JPH10512876A - コルチコステロイドを含有するリポソーム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として、リポソームまたは脱水されたリポソームに含有された、式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 コルチコステロイドを含有するリポソーム 本発明は、活性成分として特定のコルチコステロイドを含有する、特に吸入療 法によるぜん息の治療に用いるための医薬組成物、及び上記医薬組成物の調製方 法に関する。 主として環境汚染の結果として、閉塞性の気管支肺の病気、たとえば気管支炎 及び気管支ぜん息が普及してきた。それらの病因及び激しさは、個体ごとに変化 する。環境的な影響（たとえば廃ガス、気象逆転層）により起こる外来的なアレ ルギー性の気管支ぜん息及び本質的な気管支ぜん息は、しばしば変化する呼吸困 難を伴う激しい発作より特徴づけられる。せき及びたんを吐く強さも変化する。 一時的なぜん息及び混合型のぜん息は頻繁であって、治療を考慮に入れなくては ならない。 激しさ及び起源の異なる上記疾患の治療のために、組み合せ製剤は別にして、 許容することができる危険を有する３つの限定された群の活性成分が利用できる 。これらの３つの群はβ₂−アドレナリン作用剤、たとえば、アドレナリン、バ メタン、クレンブテロール、フェノテロール、サルブタモール及びテルブタリン 、キサンチン誘導体、たとえばテオフィリン及びジプロフィリン並びにアトロピ ン誘導体である臭化イパトロピウム及び臭化オキシトロピウムを含有する抗コリ ン作用剤である。これらの３つの群の活性成分に基づく製剤を用いる療法が不成 功な場合には、経口でまたは吸入により投与される、特定のコルチコステロイド 、たとえばベクロメタゾンまたはブデソニドの使用が推奨される。現存する吸入 療法で用いられる唯一のコルチコステロイド製剤は、所望の抗アレルギー性、抗 滲出性、抗炎症性に加えて、吸入されたコルチコステロイドの吸収から生じる軽 いが所望しない全身的な副作用を有する。コルチコステロイドを用いる吸入療法 は、通常多年にわたり実施しなければならず、全身的な副作用の問題は著しく増 加する。 今や驚くべきことに、かつて皮膚病学の軟膏、クリーム、ゲル及び泡剤の活性 成分として示唆された、９α−クロル−６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16 α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスタ−１，４−ジ エン−17β−カルボン酸メチルを、リポソーム中に閉じ込めて投与した時に、特 に良好な抗ぜん息性を有することが発見された。この化合物に認められる全身的 な吸収は驚くべき低さであることも発見された。 したがって、本発明は、一面において、活性成分として、リポソームまたは脱 水されたリポソーム中に含有された、 一般式Ｉ の化合物を含む医薬組成物を提供する。 一般式Ｉの化合物である、９α−クロル−６α−フルオル−11β−ヒドロキシ −16α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオ キシアンドロスタ−１，４−ジエン−17β−カルボン酸メチルは米国特許第1578 243 号明細書に記載されているように製造することができる。吸入装置を用いる 投与のためには、リポソームは水性懸濁液または脱水された形、すなわち、乾燥 粉末であってよい。 式Ｉの化合物を含有するリポソームは肺胞のマクロファージによる即座の摂取 及びアレルゲン誘発された好酸球増加症のブラウン−ノルウェイのラットモデル における好酸球レクルートメントの有効な抑制を示すことが発見された。 適切なリポソームは一般に脂質成分が少なくとも１つの合成リン脂質を含むも のを包含する。合成リン脂質の例は、合成ホスファチジルコリン、たとえば、ジ ミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジ ステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジリ ノレオイルホスファチジルコリン、ジラウリロイルホスファチジルコリン、１− パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン、１−ミリストイル−２− パルミトイルホスファチジルコリン及び１−パルミトイル−２−ミリストイルホ スファチジルコリン、合成ホスファチジルグリセロール、たとえばジラウリロイ ルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、 ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及びジオレオイルホスファチジルグ リセロール、合成ホスファチジン酸、たとえばジミリストイルホスファチジン酸 及びジパルミトイルホスファチジン酸、合成ホスファチジルエタノールアミン、 たとえばジミリストイルホスファチジルエタノールアミン及びジパルミトイルホ スファチジルエタノールアミン並びに合成ホスファチジルセリン、たとえばジミ リストイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジルセリン及びジ オレオイルホスファチジルセリンである。 好ましくはリポソームの脂質成分は、合成ホスファチジルコリン、たとえば前 記したものを、任意に合成ホスファチジルセリンまたは合成ホスファチジルグリ セロール、たとえば前記したものと共に、ホスファチジルセリンまたはホスアチ ジルグリセロールに対するホスファチジルコリンの重量比が好ましくは60：40〜 95：５、特に70：30〜90：10で含む。 １つ好ましい態様では、リポソームの脂質成分は、 式 （式中、Ｒ₁は偶数の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルカノイルで、Ｒ₂は偶数 の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルケノイルで、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cは水素また はＣ₁〜Ｃ₄アルキルで、ｎは２〜４の整数である）の合成の実質的に純粋なリン 脂質である。 式IIのリン脂質において、偶数の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルカノイル としてのＲ₁は、好ましくはｎ−ドデカノイル、ｎ−テトラデカノイル、ｎ−ヘ キサデカノイル、ｎ−オクタデカノイルまたはエイコサノイルである。 偶数の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀アルケノイルとしてのＲ₂は、好ましくは 、９−シス−ドデセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデ セノイル、６−シス−オクタデセノイル、６−トランス−オクダデセノイル、９ −シス−オクタデセノイル 、９−トランス−オクタデセノイル、11−シス−オクタデセノイルまたは９−シ ス−エイコセノイルである。式IIのリン脂質において、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cは好ま しくはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル、特にメチルである。 式IIにおいて、ｎは２〜４の整数で、好ましくは２である。式−（Ｃ_n−Ｈ_2n ）−の基は、非分枝または分枝アルキレンで、たとえば１，１−エチレン、１， １−，１，２−もしくは１，３−プロピレンまたは１，２−，１，３−もしくは １，４−ブチレンである。１，２−エチレン（ｎ＝２）が好ましい。 式IIの特に好ましいリン脂質においては、Ｒ₁はｎ−ドデカノイル、ｎ−テト ラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイルまたはｎ−オクタデカノイルで、Ｒ₂は９ −シス−ドデセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノ イル、９−シス−オクタデセノイルまたは９−シス−エイコセノイルで、Ｒ_a， Ｒ_b及びＲ_cがメチルで、ｎは２である。 式IIの非常に特に好ましいリン脂質は、合成１−ｎ−ヘキサデカノイル−２− （９−シス−オクタデセノイル）−３−sn−ホスファチジルコリンである。 特定の特に好ましいリポソームにおいては、脂質は式IIのリン脂質と共に合成 の実質的に純粋な式 （式中、Ｒ₃及びＲ₄は各々他方と独立して偶数の炭素原子を有す 薬として許容し得る塩基のカチオンである。）を含む。 式IIIのリン脂質において、偶数の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルケノイ ルとしてのＲ₃及びＲ₄は、好ましくは９−シス−ドデセノイル、９−シス−テト ラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイル、６−シス−オクタデセノイル、６ −トランス−オクタデセノイル、９−シス−オクタデセノイル、９−トランス− オクタデセノイル、11−シス−オクタデセノイルまたは９−シス−エイコセノイ ルである。 金属イオン、たとえばリチウム、ナトリウムもしくはカリウムイオン、アンモニ ウムイオン、モノー、ジーもしくはトリ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモニウムイオン 、たとえばトリメチル−、エチル−、ジエチル−もしくはトリエチルアンモニウ ムイオン、テトラメチルアンモニウムイオン、２−ヒドロキシエチル−トリ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキルアンモニウム、たとえばコリンカチオンまたは２−ヒドロキシエ チルアンモニウムイオン、または塩基性アミノ酸のカチオン、 リウムイオンである。 式IIIの特に好ましいリン脂質においては、Ｒ₃とＲ₄は同一で、たとえば９− シス−ドデセノイル、９−シス−テトラデセノイル、９−シス−ヘキサデセノイ ル、９−シス−オクタデセノイルまたは である。 非常に特に好ましい式IIIのリン脂質は合成１，２−ジ（９−シス−オクタデ セノイル）−３−sn−ホスファチジルＳ−セリンである 。 他の好ましい態様では、リポソームの脂質成分はジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル ）ホスファチジルコリンと共にジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル）ホスファチジルグ リセロールを含むものであり、偶数の炭素原子を有するアルカノイル基及び好ま しい重量比は前記されている。各リン脂質において、２つのアルカノイル基は同 一であっても異なっていてもよく、好ましくはｎ−ドデカノイル（ラウロイル） 、ｎ−テトラデカノイル（ミリストイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミトイ ル）、ｎ−オクタデカノイル（ステアロイル）またはｎ−エイコサノイルである 。特に好ましい態様では、ジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル）ホスファチジルコリン はジステアロイルホスファチジルコリンで、ジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル）ホス ファチジルグリセロールはジパルミトイルホスファチジルグリセロールである。 リポソームの脂質成分は、リン脂質に加えてコレステロールを含有してもよく 、コレステロールの量は、たとえば全脂質含有量の20〜60モル％、好ましくは30 〜50モル％である。他の好ましい態様では、リポソームの脂質成分は合成ホファ チジルコリン、たとえば前記したもの、合成ホスファチジルセリンまたはホスフ ァチジルグリセロール、たとえば前記したもの、及びコレステロールを含み、ホ スファチジルコリンの好ましい重量比は前記のとおりであり、全リン脂質含有量 に対するコレステロールの好ましい重量比は１：１〜１：５である。特に好まし い態様では脂質成分はジミリストイルホスファチジルセリンまたはホスファチジ ルグリセロールに対するホスファチジルコリン、コレステロール及びジオレオイ ルホスファチジルセリンを含有する。 一般に脂質に対する活性化合物の重量比はリポソームの安定性と両立する限り 高い方が望ましい。この重量比の最大限は脂質成分の 性質と組成に依存するが一般に約１：20であるようである。しかしながら、この 比が１：100〜１：50のリポソームで良好な結果が得られることが分かった。 本発明の活性化合物を含有するリポソームは薬剤を含有するリポソームの調製 についての公知の方法を用いて調製することができる。たとえば１つの方法では 、式Ｉの化合物と１またはそれよりも多い脂質の有機溶媒、たとえばアルコール 、エーテルもしくはハロ炭化水素またはそれらの混合物、溶液を撹拌された水性 媒体、たとえばリン酸緩衝化塩類液中に徐々に、好ましくは滴で加え、リポソー ムの水性懸濁液を得る。他の方法では、１またはそれよりも多い脂質と式Ｉの化 合物を有機溶媒、たとえばアルコール、エーテルもしくはハロ炭化水素またはそ れらの混合物に溶解し、生じた溶液から、たとえば凍結乾燥または回転蒸発によ って、溶媒を除去し、残留物を水性媒体、たとえばリン酸緩衝化塩類液または糖 、たとえばラクトースの水溶液に分散させて、リポソームの水性懸濁液を得る。 水性リポソーム懸濁液を公知の方法で処理して溶媒を除去し、リポソームのサ イズを減少させることができる。たとえば、水混和性有機溶媒を用いる上記最初 の方法により調製した水性リポソーム懸濁液を、任意にさらに水性媒体で希釈後 、透析にかけ、透析された懸濁液を限外ろ過により濃縮することができる。最初 の方法であるが水非混和性有機溶媒を用いて調製した、水性リポソーム懸濁液を 蒸発させて溶媒を除去し、次いで限外ろ過により濃縮することができる。上記第 ２の方法で調製した水性リポソーム懸濁液（通常は多重層小胞(MLV)を生ずる） を選択された孔径を有する１またはそれよりも多い膜、たとえばポリカーボネー ト膜を通して押し出すことにより処理して、リポソームのサイズを減少させるこ とができる。本発明で用いるリポソームは、粒径が好ましくは１μｍより小さく 、より好ましくは20〜200 nm、特に50〜100 nmである。 式Ｉの化合物を含有するリポソームは、好ましくは凍結乾燥により、脱水して 、ぜん息の治療における乾燥粉末吸入装置による投与のための乾燥粉末を得るこ とができる。脱水されたリポソームは患者の気道中の液体によって再水和される 。リポソームの凍結乾燥は一般に抗凍結剤（リポソームの生成に用いられる水性 媒体に入れておいてもよい）の存在下に実施する。抗凍結剤は糖、たとえば単糖 類、たとえばグルコース、重合体状糖、たとえばデキストラン、または好ましく は２糖類、たとえば蔗糖、ラクトースもしくはトレハロースである。特に好まし い抗凍結剤はラクトース及びトレハロースである。慣用の凍結乾燥技術にしたが って、主要な凍結乾燥は好ましくは、凍結乾燥される物質の相転移温度より低い 温度で実施する。 抗凍結剤の存在下でのリポソームの脱水は、脱水されたリポソームと抗凍結剤 の混合物を含む乾燥粉末の生成をもたらす。好ましい態様である、リポソームを 生成させた水性媒体中に抗凍結剤が存在する場合には、抗凍結剤はリポソーム粒 子の内側表面及び外側表面の両方にある。リポソームの脂質に対する抗凍結剤の 重量比は一般に１：１〜４：１であるが、所望によりそれよりも低い比も、高い 比も用いることができる。 必要なら、式Ｉの化合物を含有するリポソームの脱水、特に抗凍結剤の存在下 の凍結乾燥により行なわれた脱水により得られた生成物を細かく砕いて、たとえ ば乾燥粉末吸収装置を用いて投与される吸入療法に用いるのに適切な粒径を得る 。適当なサイズは一般的には10μｍより小さく、好ましくは１〜７μｍである。 式Ｉの化合物を含有するリポソームは、必要なら前記したリポソームの粒径を適 当な範囲まで減少させる処理後に、水性媒体中の懸濁剤の形で吸入 療法に用いてもよい。この形で用いるために、リポソームを吸入療法中で賦形剤 として用いられる水性媒体中で調製するか、または、それらを他の媒体中で調製 して、そこから分離し、吸入療法中で賦形剤として用いられる水性媒体に導入す る前に、任意に前記のように脱水してもよい。水性媒体は吸入療法において賦形 剤として慣用されているような水性媒体でよい。それは通常、１つまたはそれよ りも多い医薬として許容し得る補形剤、たとえば塩化ナトリウム、緩衝剤、酸化 防止剤及び界面活性剤をその中に溶解して含有する水である。てごろな水性媒体 はリン酸緩衝化塩類液であって、それは酸化防止剤、たとえばα−トコフェロー ルを含有しているかもしれない。吸入療法で用いる時、本発明の水性リポソーム 懸濁液を公知の噴霧器、たとえば圧縮空気を満たした噴霧器により投与できる。 脱水されたリポソームに閉じ込められた式Ｉの化合物を含有する本発明の乾燥 粉末をカプセル、たとえばゼラチンまたはプラスチック性のカプセル、または乾 燥粉末吸入装置に用いるためのブリスタ(blister)中に入れてもよい。カプセル またはブリスタは好ましくは乾燥粉末の投薬単位を含有し、それはたとえば10〜 1000μｇ、好ましくは50〜400 μｇの式Ｉの化合物と４〜40mg、好ましくは20〜 30mgの乾燥粉末を得るのに十分な担体と共に含むことができる。代わりに、乾燥 粉末を、たとえば１動作当り２mgの乾燥粉末を放出するように適合させた多投薬 乾燥粉末吸入装置の貯蔵所に入れてもよい。 更なる面において、本発明は、前記のリポソームまたは脱水されたリポソーム に含有された有効量の前記限定された式Ｉの化合物の吸入による投与を含むぜん 息の治療方法を提供する。 式Ｉの化合物の毎日の投与量は治療される患者の年令及び重量並びに病状の激 しさにより変化する。一般に毎日の投薬量は50〜200 μｇ、より普通には100 〜1000μｇであり得る。 本発明の次の例により説明する。部は別に言及されていないなら重量部である 。例１ １−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−sn− ホスファチジルコリン(700mg)と１，２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）− ３−sn−ホスファチジルＳ−セリン(300mg)を40℃で第３級ブタノールに溶解す る。得られた溶液を、９α−クロル−６α−フルオル−11β−ヒドロキシ−16α −メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドロスター１，４−ジエ ン−17β−カルボン酸メチル（化合物１）（10mg）を40℃で第３級ブタノール（ ５ml）に溶解することにより生成した溶液と混合し、温度は40℃にもどった。生 じた溶液を、室温で良く撹拌されたpH7.4 のリン酸緩衝化塩類溶液(PBS)(200ml) に滴加する。得られた水性リポソーム懸濁液を窒素の下でAMICON YM 100 膜を用 いて透析し、20mlに濃縮する。濃縮された水性リポソーム懸濁液を、孔径0.8 μ ｍのフィルター及び0.2 μｍのフィルターで連続的にろ過し、殺菌されたガラス びん（各ガラスびんに２ml）に分配する。得られた懸濁液は吸入療法によるぜん 息の治療で噴霧器によって投与するのに適している。例２ 例１においてリポソームの生成及び透析に用いられたリン酸緩衝化塩類液の代 りに、１ｌ当り94.4ｇのラクトース・１水和物及び１ｌ当り0.24ｇの塩化ナトリ ウムを含有する水溶液を用いる以外は例１の調製手順を繰り返して、濃縮された 水性リポソーム懸濁液を得る。例３ 例２で調製された濃縮された水性リポソーム懸濁液をLyovac GT ４凍結乾燥機 中で凍結乾燥する。得られた塊をTrost 空気衝撃粉砕機を用いて微粉状にし、吸 入療法によるぜん息の治療における乾燥粉末吸入装置による投与に適切な、中央 値の粒径６〜７μｍの乾燥粉末を得る。例４ ジステアロイルホスファチジルコリン(700mg)、ジパルミトイルホスファチジ ルコリン(300mg)及び化合物１（20ｇ）をクロロホルムとメタノールの２：１（ 容積）混合物（20ml）に溶解する。溶液を回転蒸発により除去する。残留物を１ ｌ当り94.4ｇのラクトース・１水和物及び１ｌ当り0.24ｇの塩化ナトリウムを含 有するラクトースの水溶液40mlに分散させ、水性リポソーム懸濁液を得る。この 懸濁液を70℃で、上部の窒素の下で、2200nmのポリカーボネート膜を２回、2100 nmのポリカーボネート膜を10回押し出して通過させ、リポソームの粒径を減少さ せる。生じる懸濁液を例３のように凍結乾燥し、微粉状化し、吸入療法によるぜ ん息の治療における乾燥粉末吸入装置による投与に適切な乾燥粉末を得る。例５ ジミリストイルホスファチジルコリン(678mg)、コレステロール(193mg)、ジオ レオイルホスファチジルセリン（81mg）及び化合物１（20mg）を第３級ブタノー ル（20ml）に溶解する。生ずる溶液から凍結乾燥により第３級ブタノールを除去 する。残留物を例４に記載のようにラクトースの水溶液に分散させ、得られたリ ポソーム懸濁液を、35℃の代りに70℃である以外は例４に記載のように押し出し て、リポソームのサイズを100 nmに減少させる。生ずる懸濁液を例３のように凍 結乾燥し、微粉状化し、吸入療法によるぜん息の治 療における乾燥粉末吸入装置による投与に適切な乾燥粉末を得る。例６ 好酸球レクルートメントによる、閉じ込められた化合物１を含有するリポソー ムの作用をElwood他の「J.Allergy Clin.lmmunol」88、第951 〜960 頁（1991年 ）に記載されたようにアレルゲン誘発された好酸球増加症のブラウン−ノルウェ イのラットモデルで試験する。重さが180 〜220 ｇの４群の同系交配された雄の ラットを調べる。 群１：動物をオボアルブミン（１mg）／Al(OH)₃（100ｇ）の0.9 ％(wt／vol) 懸濁液（１ml）の腹腔内注射により敏感にさせ、21日後に塩類液のみのエアゾル に15分間さらす。 群２：動物を群１についてと同様にオボアルブミンで感作させ、続いて21日後 に１％オボアルブミンのエアゾルに15分間さらす。 群３：動物を群１についてと同様にオボアルブミンで感作させ、続いて19日後 にケタミン麻酔下に３μｇの化合物１を含有する例１のリポソーム懸濁液(0.5ml )を気管を通して注入し、24時間後にさらに上記気管を通して注入する。第２回 目の注入の24時間後に、動物を１％のアルブミンエアゾルに15分間さらす。 群４：動物を群３と同様にするが、化合物１を含有するリポソームの代りに、 化合物１を除く以外は同じ手順で調製したプラシーボ リポソームを用いる。 各群のラットについて、エアゾルにさらしてから24時間後に気管支肺胞の洗浄 を実施して、好酸球の総数を測定する。結果は次のとおりである。 群 １匹のラット当りの好酸球の数 １（塩類液誘発） 0.25×10⁵ ２（オボアルブミン誘発） 19.0 ×10⁵ ３（化合物１ リポソーム） 10.3 ×10⁵ ４（プラシーボ リポソーム） 16.9 ×10⁵

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．リポソームまたは脱水されたリポソームに含有された、活性成物としての 、式Ｉの化合物 を含む医薬組成物。 ２．前記リポソームまたは脱水されたリポソームの脂質成分が少なくとも１種 の合成リン脂質を含むものである、請求項１に記載の組成物。 ３．前記脂質成分が、合成ホスファチジルコリンと共に任意に合成ホスファチ ジルセリンまたは合成ホスファチジルグリセロールを含むものである、請求項２ に記載の組成物。 ４．前記ホスファチジルセリンまたはホスファチジルグリセロールが存在し、 そしてそのホスファチジルセリンまたはホスファチジルグリセロールに対する前 記ホスファチジルコリンの重量比が60：40〜95：５である、請求項３に記載の組 成物。 ５．前記重量比が70：30〜90：10である、請求項４に記載の組成物。 ６．脂質成分が式II （式中、Ｒ₁は偶数の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルカノイルで、Ｒ₂は偶数 の炭素原子を有するＣ₁₀〜Ｃ₂₀のアルケノイルで、Ｒ_a，Ｒ_b及びＲ_cは水素また はＣ₁〜Ｃ₄のアルキルで、ｎは２〜４の整数である） の合成リン脂質を含むものである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物 。 ７．式IIのリン脂質が１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデ セノイル）−３−sn−ホスファチジルコリンである、請求項６に記載の組成物。 ８．前記脂質成分が、請求項６に規定された式IIの合成リン脂質と共に式III （式中、Ｒ₃及びＲ₄は各々他方と独立して、偶数の炭素原子を有 医薬として許容し得る塩のカチオンである）の合成リン脂質を含むものである、 請求項３〜７のいずれか１項に記載の組成物。 ９．式IIIのリン脂質が、１，２−ジ（９−シス−オクタデセノイル）−３−s n−ホスファチジルＳ−セリンである、請求項８に記載の組成物。 10．前記脂質成分がジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル）ホスファチジルコリンと共 にジ（Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀アルカノイル）ホスファチジルグリセロールを含むものである 、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。 11．前記ホスファチジルコリンがジステアロイルホスファチジルコリンで、前 記ホスファチジルグリセロールがジパルミトイルホスファチジルグリセロールで ある、請求項10に記載の組成物。 12．前記脂質成分がコレステロールをも含有する、請求項２〜１１のいずれか １項に記載の組成物。 13．コレステロールの量が全脂質含有量の重量で20〜60モル％である、請求項 12に記載の組成物。 14．前記脂質成分がジミリストイルホスファチジルコリン、コレステロール及 びジオレオイルホスファチジルセリンを含むものである、請求項12または13に記 載の組成物。 15．脂質に対する式Ｉの化合物の重量比が１：100〜１：50である、請求項１ 〜14のいずれか１項に記載の組成物。 16．前記リポソームの粒径が１μｍより小さいものである、請求項１〜15のい ずれか１項に記載の組成物。 17．前記リポソームが水性懸濁液中に存在している、請求項１〜16のいずれか １項に記載の組成物。 18．（ａ）式Ｉの化合物を含有する脱水されたリポソーム及び（ ｂ）抗凍結剤の混合物を含む乾燥粉末の形である、請求項１〜16のいずれか１項 に記載の組成物。 19．前記リポソームの脂質に対する抗凍結剤の重量比が１：１〜４：１である 、請求項18に記載の組成物。 20．式Ｉの化合物及び１またはそれよりも多い脂質の有機溶媒溶液を撹拌され た水性媒体に徐々に加えて、リポソームの水性懸濁液を得ることを含む、請求項 １〜17のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。 21．１またはそれよりも多い脂質及び式Ｉの化合物の有機溶媒溶液から溶媒を 除去し、残留物を水性媒体に分散させて、リポソームの水性懸濁液を得ることを 含む、請求項１〜17のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。 22．化合物Ｉを含有するリポソームを脱水して乾燥粉末を得ることを含む、請 求項１，18及び19のいずれか１項に記載の組成物の調製方法。 23．脱水が凍結乾燥により行なわれるものである、請求項22に記載の方法。 24．ぜん息を治療する方法であって、リポソームまたは脱水されたリポソーム に含有された、有効量の請求項１に規定された式Ｉの化合物の吸入による投与を 含む前記方法。 25．ぜん息の治療のための医薬の製造における、請求項１〜19のいずれか１項 に記載の組成物の使用。 26．実質的に例のいずれかに記載されている、請求項１に記載の組成物。 27．実質的に例１または２に記載されている、請求項20に記載の方法。 28．実質的に例４または５に記載されている、請求項21に記載の 方法。 29．実質的に例３に記載されている、請求項22に記載の方法。