JPH10513183A - ２−オキシンドールおよびｎ−ヒドロキシ−２−オキシンドールの調製方法 - Google Patents
２−オキシンドールおよびｎ−ヒドロキシ−２−オキシンドールの調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、以下の工程を包含する、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合物を調製する実用性を有する方法を提供する：2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを接触水素化して、2-（N-ヒドロキシアミノ）アリールマロン酸ジエステル、2-アミノアリールマロン酸ジエステル、またはそれらの混合物を、第１の反応中間体として生成する工程；１つのエステル基の分子内アミノリシスにより、第１の反応中間体を環化し、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステル、2-オキシンドール-3-カルボン酸エステル、またはそれらの混合物を、第２の反応中間体として生成する工程；および、第２の反応中間体の残りのエステル基を加水分解および脱炭酸し、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、2-オキシンドール、またはそれらの混合物を生成する工程、ここで環化反応ならびに加水分解および脱炭酸反応は、上記反応中間体を単離することなく、接触水素化反応を用いてその場で行われる。
Description
【発明の詳細な説明】
2- オキシンドールおよびN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの調製方法
発明の分野
本発明は、一般に2-オキシンドールおよびN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの
調製に関する。2-オキシンドールはまた、2-オキソインドリンおよびインドール
-2（3H）-オンとして公知であり、そして本明細書中で用いられるオキシンドー
ルは2-オキシンドールを示す。より詳細には、本発明は、2-ニトロアリールマロ
ン酸ジエステルの還元を経る、2-オキシンドールおよびN-ヒドロキシ-2-オキシ
ンドールの調製に関する。本発明は、さらに、続く還元のために2-ハロニトロア
レーンから2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを調製して、2-オキシンドール
またはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールを調製することに関する。
2-オキシンドールは、価値ある薬学的薬剤および／または薬学的薬剤の生成の
ための中間体であり、これらの薬剤としては、鎮痛剤および抗炎症剤（米国特許
第4,721,712号）、抗抗不安剤（anti-anxiolytic agent）（米国特許第3,882,23
6号）、睡眠誘発剤（米国特許第4,160,032号）が挙げられる。N-ヒドロキシ-2-
オキシンドールは、特定の5-置換-2-オキシンドール（米国特許第5,210,212号）
の調製において有用な中間体である。
発明の背景
Sundberg、The Chemistry of the Indoles; Academic、New York、1970、341
頁、およびSumpter、Chem．Rev.、37巻（1945）、443頁は、オキシンドールの合
成および化学の大要を与えている。米国特許第3,634,453号；同第4,556,672号；
および同第4,569,942号は、2-オキシンドールの調製を記載する。オキシンドー
ルは、イサチンの還元（例えば、アルコール中で、最初にヒドラジン水和物、次
いでナトリウムアルコラートを用いるWolff-Kishner還元）により調製され得る
（米国特許第4,721,712号を参照のこと）。この方法は、ヒドラジンを使用する
という欠点を有し、そして置換オキシンドールについては、適切な置換イサチン
の生成の可能性および困難により制限される。
Quallichら、Synthesis、1993巻（1993）、51頁は、オキシンドールの調製方
法を要約している。芳香環についての位置化学（regiochemistry）を制御するオ
キシンドールを調製するための一般的な合成プロセスが所望されたことに留意し
て、Quallichらは、以下のように述べている（脚注した参考文献を大括弧に挿入
する）：「文献における多くのオキシンドール合成は、芳香族化合物の置換パタ
ーンを制御していない。それは、それらが２つの利用可能なオルト位間に効果的
に識別されない、アニリン誘導体の分子内結合連結に基づくためであった。[Sun
dbergおよびSumpterの参考文献が引用される]。これらとしては、α-クロロアセ
トアニリドのFriedel-Craftsアルキル化[Abramovitchら、J．Chem．Soc.、1954
巻、1697頁]、アザスルホニウム塩のGassman環化[Gassmanら、J．Am．Chem．Soc
.、96巻（1974）、5508頁]、およびN-アシルフェニルヒドラジドの熱誘起環化[C
arlsonら、J．Chem．Soc.、1965巻、5419頁；Endlerら、Org Synth．IV巻（1963
）657]が挙げられる。前述の方法によるオキシンドールへの閉環は、出発物質が
対称（パラ-置換）でない限り、しばしば生成物の混合物を与えた。さらに、前
記プロセスの過酷な条件により、他の制限が環の置換基にかけられる。代わりの
求核置換[Mudrykら、Synthesis，1988巻、1007頁]、およびケテンシリルアセタ
ールのニトロベンゼンへの付加[Rajanbabuら、J．Org．Chem.、51巻（1986）、1
704頁]もまた、オキシンドール調製に用いられてきたが、これらのプロセスは位
置制御を常に提供するわけでない。オキシンドール位置化学について制御を与え
る方法の１つは、ニトロトルエンの機能化（funtionalization）[Beckettら、Te
trahedron、1968巻、6093]であったが、これらの化合物が市販されていないこと
が制限となった。マロン酸エステルによる、ニトロベンゼンにおけるトリフラー
トの置換[Atkinsonら、Tetrahedron Lett.、1979巻、2857]またはブロミドの置
換[Walshら、J．Med．Chem.、27巻（1984）、1379頁]、および続くオキシンドー
ルへの転化は、これらの経路の一般性は公知でないが、先例が存在した。」
Quallichらは、2-ハロニトロベンゼンからオキシンドールを生成する３工程プ
ロセスを開示している。第１工程においては、2-ハロニトロベンゼンをマロン酸
ジエステルアニオン（水素化ナトリウムによりマロン酸ジエステルから生成され
る）と反応させ、酸性化の後、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルを生成し、
これを単離した。第２工程においては、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルを
、ジメチルスルホキシド中で、１当量の水および２当量の塩化リチウムで処理し
てKrapcho加水分解を行い、そしてエステル基の１つを脱炭酸し、2-ニトロフェ
ニル酢酸エステルを得、これを単離した。第３工程においては、2-ニトロフェニ
ル酢酸エステルのニトロ基を、酢酸中で100℃にて、４モル比の元素鉄粉（eleme
ntal iron powder）で還元し、単離後、オキシンドールを得た。このプロセスは
、精製固体として、プロセス中間体の中間体単離を有する多数のプロセス工程、
および累積する低収率という欠点を有した。例えば、5-クロロ-2-オキシンドー
ル、6-クロロ-2-オキシンドール、および6-メトキシ-2-オキシンドールの、対応
する置換2-クロロベンゼンからの全体的なモル収率（報告された個々の工程の収
率から計算される）は、それぞれ、31%、49%、および16%である。これはまた、
多数の化学量論量の鉄廃棄物を含む実質的な廃棄物流を生成するという欠点を有
する。
Quallichらは、さらに、電子供与性置換基が存在する場合を除いて、第１工程
において2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルが、良好な収率で形成されること
を開示している。これは、パラ位に塩素を含む、対応する2,5-ジクロロニトロベ
ンゼンからの6-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルに対する80%の収率
に比べ、そしてさらに、対応する2,5-ジブロモ-、および2,5-ジフルオロ-ハロニ
トロベンゼンからの4-ブロモ-および4-フルオロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジエ
ステルに対するその76%の収率および85%の収率に比べて、それぞれ置換される塩
素に対してパラ位の電子供与性メトキシ基を含む2-クロロ-5-メトキシニトロベ
ンゼンからの4-メトキシ-2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルのたった33%の収
率により示される。
Simet、J．Org．Chem、28巻（1963）、3580頁は、マロン酸ジエステルアニオ
ンとの反応により、5-トリフルオロメチル-2-クロロニトロベンゼンから6-トリ
フルオロメチル-2-オキシンドールを調製し、続いて苛性加水分解および脱炭酸
を行い、4-トリフルオロメチル-2-ニトロフェニル酢酸を得る、類似のプロセス
を報告している。単離後、これは約5モル比の9N塩酸中で腐食した（mossy）金属
スズを用いて6-トリフルオロメチル-2-オキシンドールに還元された（Baeyer法
と呼ばれる）。同じくこのプロセスは、多数のプロセス工程、および多数の化学
量論量のスズ廃棄物を含有する実質的な廃棄物流の生成という深刻な欠点を有す
る。
Giovanniniら、Helv.、31巻（1948）、1392頁は、アンモニア水中で硫化鉄(II
)を用いて置換2-ニトロフェニル酢酸のニトロ基を還元し2-オキシンドールを生
成する、4-シアノ-2-ブロモニトロベンゼンからの6-カルボキシ-2-オキシンドー
ルを調製するための関連した多段階プロセスを報告している。
活性金属（代表的には、金属鉄、金属スズ、または金属亜鉛、および酸）との
還元による、置換2-ニトロフェニル酢酸またはエステル（これらは2-ニトロフェ
ニルマロン酸ジエステルを経る以外のプロセスにより誘導される）の置換2-オキ
シンドール（および、ときどきN-ヒドロキシ-2-オキシンドール）への転化の他
の報告がある（Sumpterの参考文献；Simet、J．Org．Chem、28巻（1963）、3580
頁；Wrightら、J．Am．Chem Soc.、78巻（1956）、221頁を参照のこと）。これ
らのプロセスは、酸中で、結果的に大量の使用済金属廃棄物を生じる過剰の活性
金属還元剤を用いるという共通の欠点を有する。
いくつかの報告は、このような化学量論量の活性金属還元剤を用いることによ
り、2-ニトロフェニル酢酸エステルまたは遊離の酸に予め加水分解および脱炭酸
することなく、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルをオキシンドールに転化す
ることを開示している。Jacksonら、Am．Chem．J.、XII巻（1890）、23頁は、メ
タノール中で、スズおよび濃塩酸を用いてジブロモジニトロフェニルマロン酸ジ
エステルを還元し、ブロモアミド-オキシンドールを得ている。同様に、Walshら
（Quallichらからの引用で先に記載した）は、エタノール中で、スズを３モル当
量以上、および濃塩酸を用いて、4-ベンゾイル-2-ニトロフェニルマロン酸ジエ
ステルを還元して、6-ベンゾイル-2-オキシンドールを得ている。これらのプロ
セスは、精製固体として、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルの中間体単離、
および多数の化学量論量のスズ廃棄物を含む実質的な廃棄物流の生成という欠点
を有する。たとえWalshらを知っていたとしても、Quallichらは、独自に、その
第３工程でニトロ基を還元する前に、第２工程でその2-ニトロフェニルマロン酸
ジエステルを2-ニトロフェニル酢酸エステルに加水分解および脱炭酸することを
選択している。
接触水素化（Di Carlo、J．Am．Chem．Soc.、66巻（1944）、1420頁；Koelsch
, J．Am．Chem．Soc．66巻（1944）、2019頁；Walker、J．Am．Chem．Soc.、77
巻（1955）、3844頁；Beckettら、Tetrahedron、24巻（1968）、6093頁；米国特
許第4,160,032号；米国特許第5,284,960号、およびQuallichらからの引用で先に
記載されたAtkinsonら、およびRajanbabuらの参考文献）を経る、2-ニトロフェ
ニル酢酸またはエステルの2-オキシンドールへの還元の報告がいくつかある。At
kinsonらは、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルが、塩酸および酢酸を用いて
2-ニトロアリール酢酸に加水分解および脱炭酸され、次いでこれを水素化して2-
オキシンドールを得ることを示している。他の引用された参考文献は、2-ニトロ
アリールマロン酸ジエステルを含まない異なる多段階プロセスによりその2-ニト
ロフェニル酢酸またはエステルを得ている。
米国特許第5,284,960号は、4-クロロニトロベンゼンから出発し、そして既に
公知の以下の３つの反応を段階的に組み合わせた、4-クロロ-2-ニトロフェニル
酢酸エステルを経る5-クロルオキシンドール生成の３工程プロセスを報告する。
１）4-クロロニトロベンゼンを塩基の存在下でクロロ酢酸エステルと反応させて
、4-クロロ-2-ニトロフェニル酢酸エステルを形成する。この特異的生成物を与
えるこの特異的な基質上のこの反応は、Quallichらからの引用中、先に記載され
たMudrykらの参考文献により以前に報告された。Mudrykらは、上述のWalkerおよ
びSimetの参考文献に引用される2-ニトロアリール酢酸エステルがオキシンドー
ルに対する前駆体であることを詳細に述べている。２）4-クロロ-2-ニトロフェ
ニル酢酸エステルを対応する4-クロロ-2-アミノフェニル酢酸エステルに接触水
素化する。クロロアニリンへのクロロニトロ芳香族化合物の接触水素化は、周知
の工業的な実用反応である。３）4-クロロ-2-アミノフェニル酢酸エステルを、
酸の存在下で、5-クロロオキシンドールに環化する。これは、エステル基の、酸
触媒された分子内アニリン化（anilinolysis）である。（工程２および工程３は
、上記のRajanbabuらが１つの工程：その場で（in situ）の5-クロロオキシンド
ール環化を用いる4-クロロ-2-ニトロフェニル酢酸エステルの接触水素化で達成
されると報告したことを達成する）。米国特許第5,284,960号に例示されたプロ
セスは、液体アンモニア中、極低温で第１の反応を行い、そして金属ナトリウム
を用いる多数プロセス工程、および4-クロロ-2-ニトロフェニル酢酸エステル中
間体の乾燥固体としての単離という欠点を有する。
米国特許第5,210,212号は、N-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキシンドールが、4-
クロロ-2-（N-ヒドロキシアミノ）フェニル酢酸メチルエステルのエタノール中
の50%硫酸水溶液との反応により得られ得ることを開示する。2-（N-ヒドロキシ
アミノ）フェニル酢酸エステルは、4-クロロ-2-ニトロフェニル酢酸メチルエス
テルから、パラジウム炭素触媒を用いて、次亜リン酸ナトリウムを用いる還元に
より調製された（Johnstoneら、Tetrahedron、34巻（1978）、213頁が参照され
る）。このプロセスは、4-クロロ-2-ニトロフェニル酢酸メチルエステルの開示
されていない調製および単離を含む、固体の中間体単離と共に、多数のプロセス
工程という欠点を有する。
Zhangら、J．Org．Chem.、58巻（1993）、224頁は、2-ニトロフェニル-a-シア
ノ酢酸エチルエステルを形成する、エチルシアノアセテートアニオンの2-クロロ
ニトロベンゼンおよび2-ブロモニトロベンゼンとの求核置換反応の機構的な研究
を開示し、そしてこの結果は非鎖状ラジカルの求核置換機構と一致すると結論づ
けている。
発明の目的
本発明の目的は、経済的に、および環境的に好ましい、2-オキシンドールおよ
び／またはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの効果的かつ効率的な調製プロセス
を提供することである。本発明のさらなる目的は、１つ以上の以下の特徴を有す
るこのようなプロセスを提供することである：１）種々の置換2-オキシンドール
および／またはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの調製に対して一般的である。
２）2-ハロニトロアレーンのような一般に入手可能な原料物質から出発する。３
）芳香環についての制御された位置化学を提供して、所望のオキシンドール生成
物を生成し、これにより不経済な（wasteful）副生成物である、オキシンドール
異性体、およびそれらを分離および廃棄するというさらなる経済的、および環境
的なコストを回避する。４）活性金属還元剤の使用およびそれらに伴う、過剰
な使用済金属廃棄物の生成を回避する。５）背景（background）のオキシンドー
ルプロセスの代表的な危険試薬の使用を回避する。６）プロセス反応工程の数を
最少にする（特に2-オキシンドールまたはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールへの
接触水素化の前の2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルの2-ニトロフェニル酢酸
、またはエステルへの加水分解および脱炭酸という別々の工程を回避する）。７
）付随する収率損失、および経済的コスト、ならびに共存する濾過廃液、および
廃棄コストと共に、他のプロセス操作の数を最少にする（精製固体として、プロ
セス中間体を単離するためのいかなる必要性の回避をも含む）。８）2-オキシン
ドールおよび／またはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールまたはそれらの誘導体を
販売規模量（10Kg〜10,000Kg）に容易に拡大できる（scaleable）。
本発明の別の目的は、電子供与性置換基が存在する場合でさえ、置換2-ハロニ
トロベンゼンからの置換2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルの効果的かつ効率
的な調製プロセスを提供することである。本発明のさらなる目的は、背景の参考
文献において2-ハロニトロベンゼンのマロン酸ジエステルアニオンとの反応から
得られるよりも、電子供与性置換基を含有する置換2-ハロニトロベンゼンからの
置換2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルの全収率が高いプロセスを提供するこ
とである。
本発明は、上記目的の１つ以上に関する。他の目的および利点は、当業者に明
らかであり、かつ本明細書を注意深く読むことにより背景の参考文献と精通する
。
発明の要旨
出願人は、予期せず、そして驚くべきことに、2-ニトロアリールマロン酸ジエ
ステルのニトロ基の接触水素化において、最初に生成した2-アミノアリールマロ
ン酸ジエステルおよび／または2-（N-ヒドロキシアミノ）アリールマロン酸ジエ
ステルが、その場で１つのエステル基の分子内アミノリシスにより容易に環化さ
れて2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよび／またはN-ヒドロキシ-2-オ
キシンドール-3-カルボン酸エステルをそれぞれ生成することを発見し、さらに
予期せず、そして驚くべきことに、これらの種において3-カルボン酸エステル基
（残りのエステル基）がその場で容易に加水分解および脱炭酸され得て、2-オキ
シンドールおよび／またはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールを生成することを発
見した。出願人は、驚くべきことに、これらの3-カルボン酸エステル中間体にお
けるエステル加水分解および脱炭酸は、予想外に容易であり、水が反応混合物に
導入されない場合（これにより、存在する水は、N-ヒドロキシアミノ基またはア
ミノ基へそれぞれニトロ基を還元することにより生成した１〜２モル当量の水の
みである）でさえ、容易に生じ、そしてエステル基の加水分解および脱炭酸をも
たらすのに通常用いられるような任意の酸の非存在下でさえ容易に生じることを
見出した。この驚くべき発見は、背景の参考文献により教示される必要性を排除
し、まず2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを加水分解および脱炭酸し、接触
水素化反応工程の前に、別々のプロセス工程で2-ニトロアリール酢酸またはエス
テルを得るという利点を有する本発明のプロセスを提供する。
出願人は、その場での環化、ならびにその場での加水分解および脱炭酸の完了
後に、主生成物として2-オキシンドールまたはN-ヒドロキシ-2-オキシンドール
のいずれかを得るようにプロセスの反応条件が調整され得ること、および2-オキ
シンドールまたはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールのいずれかが単離生成物とし
てこのように生成され得ることを見出した。出願人は、さらに2-オキシンドール
を生成するプロセスにおいて、その場での環化、ならびにその場でのエステル加
水分解および脱炭酸の完了後にN-ヒドロキシ-2-オキシンドールが主生成物また
は副生成物として残っている場合、それはさらにその場で接触水素化されて2-オ
キシンドールを高選択的かつ高収率で生成し得ることを見出した。
従って、本発明は、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、ま
たはそれらの混合物を調製するための実用性を有し、以下の工程を包含するプロ
セスを提供する：第１の反応中間体として2-（N-ヒドロキシアミノ）アリールマ
ロン酸ジエステル、2-アミノアリールマロン酸ジエステル、またはそれらの混合
物を生成する2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを接触水素化する工程；第２
の反応中間体としてN-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステル、2-
オキシンドール-3-カルボン酸エステル、またはそれらの混合物を生成する、第
１の反応中間体を、１つのエステル基の分子内アミノリシスにより環化する工程
；およびN-ヒドロキシ-2-オキシンドール、2-オキシンドール、またはそれら
の混合物を生成する、第２の反応中間体の残りのエステル基を加水分解、および
脱炭酸する工程、ここで環化反応、ならびに加水分解および脱炭酸反応は、上記
反応中間体を単離することなく、接触水素化反応を用いてその場で行われる。本
発明は、さらに列挙したプロセスを包含するプロセスをさらに提供し、そして2-
オキシンドールを生成するN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの接触水素化をさら
に包含するプロセスを提供する。ここで、このさらなる接触水素化反応は、N-ヒ
ドロキシ-2-オキシンドールを単離することなく、上記接触水素化反応、環化反
応、ならびに加水分解反応および脱炭酸反応を用いてその場で行われる。
理論により縛られることを意図しないが、出願人は、この予想外の促進（2-ア
ミノアリールマロン酸ジエステルおよび2-（N-ヒドロキシアミノ）アリールマロ
ン酸ジエステルが、１つのエステル基の分子内アミノリシスによる環化を用いる
）が、他のエステル基の存在により可能となると考える。２つのエステル基の存
在が環化を容易にし得る、いくつかの推論的なプロセスが存在する：１）エステ
ル基の数を、反応する2-アミノ基または2-（N-ヒドロキシアミノ）基に対して単
純に二倍にする；２）2-アミノ基または2-（N-ヒドロキシアミノ）基による分子
内攻撃に対する位置に、少なくとも１つのエステル基をより頻繁に回転するよう
に立体的にすることによる；３）以下の(I)により示される互変異性体構造にお
いて分子内水素結合させ、これにより、2-アミノ基または2-（N-ヒドロキシアミ
ノ）基による分子内攻撃に対して互変異性体における残りのカルボニルを局在化
する；および４）以下の互変異性体構造(II)において例示されるように、芳香環
を含むp-系と共役するようにすることにより、四面体の中間体において生じる負
電荷を安定化させる。可能性３）および４）を組み込んだ、可能な機構は、2-（
N-ヒドロキシアミノ）フェニルマロン酸ジエステルの場合について以下のように
示される（ここで、Rは、本明細書中、以下R1およびR2に対して定義された通り
のアルキル基である）：
本質的に、可能性３）は、第２のエステル基の互変異性体型が、分子内で酸触媒
のように機能することを意味し、可能性４）は、それをその機能に対してより強
い酸にする。
理論により縛られることを意図しないが、出願人は、さらなる酸触媒の非存在
下でさえ、2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよびN-ヒドロキシ-2-オキ
シンドール-3-カルボン酸エステルが、加水分解および脱炭酸される、驚くべき
程の容易性は、同様にこのような分子内水素結合および酸性度ならびに上記およ
び下記の(III)により示される互変異性体構造において、残りのエステルカルボ
ニルを局在化して、水により攻撃させ、そして以下の中間体構造(IV)により示さ
れるように、芳香環を含むp-系と共役するように移動することにより四面体の中
間体において生じる負電荷の安定化によると、さらに考える。これらの可能性を
組み込んだ推論的な機構は、以下のようにN-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カ
ルボン酸エステルの場合について示される（ここで、Rは、本明細書中、以下のR1
およびR2に対して定義された通りのアルキル基である）：
出願人の研究、すなわち、分子内エステルのアミノリシスによるその場での環
化、ならびにその場でのエステル加水分解および脱炭酸を用いる、本発明のプロ
セスの接触水素化により、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの2-オキシンド
ール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合物の全体的な転化
は、これらの反応がここに記載される順に起こることを示した。容易なエステル
加水分解および脱炭酸は、環化の後に起こり、2-オキシンドール-3-カルボン酸
エステル構造を形成し、そして前述の非環化中間体では容易に起こらない。これ
は以下に示され、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルの2-オキシンドールまた
はN-ヒドロキシ-2-オキシンドールの転化に対する主要な反応経路を示す。
2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルは、まず水素化されて2-（N-ヒドロキシ
アミノ）フェニルマロン酸ジエステルを形成するか、または全体的な転化におけ
る第１の中間体として2-アミノフェニルマロン酸ジエステルまでさらに水素化さ
れる。2-（N-ヒドロキシアミノ）フェニルマロン酸ジエステルおよび2-アミノフ
ェニルマロン酸ジエステルは、それぞれ、2-（N-ヒドロキシアミノ）基および2-
アミノ基により１つのエステル基の分子内アミノリシスによる環化をそれぞれ受
けて、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよび2-オキシン
ドール-3-カルボン酸エステルをそれぞれ第２の反応中間体として形成する。続
くこれらの中間体の、容易な加水分解および脱炭酸は、N-ヒドロキシ-2-オキシ
ンドールおよび2-オキシンドールをそれぞれ形成する。
N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステル中間体は、その場で、
さらに2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルまで接触水素化され得、そしてN
-ヒドロキシ-2-オキシンドールは、このプロセス中、その場で、さらに2-オキシ
ンドールまで接触水素化され得る。2-オキシンドールが所望の生成物であり、そ
してN-ヒドロキシ-2-オキシンドールもまたこのプロセスにおいて形成される場
合、接触水素化は代表的に（しばしばより強制条件下で）継続され、その場でN-
ヒドロキシ-2-オキシンドールを2-オキシンドールに転化する。
本発明は、2-ハロニトロアレーンをマロン酸ジエステルアニオンと反応させる
工程、次いで酸性化して2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程；
および上記のその場での環化、ならびにその場での加水分解および脱炭酸を用い
る、本発明のプロセスの接触水素化により、2-ニトロアリールマロン酸ジエステ
ルを2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合
物に転化する工程を包含する、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンド
ール、またはそれらの混合物を調製するプロセスをさらに提供する。
出願人はまた、予期せず、そして驚くべきことに、マロン酸ジエステルアニオ
ンとの反応では2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルを良好な収率で提供しない
、電子供与性基を含む置換2-ハロニトロベンゼンが、シアノ酢酸エステルアニオ
ンと反応して2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを良好な収率で提供する
ことを発見し、そしてこれらの2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルのシア
ノ
基の続くアルコーリシスが、所望の2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルを良好
な全体的な収率で提供することを発見した。
従って、本発明は、2-ハロニトロアレーンをシアノ酢酸エステルアニオンと反
応させる工程、次いで酸性化して2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを生
成する工程；および2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルにアルコーリシス
を行い、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程を包含する、2-ニ
トロアリールマロン酸ジエステルを調製するプロセスをさらに提供する。
従って、本発明は、以下の工程を包含する2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2
-オキシンドール、またはそれらの混合物の調製方法をさらに提供する：2-ハロ
ニトロアレーンをシアノ酢酸エステルアニオンと反応させる工程、次いで酸性化
して2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを生成する工程；2-ニトロアリー
ル-a-シアノ酢酸エステルにアルコーリシスを行い、2-ニトロアリールマロン酸
ジエステルを生成する工程；および上記のその場での環化、ならびにその場での
加水分解および脱炭酸を用いて本発明の接触水素化のプロセスにより、2-ニトロ
アリールマロン酸ジエステルを2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンド
ール、またはそれらの混合物に転化する工程。
理論により縛られることを意図しないが、出願人は、2-ハロニトロアレーンの
シアノ酢酸エステルアニオンとの反応が、マロン酸ジエステルアニオンとの反応
とは異なる電子的な機構により進行することを推論し、そしてその機構は律速遷
移状態における芳香環の炭素上に、大きな負電荷として構築されず、そしてこの
ように電子供与性置換基により不利にされるようではないことを推論する。おそ
らくマロン酸ジエステルアニオンによるハライドの置換は、ハライドを有する炭
素へのアニオンの求核付加で、芳香環において十分な負電荷を有する中間体を生
成する、SN2Ar求核付加−脱離置換機構により起こる。おそらくシアノ酢酸エス
テルアニオンによるハライドの置換は、芳香族構造への１電子移動のみで、非鎖
状ラジカル求核置換機構により起こり、律速段階の間にラジカルアニオンを生成
する。
本発明の特定のプロセスにおいて、2-ハロニトロアレーンから生成された2-ニ
トロアリールマロン酸ジエステルは、精製固体として単離することなく、2-オキ
シンドールまたはN-ヒドロキシ-2-オキシンドールに転化され得る。本発明の他
の特定のプロセスにおいて、2-ハロニトロアレーンから生成された2-ニトロアリ
ール-a-シアノ酢酸エステルは、固体形態で単離することなく、2-ニトロアリー
ルマロン酸ジエステルに転化され得る。本発明は、精製形態で固体中間体を単離
せずに、2-ハロニトロアレーンを2-オキシンドールおよびN-ヒドロキシ-2-オキ
シンドールへ転化する有効なプロセスを提供する。
発明の詳細な説明
本発明のプロセスにより2-オキシンドールおよびN-ヒドロキシ-2-オキシンド
ールに転化するのに適切な出発物質および中間体としては、2-ハロニトロアレー
ン一般、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステル一般、および2-ニトロアリー
ルマロン酸ジエステル一般が挙げられる。特に適切な2-ハロニトロアレーン、2-
ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルおよび2-ニトロアリールマロン酸ジエス
テルとしては、それぞれ、以下の構造式(Ｖ)、(VI)および(VII)を有するものが
挙げられる：
ここで、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択される（好
ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモからなる群から選択される）ハロ基で
あり；
Y1およびY2は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個〜
４個の炭素を有するアルキル、３個〜７個の炭素を有するシクロアルキル、１個
〜４個の炭素を有するアルコキシ、１個〜４個の炭素を有するアルキルチオ、ト
リフロオロメチル、１個〜４個の炭素を有するアルキルスルフィニル、１個〜４
個の炭素を有するアルキルスルホニル、フェニル、２個〜４個の炭素を有するア
ルカノイル、ベンゾイル、テノイル、２個〜４個の炭素を有するアルカンアミ
ド、ベンズアミド、上記の各アルキル中に１個〜３個の炭素を有するN,N-ジアル
キルスルファモイル、ニトロ、N-ヒドロキシアミノ、アミノ、１個〜４個の炭素
を有するアルキルアミノ、上記の各アルキル中に１個〜４個の炭素を有するジア
ルキルアミノ、およびベンジルアミノからなる群から選択されるか；または
Y1およびY2は、一緒になる場合、4,5-、5,6-または6,7-メチレンジオキシ基あ
るいは4,5-、5,6-または6,7-エチレンジオキシ基であるか；または
Y1およびY2は、一緒になる場合、そして隣接する炭素原子と結合する場合、二
価の基Zを形成し（ここで、Zは、以下からなる群から選択される：
ここで、Wは、酸素または硫黄である）；
R1およびR2は、それぞれ独立して、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル
、n-ブチル、i-ブチルおよびt-ブチルからなる群から選択される。
代表的には、R1およびR2は、それぞれ独立して、メチルおよびエチルからなる
群から選択される。好ましくは、R1およびR2は、同一であり、メチルおよびエチ
ルからなる群から選択される。最も好ましくは、R1およびR2は、メチルである。
電子供与性置換基は、当該分野における通常の意味を有し、本明細書中で使用
されるように、具体的には、2-ハロニトロアレーンの2-ハロ基に対してオルトま
たはパラに位置している電子供与性置換基を意味する。
適切なN-ヒドロキシ-2-オキシンドールおよび2-オキシンドール生成物は、2-
ハロニトロアレーン一般、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステル一般、およ
び2-ニトロアリールマロン酸ジエステル一般から、本発明のプロセスにより調製
され得るものである。特に適切なN-ヒドロキシ-2-オキシンドールおよび2-オキ
シンドールとしては、それぞれ、以下の構造式(VIII)および(IX)を有するものが
挙げられる：
ここで、Y1およびY2は、Y1およびY2が選択される群中にニトロが存在しないこと
を除いて、構造式(Ｖ)、(VI)および(VII)に対して上記の通り定義される。2-ハ
ロニトロアレーン、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステル、または2-ニトロ
アリールマロン酸ジエステルが、ニトロ置換基を有する場合、それは、本発明の
プロセスにおいて、得られるN-ヒドロキシ-2-オキシンドールまたは2-オキシン
ドールにおけるアミノ置換基またはN'-ヒドロキシアミノ置換基に水素化される
。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルのN-ヒドロキシ-2-オキシンドールおよ
び2-オキシンドールへの本発明の転化における反応中間体は、対応する2-(N-ヒ
ドロキシアミノ)アリールマロン酸ジエステル、2-アミノアリールマロン酸ジエ
ステル、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよび2-オキシ
ンドール-3-カルボン酸エステルである。特に適切な2-(N-ヒドロキシアミノ)ア
リールマロン酸ジエステル、2-アミノアリールマロン酸ジエステル、N-ヒドロキ
シ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよび2-オキシンドール-3-カルボ
ン酸エステルとしては、それぞれ、以下の構造式(Ｘ)、(XI)、(XII)および(XIII
)を有するものが挙げられる：
ここで、Y1およびY2は、構造式(VIII)および(IX)に対して上記の通り定義され、
そしてR1およびR2は、構造式(Ｖ)、(VI)および(VII)に対して上記の通り定義さ
れる。
本発明のプロセスに適切なシアノ酢酸エステルおよびマロン酸ジエステル出発
物質は、それぞれ、シアノ酢酸エステル一般およびマロン酸ジエステル一般であ
り、そしてそれぞれ、以下の一般構造式(Ｘ)および(XI)を有する：
ここで、R1およびR2は、ヒドロカルビル基であり、特に適切なR1およびR2は、構
造式(VI)および(VII)に対して上記の通り定義される。
シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンは、2-ハロニ
トロアレーンとの反応前に、それぞれ、シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエ
ステルから、溶液中で発生する。シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステル
と、メチレン(CH2)基をモノ脱プロトン化する適切な塩基との反応によって、こ
れらのアニオンを溶液中で発生させることは、当該分野で周知であり、そして当
該分野で公知の方法が用いられ得る。代表的には、このシアノ酢酸エステルまた
はマロン酸ジエステルは、非プロトン性極性溶媒を含有する反応不活性溶媒系に
おいて、ほぼ等モル量の適切な塩基と反応する。
反応不活性溶媒とは、反応の反応物または生成物と反応しない溶媒系を意味す
る。用語「溶媒系」は、単一溶媒あるいは２種またはそれ以上の溶媒の混合物が
使用され得ることを意味するように用いられる。非プロトン性極性溶媒は、塩基
性塩の反応物、およびシアノ酢酸エステルアニオン塩またはマロン酸ジエステル
アニオン塩生成物の少なくとも一部を溶解し得るのに使用されるが、溶媒系は、
反応物または生成物のほぼ完全な溶液にする必要はない。このような溶解性を改
良するには、高温を使用してもよい。適切な非プロトン性極性溶媒は、このよう
なシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンの溶液中での
生成およびそれに続く溶液中での反応を包含する種々のプロセスに関する当該分
野で周知である。好ましい非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドおよび
スルホランが挙げられる。
適切な塩基は、当該分野で周知であり、これらとしては、シアノ酢酸エステル
またはマロン酸ジエステルとの反応で２個の水素を放出するアルカリ金属水素化
物、シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステルとの反応でアミンを放出する
アルカリ金属アミド、およびシアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステルとの
反応で対応するアルコールを形成するアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。
この塩基および結果として、シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエス
テルアニオンに対する好ましいアルカリ金属対カチオン、好ましいアルカリ金属
対カチオンは、塩基および結果としてシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン
酸ジエステルアニオンに対する、リチウム、ナトリウムおよびカリウムである。
適切なアルカリ金属アミドとしては、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミドなどが挙げられる。
代表的には、シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステルは、本質的に全て
の塩基が反応してシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオ
ンを形成すること、および塩基が残留して2-ハロニトロアレーンと潜在的に直接
反応しないことを確実にするために、塩基に対して、少なくとも等モル量、好ま
しくは、僅かに過剰のモル量（通常、１〜25モル％過剰）で使用される。
実用上の経済性および安全操作の目的のために好ましい塩基は、アルカリ金属
アルコキシド（RO-M+）であり、ここで、Rは、上記のR1およびR2と同様に定義さ
れ、そしてMは、アルカリ金属、代表的には、リチウム、ナトリウムまたはカリ
ウムであり、好ましくは、ナトリウムである。ナトリウムメトキシドが、特に好
ましい。アルコキシドアニオンは、ほぼ当モル量で提供される場合、平衡状態に
て、シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステルの全てを本質的に完全に脱プ
ロトン化するには充分に塩基性でない。さらに、アルコキシド塩基を使用する場
合、アルコキシドアニオンは、ハロゲン化物に対するアルコキシドの求核置換に
よって、2-ハロニトロアレーンと直接反応し得るので、得られたアルコールは、
蒸留により溶液から除去される。この結果、平衡状態の酸−塩基反応が本質的に
完結し、溶液中にアルコキシドまたはアルコールが本質的に残らず、最初に添加
したアルコキシドと等モル量のシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエ
ステルアニオンが生成する。これらのアニオンは、溶液中にて、対カチオンを有
することが理解される。例えば、塩基としてアルカリ金属アルコキシドを使用す
る好ましい実施態様では、この酸−塩基平衡を達成しそしてアルコールとして提
供されたアルコキシドアニオンを除去するために蒸留した後、得られた溶液は、
シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンの溶解したアル
カリ金属カチオン塩を含有する。例示のために、以下の反応式は、ナトリウムメ
トキシドとの反応により、溶液中にて、マロン酸ジメチルからマロン酸ジメチル
アニオンナトリウム塩が形成されることを示し、これは、得られたメタノールを
この溶媒から蒸留することにより完結される：
このアルカリ金属アルコキシドは、固体形態または対応するアルコール溶液(例
えば、メタノール中のナトリウムメトキシド)で、供給され得る。後者の場合、
アルコキシドの溶媒として供絵されるアルコールもまた、反応溶液から蒸留され
て、この酸−塩基反応が完結される。
シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンと2-ハロニト
ロアレーンとの反応は、上記の非プロトン性極性溶媒を含有する反応不活性溶媒
系にて行われる。代表的には、シアノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエステルか
ら、それぞれ、溶液中にて、シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエス
テルアニオンを発生させ、続いて、シアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸
ジエステルアニオンを2-ハロニトロアレーンと反応させるために、同じ溶媒系が
使用される。
得られた2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステル(例えば、構造式(VI))また
は2-ニトロアリールマロン酸ジエステル(例えば、構造式(VII))は、それぞれ、
それらが生成される、対応するシアノ酢酸エステル(例えば、構造式(Ｘ))および
マロン酸ジエステル(例えば、構造式(XI))よりも、より酸性である。従って、2-
ハロニトロアレーン１当量とシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエス
テルアニオン１当量との反応によって、それぞれ、2-ニトロアリール-a-シアノ
酢酸エステルまたは2-ニトロアリールマロン酸ジエステル１当量が生成される場
合、次いで、それはそれぞれ、第二の当量(a second equivalent)のシアノ酢酸
エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンをプロトン化して、それぞ
れ、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルアニオンまたは2-ニトロアリール
マロン酸ジエステルアニオンとなる。このことは、以下の反応式の化学量論によ
り明らかであり、これは、2-クロロニトロベンゼンとマロン酸ジメチルナトリウ
ムとの反応、およびシアノ酢酸メチルナトリウムとの反応による、これらの反応
一般により示される：
従って、本質的に全ての2-ハロニトロアレーンを反応させるために、少なくとも
２当量のシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオンが代表
的に使用される。代表的には、2-ハロニトロアレーンの反応を、適切な様式で、
本質的に確実に完結させるために、2-ハロニトロアレーン当たり２当量より多く
(通常、１％〜25％多く)の過剰のシアノ酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジ
エステルアニオンが提供される。
この反応は、2-ハロニトロアレーン(あるいはそれが限定される場合、シアノ
酢酸エステルアニオンまたはマロン酸ジエステルアニオン)の転化を本質的に完
結させるのに充分な温度条件および時間条件にて行われる。このような条件は、
当該分野で公知であり、そして通常の実験によって、当業者により容易に決定さ
れ得る。代表的には、高温(通常、50℃〜150℃)を用いて反応を行い、反応を完
結させる。
得られた混合物（そのようにして生成した2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エ
ステルアニオンまたは2-ニトロアリールマロン酸ジエステルアニオンを含有する
）は、酸性化されて、アニオンをプロトン化し、そして2-ニトロアリール-a-シ
アノ酢酸エステルまたは2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する。この
目的には、いずれのプロトン酸も適切である。酸それ自体としてかつ中和後のそ
の塩として、水への抽出により、有機生成物から容易に分離されるプロトン酸が
好ましい。塩酸、硫酸、リン酸などのような安価な水性無機酸は、特に好ましい
。代表的には、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルアニオンまたは2-ニト
ロアリールマロン酸ジエステルアニオンを含有する反応混合物は、必要に応じて
、蒸留またはエバポレーションにより、その溶媒の一部または全部を除去した後
、酸性水溶液と有機溶液との間で分配されて、それにより、アニオンは、プロト
ン化され、その有機層に抽出される。一方、プロトン酸およびその中和塩は、水
溶液中に残留する。2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルまたは2-ニトロア
リールマロン酸ジエステルは、公知の方法により、粗製形態または精製形態にて
、別々の有機溶液から回収されてもよく、またはこの有機溶液は、次のプロセス
反応に直接使用されてもよい。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する2-ニトロアリール-a-シアノ
酢酸エステルのアルコーリシスは、シアノ基のエステル基へのアルコーリシスに
関する当該分野で周知の方法により達成され得る。代表的な方法としては、酸の
存在下でのアルコールとの反応が挙げられる。好ましい方法は、Pinner合成であ
り、これは、水の非存在下にて、シアノ化合物とアルコールとの混合物に乾燥HC
lを添加して、イミノエステルの塩酸塩を形成(アルコールをシアノ基に付加)し
、続いて、水を添加して、イミノエステルをエステルに加水分解して、塩化アン
モニウムを放出することを包含する。
Pinner合成による2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルとアルコールとの
反応は、溶媒としてアルコールを用いてまたは反応に不活性なさらなる溶媒を用
いて、行われ得る。反応不活性溶媒とは、反応の反応物または生成物と反応しな
いかまたはHClと不都合に反応しない溶媒系を意味する。用語「溶媒系」は、単
一の溶媒あるいは２種またはそれ以上の溶媒の混合物が使用され得ることを示す
のに用いられる。代表的な溶媒は、芳香族炭化水素(例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン)；脂肪族炭化水素(例えば、ペ
ンタン、ヘキサン)；ジアルキルエーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル)；および塩化炭化水素(例えば、塩化メチレン、ジクロロエチレ
ン、四塩化炭素、クロロホルム)がある。好ましい実施態様では、反応不活性溶
媒は、先の工程において、(酸性化の前に、2-ハロニトロアレーンおよびシアノ
酢酸エステルアニオンから)生成した2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステル用
の抽出溶媒として使用され、そしてこの溶液は、乾燥後、2-ニトロアリール-a-
シアノ酢酸エステルを単離することなく、Pinner合成にて直接使用される。代表
的には、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルは、反応不活性溶媒中で、少
なくとも等モル量のアルコール、好ましくは、過剰のアルコール、通常、2-ニト
ロアリール-a-シアノ酢酸エステルの少なくとも２倍のモル量のアルコールと反
応する。メタノールは、Pinner合成に好ましいアルコールである。
Pinner合成に適切な条件は、当該分野で公知であり、そして通常の実験によっ
て、当業者により容易に決定され得る。アルコーリシス反応は、2-ニトロアリー
ル-a-シアノ酢酸エステルの転化を本質的に完結させるのに充分な温度条件およ
び時間条件にて行われる。このような条件は、当該分野で公知であり、そして通
常の実験によって、当業者により容易に決定され得る。反応は、代表的には、塩
化メチルおよびアミドを形成する副反応を最小にするために、低温から中程度の
温度まで(通常、−10℃〜40℃、好ましくは、25℃以下)で行われる。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの形成を完結させるために、反応混合物
に、水が(代表的には、過剰で)添加される。代表的には、必要に応じて、蒸留ま
たはエバポレーションにより、アルコールまたは溶媒の一部または全部を除去し
た後、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルは、必要に応じて、キャリアとして
有機抽出溶媒を使用することにより、得られた水性混合物から分離される。反応
系中の溶媒はまた、抽出溶媒として供され得る。2-ニトロアリールマロン酸ジエ
ステルは、公知の方法により、粗製形態または精製形態にて、別々の有機溶液か
ら回収されてもよく、または有機溶液は、続く接触水素化反応に直接使用されて
もよい。
本発明のプロセスにおいて、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを接触水素
化する工程、得られた2-(N-ヒドロキシアミノ)アリールマロン酸ジエステルおよ
び/または2-アミノアリールマロン酸ジエステルをその場で環化する工程、続い
て、得られたN-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルおよび/ま
たは2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルをその場で加水分解および脱炭酸
して、N-ヒドロキシ-2-オキシンドールおよび/または2-オキシンドールを生成す
る工程は、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルおよびN-ヒドロキシ-2-オキシ
ンドールおよび/または2-オキシンドールの間で、これらの反応中間体の分離ま
たは単離をいかようにもすることなく、同じ反応溶液中で行われる。本発明の目
的に照らせば、「その場で」とは、反応中間体の分離または単離をいかようにも
介在させることなく、同じ反応溶液中で行うことを意味する。代表的には、連続
的なその場工程は、接触水素化と同じ反応帯（reaction zone）で行われる。し
かし、例えば、管状のフローリアクターを介して、プロセス中、反応溶液をある
場所から別の場所に移し得る実施態様もまた、含まれる。出願人はまた、反応中
間体の分離または単離をすることなく、同じ反応溶液中でのその場での環化、加
水分解および脱炭酸工程が完結する前に、水素化触媒を溶液から分離し得るよう
な実施態様もまた意図している。
ニトロアレーンの接触水素化に適切な温度、圧力、溶媒、触媒、および他の反
応条件は、当該分野で周知であり、そして当業者により容易に決定され得る。(
以下を検討せよ：Freifelder，M.，Practical Catalytic Hydrogenation，Wiley
-Interscience，New York，1971，pp．168-206；Rylander，P.，Catalytic Hydr ogenation in Organic Synthesis
，Academic Press，New York，1979，pp．114-
137)。ニトロアレーン一般の水素化に適切な代表的な条件は、2-ニトロアリール
マロン酸ジエステルの接触水素化に適切である。
2-(N-ヒドロキシアミノ)アリールマロン酸ジエステルまたは2-アミノアリール
マロン酸ジエステルの、それぞれ、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン
酸エステルまたは2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルへのその場での環化
は、通常、ニトロアレーンの接触水素化に代表的な条件下にて、容易に起こる。
環化が、接触水素化に対して選択された特定の条件下にて起こらい場合、反応溶
液の温度を上げることにより、適切な様式でこれを起こるようにし得る。通常、
その場での環化反応を本質的に完結させるのに、100℃以上の温度は必要ではな
い。
N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステルまたは2-オキシンドー
ル-3-カルボン酸エステルのその場での加水分解および脱炭酸は、特定の基質、
溶媒、溶液の水含量および酸性度、ならびに正確な条件に応じて、このような代
表的なニトロアレーン水素化条件下にて、起こり得る。その場での加水分解反応
および脱炭酸反応が、接触水素化に対して選択された条件下にて、適切な様式で
完結しない場合、反応溶液の温度を上げることにより、その場で完結させされ得
る。通常、充填した反応溶液に水も酸も供給されない場合でさえ、その場での加
水分解および脱炭酸を本質的に完結させるのに、150℃以上の温度は必要ではな
い。
2-オキシンドールが所望の生成物であって、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール
の接触水素化が、最初の接触水素化に対して選択された条件下では、適切な様式
で充分に完結しない場合、より高い温度、より高い水素圧、より多くの触媒、よ
り活性が高い触媒、効果的な気液混合またはそれらの組合せの、より強制的な条
件を与えることにより、完結させられ得る。このような条件の適切な組合せは、
通常の実験により決定され得る。出願人は、充分に適切な触媒、150℃未満の温
度および150 psi未満の水素分圧を用いて、適切な様式で、このような水素化を
通常通り完結させた。
その場での加水分解反応および脱炭酸反応が、所望の接触水素化工程の完結前
に起こり始める場合、遊離した二酸化炭素は、気相において、水素を希釈または
置換し得、それにより、適切な様式での所望の接触水素化工程の完結が遅れる。
蓄積した二酸化炭素を除去して所望の接触水素化工程を適宜完結させるには、気
相を排気して水素で再加圧するか、またはリアクターに水素を流すことが用いら
れ得る。
接触水素化、環化、ならびに加水分解および脱炭酸の反応工程の一部または全
部は、反応溶液中にて、同時に起こっていてもよい。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを、全部、2-オキシンドール、N-ヒドロ
キシ-2-オキシンドールまたはそれらの混合物に転化するのに適切な溶媒系は、
ニトロアレーンの水素化に対して代表的に選択されるものである。(Freifelder
およびRylanderの参考文献を参照のこと)。転化は、非極性溶媒(例えば、トルエ
ン)または極性溶媒(例えば、アルコール、エステルまたはカルボン酸)あるいは
それらの混合物中にて行われ得る。適切なエステル溶媒の例は、酢酸メチルおよ
び酢酸エチルである。好ましい溶媒は、低級アルコール(例えば、メタノール、
エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノールおよびt-ブタノー
ル)および低級カルボン酸(例えば、酢酸およびプロピオン酸)である。エタノー
ルおよび酢酸またはそれらの混合物は、特に好ましい。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを、全部、2-オキシンドール、N-ヒドロ
キシ-2-オキシンドールまたはそれらの混合物に転化するための溶媒は、低温で
またはさらに適切な様式で、あるいはそれらの両方で、その場での加水分解反応
および脱炭酸反応をさらに促進するために、必要に応じて、いくらかの添加水を
含有し得る。溶媒の酸性度は、必要に応じて、酸または塩基(例えば、酢酸また
は水酸化アンモニウム)で改変してもよい。
2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを、全部、2-オキシンドール、N-ヒドロ
キシ-2-オキシンドールまたはそれらの混合物に転化するのに適切な触媒は、ニ
トロアレーンの水素化に対して、当該分野で周知の均一系触媒および不均一系触
媒である。(FreifelderおよびRylanderの参考文献を参照のこと)。代表的な触媒
は、貴金属、貴金属酸化物、またはラネー触媒を含む不均一系水素化触媒であり
、これは、必要に応じて、適切な担体に担持されている。好ましい触媒には、パ
ラジウム、白金、酸化白金およびラネーニッケルである。特に好ましい触媒は、
パラジウム炭素および白金炭素である。パラジウムまたは白金は、通常、炭素上
に、0.5重量％〜5.0重量％で存在する。触媒と2-ニトロアリールマロン酸エステ
ルとの比は重要ではないが、水素化工程を適切な様式で完結させるのに充分であ
るべきである。パラジウム炭素または白金炭素触媒は、通常、2-ニトロアリール
マロン酸ジエステルに対して、0.1重量％〜20重量％の量、好ましくは、１重量
％〜10重量％の量で使用される。
触媒は、当該分野で公知の１種またはそれ以上の促進剤または阻害剤により、
改変され得る。(FreifelderおよびRylanderの参考文献を参照せよ)。ハロ-2-ニ
トロアリールマロン酸ジエステルのハロ-2-オキシンドールへの転化において、
基質、中間体または生成物の接触水素化脱ハロゲン化を阻害するように選択的に
被毒化した触媒を使用するのが所望され得る。このような担持には、白金は、通
常、パラジウムよりも好ましく、そして適切な阻害剤および条件は、ハロニトロ
アレーンのハロアニリンへの水素化に関する当該分野で公知である。例えば、白
金炭素は、硫化するか、あるいは次亜リン酸または当該分野で公知の他の阻害剤
を添加することにより、阻害され得る。
代表的には、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを、全部、2-オキシンドー
ル、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合物に転化する際の水
素化工程は、１気圧〜20気圧、好ましくは、４気圧〜10気圧の水素圧下にて行わ
れる。代表的には、転化全体の温度は、室温(約20℃)から150℃の範囲である。
通常、室温にて水素圧がかけられ、溶液の加熱が開始される。最終的な温度およ
び圧力は、上述の所望の2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドールま
たはそれらの混合物を生成するのに必要とされるように決定される。
反応溶液中にて、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、また
はそれらの混合物が生成した後、それは、当業者に通例の方法に従って、分離お
よび単離され、そして回収され得る。
出願人はまた、接触水素化反応工程が接触移動水素化反応（catalytic transf
er hydrogenation reaction）を包含する本発明のプロセスを意図している。接
触移動水素化は、有機官能基(本件の場合には、芳香族ニトロ基)の還元用の水素
源として、水素以外の分子を使用することを包含する。当該分野で使用されるこ
のような他の分子の例としては、第二級アルコール、ギ酸およびギ酸アンモニウ
ム、ヒドラジン、一酸化炭素＋水、およびホスフィン酸および亜リン酸、ならび
にそれらの塩が挙げられる。芳香族ニトロ基のN-ヒドロキシアミノ基およびアミ
ノ基への接触移動水素化に関して、均一系触媒および不均一系触媒の両方が当該
分野で使用される。Johnstoneら、Chem．Rev、第85巻(1986)、129-170頁を参照
のこと。
実施例
当業者は、先の記述を用いて、さらに複雑な操作を行なうことなく、本発明を
極めて完全な程度まで利用し得ると考えられる。従って、以下の特定の実施例は
、単に例示することを意図しており、そしていかなる様式でも、その開示を限定
することを意図していない。
内容量300 mlの撹拌タンク式オートクレーブリアクターにて、例示の接触水素
化反応を行った。オートクレーブは、６本刃の平板ディスクタービンで固定され
た中空シャフト撹拌羽根車を備えていた。中空シャフトは、気体注入用に、内容
量の上部位置に穴を有し、そして液相による気相の効果的な分散用に、羽根車タ
ービンに他の穴を有していた。各オートクレーブをその内壁に沿って伸長してい
る垂直バッフルで固定した。各オートクレーブ本体を、抵抗電熱要素で覆い、こ
れを、比例制御器(これは、熱電対により、液体溶液の温度をモニターする)によ
り制御した。各オートクレーブに、正方向送りの圧力調整器により、水素を送り
込んだ。水素化反応を、2-ニトロアリールマロン酸ジエステル溶液および触媒の
バッチ、ならびに所定のオートクレーブ圧を維持するためのオートクレーブへの
水素の連続制御された供給を用いて、供給バッチ様式で行った。水素の取り込み
を、供給圧制御器から上流側の圧力低下により測定した。実施例１
2,5- ジクロロニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルからの4-クロロ-2-ニト ロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
マロン酸ジメチル(30.25ｇ、0.229 mol)お
よびジメチルホルムアミド(80 mL)の溶液を45℃まで加熱し、そしてメタノール(
50 mL)中の25％のナトリウムメトキシドで処理した。300 mmHgの真空にてメタノ
ールを蒸留して、95℃の最終温度で、54 mLのメタノールを除去した。得られた
ジメチルホルムアミド中のマロン酸ジメチルナトリウムの混合物を80℃まで冷却
し、そして10分間にわたって、2,5-ジクロロニトロベンゼン(20.0ｇ，0.104 mol
)のジメチルホルムアミド(20 mL)溶液を添加した。反応混合物を95℃で２時間加
熱して、反応を完結させ、4-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルナトリ
ウムを形成した。40 mmHgでの真空蒸留により、55 mLのジメチルホルムアミドを
除去した。反応混合物を冷却し、そして水(120 mL)およびトルエン(100 mL)の間
に分配した。次いで、６N HCl(25 mL)を添加して、4-クロロ-2-ニトロフェニル
マロン酸ジメチルナトリウムをプロトン化した。層を分離し、そして有機層を水
(50 mLで２回)で洗浄した。減圧下でのエバポレーションにより、有機層を濃縮
して、38.7ｇのオイル(これは、1H-NMRにより、78％の4-クロロ-2-ニトロフェニ
ルマロン酸ジメチルを含有する)を得、それを放置して、4-クロロ-2-ニトロフェ
ニルマロン酸ジメチルの結晶を形成した。
本実施例は、2-ハロニトロアレーンとマロン酸ジエステルアニオンとを反応さ
せ、次いで、酸性化することによる、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの調
製を示す。それはまた、精製固体として単離することなく、2-オキシンドールヘ
の転化(実施例２を参照)に適切な粗製2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの調
製を示す。実施例２
4- クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルからの6-クロロ-2-オキシンドー ルの調製：
オートクレーブリアクターに、4-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸
ジメチル(30ｇ、実施例１の方法に従って調製したオイル中の0.104mol)、５％
Pt/C(0.15ｇ)、酢酸(83 mL)および水(３ mL)を充填した。密封容器を窒素でフラ
ッシュし、次いで、75 psigまで水素を仕込んだ。反応混合物を急速撹拌により
水素と混合し、65℃まで加熱し、そしてさらなる水素取り込みが認められなくな
るまで、75 psigの水素下にて、この温度で維持した。次いで、反応混合物を100
℃まで加熱して、3-カルボメトキシオキシンドール中間体の加水分解および脱炭
酸を行った。二酸化炭素を含む気相を排気し、75 psigで水素を再導入し、そし
て75 psigの水素下にて105℃で3.5時間にわたり加熱を継続して、N-ヒドロキシ
オキシンドールのオキシンドールへの水素化分解を完結させた。反応混合物を60
℃まで冷却し、そして濾過して、触媒を除去し、窒素圧(30 psig)下にて、７mの
金属フリットを通して、窒素充填した250 mLフラスコに移した。濾液に20 mLの
水を添加し、混合物を氷浴で３時間冷却して、生成物を結晶化させた。濾過、結
晶の冷トルエンでの洗浄、および真空下での乾燥により、白色の固体として、12
.35ｇの6-クロロ-2-オキシンドールを得た(1H-NMR)。単離収率：2,5-ジクロロニ
トロベンゼンから71％。
本実施例は、本発明のプロセスによる2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの
2-オキシンドールへの転化を示す。実施例３
2,4- ジクロロニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルからの5-クロロ-2-ニト ロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
マロン酸ジメチル(30.25ｇ、0.229 mol)お
よびジメチルホルムアミド(80 mL)の溶液を40℃〜50℃まで加熱し、そしてメタ
ノール(50 mL)中の25％のナトリウムメトキシドで処理した。300 mmHgにてメタ
ノールを蒸留し、最終条件を、95℃および200 mmHgにした。得られたジメチルホ
ルムアミド中のマロン酸ジメチルナトリウムの混合物を70℃の油浴に入れ、そし
て30分間にわたって、2,4-ジクロロニトロベンセン(20.0ｇ、0.104 mol)のジメ
チルホルムアミド(20 mL)溶液を添加した。反応混合物を95℃までゆっくりと加
熱して(2.5時間保持)、2,5-ジクロロニトロベンゼンとマロン酸ジメチルナトリ
ウムとの間の反応を完結させた。40 mmHgにて、ジメチルホルムアミド(50 mL)を
留去し、次いで、反応混合物を水(120 mL)およびトルエン(100 mL)の間に分配し
た。次いで、６N HCl(18 mL)を添加して、ニトロアリールマロン酸エステルアニ
オンをプロトン化した。層を分離し、有機層を水(30 mLで３回)で洗浄した。減
圧下でのエバポレーションにより、有機層を濃縮して、37.3ｇのオイルを得、こ
れは、2,4-ジクロロニトロベンゼンからの定量的な収率で、5-クロロ-2-ニトロ
フェニルマロン酸ジメチルおよび3-クロロ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチル
の85：15混合物を含有していた(1H-NMR)。
本実施例は、精製固体として単離することなく、2-オキシンドールに転化する
のに適切な粗製2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの調製を示す。2,4-ジクロ
ロニトロベンゼンについて、ニトロに対してパラ位のクロロに、約15％の置換が
起こり、3-クロロ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチルを得た。副生成物は、5-
クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルの5-クロロ-2-オキシンドールへの転
化に適用され得る(実施例４)。実施例４
5- クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルからの5-クロロ-2-オキシンドー ルの調製：
オートクレーブリアクターに、実施例３の粗生成物混合物(0.101 mol
のクロロニトロフェニルマロン酸ジメチルおよび10 mLのトルエンを混合して含
有するオイル)、５％ Pt/C(0.15ｇ)、水酸化アンモニウム(0.1ｇ)、酢酸(80 mL)
および水(２ mL)を仕込んだ。密封容器を窒素でフラッシュし、次いで、75 psig
まで水素を仕込んだ。反応混合物を急速撹拌によって水素と混合し、60℃まで加
熱し、そしてさらなる水素取り込みが認められなくなるまで、この温度で維持し
た(30分間)。次いで、反応混合物を105℃まで加熱して、3-カルボメトキシ-2-オ
キシンドール中間体の加水分解および脱炭酸を行った。二酸化炭素を含む気相を
排気し、75 psigで水素を再導入し、そして75 psigの水素圧下にて110〜114℃で
5.5時間にわたり、この温度を維持して、N-ヒドロキシ-2-オキシンドールの2-オ
キシンドールへの接触水素化を完結させた。次いで、反応混合物を70℃まで冷却
し、そして触媒を濾別し、窒素充填した250 mLフラスコに移した。次いで、15 m
Lの温水を添加し、混合物を室温まで冷却させた。氷浴で３時間冷却した後、得
られたスラリーを濾過し、固体を冷トルエンで洗浄した。固体を真空下にて乾燥
して、10.35ｇの5-クロロ-2-オキシンドールを得た(IH-NMR)。単離収率：2,4-ジ
クロロニトロベンゼンから61％。このプロセスでは、3-クロロ-4-ニトロフェニ
ルマロン酸ジメチルを、3-クロロ-4-アミノフェニルマロン酸ジメチルに水素化
し、次いで、それを実質的にそのまま残して、濾液中に残留させた(1H-NMR、HPL
C)。
本実施例は、本発明のプロセスによる2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの
2-オキシンドールへの転化を示す。本実施例は、さらに、異性体の3-クロロ-4-
ニトロフェニルマロン酸ジメチル(これは、分子内エステルアミノリシスにより
環化オキシンドール構造を形成できない)のエステル基が、例示した条件下で、
容易に加水分解および脱炭酸されないが、このプロセスを通じて、エステル基と
して残ることを示している。このことは、対照的に、環化オキシンドール構造内
の3-カルボン酸エステル基が、驚くほど容易に加水分解および脱炭酸され得るこ
とを際立たせている。実施例５
2,5- ジクロロニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルからの4-クロロ-2-ニト ロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
マロン酸ジメチル(91ｇ、0.69 mol)のジメ
チルスルホキシド(300 mL)溶液を、メタノール(143.5 mL)中の25％のナトリウム
メトキシドで処理した。蒸留(20 mmHg、40℃)により、メタノールを除去した。
マロン酸ジメチルナトリウムの溶液に、2,5-ジクロロニトロベンゼン(60ｇ，0.3
1 mol)を添加した。反応混合物を90℃で２時間加熱して、反応を完結させ、4-ク
ロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルナトリウムを形成した。冷却後、水(40
0 mL)を添加し、続いて、濃HCl(100 mL)を添加した。4-クロロ-2-ニトロフェニ
ルマロン酸ジメチル生成物を、１：１のトルエン：ヘキサン(200 mLで２回)中に
抽出した。合わせた有機層を水(100 mLで３回)で洗浄し、そして減圧下でのエバ
ポレーションにより濃縮した。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(400 mL、３：１
)から再結晶して、灰白色の結晶として、70.5ｇの4-クロロ-2-ニトロフェニルマ
ロン酸ジメチルを得た。単離収率：2,5-ジクロロニトロベンセンから79％。
本実施例は、実施例１で例示したものと別の溶媒系を用いて、2-ハロニトロア
レーンとマロン酸ジエステルとを反応させ、次いで、酸性化することによる、2-
ニトロアリールマロン酸ジエステルの調製を示す。実施例６
4- クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルからの6-クロロ-2-オキシンドー ルの調製：
オートクレーブリアクターに、実施例５で調製した4-クロロ-2-ニト
ロフェニルマロン酸ジメチル(25ｇ、0.087 mol)、５％ Pt/C(硫化した)(100 mg)
およびエタノール試薬(120 mL)を仕込んだ。密封容器を窒素でフラッシュし、次
いで、150 psigまで水素を仕込んだ。反応混合物を急速撹拌によって水素と混合
し、(発熱反応に伴って)50℃まで加熱し、そして水素の取り込みが遅くなるまで
、この温度で維持した。次いで、反応混合物を、60分間にわたって100℃まで加
熱して、3-カルボメトキシオキシンドール中間体の加水分解および脱炭酸を行っ
た。二酸化炭素を含む気相を排気し、水素を再導入し、そして混合物を125℃ま
で加熱して、N-ヒドロキシ-2-オキシンドールの水素化を完結させた。反応混合
物を冷却し、エタノールで希釈し、そしてセライトのパッドで熱濾過して、触媒
を除去した。得られたエタノール溶液を120 mLまで濃縮し、次いで、加熱して全
ての固体を再溶解させた。冷却(室温、２時間)、濾過および真空下での乾燥によ
り、灰白色の針状物として、9.1ｇの6-クロロ-2-オキシンドールを得た。単離収
率：4-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルから62％。
本実施例は、いかなる水も供給することなく、非酸性溶媒であるエタノール中
にて、本発明のプロセスによる2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの2-オキシ
ンドールへの転化を示し、その結果、この反応に利用可能な唯一の水は、ニトロ
基の還元により発生したものである。このことは、環化オキシンドール構造内の
3-カルボン酸エステル基が、明らかに、それ固有の反応性によって(酸触媒の助
けを借りることなく)、低濃度の水に対しても、驚くほど容易に加水分解および
脱炭酸されることをさらに際立たせている。実施例７
2,5- ジブロモニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルからの4-ブロモ-2-ニト ロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
実施例５の手順を、2,5-ジブロモニトロベ
ンゼン(50ｇ、0.178 mol)に適用した。粗生成物の再結晶により、43ｇの4-ブロ
モ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルを得た(1H-NMR)。単離収率：2,5-ジブロ
モニトロベンゼンから73％。
本実施例は、2-クロロニトロアレーン(実施例５)と同様に、2-ブロモニトロア
レーンとマロン酸ジエステルとを反応させ、次いで、酸性化することにより、2-
ニトロアリールマロン酸ジエステルが調製され得ることを示す。Quallichらは、
2-フルオロ-、2-クロロ-および2-ブロモニトロアレーンが、全て、マロン酸ジメ
チルナトリウムとの反応、次いで酸性化(NH4Clを用いて)により、2-ニトロアリ
ールマロン酸ジメチルへの転化に適切であることを開示した。実施例８
4- ブロモ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルからの6-ブロモ-2-オキシンドー ルの調製：
実施例６の手順を、実施例７で調製した4-ブロモ-2-ニトロフェニル
マロン酸ジメチル(20ｇ)に適用して、12.5ｇの6-ブロモ-2-オキシンドールを得
た(1H-NMR)。単離収率：4-ブロモ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルから97％
。
本実施例は、いずれの水も供給することなく、非酸性溶媒であるエタノール中
にて、本発明のプロセスによる他の2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの2-オ
キシンドールへの他の転化を示し、これもまた、2-オキシンドール-3-カルボン
酸エステル中間体のその場での加水分解および脱炭酸を用いた本発明のプロセス
を際立たせている。実施例９
5- メトキシ-2-クロロニトロベンゼンおよびマロン酸ジメチルからの4-メトキ シ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
マロン酸ジメチル(15.5ｇ、0.11
7 mol)のジメチルスルホキシド(30 mL)溶液に、メタノール中の25％のナトリウ
ムメトキシド(23ｇ、0.102 mol)を添加した。メタノールを、減圧下にて35〜40
℃での蒸留により除去した。ジメチルスルホキシド溶液に、5-メトキシ-2-クロ
ロニトロベンゼン(10ｇ、0.053 mol)を添加した。得られた混合物を105〜115℃
で5.5時間加熱して、5-メトキシ-2-クロロニトロベンセンの高転化率を達成し得
た。冷却後、水(20 mL)および濃HCl(30 mL)を添加した。この混合物を、１：１
のトルエン/ヘキサン(100 mLで２回)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30 m
Lで２回)で洗浄し、そして減圧下でのエバポレーションにより濃縮して、16.4ｇ
の暗色の固体を得た。4-メトキシ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルは主要生
成物であったが、それは、HPLCの面積％分析(254 nmでの検出)により、この固体
の50％未満に相当していた。
本実施例は、メトキシのような電子供与性置換基を含む置換2-ニトロアリール
マロン酸ジエステルが、そのように置換した2-ハロニトロアレーンとマロン酸ジ
エステルアニオンとを反応させ、次いで、酸性化することにより、得られ得るこ
とを示しているが、このような置換2-ニトロアリールマロン酸ジエステルの収率
は、この方法で調製したときの望ましい収率に達し得ないことを示している。Qu
allichらは、5-メトキシ-2-クロロニトロベンゼンおよびジエチルマロン酸ナト
リウムの類似反応に由来の、対応するジエチルエステルを33％の収率で単離した
。実施例10
5- メトキシ-2-クロロニトロベンゼンおよびシアノ酢酸メチルからの4-メトキ シ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルの調製：
シアノ酢酸メチル(31ｇ、0.3
13 mol)のジメチルスルホキシド(60 mL)溶液に、メタノール中の25％のナトリウ
ムメトキシド(62ｇ、0.287 mol)を添加した。メタノールを、減圧下にて35〜40
℃での蒸留により除去した。ジメチルスルホキシド溶液に、5-メトキシ-2-クロ
ロニトロベンゼン(20ｇ、0.107 mol)を添加した。溶液を100〜110℃で４時間加
熱して、4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルナトリウムの形成を
完了した。冷却後、水(100 mL)および濃HCl(40 mL)を添加した。この混合物を、
トルエン(100 mL)で２回抽出した。合わせたトルエン抽出物を水(100 mLで２回)
で洗浄し、そして減圧下でのエバポレーションにより、濃縮して、主要成分とし
て、4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルを含有する32.96ｇの暗
色固体を得た(HPLC)。この固体の一部(7.3ｇ)を熱エタノール(50 mL)に溶解し、
そして水(50 mL)で処理した。冷却(０℃)および濾過により、灰白色の固体とし
て、5.0ｇの4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルを得た(1H-NMR)
。単離収率：5-メトキシ-2-クロロニトロベンゼンから85％。
本実施例は、メトキシのような電子供与性置換基を含む置換2-ハロニトロベン
ゼン(これは、実施例９のように、マロン酸ジエステルアニオンとの反応におい
て、良好な収率では、2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルを生じない)が、シ
アノ酢酸エステルアニオンと反応して、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステ
ルが良好な収率で得られることを示す。実施例11
4- メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルからの4-メトキシ-2-ニト ロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
トル(Fischer-Porter Co.，Warminster，Pa.)に、実施例10の4-メトキシ-2-ニト
ロフェニル-a-シアノ酢酸メチル(5.0ｇ、0.020 mol)、メタノール(３ mL)および
トルエン(50 mL)を仕込み、密封し、次いで、HClガス(55 psig)を仕込んだ。室
温で４時間撹拌した後、この装置を排気し、そして水(50 mL)を添加した。その
トルエン層を分離し、そして減圧下にて乾燥状態までエバポレートし、褐色の固
体として、5.1gの4-メトキシ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルを得た(1H-NMR
)。HPLCの面積％分析(254 nm)により、この固体は、95％の4-メトキシ-2-ニトロ
フェニルマロン酸ジメチルおよび５％の4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-カルボ
アミド酢酸メチルであった。単離収率：4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ
酢酸メチルから86％。
本実施例は、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成するための2-ニトロ
アリール-a-シアノ酢酸エステルのアルコーリシスを示す。本実施例は、実施例1
0と同様に、メトキシのような電子供与性置換基を含む置換2-ニトロアリールマ
ロン酸ジエステル(これは、実施例９のように、対応する置換2-ハロニトロベン
ゼンとマロン酸ジエステルアニオンとの反応では、充分な収率では得られない)
が、本発明の方法(これは、実施例10のように2-ハロニトロアレーンとシアノ酢
酸エステルとを反応させ、次いで、酸性化して、2-ニトロアリール-a-シアノ酢
酸エステルを生成し、そして実施例11のようにこの2-ニトロアリール-a-シアノ
酢酸エステルをアルコーリシス（alcoholyze）し、2-ニトロアリールマロン酸ジ
エステルを生成することを包含する)により、良好な全収率で得られ得ることを
示す。実施例12
5- メトキシ-2-クロロニトロベンゼンおよびシアノ酢酸メチルからの4-メトキ シ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルの調製：
シアノ酢酸メチル(137ｇ、1.38m
ol)のジメチルスルホキシド(500 mL)溶液に、280gのメタノール中のの25％のナ
トリウムメトキシド(1.30 mol)を添加した。メタノールを、減圧下(100 mmHg)に
て40〜100℃での蒸留により除去した。シアノ酢酸メチルナトリウムのジメチル
スルホキシド溶液に、ジメチルスルホキシド(100 mL)に溶解した5-メトキシ-2-
クロロニトロベンゼン(100ｇ、0.52 mol)を添加した。得られた混合物を115℃で
３時間加熱した。冷却後、(350 mL)、水(500 mL)および濃HCl(125 mL)を添加し
た。そのトルエン層を分離し、水層をトルエン(350 mL)で抽出した。合わせたト
ルエン抽出物を水(200 mLで３回)で洗浄した。トルエン(140 mL)を常圧で蒸留し
て、痕跡量の水を除去した。残りのトルエン溶液（これは、およそ118ｇの4-メ
トキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルを含む（1H-NMR））を、引き続き
アルコーリシス工程で直接使用した。
トルエン溶液に、メタノール(100 mL、2.47 mol)を添加した。この溶液の半分
を、ガス圧力ヘッドおよびマグネチック撹拌棒を備えた500 mLのFischer-Porter
次いで、HCl(25 psig)を仕込んだ。この浴を室温まで暖めつつ、HClの圧力を１
時間にわたって55 psigまで上げた。この溶液をさらに３時間撹拌し、その後、
このHClを排気し、撹拌しながら、この２相混合物に、水(200 mL)を添加した。
この混合物を45分間撹拌した。トルエン層を分離し、水層をトルエン(200 mL)で
抽出した。合わせた有機溶液を、減圧下にてエバポレーションにより濃縮して、
75gの4-メトキシ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルを得た。
本実施例は、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを調製する本発明のプロセ
スを示し、この方法は、2-ハロニトロアレーンとシアノ酢酸エステルアニオンと
を反応させる工程、次いで、酸性化して、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エス
テルを生成する工程；および2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルにアルコ
ーリシスを行い、2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程を包含す
る。本実施例は、さらに、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを精製形態
または固体形態で単離することのないプロセスを示す。実施例13
5- メトキシ-2-クロロニトロベンゼンおよびシアノ酢酸メチルからの6-メトキ シ-2-オキシンドールの調製：：
シアノ酢酸メチル(70.1ｇ、0.708 mol)のジメチ
ルスルホキシド(200 mL)溶液を、メタノール中の25％ナトリウムメトキシド(153
ml、0.668 mol)で処理した。メタノールを、100 mmHgにて、95℃の最終温度ま
で蒸留することにより、除去した。次いで、5-メトキシ-2-クロロニトロベンゼ
ン(50.0ｇ、0.267 mol)のジメチルスルホキシド(50 mL)溶液を、５分間にわたっ
て添加した。得られた混合物を105℃で３時間加熱し、次いで、40℃まで冷却し
、そして水(250 mL)とトルエン(200 mL)との間に分配した。塩酸(63 mL、37％)
を添加し、そして層分離した。トルエン層を水(150 mLで３回)で抽出した。この
溶液を、ディーン−スタークトラップを用いる蒸留により脱水し、そして全体で
100 mLのトルエン/水を留去した。
この4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチルのトルエン溶液の半分
した。このボトルを密封し、窒素でフラッシュし、そして氷浴で冷却した。30分
間にわたって、塩酸(無水の気体、40 psig)を充填した。反応混合物を20℃で４
時間撹拌した。HCl気体を排気し、ボトルを開け、そして水(100 mL)を添加した
。40分間撹拌した後、相分離し、そしてトルエン層を水(50 mL)で洗浄した。ト
ルエンを蒸留して、水を除去し(100 mlが除去された)、そして共沸蒸留(トルエ
ン/エタノール125 mlを除去した)により、エタノール(100 ml、２回)で置換した
。さらなるエタノール(100 mL)を添加した。HPLCの面積％分析(254 nm)により、
この溶液は、１％の4-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-シアノ酢酸メチル、6.2％
の4
-メトキシ-2-ニトロフェニル-a-カルボアミド酢酸メチル、8.6％の5-メトキシ-2
-クロロニトロベンゼン、および84％の4-メトキシ-2-ニトロフェニルマロン酸ジ
メチルを含有していた。
エタノール溶液を、300 mLのオートクレーブリアクターに移し、そして酢酸(
２ mL)および５％ Pd/C(0.55ｇ)を添加した。密封リアクターを窒素でフラッシ
ュし、そして水素(80 psig)を仕込んだ。反応混合物を95℃まで加熱し、そして
水素による供給された80 psigの一定圧力下にて、この温度で維持した。水素の
取り込みを遅くして、リアクターを排気し、水素を再導入して、混合物を、時々
排気しながら、105℃まで加熱して、二酸化炭素を除去し、水素圧を再びかけた
。残留しているN-ヒドロキシ-2-オキシンドールを2-オキシンドールにさらに転
化するために、105℃で８時間の後、最後に、115℃で１時間反応混合物を暖めつ
つ(55℃)、圧力下にてインラインフィルターで濾過して、この触媒を除去した。
氷浴で４時間冷却し、そして濾過して、灰白色の結晶固体(純度98.0％)として、
12.3ｇの6-メトキシ-2-オキシンドールを得た。単離収率：5-メトキシ-2-クロロ
ニトロベンゼンから56％。
本実施例は、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドールまたはそれ
らの混合物を調製する本発明のプロセスを示し、このプロセスは、2-ハロニトロ
アレーンとシアノ酢酸エステルアニオンとを反応させる工程、次いで、酸性化し
て、2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを生成する工程；この2-ニトロア
リール-a-シアノ酢酸エステルにアルコーリシスを行い、2-ニトロアリールマロ
ン酸ジエステルを生成する工程；および2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを
、その場での環化およびその場での加水分解および脱炭酸を用いて、本発明の接
触水素化プロセスにより、2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール
またはそれらの混合物に転化する工程を包含する。本実施例は、さらに、本発明
の、固体中間体を精製形態で単離することなく、2-ハロニトロアレーンを2-オキ
シンドールに全体的に転化することを示す。実施例14
4- クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルからのN-ヒドロキシ-6-クロロ-2 - オキシンドールの調製：
4-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチル(30ｇ、0
.10 mol)、５％ Pt/C(0.15ｇ)、水(３ mL)および酢酸(95 mL)の混合物を、オー
トクレーブリアクターに仕込んだ。密封したオートクレーブを窒素でフラッシュ
し、次いで、水素(75 psig)を仕込んだ。この反応混合物を、急速に撹拌するこ
とにより、水素と混合し、一定圧で保持した。水素は、30〜40℃で１時間にわた
り消費された。次いで、この反応混合物を10分間で60℃まで加熱して、その場で
の環化と共に、水素化を完結させて、N-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキシンドール
-3-カルボン酸メチルを形成した。次いで、水素を排気し、そして窒素で置換し
た。次いで、混合物を105℃で１時間加熱して、N-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキ
シンドール-3-カルボン酸エステルのN-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキシンドール
へのその場での加水分解および脱炭酸を行った。反応混合物を80℃まで冷却し、
窒素圧下にて、スラリーとして、リアクターから取り出した。このスラリーを、
45℃まで冷却するまで、窒素下にて撹拌した。濾過により、触媒で汚染された粗
生成物を得た。この固体を熱テトラヒドロフラン(450 mL)に溶解し、そして真空
を用いてセライトのパッドで濾過した。100 mLまでの濃縮に続いて、ヘキサン(1
00 mL)を添加することにより、スラリーを得、これを濾過した。この固体を真空
下にて乾燥して、9.85gのN-ヒドロキシ-6-クロロ-2-オキシンドールを得た(1H-N
MR)。単離収率：4-クロロ-2-ニトロフェニルマロン酸ジメチルから54％。
本実施例は、本発明のプロセスニより2-ニトロフェニルマロン酸ジエステルか
らN-ヒドロキシ-2-オキシンドールを調製するための本発明のプロセスを示す。
本発明を、発明の詳細な説明および実施例の両方で示す。これらの実施例は、
単に例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものとは解釈され得ない。当業者は
、本請求発明の範囲および精神に含まれる以下の請求の範囲に記述の本発明のプ
ロセスと等価物を想定し得る。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ
Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ
，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，
ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ
Ｇ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合 物を調製する方法であって、以下の工程を包含する、方法： A)2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを接触水素化して、2-（N-ヒドロキシ アミノ）アリールマロン酸ジエステル、2-アミノアリールマロン酸ジエステル、 またはそれらの混合物を第１の反応中間体として生成する工程； B)１つのエステル基の分子内アミノリシスにより該第１の反応中間体を環化し 、N-ヒドロキシ-2-オキシンドール-3-カルボン酸エステル、2-オキシンドール-3 -カルボン酸エステル、またはそれらの混合物を、第２の反応中間体として生成 する工程；および C)該第２の反応中間体の該残りのエステル基を加水分解および脱炭酸し、該N- ヒドロキシ-2-オキシンドール、該2-オキシンドール、またはそれらの混合物を 生成する工程； ここで、該環化反応ならびに該加水分解反応および該脱炭酸反応は、その場で 該反応中間体を単離することなく該接触水素化反応を用いて行われる。 ２．さらに以下の工程を包含する、請求項１に記載の方法： D)工程C)で得られた前記N-ヒドロキシ-2-オキシンドールを接触水素化して、 前記2-オキシンドールを生成する工程； ここで、前記さらなる接触水素化反応は、該N-ヒドロキシ-2-オキシンドール を単離することなく前記接触水素化反応、環化反応、ならびに加水分解反応およ び脱炭酸反応を用いてその場で行われる。 ３．前記2-ニトロアリールマロン酸ジエステル出発物質が以下の工程を包含する 方法により調製される、請求項１に記載の方法： 2-ハロニトロアレーンをマロン酸ジエステルアニオンと反応させ、次いで酸性 化して2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程。 ４．さらに以下の工程を包含する、請求項３に記載の方法： D)工程C)で得られる前記N-ヒドロキシ-2-オキシンドールを接触水素化して前 記2-オキシンドールを生成する工程； ここで、前記さらなる接触水素化反応は、該N-ヒドロキシ-2-オキシンドール を単離することなく前記接触水素化反応、環化反応、ならびに加水分解反応およ び脱炭酸反応を用いてその場で行われる。 ５．前記2-ニトロアリールマロン酸ジエステル出発物質が以下の工程を包含する 方法により調製される、請求項１に記載の方法： 2-ハロニトロアレーンをシアノ酢酸エステルアニオンと反応させ、次いで酸性 化して2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを生成する工程；および 該2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルにアルコーリシスを行い、該2-ニ トロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程。 ６．以下の工程をさらに包含する、請求項５に記載の方法： D)工程C)で得られる前記N-ヒドロキシ-2-オキシンドールを接触水素化して2- オキシンドールを生成する工程； ここで、前記さらなる接触水素化反応は、該N-ヒドロキシ-2-オキシンドール を単離することなく前記接触水素化反応、環化反応、ならびに加水分解反応およ び脱炭酸反応を用いてその場で行われる。 ７．前記2-オキシンドールが、5-クロロ-2-オキシンドール、5-ブロモ-2-オキシ ンドール、6-クロロ-2-オキシンドール、6-ブロモ-2-オキシンドール、および6- メトキシ-2-オキシンドールからなる群より選択される、請求項１、２、３、４ 、５、または６に記載の方法。 ８．前記N-ヒドロキシ-2-オキシンドールが、N-ヒドロキシ-5-クロロ-2-オキシ ンドール、N-ヒドロキシ-5-ブロモ-2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-6-クロロ- 2-オキシンドール、N-ヒドロキシ-6-ブロモ-2-オキシンドール、およびN-ヒドロ キシ-6-メトキシ-2-オキシンドールからなる群より選択される、請求項１、２、 ３、４、５、または６に記載の方法。 ９．前記2-ニトロアリールマロン酸ジエステルが、2-ニトロアリールマロン酸ジ メチルである、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の方法。 １０．前記水素化触媒がパラジウムおよび白金からなる群より選択される、請求 項１、２、３、４、５、または６に記載の方法。 １１．前記水素化触媒が、炭素上に担持される、請求項１０に記載の方法。 １２．前記2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを前記2-オキシンドール、N-ヒ ドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合物に転化する前記方法が、20 ℃〜150℃の温度で、かつ1気圧〜20気圧の水素圧にて行われる、請求項１、２、 ３、４、５、または６に記載の方法。 １３．前記2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを前記2-オキシンドール、N-ヒ ドロキシ-2-オキシンドール、またはそれらの混合物に転化する前記方法が、ア ルコール、エステル、カルボン酸、またはそれら混合物を含有する溶媒中で行わ れる、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の方法。 １４．前記溶媒が、エタノール、酢酸、またはそれらの混合物を含有する、請求 項１３に記載の方法。 １５．2-ニトロアリールマロン酸ジエステルを調製する方法であって、以下の工 程を包含する、方法： 2-ハロニトロアレーンをシアノ酢酸エステルアニオンと反応させ、次いで酸性 化して2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルを生成する工程；および 該2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルにアルコーリシスを行い、該2-ニ トロアリールマロン酸ジエステルを生成する工程。 １６．前記アルコーリシス反応が、酸触媒されたメタノリシス反応を包含する、 請求項５、６、または１５に記載の方法。 １７．前記メタノリシス反応が以下の工程を包含する、請求項１６に記載の方法 ： 乾燥塩酸を前記2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルとメタノールとの混 合物に添加し、対応するイミノエステル塩酸塩を形成する工程；および 水を添加し、該イミノエステル塩酸塩を加水分解して、2-ニトロアリールマロ ン酸ジメチルを形成する工程。 １８．前記2-ニトロアリール-a-シアノ酢酸エステルが、2-ニトロアリール-a-シ アノ酢酸メチルである、請求項５、６、または１５に記載の方法。 １９．前記シアノ酢酸エステルアニオンが以下の工程を包含する方法により提供 される、請求項５、６、または１５に記載の方法： シアノ酢酸エステルを、溶媒中でアルカリ金属アルコキシドと反応させる工程 ；および 該溶液から該対応するアルコールを蒸留し、該提供されるアルカリ金属アルコ キシドと実質的に当モル量で、シアノ酢酸エステルアニオンアルカリ金属カチオ ン塩の溶液を生成する工程。 ２０．前記マロン酸ジエステルアニオンが以下の工程を包含する方法により提供 される、請求項３または４に記載の方法： マロン酸ジエステルを、溶媒中でアルカリ金属アルコキシドと反応させる工程 ；および 該溶液からの該対応するアルコールを蒸留し、該提供されるアルカリ金属アル コキシドと実質的に当モル量で、マロン酸ジエステルアニオンアルカリ金属カチ オン塩の溶液を生成する工程。
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