で冷却しながら１時間、無水ＨＣｌ気体で 飽和した。この反応混合物を次いで、脱気させ、少容積まで濃縮し、次いで１０ ％Ｋ2ＣＯ3溶液と酢酸エチルとに分配した。この水性部分を追加の酢酸エチルに より抽出し、集めた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥させ、次いで濃縮した。この生成物をシリカゲルカラムにおいて溶出剤として ９４．５％ＣＨ2Ｃｌ2−５．０％ＣＨ3ＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨを使用して精製 し、粘性油状物３３３mgを得た。 元素分析：Ｃ23Ｈ27ＮＯ3・０．２５Ｈ2Ｏに対して： 例４４１ ピリジン０．３mlを含有するＴＨＦ５ml中の例２４２のアミド化合物３００mg の撹拌溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸０．２mlを添加し、この混合物を、 ０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、次いで室温で１ ６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた油性ガム状物をシリカ ゲル上で、移動相として９２．５％ＣＨＣｌ3：７％エタノールおよび０．５％ ＮＨ4ＯＨを用いるクロマトグラフイに付し、油性ガム状物を得た。この生成物 をＨＣｌ塩に変換し、次いでエーテルから結晶化させ、表題の化合物を得た。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６９．８２；Ｈ，７．１２；Ｎ，７．７３ 実測値：Ｃ，６９．３６；Ｈ，６．８９；Ｎ，７．６６ 例４４２ トリエチルアミン（３６ml）およびＣＨＣｌ3（４００ml）中のイソニペコタ ミン（３５ｇ、アルドリッチ）の撹拌した懸濁液に、０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブ チルジカーボネート（５５ｇ、アルドリッチ）を添加した。この混合物を３時間 かけて室温まで温めた。揮発性成分を除去し、この残留物をＣＨ2Ｃｌ2とエーテ ルとの混合物中に取り入れた。この有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥 させ、次いで減圧で濃縮し、表題の化合物を白色固形物として得た（５１ｇ）。 例４４３ ピリジン（１７５ml）中の例４４２の生成物（５１ｇ）の撹拌溶液に、０℃で ４５分間かけて、無水トリフルオロ酢酸（３８ml）を添加した。この混合物を１ ６時間かけて室温まで温めた。この混合物をその元の容積の１／３まで、減圧で 濃縮し、次いで氷−冷水中に注ぎ入れた。この混合物をＣＨＣｌ3により抽出し た。この有機相を水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧蒸 留し、表題の化合物を得た（３２ｇ、沸点＝１１０°〜１１５℃／０．０１mm） 。 例４４４ 例４４１に記載の方法に従い、例２４２の化合物の代わりに例２９７の化合物 を使用して、表題の化合物をＨＣｌ塩として得た。 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７０．３８；Ｈ，７．３８；Ｎ，７．４６ 実測値：Ｃ，７０．１０；Ｈ，７．００；Ｎ，７．３５ 例４４５ トリエチルアミン５００mgを含有する無水エタノール１０ml中の例４４４の化 合物２５０mgの撹拌溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ ２５０mgを添加し、この混合 物を加熱還流し、次いで２ １／２時間還流させた。この混合物を室温まで冷却 させ、次いで減圧で濃縮し、得られた粗製油性ガム状物を酢酸エチルにより抽出 した。この有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃 縮し、得られた残留物をシリカゲル上で溶出剤として８５％ＣＨＣｌ3、１４％ エタノールおよび１％ＮＨａＯＨを使用するクロマトグラフイに付し、表題の化 合物１６６mgを白色固形物として得た。 Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ2・１／４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，７．９９；Ｎ，１１．３０ 実測値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，７．９２；Ｎ，１１．１６ 例４４６ エタノール（１０ml）中の例２８４の生成物（１．５ｇ）およびヒドロキシル アミン塩酸塩（０．３８ｇ、アルドリッチ）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシ ド（０．３８ｇ）を添加し、この混合物を４時間、加熱還流させ、次いで室温で ２日間撹拌した。揮発性成分を除去し、残留物をシリカゲル上でＣＨＣｌ3／エ タノール／水性ＮＨ3 ８５／１４／１を使用するクロマトグラフイに付し、表 題の生成物を無色固形物として得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2に対して： 例４４７ 例２８４の生成物の代わりに例４４１の生成物を使用して、例４４６の方法を 反復し、表題の生成物を無色固形物として得た。 元素分析：Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏに対して： 例４４８ ＴＨＦ（１０ml）中の例４４７の生成物（０．４５ｇ）の撹拌溶液に、−６０ ℃で、ホスゲンのトルエン溶液（０．９３１Ｍ、３．３ml、フルカ(Fluka)）を 添加した。この混合物を１６時間かけて室温まで温めた。揮発性成分を除去し、 残留物をシリカゲル上でＣＨＣｌ3／エタノール／水性ＮＨ3 ２５／１０／１を 使用するクロマトグラフイに付し、表題の生成物を無色吸水性固形物として得た 。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3・０．５Ｈ2Ｏに対して： 例４４９ パール水素添加装置において、エタノール（１５ml）および酢酸（３ml）中の 例４４７の生成物（０．５７６ｇ）の溶液を、４％Ｐｄ／Ｃ上で６０ｐｓｉの水 素圧力の下に２４時間水素添加した。この溶液を濾過し、この濾液を濃縮した。 この残留物を逆相シリカゲル上で、溶出剤としてメタノール／水を使用するクロ マトグラフイに付し、表題の生成物の遊離塩基を得た。この生成物を少量のエタ ノール中に取り、次いで飽和エタノール性ＨＣｌを添加した。この混合物を濃縮 した。この残留物を７８℃／０．５mmで乾燥させ、表題の化合物を粘着性固形物 として得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ・１．９ＨＣｌ・０．７５Ｈ2Ｏに対する、 例４５０ 例４４１からの生成物（３５０mg）をキシレン（１５ml）に溶解し、次いでＮ ａＮ3（２２０mg）、トリブチルスズクロライド（０．３８ml）およびＬｉＣｌ （１４０mg）で処理し、次いでこの混合物を窒素雰囲気下に加熱還流させ、次い で２０時間還流させた。この混合物を室温まで冷却させ、次いで減圧で濃縮し、 油性ガム状物を得た。この油性ガム状物をメタノール（〜２０ml）中に取り、次 いで濾過した。この濾液を減圧で濃縮し、得られた油性ガム状物を逆相カラムク ロマトグラフイに付し、表題の化合物１８２mgを白色固形物として得た。 Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．６Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６７．３９；Ｈ，７．０６；Ｎ，１８．７１ 実測値：Ｃ，６６．９７；Ｈ，６．８７；Ｎ，１９．１０ 例４５１ 例４５０に記載の方法に従い、例４４１の生成物の代わりに例４４４の生成物 を使用して、表題の化合物を白色固形物として得た。 Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ・Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６６．８１；Ｈ，７．３９；Ｎ，１７．７１ 実測値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．６３ 例４５２ 例２５６からの生成物（１．１２ｇ、３．３ミリモル）を１．２Ｎ ＨＣｌ ５０ml中に溶解し、１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷 却させ、次いで１０％ＮａＯＨにより塩基性にした。この水性相は酢酸エチル５ ×４０mlで抽出した。有機抽出液を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次 いで濃縮し褐色油状物を得た。この生成物は下記の性質を有していた： 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ・０．７０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７３．８５；Ｈ，８．２８；Ｎ，９．０７ 実測値：Ｃ，７３．７９；Ｈ，８．０９；Ｎ，８．８４ 例４５３ ＳＣ−５７２４４ 例４５２からの生成物（６４５mg、２．１６ミリモル）およびトリメチルシリ ルイソシアネート（３６４mg、３．１６ミリモル）をＴＨＦ １０ml中に溶解し た。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１２時間撹拌した。この反応を メタノール１０mlにより静めた。溶媒を減圧で濃縮し、この残留物をメチレンク ロライド２０ml中に溶解した。この有機相を水３×２０mlで洗浄し、次いで乾燥 させ（Ｎａ2ＳＯ4）、粗製生成物を黄褐色固形物として得た。この固形物をメタ ノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、純粋な生成物を黄褐色固形物として 得た。この生成物は下記の性質を有していた： 融点：１３２〜１３４℃。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０．１０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７０．４０；Ｈ，７．４４；Ｎ，１２．３１ 実測値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１２．２２ 例４５４ メチレンクロライド（１ml）中の例４５２からのアミン化合物（１００mg、０ ．３４ミリモル）の撹拌溶液に、室温において、クロロアセチルクロライド（３ ０μモル、１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌し、 蒸発させ、この残留物をジエチルエーテルから結晶化させ、表題の化合物を得た （１１１mg）。 元素分析：Ｃ21Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｃｌ・１ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６０．８０；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．７５ 実測値：Ｃ，６０．７２；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．５３ 例４５５ 例４５２に記載の方法と同一の方法で、例２３８の化合物（５００mg）から表 題の化合物を製造した。これにより表題の化合物（４０１mg）が白色固形物とし て得られた。 元素分析：Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６１．２２；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．１４ 実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，７．５０；Ｎ，７．０７ 例４５６ ＴＨＦ（４ml）中の例４５５からのアミン化合物（１８０mg、０．４７ミリモ ル）およびトリエチルアミン（１ml）の撹拌溶液に、トリメチルシリルイソシア ネート（７０μｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹 拌し、蒸発させ、粗製生成物をジエチルエーテルから沈殿させ、表題の化合物（ １７５mg）を得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６９．９３；Ｈ，７．７７；Ｎ，１１．６５ 実測値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，７．６９；Ｎ，１１．７８ 例４５７ 例２７７の生成物および過剰量の３Ｎ ＨＣｌの混合物を水蒸気浴上で１６時 間加熱した。揮発性成分を減圧で除去し、表題の化合物を白色固形物として得た 。 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌに対して計算して： 例４５８ 例４５７の生成物の遊離塩基（０．２３ｇ）、トリメチルシリルイソチオシア ネート（０．８１ml、アルドリッチ）、Ｋ2ＣＯ3（１００mg）およびトルエン（ ５ml）の混合物を、１６時間加熱還流させた。この混合物を濃縮し、この残留物 を、シリカゲル上でＣＨＣｌ3／エタノール／水性ＮＨ3、８５／１４／１を使用 するクロマトグラフイに付し、表題の化合物を固形物として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3ＯＳ・０．２５Ｈ2Ｏに対して： 例４５９ トリメチルシリルイソチオシアネートの代わりに、トリメチルシリルイソシア ネートを使用し、例４５８の方法を反復して、表題の化合物を固形物として得た 。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ2に対して： 例４６０ ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の例４５７の生成物の遊離塩基（０．３３ｇ）および ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ml）の撹拌溶液に、−７８℃において、 メタンスルホニルクロライド（０．０９ml）を添加した。この混合物を１時間か けて室温まで温めた。この反応混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ3を添加し、次い で酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾 燥させ、次いで減圧で濃縮した。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させ、表題 の化合物を二酸化炭素付加物として、白色固形物として得た。 元素分析：Ｃ20Ｈ25Ｎ3ＯＳ・ＣＯ2に対して計算して： 例４６１ ＤＭＦ（５ml）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリ ジン（３．００ｇ）およびイミダゾール（２．７ｇ）の撹拌溶液に、室温におい て、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（４．５ｇ）を添加した。この反応 混合物を室温で一夜にわたり撹拌し、水中に入れ、この水性溶液をジエチルエー テル中に抽出した。この有機抽出液を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸 発させて、清明な油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフイ により精製し（溶出剤：ヘキサン／ジエチルエーテル、９０／１０）、表題の化 合物（６．３０ｇ）を得た。 元素分析：Ｃ26Ｈ37ＮＯ3Ｓｉに対して計算して： 計算値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，８．４８；Ｎ，３．１９ 実測値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，８．３９；Ｎ，２．７６ 例４６２ ジエチルエーテル（５ml）およびＴＭＥＤＡ（１ml）中の例４６１からの生成 物の撹拌溶液に、−７８℃において、ｓｅｃ−ブチルリチウムを添加した。この 反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（１ml）で冷却させ た。この反応混合物を室温にし、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。こ の有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させた。この粗製生成 物をシリカ上でクロマトグラフイに付し（溶出剤：ヘキサン／ジエチルエーテル 、７５／２５）、表題の化合物（６５０mg）を得た。 例４６３ メチレンクロライド（１ml）中の例４６２からの生成物の撹拌溶液に、室温に おいて、トリフルオロ酢酸（２ml）を添加した。この反応混合物を室温で１０分 間撹拌し、蒸発させ、次いで残留物をジエチルエーテルと飽和炭酸水素カリウム 溶液とに分配した。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発 させ、清明な油状物を得た。この粗製生成物をその塩酸塩に変換し、次いでエタ ノール／ジエチルエーテルから結晶化させ、表題の化合物（４０mg）を得た。 元素分析：Ｃ22Ｈ31ＮＯＳｉ・１ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，８．４０；Ｎ，３．４３ 実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，７．９７；Ｎ，３．４７ 例４６４ 例３８９に記載の方法と同一の方法で、例３８０に記載の酸化合物（１．８９ mg）および例４６３からの生成物（２．３ｇ）から表題の化合物を製造した。こ れにより表題の化合物（２．５５ｇ）が得られた。 例４６５ 例３９７に記載の方法と同一の方法で、例４６４の生成物（２．５ｇ）から表 題の化合物を製造した。これにより表題の化合物（９２０mg、６６％）が得られ た。 元素分析：Ｃ21Ｈ27ＮＯ2・１ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，７．８６；Ｎ，３．７９ 実測値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，８．１２；Ｎ，３．７４ 例４６６ ＴＨＦ（１０ml）中の例４６４からの生成物（２．０ｇ）の撹拌溶液に、室温 において、ＴＢＡＦ（５ml）を添加した。この反応混合物を室温で一夜にわたり 撹拌し、蒸発させ、次いでこの粗製残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素カリウム 溶液とに分配した。この有機抽出液を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで 蒸発させ、粗製中間体アルコール化合物（１．８０ｇ）を清明な油状物として得 た。 ピリジン（１０ml）中の上記アルコール化合物（１．８ｇ）の撹拌溶液に、０ ℃において、トルエン−４−スルホニルクロライド（８００mg）を添加した。こ の反応混合物を室温で２４時間撹拌し、蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチルと 飽和炭酸水素カリウム溶液とに分配した。この有機抽出液を分離し、乾燥させ（ Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、黄色油状物を得た。この粗製生成物をシリカ上 でクロマトグラフイにより精製し（溶出剤：ジエチルエーテル）、表題の化合物 （５００mg）を得た。 例４６７ ＤＭＦ（５ml）中の例４６６からの生成物（４００mg、０．１８ミリモル）の 撹拌溶液に、６０℃において、ナトリウムアジドを添加した。この反応混合物を ６０℃で１０時間撹拌し、蒸発させ、次いで残留物をジエチルエーテルと水とに 分配した。この有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで蒸発させ、粗製中 間体アジド化合物（２１０mg）を得た。メタノール（５ml）中の上記アジド化合 物（２１０mg）の撹拌溶液に、水素雰囲気中で、５％Ｐｄ／Ｃを添加した。この 反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、次いで残留物を酢酸エチル中に懸 濁／溶解した。この有機性溶液を濾過し（触媒を除去するため）、次いで蒸発さ せて、中間体アミン化合物（１５０mg）を得た。このアミン化合物を、室温にお いて、ＴＨＦ（４ml）中の水素化リチウムアルミニウム（５０mg）の撹拌した懸 濁液に添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２００mg）で冷 却させ、次いで酢酸エチル（２０ml）により稀釈した。この反応混合物を濾過し 、この濾液を蒸発させ、中間体ジアミン化合物（８０mg）を得た。無水酢酸（１ ml）中の上記ジアミン化合物（７０mg）の撹拌溶液に、室温において、ピリジン （３滴）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で冷却させ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液を 乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、次いで粗製生成物をジエチルエーテルから 沈殿させ、表題の化合物（６２mg）を得た。 元素分析：Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2に対して計算して： 計算値：Ｃ，７５．３８；Ｈ，８．２５；Ｎ，７．６４ 実測値：Ｃ，７６．０５；Ｈ，８．８９；Ｎ，６．７０ 例４６８ ＣＨ2Ｃｌ2 １００mlおよび１５Ｍ ＮＨ4ＯＨ溶液１００mlの撹拌溶液に、 ２−クロロ−６−メチル−４−ピリジンカルボニルクロライド１０．０ｇを添加 し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この間に、この混合物から白色固形 物が沈殿した。この沈殿を濾別し、乾燥させ、白色固形物７．８ｇを得た。この 白色固形物５．５ｇのエタノール５５ml中の溶液を、パールボンベ内で１４０℃ において１０００ｐｓｉ加圧下に１８時間、水素気体にさらした。この混合物を 室温まで冷却させた。触媒を濾過により分離し、この濾液を減圧で濃縮し、表題 の化合物５．４ｇを白色結晶固形物として得た。 例４６９ 例４６８に記載の方法に従い、ＮＨ4ＯＨの代わりにエタノールを使用して、 表題の化合物を得た。 例４７０ 例４６８に記載の方法に従い、ＮＨ4ＯＨの代わりに４０％ＣＨ3ＮＨ2を使用 して、表題の化合物を得た。 例４７１ ＤＭＦ（１００ml）中のノル−トロピノン塩酸塩（ＲＥＦ）（９．２ｇ）の撹 拌溶液に、０℃において、Ｋ2ＣＯ3（１０ｇ）を添加した。５分後に、ベンジル ブロマイド（７ml）を添加し、この混合物を１６時間かけて室温まで温めた。こ の混合物を酢酸エチルおよび水により抽出した。この有機相を水で４回洗浄し、 ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物をシリカゲル上で、０． ５％エタノールおよび痕跡量の水性ＮＨ3を含有するＣＨＣｌ3を使用するクロマ トグラフイに付し、表題の生成物（１２．８ｇ）を無色濃厚液体として得た。 例４７２ ＴＨＦ（１７５ml）中のトリメチルシリルジチアン（９．２ml、アルドリッチ ）の撹拌溶液に、０℃において、ｎ−ブチルリチウム（３０．３ml、１．６Ｍシ クロヘキサン溶液）を滴下して添加した。４５分後に、ＴＨＦ（２０ml）中の例 ４ ７１の生成物（１２．８ｇ）を滴下して添加した。２０分後に、この混合物に水 およびエーテルを添加した。この有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮 し、表題の化合物を濃厚な悪臭を有する液体（１５．５２ｇ）として得た。 例４７３ メタノール（４８０ml）中の例４７２の生成物（１５．５２ｇ）の撹拌溶液に 、水性ＨＣｌ（６Ｎ、２０．４ml）、ＨｇＣｌ2（２８ｇ）およびトリフルオロ 酢酸（９．５ml）を添加した。この混合物を３時間加熱還流させた。この混合物 をセライトに通して濾過した。この濾液を濃縮し、残留物を、溶出剤としてＣＨ Ｃｌ3／エタノール／水性ＮＨ3 １００／５／０．１を使用するクロマトグラフ イに付し、表題の化合物を濃厚液体として得た。 例４７４ メタノール中の例４７３の生成物の溶液および濃ＨＣｌ（２ml）を、パール水 素添加装置内で、４０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ上で室温において６０ｐｓｉの水素 圧下に振り混ぜた。水素の吸収が止まった後に、この溶液を濾過し、この濾液を 減圧で濃縮し、表題の生成物を得た。 例４７５ メチル−１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート（２５ ｇ、０．１１モル）を、アルゴン雰囲気下に、ＴＨＦ２００ml中に溶解した。こ のＴＨＦ中に、水素化リチウムアルミニウム（６．５ｇ、０．１７モル）をゆっ くり添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を３ １／２時間還流 させた。この反応混合物を室温に冷却させ、次いで水／ジエチルエーテルにより 冷却させた。濾過し、減圧で濃縮した後に、粗製生成物が黄色油状物として得ら れた。この油状物をクロマトグラフイに付し（シリカゲル、メタノール／メチレ ンクロライド／水酸化アンモニウム ５／９４／１）、純粋な生成物を黄色油状 物として得た。この生成物は次の性質を有していた： 元素分析：Ｃ12Ｈ17ＮＯ・０．１０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７４．７５；Ｈ，８．９８；Ｎ，７．２５ 実測値：Ｃ，７４．６６；Ｈ，９．３５；Ｎ，７．２０ 例４７６ 例４７５からの生成物（０．４６ｇ、２．４ミリモル）およびチオニルクロラ イド（１．５ml、２０．６ミリモル）を、クロロホルム５ml中で２時間還流させ た。この反応混合物を減圧で濃縮し、この残留物を水２０mlに溶解した。pHが〜 ８になるまで、１０％ＮａＯＨを添加した。この水性相を酢酸エチル５×３０ml により抽出した。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで減圧 で濃縮し、クロライド化合物をコハク色油状物として得た。この生成物は次の性 質を有していた： 元素分析：Ｃ12Ｈ16ＮＣｌ・０．２０Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，６７．５７；Ｈ，７．７５；Ｎ，６．５７；Ｃｌ，１６．６２ 実測値：Ｃ，６７．５７；Ｈ，７．４４；Ｎ，６．４８；Ｃ１，１６．４７ 例４７７ 例４７６からの生成物（２．５２ｇ、１２ミリモル）、ナトリウムシアニド（ ３ｇ、６１ミリモル）およびアリコート３３６（１５６mg、０．３８ミリモル） を、水５ml中で１００℃において４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで 冷却させ、次いで水５０ml中に注ぎ入れた。この水性相を酢酸エチル４×４０ml により抽出した。有機抽出液を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで 濃縮し、粗製生成物を暗黄色油状物として得た。この油状物をクロマトグラフイ に付し（シリカゲル、メタノール／メチレンクロライド／水酸化アンモニウム １／９８．５／０．５）、純粋な生成物を黄色油状物として得た。この生成物は 次の性質を有していた： 元素分析：Ｃ13Ｈ16Ｎ2・０．０８Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，７７．４０；Ｈ，８．０７；Ｎ，１３．８９ 実測値：Ｃ，７７．４６；Ｈ，８．３７；Ｎ，１３．８４ 例４７８ 例４７７からの生成物（１．０８ｇ、５．４ミリモル）をメタノール５０mlに 溶解し、次いで０℃に冷却させた。このメタノールに、アセチルクロライド（２ ５ml、３５ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹 拌した。溶媒を減圧で濃縮し、残留物を水１０mlに溶解した。この水に、飽和重 炭酸ナトリウム２５mlを添加した。この水性相を酢酸エチル４×５０mlにより抽 出した。有機抽出液を集め、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで濃縮し、 粗製エステル化合物を黄色油状物として得た。このエステル生成物をジエチルエ ーテルに溶解し、次いで３Ｍエタノール性ＨＣｌを滴下して添加することにより 、 そのＨＣｌ塩を製造した。純粋なＨＣｌ塩が黄色油状物として得られた。この生 成物は次の性質を有していた： 元素分析：Ｃ14Ｈ20ＮＯ2Ｃｌ・０．６５Ｈ2Ｏに対して計算して： 計算値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．６３；Ｎ，４．９８ 実測値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，７．７５；Ｎ，５．０５ 例４７９ 例４７８からの生成物（１．０４ｇ、３．８ミリモル）および１，４−シクロ ヘキサジエン（５ml、５２ミリモル）をメタノール２０ml中に溶解した。この反 応フラスコをアルゴンで浄化し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０２ｇ）を滴下し て添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に１２時間還流させた。この反 応混合物をセライト／シリカゲルに通して濾過した。溶媒を減圧で濃縮し、生成 物を黄色ワックス状固形物として得た。この生成物は次の性質を有していた： Ｃ7Ｈ13ＮＯ2に対して計算したＨ．Ｒ．Ｍ．Ｓ．Ｍ＋１：１４４．１０２５； 実測値１４４．１０１１ 例４８０ ＣＨ3ＣＮ（６０ml）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）− アミノアセトニトリル（７．６ｇ、３２．７ミリモル）およびアクリル酸メチル （４．５ｇ、３３．３ミリモル）の溶液に、ＡｇＦ（４．５ｇ、３５．５ミリモ ル）を添加し、この混合物を暗所で２５℃において１９時間撹拌した。１０：１ 〜３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフイに 付し、表題の化合物（３．３ｇ、４６％）を無色油状物として得た。 例４８１ 例４８０からの生成物（３．３ｇ、１５ミリモル）を、パール振盪器内でＥｔ ＯＨ中で２５℃において３時間、触媒Ｐｄ（ＯＨ）2を用いて、６０ｐｓｉのＨ2 に付した。この溶液を濾過し、次いで濃縮して、表題の化合物を得た。 例４８２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のＢＯＣ−イソニペコチン酸２．２８ ｇの撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート２．５６ｇおよびピ リジン２mlを添加した。この混合物をＮ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン２０ mgおよびトリエチルアミン１．０ｇで処理した。この反応混合物を室温で窒素雰 囲気下に４０分間撹拌した。この混合物に、β−アニリンエチルエステル塩酸塩 １．５３ｇを添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水 中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この有機抽出液をＫＨＣＯ3 の飽和溶液、次いで水、次いでＫＨＳＯ4（ＫＨＣＯ3またはＫＨＳＯ4）の飽和 溶液で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発によって除去 し、得られた粗製油性ガム状物を９０％トリフルオロ酢酸１０ml中に取り、次い で室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧蒸発によって除去し、表題の化合物１． ６ｇを得た。この生成物は、さらに精製することなく、例２４９で使用した。 例４８３ 例４８２に記載の方法に従い、β−アニリンエチルエステル塩酸塩の代わりに ４０％メチルアミンを使用して、表題の化合物をＴＦＡ塩として得た。この生成 物を採取し、さらに精製することなく次の工程で使用した。 例４８４ ３−ピロリン（６．９１ｇ、１００ミリモル）を、ジオキサン：Ｈ2Ｏの８０ ：２０混合物１５０ml中に溶解し、次いでＥｔ3Ｎ ２５mlで処理し、この混合 物を室温で１０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．６ ｇ、１００ミリモル）を添加し、この混合物を２５℃で６時間撹拌した。この混 合物を減圧で濃縮し、油状残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（〜１００ml ）中に溶解し、次いで水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、この濾液 を減圧で濃縮し、８．６ｇを得た。この表題の化合物の1Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨ ｚスペクトルは予想構造と一致した。 例４８５ ヨーロッパ特許ＥＰ０４１３４５５Ａ２に記載の方法に従い、１−ベンジルオ キシカルボニル−３−ピロリンの代わりに、例４８４からの生成物を使用して、 化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ３００ＭＨｚスペクトルは予想構造と一致した 。 例４８６ 例４８５からの生成物（１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2 ２０ml中に取り入れ、次いでＴ ＦＡ２mlで処理し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧で濃 縮し、表題の化合物１．１５ｇを油状物として得た。この生成物の1Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚスペクトルは予想構造と一致した。 例４８７ ２−（カルボベンジルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン− ５−オン（J．Med．Chem．１９９２，３５，２１８４〜２１９１）２．４ｇ、メ チル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（アルドリッチ）６．７ｇ、 トルエン２５mlおよびＴＨＦ １０mlの溶液を、Ｎ2雰囲気下に１４時間還流さ せた。この反応混合物を冷却させ、濃縮し、次いでシリカゲルカラムにおいて、 溶出剤としてヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して精製し、帯赤色液体２．３ １ｇを得た。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４８８ 例４８７からの生成物２．３ｇ、マグネシウム片１．８ｇおよび無水メタノー ル８０mlの混合物を、Ｎ2雰囲気下に水浴中で冷却しながら撹拌し、金属の全部 を溶解させた（〜４時間）。３Ｎ ＨＣｌ １００ml部を添加し、５分間撹拌し 、次いで約５０mlの容積まで濃縮した。この水性残留物はエーテルにより充分に 抽出し、有機抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにおいて、溶出剤とし てヘキサン中４０％酢酸エチルを使用して精製し、無色液体１．４ｇを得た。そ のＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４８９ 例４８８からの生成物１．３ｇおよび１Ｎ ＨＣｌ ４．５mlのメタノール中 の溶液を、水素雰囲気下にカーボン上５％パラジウム触媒５０mgを使用して、室 温で脱カルボベンジルオキシル化した。この反応混合物をセライトのパッドに通 して濾過し、この濾液を濃縮した。この残留物７００mgは、さらに精製すること なく次の工程に直接に使用した。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４９０ 例４８７に記載のとおりに、トルエン７５ml中の２−（カルボベンジルオキシ ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オン（J．Med．Chem．１９ ９１，３５，２１８４〜２１９１）４．９ｇの溶液を、メチル（トリフェニルホ スホラニリデン）アセテート（アルドリッチ）１０．０ｇと反応させた。この反 応混合物を、同一の方法で仕上げ処理し、次いで精製し、無色油状物６．９ｇを 得た。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４９１ 例４９０からの生成物６．７ｇ、マグネシウム片５．４ｇおよび無水メタノー ル５００mlの混合物を、例４８８に記載のとおりに反応させた。この生成物を前 記のとおりに分離し、粘性油状物５．０ｇを得た。そのＮＭＲスペクトルは予想 構造と一致した。 例４９２ 例４９１からの生成物１．４ｇ量を、例４８９に記載のとおりに、脱カルボベ ンジルオキシル化した。この生成物を前記のとおりに分離し、白色固形物１．０ ｇを得た。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４９３ Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（アルドリッチ）３．０ｇ、トリメチルシリル シアニド（アルドリッチ）２．０ｇ、ヨウ化アエン６４mgおよびＣＨ2Ｃｌ2２０ mlの混合物をＮ2雰囲気下に１８時間還流させた。この反応混合物を冷却させ、 次いでＮ2雰囲気下に排気し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を濃塩酸７ml に溶解し、次いで室温で３０時間撹拌した。この反応混合物を次いで、濃縮乾燥 させ、残留物を繰り返しトルエンとの共沸に付し、次いで減圧で乾燥させた。こ の残留物をメタノール７ml中に溶解し、この溶液に、氷浴中で冷却しながら１時 間、無水ＨＣｌ気体を吹き込んだ。この溶液にＮ2を吹き込むことによって、 過剰のＨＣｌを除去し、次いでこの反応混合物を濃縮し、１０％Ｋ2ＣＯ3溶液と 酢酸エチルとに分配した。この水性部分を酢酸エチルにより数回抽出した。有機 抽出液を集め、濃縮し、次いでシリカゲルカラムにおいて、溶出剤として９７． ５％ＣＨＣｌ3−２．０％ＣＨ3ＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨを使用して精製し、白 色固形物１．５ｇを得た。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４９４ 過剰の稀ＨＣｌ溶液を含有するメタノール中の例４９３からの生成物１．５ｇ の混合物を、室温において２０．６時間、５ｐｓｉでカーボン上２％水酸化パラ ジウムを使用して、脱ベンジル化した。この反応混合物をセライトのパッドに通 して濾過し、この濾液を濃縮した。この残留物を数回、トルエンとの共沸に付し 、次いで減圧で乾燥させた。そのＮＭＲスペクトルは予想構造と一致した。 例４９５ 例１８６に記載のトシレート化合物１２．０ｇ（３１．４ミリモル）、ナトリ ウムアジド３．２ｇ（５０．１ミリモル）およびＤＭＦ１００mlの混合物を、Ｎ2 雰囲気下に６０℃で５時間、加熱した。この反応混合物を冷却させ、次いで水 とエーテルとに分配した。この水性部分は酢酸エチルにより数回抽出した。有機 抽出液を集め、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、濾過し、この濾液を濃縮し、金色液体８．５ｇを得た。この生成物はさ らに精製することなく使用した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．８９（Ｓ，２Ｈ）、４． ０３（ｔ，２Ｈ）、６．８〜７．３（複合バンド，９Ｈ）。 例４９６ 火炎乾燥したフラスコ内でＮ2雰囲気下に、無水エーテル１００ml中の水素化 リチウムアルミニウム２．３０ｇ（６０．０ミリモル）の懸濁液を製造した。こ の混合物を撹拌し、−７０℃に冷却し、この間に無水エーテル５０ml中の例４９ ５からのアジド化合物８．５ｇ（３３．６ミリモル）を滴下して添加した。この 反応混合物を室温まで温め、次いで３時間撹拌した。反応を次いで、水２．３ml 、１５％水性水酸化ナトリウム溶液２．３mlおよび水６．９mlを注意して添加す ることによって静止した。この白色懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、次いで濾 液を濃縮し、粘性油状物６．４０ｇを生成させた。この生成物は冷却すると固化 した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．９０（Ｓ，２Ｈ）、３． ０４（ｔ，２Ｈ）、１．４８（広いバンド、２Ｈ）、６．８〜７．３（複合バン ド，９Ｈ）。 例４９７ パールボトルに、１，３−シクロペンタジエン５６８mg、３７％水性ホルムア ルデヒド溶液７０４mg、例４９６からのアミン化合物１．５ｇおよび１Ｎ ＨＣ ｌ ６．６mlを入れた。このボトルに栓をし、その内容物を室温で１８時間、激 しく撹拌した。この反応混合物を、２Ｎ ＮａＯＨ溶液と酢酸エチルとに分配し た。この水性部分は酢酸エチルにより数回抽出した。有機抽出液を集め、水、飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留 物を、シリカゲルカラムにおいて、溶出剤として９７．０％ＣＨ2Ｃｌ2−２．５ ％ＣＨ3ＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨを使用して精製し、生成物８１７mgを得た。融 点：３７〜３８°。 元素分析：Ｃ21Ｈ23ＮＯ・０．０５Ｈ2Ｏに対して： 例４９８ パールボトルに、１，３−シクロヘキサジエン８０１mg、３７％水性ホルムア ルデヒド溶液８１９mg、例４９６からのアミド化合物２．０ｇおよび１Ｎ ＨＣ ｌ ８．８mlを入れた。このボトルに栓をし、その内容物を５５°で４８時間、 激しく撹拌した。この反応混合物を、例４９７に記載のとおりに仕上げ処理し、 精製し、明るい褐色の粘性油状物３７５mgを生成させた。 元素分析：Ｃ22Ｈ29ＮＯ・０．２Ｈ2Ｏに対して： 例４９９ エタノール中の例４９７からの生成物１７１mgの溶液を、パール振盪器内で室 温および５ｐｓｉにおいて、カーボン上４％パラジウム触媒を使用して１時間水 素添加した。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮し、次い でシリカゲルカラムにおいて、溶出剤として９７．０％ＣＨ2Ｃｌ2−２．５％ ＣＨ3ＯＨ−０．５％ＮＨ4ＯＨを使用して精製し、粘性油状物１３０mgを得た。 元素分析：Ｃ21Ｈ25ＮＯ・０．２Ｈ2Ｏに対して： 例５００ 例４９９に記載のように例４９８の生成物１３３ｇのエタノール溶液を水素化 し精製して、８８mgの油状物を得た。 Ｃ22Ｈ27ＮＯ・０．２５Ｈ2Ｏの元素分析 例５０１ １０ｇの５−ノルボルネン−２−カルボン酸（ファルツ・アンド・バウアー（ Pfaltz & Bauer））、１１．１ｇのＫ2ＣＯ3、１２．１ｇのヨウ化メチル（アル ドリッチ(Aldrich)）および７５mlのＤＭＦの混合物を、室温で１８時間攪拌し た。反応混合物をエーテルと水で分配し、次に水性部分を酢酸エチルで数回抽出 した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムでヘキサン中２．５％ 酢酸エチルで溶出して、６．２ｇの無色の甘いにおいのする液体を得た。ＮＭＲ スペクトルは、予測された構造に一致した。例５０２ ４．０ｇの例５０１の生成物、２．５ｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ ド（アルドリッチ(Aldrich)）、２mlの２％４酸化オスミウムのイソプロパノー ル溶液（アルドリッチ(Aldrich)）、５０mlの水、および５０mlのアセトンの混 合物を、窒素下で室温で１８時間攪拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと飽和 ＮａＣｌ溶液で分配し、次に水性部分をさらに酢酸エチルで４回抽出した。合わ せた有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで酢酸エチルで溶出して、４ ．６ｇの褐色の固体を得た。ＮＭＲスペクトルは、予測された構造に一致した。例５０３ １００mlのｔｅｒｔ−ブタノール中の例５０２の生成物４．５ｇの溶液に、室 温で６．９ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（アルドリッチ(Aldrich)）の水溶液２５m lを滴下して加える。得られた白色懸濁物は３０分間攪拌し、次にセライトのパ ッドを通してろ過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで８０％酢酸エ チルと２０％ヘキサンで溶出して、１．６ｇの無色の液体を得た。ＮＭＲスペク トルは、予測された構造に一致した。例５０４ ０℃で窒素下で５mlのメタノール中例４９６の塩酸アミン３００mgの溶液に、 １mlのメタノール中の例５０３の生成物２２lmgを加えた。反応物を５分間攪拌 し、次に１２６mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（アルドリッチ(Aldrich)） を固体として、１０分間かけて少しずつ加えた。反応物を室温まで暖め、一晩攪 拌し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3溶液と酢酸エチルで分配した。水性部分を酢酸エチル でさらに数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラムでヘキ サン中４０％酢酸エチルで溶出して、１９０mgの無色の油状物を得た。 Ｃ24Ｈ29ＳＯ3の元素分析 例５０５ ４０mlの無水ＴＨＦ中３．０ｇの２−（カルボベンジルオキシ）−２−アザビ シクロ［２．２．１］ヘプタン−５−オン（J．Med．Chem．１９９２，３５，２ １８４−２１９１）と１．２ｇのシアン化リチウム（ジョンソンとマットヘイ(J ohnson & Matthey)）を、室温で窒素下で攪拌した。次に１０mlの無水ＴＨＦ中 の６．０ｇのジエチルシアノホスフェート（アルドリッチ(Aldrich)）を一度に 加え、反応物を３０分間攪拌した。反応を１００mlの水で停止し、酢酸エチルで 数回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥し、濃縮した。残渣をトルエンで数回共沸させた。この物質を２５mlの無水 ＴＨＦと１．２mlのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、ＴＨＦ（アルドリッチ(Ald rich)）中０．１Ｍのサマリウムニナトリウム３６７mlに、窒素下で室温で一度 に加えた。反応物を１時間攪拌し、次に２５０mlの１Ｎ ＨＣｌ で反応を停止させ、１５分間攪拌した。反応物を酢酸エチルで数回抽出し、合わ せた有機抽出物を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ溶液で洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでヘキサン中４ ０％酢酸エチルで溶出して、１．５３ｇの白色の固体を得た。ＮＭＲスペクトル は、予測された構造に一致した。例５０６ 例５０５の生成物１．５ｇを、例４８９に記載のようにデカルボベンジルオキ シ化して、１．０ｇの塩を得た。ＮＭＲスペクトルは、予測された構造に一致し た。例５０７ ０℃でエタノール中の２，６−ジメチル−４−シアノピリジン（３．０ｇ ２ ２．５ミリモル）（ＪＡＣＳ，８１，４００４，（１９５９））の攪拌溶液に、 ３０％の過酸化水素（９ml，８７．３ミリモル）を加え次にＮａＯＨ（２．１６ ｇ，５４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、水（５０ml ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×５０ml）で抽出した。有機抽出物を分離し、乾燥 （Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を留去して標題化合物を得た（１．７ｇ，５０％）。例５０８ 例４８７の化合物（９５０mg）を、パーシェーカー中ＥｔＯＨ（１０ml）／Ａ ｃＯＨ（１／２ml）中で１２００ｐｓｉで１４０℃で５％Ｒｕ／Ｃ触媒で２４時 間水素化した。反応混合物をろ過し、溶媒を留去して、得られた固体をジエチル エーテル／エタノールで沈殿させて標題化合物（４８０mg）を得て、これを例３ １６のように使用した。例５０９ メタノール（３５ml）中の例５０７の化合物（８００mg，５．３ミリモル）の 攪拌溶液に、ＨＣｌガスをガス供給管を通して３５分間導入した。反応混合物を 真空下で溶媒を留去して、標題化合物（１．３８ｇ）を白色の固体として得た。例５１０ 例５０７の化合物を例５０９の化合物で置換して、例５０８に記載のように標 題化合物を調製した。 標題化合物を、例３１７に記載のように使用した。例５１１ 無水酢酸（６ml）とピリジン（１／２ml）の混合液に、４−アミノ−２，６− ジメチルピリジン（１．０ｇ，８．２ミリモル）（Recucil ８６、６５５、（１ ９６７））を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ3水溶液で反応を停 止し、ＣＨＣｌ3（２×５０ml）中に抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、溶媒を留去してオフホワイトの固体を得た。この粗生成物をシリカのクロ マトグラフィー（溶出液、ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、８５：１４：１ ）により精製して、標題化合物を得た（５２０mg）。例５１２ 例５０７の化合物を例５１１の化合物で置換して、例５０８に記載のように標 題化合物を調製した。 標題化合物を、例３１５に記載のように使用した。ＬＴＡ4ヒドロラーゼ法 下記の表は、本明細書で定義した式Ｉ、Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−Ｚを有す る本発明のＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビターの薬理学的活性を証明するデータ を示す。以下の３つの異なる方法、（１）インビトロのＬＴＡ4ヒドロラーゼ酵 素測定法、（２）カルシウムイオノホフォア刺激を利用するヒト全血測定法、お よび（３）カルシウムイオノホフォア刺激を利用するマウスエクスビボ（体外） 測定法、のうちの１つまたは複数の方法を用いて、ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒ ビター活性のレベルを測定した。 ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビター活性のための組換えヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼ 測定法 本発明の化合物を、組換えヒトＬＴＡ4ヒドロラーゼ（ｒｈＬＴＡ4Ｈ）に対す るＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビター活性について試験した。組換えヒトＬＴＡ4 ヒドロラーゼをコードするベクターを調製し、これを用いて、基本的にジェイ・ ギエルセ(J．Gierse)ら、Protein Expression and Purification,４，３５８− ３６６（１９９３）に記載のようにｒｈＬＴＡ4Ｈを発現させた。簡単に説明す ると、ＬＴＡ4ヒドロラーゼをコードするＤＮＡを、ＬＴＡ4ヒドロラーゼ遺伝子 （この遺伝子のヌクレオチド配列は公知である）のコード領域の５’末端 と３’末端の相補物に基づく１対のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ポ リメラーゼチェイン反応により増幅した（シー・フンク(C．Funk)ら、Proc.Natl ．Acad．Sci．USA ８４，６６７７−６６８１，（１９８７）を参照）。λｇｔ １１ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック（Clontech）、パロアルト(P alo Alto)、カリホルニア州）は、核酸鋳型を提供した。ＬＴＡ4ヒドロラーゼを コードする領域の長さは、約１．９ｋｂであった。増幅した１．９ｋｂのＤＮＡ を単離し、ゲノムバキュロウイルスであるオートグラファ・カリホルニカ（Auto grapha californica）核ポリデローシス（polyderosis）ウイルス（ＡｃＮＰＶ ）ＤＮＡにクローン化し、バキュロウイルス発現ベクターをリン酸カルシウム共 沈殿法を用いて、スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）Ｓｆ −９細胞にトランスフェクションさせた（エム・サマーズ(M.Summers)ら、Tex． Agric．Exp．Sth．Bull．１５５５，１−５７（１９８７）を参照）。組換えＬ ＴＡ4ヒドロラーゼ酵素を、基本的にジェイ・ギエルセ（J.Gierse）ら（前述） に記載のように、トランスフェクションしたＳｆ−９細胞から精製した。 １つまたはそれ以上のあらかじめ決められた量の本発明の化合物を、測定緩衝 液（０．１Ｍリン酸カリウム、５mg/ml の脂肪酸の含まないＢＳＡ、１０％ＤＭ ＳＯ、ｐＨ７．４）中で２５０ngの組換えｈＬＴＡ4Ｈと室温で１０分間インキ ュベートして、酵素とインヒビター（存在する場合）を結合させた。ストック酵 素溶液は、１mg/ml ＬＴＡ4ヒドロラーゼ、５０mMトリス（ｐＨ８．０）、１５ ０mM ＮａＣｌ、２．５mMベータ−メルカプトエタノール、５０％グリセロール である。酵素の比活性は約６５０ナノモル／分／mgであった。ＬＴＡ4（すなわ ち、基質）は、ＬＴＡ4のメチルエステル（バイオモル社（Biomol，Inc.）、プ リモスミーティング（Plymouth Meeting）、ペンシルアニア州）を３０モル当量 のＬｉＯＨと室温で１８時間処理することにより調製した。遊離酸型のＬＴＡ4 基質を、必要な時まで−８０℃で凍結して保存した。ＬＴＡ4（遊離酸）を融解 し、測定緩衝液（ＤＭＳＯを含まない）で３５０ng/ml の濃度まで希釈し、２５ μl（８ng）のＬＴＡ4基質を、時間ゼロに反応混合物(反応混合物の総量＝２０ ０μl)に加えた。各反応は、室温で１０分間行なった。２５μlの反応混合物 を５００μl の測定緩衝液（ＤＭＳＯを含まない）で希釈して、反応を停止させ た。ＬＴＢ4を、希釈した試料で、市販の酵素結合免疫測定法［ケイメンケミカ ル社(Caymen Chemical Co.)、アンアーバー(Ann Arbor)、ミシガン州］により、 製造業者の薦める方法を用いて定量し、陰性対照（すなわち、インヒビター化合 物を添加しない以外は基本的に同じ条件）で産生したＬＴＢ4の量と比較した。 得られたデータから、通常通りＩＣ50を計算した。 ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビター活性のためのカルシウムイオノフォア刺激ヒ ト血液によるＬＴＢ4とトロンボキサン産生 ヘパリン含有バキュテイナー（Vacutainer）試験管に採取したヒト血液を、Ｒ ＰＭＩ１６４０培地で１：４希釈し、希釈した血液２００μl を９６ウェルマイ クロタイタープレートの各ウェルに加えた。試験する１つまたは複数の濃度のロ イトコリエンＡ4ヒドロラーゼインヒビター化合物を調製し（ＤＭＳＯで希釈） 、２μlを加え、希釈した全血で静かに混合した。加湿インキュベーター中で３ ７℃で１５分間インキュベート後、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７（シグ マケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズーリ州）を、最終濃 度２０μg/mlになるまで加え、同じ条件下でさらに１０分間インキュベーション を続けて、ＬＴＢ4を生成させた。遠心分離（８３３ｇ、４℃で１０分間）して 反応を停止させ、市販の酵素結合免疫測定法［ケイメンケミカル社（Caymen Che mical Co.）、アンアーバー(Ann Arbor)、ミシガン州］により、製造業者の薦め る方法を用いて、上清をＬＴＢ4とトロンボキサンについて解析した。基本的に 同じ測定（インヒビター化合物は存在しない）と比較して、ＬＴＢ4産生の阻害 の量から、各試験化合物のＩＣ50を計算した。 ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビター活性のためのカルシウムイオノフォア刺激マ ウス血液によるＬＴＢ4とトロンボキサンのエクスビボ産生 本発明のロイトコリエンＡ4ヒドロラーゼインヒビター化合物を、２％ＤＭＳ Ｏと１％ツイーン８０含有リン酸緩衝化生理食塩水であらかじめ決められた濃度 まで希釈した。この化合物を経口胃管栄養法により、体重約２０〜３０ｇのオス の成体異系交配マウスに、１０mg/kg 体重で投与した。（５０mg/kg 体重で投与 した化合物は、以下の表で記号* により示す）。本発明のＬＴＡ4インヒビター 化合物の投与６０分後に、眼窩後方洞から血液を（ヘパリン含有試験管へ）採取 した。ヘパリン化血液を、等量のＲＰＭＩ１６４０培地とともにマイクロタイタ ープレートのウェルに加え、カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を最終濃度２ ０μg/mlになるように加えた。混合物を、加湿インキュベーター中で３７℃で１ ０分間インキュベートした。遠心分離（８３３ｇ、４℃で１０分間）して、反応 を停止させた。上清を、市販の酵素結合免疫測定法［ケイメンケミカル社(Cayme n Chemical Co.)、アンアーバー(Ann Arbor)、ミシガン州］により、製造業者の 薦める方法を用いて、ＬＴＢ4とトロンボキサンについて解析した。インヒビタ ー化合物の無い溶液を経口胃管栄養法により投与した以外は同様に処理したマウ スと比較して、阻害パーセントを求めた。 ＬＴＡ4ヒドロラーゼインヒビター活性
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/215 31/215 31/27 31/27 31/34 31/34 31/35 31/35 31/36 31/36 31/38 31/38 31/40 ＡＥＤ 31/40 ＡＥＤ 31/415 31/415 31/425 31/425 31/435 31/435 31/44 31/44 31/445 ＡＢＥ 31/445 ＡＢＥ 31/46 31/46 31/495 ＡＤＡ 31/495 ＡＤＡ 31/535 ＡＤＳ 31/535 ＡＤＳ 31/55 31/55 31/695 31/695 Ｃ０７Ｃ 229/08 Ｃ０７Ｃ 229/08 229/12 229/12 237/06 237/06 271/44 271/44 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08 207/08 207/12 207/12 207/16 207/16 209/12 209/12 209/52 209/52 211/34 211/34 211/58 211/58 211/60 211/60 211/62 211/62 211/74 211/74 213/30 213/30 213/55 213/55 213/56 213/56 213/61 213/61 213/69 213/69 213/73 213/73 213/74 213/74 213/75 213/75 215/12 215/12 223/02 223/02 225/02 225/02 235/08 235/08 277/24 277/24 277/34 277/34 295/08 295/08 Ａ Ｚ 295/12 295/12 Ｚ 295/14 295/14 Ａ 295/18 295/18 Ｚ 295/22 295/22 Ａ 303/02 303/02 307/42 307/42 307/81 307/81 311/58 311/58 317/54 317/54 333/16 333/16 333/32 333/32 401/04 ２５７ 401/04 ２５７ 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 451/02 451/02 471/04 １０１ 471/04 １０１ １０４ １０４Ｚ １０７ １０７Ｚ 471/08 471/08 473/00 473/00 473/28 473/28 491/048 491/048 491/107 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 クレア，マイケル アメリカ合衆国60077 イリノイ州スコキ ー，ダブリュ．ブラウン 5154 (72)発明者 デサイ，ビピンチャンドラ，ナヌブハイ アメリカ合衆国イリノイ州バーノン ヒル ズ，アナポリス ドライブ 200 (72)発明者 ドジュリク，スチーブン，ウエイクフイー ルド アメリカ合衆国19355 ペンシルバニア州 マルバーン，ドルフィン ドライブ 924 (72)発明者 ドクター，ステファン，ハーマン アメリカ合衆国60056 イリノイ州マウン ト プロスペクト，マルセラ ロード 320 (72)発明者 ガシーキイ，アラン，フランク アメリカ合衆国60061 イリノイ州バーノ ン ヒルズ，アレクサンドリア ドライブ 105 (72)発明者 ハーク，リチャード，アーサー アメリカ合衆国60630 イリノイ州シカゴ, ノース ルナ 5356 (72)発明者 リアン，チ−ディーン アメリカ合衆国60025 イリノイ州グレン ビュー，エバーグリーン テラス 1416 (72)発明者 ミヤシロ，ジュリー，マリオン アメリカ合衆国60626 イリノイ州シカゴ, ウエスト コロンビア 1260 (72)発明者 ペニング，トマス，デール アメリカ合衆国60126 イリノイ州エルム ハースト，ラーチ アベニュー 374 (72)発明者 ラッセル，マーク，アンドリュー アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，クロス ロード 475 (72)発明者 ユ，ステラ，シウ−ツイー アメリカ合衆国60053 イリノイ州モート ン グローブ，メープル ストリート 7801

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 式中、Ａｒ1は （ｉ）フェニルまたは置換フェニル、即ちＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、低級ア ルキル、低級アルコキシ、ＮＨ2、ＮＯ2およびＯＨからなる群から選ばれる置換 基で一、二、または三置換されたフェニル； （ii）２−、４−または５−チアゾリル、 （iii）２−、３−または４−ピリジニル、 （iv）２−または３−チエニル、および （ｖ）２−または３−フリル からなる群から選ばれるアリール部分であり； Ａｒ2は からなる群から選ばれるアリール部分であり； Ｑは からなる群から選ばれ、 Ｙは からなる群から選ばれ； Ｒは （ｉ）直鎖または分枝Ｃ2〜Ｃ6アルキレニル；または （ii）−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−(ＣＨ2)m− からなる群から選ばれ；そして Ｚは あるいは （vii）少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式複素芳香 族部分（前記ヘテロ原子は窒素であり、単環式複素芳香族部分は５−員環または ６−員環からなり、二環式複素芳香族部分は縮合９−員環または１０−員環から なる） からなる群から選ばれ； 上記式中、Ｒ1およびＲ2は独立して （ｉ）Ｈ、 （ii）低級アルキルまたはアリル、 （iii）ベンジル、 からなる群から選ばれ Ｒ3およびＲ4は独立してＨまたは低級アルキルであり； Ｒ5およびＲ6は独立して からなる群から選ばれ、 Ｒ7はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシで あり、あるいはＲ7はＲ10と共に結合して１個または２個の炭素原子を有するア ルキレニル基となり； Ｒ8およびＲ9は独立してＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ2 、ＮＯ2またはＯＨであり； Ｒ10はＨ、低級アルキルであるか、あるいはＲ10はＲ7と共に結合して１個ま たは２個の炭素原子を有するアルキレニル基となり、 Ｒ11はＨまたは低級アルキルであり； Ｒ12は からなる群から選ばれ； Ｒ13およびＲ14は独立して水素、−(ＣＨ2)aＣＯＲ15であるが、ただしＲ13お よびＲ14の少なくとも一つは水素であり； Ｒ15は−ＯＲ16、−ＮＨＲ16または−ＮＨＮＨ2であり； Ｒ16はＨ、低級アルキルまたはベンジルであり； Ｒ17はＨ、低級アルキル、ベンジル、−ＣＯＲ16または−ＣＯＮＨ2であり； ル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＳＮＨ2、−ＣＯＣＨ3または−ＳＯ2ＣＨ3であり； ａおよびｂはそれぞれ０から５の整数であり； ｍは１，２または３であり； ｎは０，１，２または３であり； ｐは１または２であり； ｑは１，２または３であるが、ただしＲが−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）−(ＣＨ2)m− で、またＲ10がＲ7と結合して１個または２個の炭素原子を有するアルキレニル 基を形成する場合には−Ａｒ2−Ｙ−Ｒは （式中、Ｘは−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ｒは１か２である）であることを条 およびＲ2の両方が−(ＣＨ2)aＣＯＲ15である場合には、ａは０でないことを条 件とし、そして更にＡｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙが である場合には、（Ａ）Ｒ1およびＲ2は同時にＨあるいは低級アルキルとはなら ず、あるいは（Ｂ）Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は同時にＨではないことを条 件とする、 を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。 ２．Ｚは式 を有するアミン部分である、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1はＨまたは低級アルキルであり、Ｒ2は−(ＣＨ2)aＣＯＲ15（式中、Ｒ15 は−ＯＲ16、−ＮＨＲ16または−ＮＨＮＨ2である）である、請求項２記載の 化合物。 ４．ａは１，２または３である、請求項３記載の化合物。 ５．Ｒ15は−ＯＲ16または−ＮＨＲ16である、請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ16はＨである、請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ16はメチル、エチルまたはベンジルである、請求項５記載の化合物。 ８．Ｒ15は−ＯＲ16である、請求項６記載の化合物。 ９．Ｒ15は−ＮＨＲ16である、請求項６記載の化合物。 10．Ｒ15は−ＯＲ16である、請求項７記載の化合物。 11．Ｒ15は−ＮＨＲ16である、請求項７記載の化合物。 12．Ｒ15は−ＮＨＮＨ2である、請求項３記載の化合物。 13．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ8および Ｒ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮ Ｏ2である、 である、請求項３記載の化合物。 14．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項３記載の化合物。 15．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2 である、 である、請求項３記載の化合物。 16．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項３記載の化合物。 17． Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、 請求項１３記載の化合物。 18．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項１４記載の化合物。 19．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項１５記載の化合物。 20．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１９記載の化合物。 21．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項１８記載の化合物。 22．Ｚは 式中、 Ｒ3およびＲ4はそれぞれＨまたは低級アルキルでよく、 Ｒ5およびＲ6はそれぞれＨ、低級アルキル、−(ＣＨ2)aＣＯＲ15または−(Ｃ Ｈ2)aＣＯＮＨ(ＣＨ2)bＣＯＲ16でよく、 ｎは０，１，２または３である、 である、請求項１記載の化合物。 23．Ｒ5およびＲ6の一つはＨであり、Ｒ6およびＲ5の他方は−(ＣＨ2)aＣＯＲ15 である、請求項２２記載の化合物。 24．ａは０，１，２または３である、請求項２３記載の化合物。 25．Ｒ15は−ＯＲ16または−ＮＨＲ16である、請求項２４記載の化合物。 26．Ｒ16はＨである、請求項２５記載の化合物。 27．Ｒ16はメチル、エチルまたはベンジルである、請求項２５記載の化合物。 28．Ｒ15は−ＯＲ16である、請求項２６記載の化合物。 29．Ｒ15は−ＮＨＲ16である、請求項２６記載の化合物。 30．Ｒ15は−ＯＲ16である、請求項２７記載の化合物。 31．Ｒ15は−ＮＨＲ16である、請求項２７記載の化合物。 32．Ｒ15は−ＮＨＮＨ2である、請求項２３記載の化合物。 33．ｎは０または１であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれＨまたはメチルである、 請求項２３記載の化合物。 34．ｎは０または１であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれＨまたはメチルである、 請求項３２記載の化合物。 35．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ8および Ｒ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮ Ｏ2である、 である、請求項２３記載の化合物。 36．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項２３記載の化合物。 37．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2である 、 である、請求項２３記載の化合物。 38．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項２３記載の化合物。 39． Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、請求項３５記載の化合物。 40．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項３６記載の化合物。 41．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項３７記載の化合物。 42．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項４１記載の化合物。 43．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項４０記載の化合物。 44．Ｚは である、請求項１記載の化合物。 45．Ｒ12は−(ＣＨ2)aＣＯＲ15である、請求項４４記載の化合物。 46．Ｒ15は−ＯＲ16である、請求項４５記載の化合物。 47．Ｒ15は−ＮＨＲ16である、請求項４５記載の化合物。 48．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ8および Ｒ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮ Ｏ2である、 である、請求項４５記載の化合物。 49．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項４５記載の化合物。 50．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2である 、 である、請求項４５記載の化合物。 51．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項４５記載の化合物。 52． Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、請求項４８記載の化合物。 53．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項４９記載の化合物。 54．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項５０記載の化合物。 55．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項５４記載の化合物。 56．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項５３記載の化合物。 57．Ｚは である、請求項１記載の化合物。 58．Ｒ13およびＲ14は各々水素である、請求項５７記載の化合物。 59．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ8および Ｒ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮ Ｏ2である、 である、請求項５７記載の化合物。 60．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項５７記載の化合物。 61．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2である 、 である、請求項５７記載の化合物。 62．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項５７記載の化合物。 63．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、 請求項５９記載の化合物。 64．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項６０記載の化合物。 65．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項６１記載の化合物。 66．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項６５記載の化合物。 67．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項６４記載の化合物。 68．Ｚは少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または二環式複素芳香族 部分で、前記ヘテロ原子は窒素であり、前記単環式複素芳香族部分は５−員環ま たは６−員環からなり、二環式複素芳香族部分は縮合９−員環または１０−員環 からなる、請求項１記載の化合物。 69．Ｚはイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、トリアゾ ピリジニル、プリニル、トリアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれる 、請求項６８記載の化合物。 70．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙは 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−でありＲ8およ びＲ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2または ＮＯ2である、 である、請求項６９記載の化合物。 71．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項６９記載の化合物。 72．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2である 、 である、請求項６９記載の化合物。 73．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項６９記載の化合物。 74．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、請求項７０記載の化合物。 75．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項７１記載の化合物。 76．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項７２記載の化合物。 77．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項７６記載の化合物。 78．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項７５記載の化合物。 79．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は 式中、Ｑは−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、Ｒ8および Ｒ19はそれぞれＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮ Ｏ2である、 である、請求項１記載の化合物。 80．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ2は−Ｓ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−である、 である、請求項１記載の化合物。 81．Ａｒ1−Ｑ−Ａｒ2−Ｙ−は Ｘ3は−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−であり、 Ｑは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｏ−または−ＣＨ2Ｏ−であり、 Ｒ19はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ2またはＮＯ2である 、 である、請求項１記載の化合物。 82．−Ａｒ2−Ｙ−Ｒ−は である、請求項１記載の化合物。 83．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、 Ｒ19は水素またはフッ素である、 請求項７９記載の化合物。 84．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項８０記載の化合物。 85．Ｑは−ＣＨ2−または−Ｏ−であり、Ｒ19は水素またはフッ素である、請 求項８１記載の化合物。 86．Ｘ3は−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項８５記載の化合物。 87．Ｘ2は−Ｓ−である、請求項８４記載の化合物。 88．下記化合物： Ｎ−〔１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−ピペリジン −４−イル〕アセトアミド； Ｎ−〔１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピロリジン− ３−イル〕尿素； Ｎ−〔１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン− ４−イル〕尿素；および ５−〔２−メチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕 ピペリジン−４−イル〕−１Ｈ−テトラゾール、一水和物 からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。 89．下記化合物： ３−〔〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロパ ン酸； ３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ〕 プロパン酸； ３−〔〔４−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕ブチル〕アミノ〕プロパン 酸； ３−〔〔３−〔４−（フェノキシフェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロパン酸； ３−〔メチル〔３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロパン 酸； ３−〔〔４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル〕アミノ〕プロパン酸； ３−〔〔３−〔４−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕プロピル 〕メチルアミノ〕プロパン酸、一塩酸塩； ３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミ ノ〕プロパン酸、一塩酸塩；および ３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミ ノ〕プロパン酸、一塩酸塩 からなる群から選ばれる請求項８記載の化合物。 90．下記化合物： エチル ３−〔〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ 〕プロパノエート； フェニルメチル ３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プ ロピル〕アミノ〕プロパノエート； エチル ３−〔〔３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル〕アミノ〕プロパ ノエート； エチル ３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕 アミノ〕プロパノエート； メチル ３−〔メチル〔３−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕 アミノ〕プロパノエート、水和物； エチル ３−〔４−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕ブチル〕アミノ〕プ ロパノエート； フェニルメチル ３−〔〔４−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕ブチル〕 アミノ〕プロパノエート； フェニルメチル ３−〔〔３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル〕アミノ 〕プロパノエート； フェニルメチル ３−〔メチル〔３−（４−フェノキシフェノキシ）プロピル〕 アミノ〕プロパノエート； フェニルメチル ３−〔〔４−（４−フェノキシフェノキシ）ブチル〕アミノ〕 プロパノエート； メチル ３−〔メチル〔３−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピ ル〕アミノ〕プロパノエート； メチル ３−〔３−〔４−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕プ ロピル〕メチルアミノ〕プロパノエート； エチル ３−〔〔４−〔４−フェノキシフェノキシ〕ブチル〕アミノ〕プロパノ エート； メチル ３−〔メチル〔３−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕プロピ ル〕アミノ〕プロパノエート；および メチル ３−〔〔３−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕プロピル 〕メチルアミノ〕プロパノエート からなる群から選ばれる請求項１０記載の化合物。 91．下記化合物： １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−４−ピペリジンカ ルボン酸、一塩酸塩、水和物； １−〔２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−４−カルボン酸 、一塩酸塩； １−〔２−〔４−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕エチル〕ピ ペリジン−４−カルボン酸、一塩酸塩； １−〔２−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン−４ −カルボン酸、一塩酸塩； １−〔２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン −４−カルボン酸、一塩酸塩； １−〔２−〔４−〔（３−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕エチル〕− ４−カルボン酸、一塩酸塩；および １−〔２−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン−４ −カルボン酸、一塩酸塩 からなる群から選ばれる請求項２８記載の化合物。 92．下記化合物： １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリジン−４−カ ルボキサミド； １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−３−ピペリジンカ ルボキサミド； （＋）２Ｓ−アルファ−メチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキ シ〕エチル〕−４−アルファ−ピリジンカルボキサミド；および （ｃｉｓ）−２Ｒ，６−ジメチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノ キシ〕エチル〕ピペリジン−４−カルボキサミド からなる群から選ばれる請求項２９記載の化合物。 93．下記化合物： エチル １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−３−ピペ リジンカルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−４−ピペ リジン−カルボキシレート、一塩酸塩； １−〔２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジンカルボキサ ミド； メチル １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−３−ピロ リジンアセテート； メチル １−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−３−ピロ リジン−カルボキシレート； エチル １−〔２−（４−フェノキシフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジンカ ルボシレート、一塩酸塩； （±）エチル ２−メチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕 エチル〕ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−（フェノキシフェノキシ）エチル〕−ピペリジン−４ −アセテート、一塩酸塩； エチル １−〔２−〔〔５−（フェニルメチル）チェン−２−イル〕オキシ〕エ チル〕ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−〔（３−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕エ チル〕ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−（２−チエニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリ ジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−〔（４−フルオロフェニル）メチル〕フェノキシ〕エ チル〕ピペリジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−（３−チエニルメチル）フェノキシ〕エチル〕ピペリ ジン−４−カルボキシレート； エチル １−〔２−〔４−〔４−フルオロフェノキシ）フェノキシ〕エチル〕ピ ペリジン−４−カルボキシレート、一塩酸塩；および メチル（ｃｉｓ）−２Ｒ，６−ジメチル−１−〔２−〔４−（フェニルメチル） フェノキシ〕エチル〕ピペリジン−４−カルボキシレート からなる群から選ばれる請求項３０記載の化合物。 94．メチル ８−〔２−〔４−（フェニルメチル）フェノキシ〕エチル〕−８ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボキシレートである、請求項 ４６記載の化合物。
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