JPH10513471A - 鎮痛薬投与のための方法と装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体の脳脊髄幹に鎮痛薬を連続的に投与するための装置と方法が開示された。この装置は鎮痛薬が混入された重合体マトリックス本体からなる。この本体は脳脊髄幹に埋設され、鎮痛薬が脳脊髄幹中に拡散する。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛薬投与のための方法と装置技術分野 この発明は生体の脳脊髄幹に鎮痛薬を投与するための装置と方法に関する。よ り詳細には、この発明はヒト患者または他の温血動物の中枢神経系に埋設された 生物学的適用性の重合体マトリックスから鎮痛薬の長期間にわたる放出に関する 。背景技術 絶え間のない、または慢性的な疼痛は、たとえば末期ガン患者にとって重大な 医学的問題である。オピオイド種鎮痛剤のような多くの薬剤が脳脊髄幹において 見出されたレセプタに作用する激しい慢性痛の治療に用いられた。ここで用いる “脳脊髄幹”とは脊髄、脳、または中枢神経系を構成する組織のいづれかの領域 を意味する。 これら患者の治療のための現在の養生法は、たとえば経口、皮下、筋肉内、静 脈内および関連経路で日々、または連続的基準による比較的大投与量の鎮痛薬の 組織的投与である。鎮痛薬の経口投与は、問題が多い。なぜならば、患者は摂取 時に薬剤の高い全身性濃度を経験し、次いで薬剤の全身性濃度が次の投与量が摂 取されるまで徐々に低下するからである。全身性投与の他の方法も問題が多い。 なぜならば、たとえば鎮痛薬の連続的投与のための静脈内カテーテルの挿入は侵 襲性である。しかしながら、いづれの場合においても、鎮痛薬は全身的に投与さ れた後に全身に等しく分布され、血液脳関門を経て脳脊髄幹の作用中心部位に拡 散し、脳への疼痛メッセージをブロックする。かかる患者の治療費用は薬剤的観 点と同様に病院医療の点から高価である。なぜならば、多くの患者は鎮痛薬の高 投与量の疼痛治療プログラムを病院で継続して続けねばならぬからである。更に 、高投与量の全身性投与に関連する副作用には、鎮静、呼吸低下、悪心吐気、便 秘、嘔吐が含まれる。かかる副作用は薬剤のラベルおよび文献に詳細に記録され ており、これら患者の生活水準を著しくそこなわれる。より最近、患者に連続し て鎮痛薬を効果的に分配するための手段として経皮性パッチが開発された。この パッチにはフェンタニルのような鎮痛薬が載置されており、患者の皮膚に一般的 には 接着剤で取付けられる。鎮痛薬はパッチから拡散し、患者の皮膚を通して人体に 吸収される。鎮痛薬作用部位は脳脊髄幹なので適切な治療的応答を得るのに多数 のパッチを身に付けることが要求される。上述した他の摂取技術よりは侵襲性で はないが、体内における鎮痛薬の高レベルに起因する全身性副作用は依然として 著しく医学的に問題であり、患者の生活水準を傷つける。 これに対して外部の脊髄カテーテル、外部の輸液ポンプに連結した脊髄カテー テル、完全に埋設された輸液ポンプに連結された脊髄カテーテルおよび他の関連 システムによる中枢に作用する鎮痛薬の脊髄への投与（クモ膜下腔または硬膜下 腔内投与）は、慢性疼痛の治療に効果があることが示された。全身的に分配され る比較的高い投与量に起因する全身的副作用を低下せしめるために、鎮痛薬の直 接的な脊髄への投与が好まれた。このように、薬剤は集中的な方法で、低投与量 で脳脊髄幹におけるレセプタの特性の作用部位に与えられ、上記既説したような 全身的副作用を低減化している。脊髄カテーテルの使用および輸液ポンプ使用は 、極めて効果的なことが示されたが、比較的高価であり、かつ埋設よりも侵襲的 な他の治療法である。また、かかる治療は髄膜炎のような脊髄感染の危険性をも たらす。なぜならば、血液脳関門が傷つけられたり、薬剤が薬剤ポンプのような 外部供給源から脳脊髄幹に与えられるからである。 また最近の研究では、天然鎮痛薬を産出する生細胞がシリコーンの鞘でかこま れて、中枢神経系内に埋設されることが明らかにされた。しかし、これらの細胞 がインビボで治療上有効量の鎮痛薬を産生できるか、またはカプセル内の細胞が 如何に長く生き続きうるかは確立されていない。多くの例においては細胞が産生 する鎮痛薬の投与量を制御することができず、外部の興奮剤、たとえばニコチン は細胞の生存能力パラメータを変えることがある。結局、もしもこれらモジュー ルの一つが破壊されれば脳精髄幹における感染の潜在性を特徴づけられない。 本発明は、慢性疼痛の解消のために、心室内、硬膜外、クモ膜下腔および関連 経路を経る脳脊髄幹中への鎮痛薬の連続的中枢神経系投与を達成するための他の 手段を提供し、上記の問題の一つまたはそれ以上の解決を目指している。本発明 は鎮痛剤を担持する装置と、連続的かつ継続的な放出方法で鎮痛薬を放出する、 埋設を含む、その使用方法とからなる。その装置は、鎮痛薬を徐々に、好ましく は一定に放出できるように鎮痛薬が加えられた生物適合性重合体マトリックス本 体からなる。重合体マトリックスの基質は、鎮痛薬の担体マトリックスとして作 用するいづれかの種類の生物安定性または生物分解性重合体によって構成される 。理想的には、鎮痛薬の治療有効レベルが長期間、すなわち一か月から一年にわ たって持続される。 二つの好ましい鎮痛薬はフェンタニルおよびサフェンタニルであり、オピオイ ドがモルヒネよりも夫々100〜500倍および1000〜5000倍強力である。好ましくは 本発明の方法は、鎮痛薬を心室内に、クモ膜下腔内に、硬膜下腔内に、または他 の関連する経路で脳脊髄幹に投与する。クモ膜下腔内投与経路が好ましい。発明の開示 この発明によって、第１に中枢神経系、すなわち脳脊髄幹への鎮痛薬の直接的 投与の対コスト有効性と単純性の増大が、鎮痛薬が付加された重合体マトリック ス本体によって達成され、このマトリックスから生体の脳脊髄幹環境への拡散が 可能になった。図面の簡単な説明 図１は、生物適合性重合体から形成されたマトリックス本体の側面図であり、 その間隙に鎮痛薬を含んでいる。 図１ａ、１ｂおよび１ｃは他の形状を示す。 図２は、回収目的のためのマトリックス本体の好ましい形状を示す。 図３は、脊柱の概略図であり、鎮痛薬が付加されたマトリックス本体を針から 放出し、埋設することを示す。 図４は図３の針内におけるマトリックス本体および体内環境中へのマトリック ス本体の配置方法をより詳細に示す。 図５はポリウレタンからのフェンタニル溶出の経時量を溶出可能な全フェンタ ニルのパーセントとして示すグラフである。 図６は有機酸化珪素ポリマーのフェンタニル溶出の経時量を溶出可能な全フェ ンタニルのパーセントとして示すグラフである。 図７は本発明によるマトリックス本体から投与された日当たりの有効投与量を マイクログラムで示したマトリックスの例を示すグラフである。 図８、９および10は放出されたフェンタニルの量を、種々の試料マトリックス ・ジオメトリーと結合したフェンタニル全量のパーセントとして示すグラフであ る。本発明実施のための最上の形態 本発明による薬剤投与装置と方法の種々の例を開示する図面にもとづき、本発 明装置の一つの態様を図１に10で示す。装置10は、フェンタニルのような鎮痛薬 が付加された生物安定性または生物分解性重合体で形成された重合体マトリック ス本体12からなる。装置10は動物体内の脳脊髄幹への鎮痛薬の連続的投与に用い られる。装置10は、長期間にわたって制御された、かつ連続的割合で薬剤が分配 されるように、徐々に周囲の液体中に、マトリックス重合体本体12からの鎮痛薬 の溶出によって鎮痛薬を提供する。水および脂質が間隙の流体から重合体マトリ ックスへ浸透することによってマトリックス本体12から鎮痛薬が溶出する。この 浸透が鎮痛薬を可溶化し、マトリックス本体12からの放出を可能にする。ジオメ トリー、大きさ、物質および孔径のような種々のファクターが重合体マトリック ス本体12の浸透性および結果としての鎮痛薬の脳脊髄幹への溶出速度に影響する 。 図１ａは装置10の本体12ａが取付けおよび回収の容易のための丸型端部を有す る円筒形状であることを示す。図１ｂは装置10の本体12が重合体材料のシートを 丸めることによって形成された円筒形状であることを示す。図１ｃは装置10の本 体12が中空管の円筒形状で、この中空内に多量の鎮痛薬16を含むことを示してい る。鎮痛薬16は重合体内に分散せしめられる。その他の多くの形状が当業者にと って明白である。 接着または融着のような、いづれかの適切な連結手段によって、つなぎひも14 が本体12に取付けられており、つなぎひも14の長さは動物体内の脳脊髄幹領域中 への装置10の埋設後に適時、装置10の回収を可能にするような長さである。つな ぎひも14は手術に一般的に使用しているナイロンのような、いづれかの既知の生 物適合性材料である。 図２は本体12の好ましい形状を示し、回収を容易にするためにつなぎひも14が 取付けられている本体の端部に近づくにつれて細くなっている。装置10のマトリ ックス本体12の形成に用いた重合体は生物安定性または生物分解性の、適切な生 物適合性重合体である。使用しうる生物安定性ポリマーにはシリコーン、ポリウ レタン、ポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリアミド、ポ リアセタール、ポリエステル、ポリエチレンクロルトリフルオルエチレン、ポリ テトラフルオルエチレン（ＰＴＦまたは登録商標テフロン）、スチレンブタジエ ンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキシド−ポリスチレ ン、ポリ−ａ−クロル−ｐ−キシレン、ポリメチルペンテン、ポリスルフォンお よび他の関連する生物安定性ポリマーが含まれる。現在、ポリウレタンが本体12 として好ましい生物安定性重合体マトリックス材料であるが、上記した多くのポ リマーもこの用途に有用である。使用しうる生物分解性ポリマーには、ポリ酸無 水物、ミクロデストラン、ポリ乳酸−グリコール酸、ポリオルソエステル、ｎ− ビニルアルコール、ポリエチレンオキシド／ポリエチレンテレフタレート、ポリ グリコール酸、ポリ乳酸および関連する生物により分解性の他のポリマーが含ま れる。生物分解性ポリマーがマトリックス本体12として用いられる場合には、永 久的な埋設が許容されるので、つなぎひも14は用いても用いなくても良い。 重合体マトリックス本体12の中に取り込まれた鎮痛薬は、脳脊髄幹において特 定の疼痛受容体に中枢的に作用することが示されている鎮痛薬の多くの種類の中 のいづれか一つである。可能性のある薬剤の種類には、オピオイドと代表的に呼 ばれ、オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬が含まれる。かかるオピオイド鎮 痛薬の例としては、モルヒネ、フェンタニル、サフェンタニル、アルフェンタニ ル、ヒドロモルホン、メペリジン、メサドン、ブプレノルフィン、ＤＡＤＬ、ブ トルファノールおよび関連するオピオイドがある。他の可能性のある薬剤の種類 は、非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬を含む。非オピオイド疼痛受容体 に作用する鎮痛薬のグループの一つは、クロニジン、チザニジン、ＳＴ−９１、 メデトミジン、デクスメデトミジンおよび関連するα−２アドレナリン作用薬の ようなα−２アドレナリン受容体薬である。 鎮痛薬の他の群は、デクスメトルファン、アイフェンプロジル、ＭＫ−８０１ および関連するＮＭＤＡ拮抗体のようなＮＭＤＡ受容体拮抗体である。 更に、鎮痛薬の他のグループは、オクトレオチド、サンドスタチン、バプレオ チド、ランレオチドおよび関連するソマトスタチン類似体のようなソマトスタチ ン類似体である。最後に、ケトロラーク、スーパーオキシド・ジスムターゼ、バ クロフェン、カルシトニン、セロトニン、血管作用性の腸管ポリペプチド、ボン ベシン、オメガ−コノペプチドおよび関連する非オピオイド鎮痛薬のような非オ ピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬が用いられる。かかる薬剤のリストは完全 であることを意図するものではなく、多くの中枢疼痛受容体に作用する本発明の 広範な潜在的能力と可能性を明白にすることにあるが、全ての薬剤が臨床上実行 可能なサイズの装置の組立てに容易に可溶可能とは限らない。 現在好ましい鎮痛薬はモルヒネよりも約100〜500倍も強力なオピオイドフェン タニルであって、脳脊髄幹において十分に特徴を表わすことができ、あるいはこ れに代わるものとしてモルヒネよりも約1000〜5000倍も強力なサフェンタニルが ある。鎮痛薬の混入 鎮痛薬16は種々の技術によって重合体マトリックス本体12中に混入される。特 定の鎮痛薬／重合体マトリックス／装置ジオメトリーのための混入技術の選択は 、薬剤／重合体／溶媒適合性、重合体マトリックス本体12における鎮痛薬16の望 ましい最終濃度、方法の単純さ、装置10の望ましい最終的なジオメトリーおよび 完成した装置10の好ましい溶出特性を含む種々の要因に依存する。例として、い くつかの選択される混入技術を下記に列記する。このリストは完全性または限定 を意図するものではなく、当業者にとって十分に理解できる例として役立つもの である。 鎮痛薬16は分散混入の手段によって重合体本体12中に混入される。分散混入は 粉末化した物質（鎮痛薬）と硬化前の重合体または重合体溶液を攪拌−混合して 二つの材料の分散物を作ることによって粉末物質を重合体中に混入させる技術で ある。分散混入においては、粉末の重合体溶液に溶解されない。重合体は重合ま たは溶媒蒸発によって固化され、鎮痛薬16の重合体への均一な分散が達成される 。鎮痛薬16は重合体と反応しないが、硬化した重合体の間隙空間内に分散される 。重合体中に混入されるべき薬剤の濃度は、結果として得られる重合体マトリッ クス本体12の物理的完全性によってのみ制限される。分散混合はデキサメタゾン を混入するための標準的な技術であり、ステロイドの溶出を引き起こすチップが も たらされる。 分散混入法は鎮痛薬16と重合体マトリックス本体12とを組合わせる好ましい方 法であり、この方法によればマトリックス本体12を形成するための重合体に添加 される鎮痛薬16のかなり高い含有率％が可能になる。マトリックス本体12を形成 するために重合体に添加される鎮痛薬16の含有率％は好ましくは10〜80重量％で ある。この百分率は本体12における重合体基質の完全性を保持することが見出さ れている。鎮痛薬16のより高い混入濃度は臨床用途および脳脊髄幹への埋設のた めの、より小さな装置10をデザインすることを可能にする。 分散混入法は、また、重合体の硬化に先立って本体12を最適のジオメトリーに 形成すること、または本体12を押出し成形して管または他のシオメトリーにする ことを可能にする。最後に本体12の重合体と鎮痛薬16のマトリックスの溶媒適合 性は要因ではない。 他の方法としては、鎮痛薬16を重合体マトリックス本体12と組合せるために、 溶媒膨潤法が用いられる。この方法は予め形成された重合体本体12が、重合体本 体12に対して膨潤剤として作用する溶媒への鎮痛薬16の溶液中に導入される際に とりわけ有用である。 本体12は膨潤によって、溶解した鎮痛薬16と共に、定常状態が達成されるまで 溶媒を吸収する。次いで重合体本体12は試料からの溶媒蒸発によって乾燥され、 鎮痛薬16は本体12に残る。本体12が乾燥すると膨潤状態から初期のジオメトリー およびサイズに戻る。溶液における鎮痛薬の溶解度によって、この技術によって 導入される薬剤の可能な濃度が制限される。たとえそうであっても、この技術は 良く知られており、重合体マトリックス中への抗菌物質の混入に成功裡に用いら れている（たとえば、米国特許第4,917,686号参照）。 溶液混入法は鎮痛薬16または薬剤が重合体溶媒に可溶性でなければならないこ と以外は、分散混入と類似している。すなわち、硬化した重合体本体12は、その マトリックス中に溶解した鎮痛薬16または薬剤を含む。 最後に、貯蔵混入の方法が鎮痛薬16を本体12と組合せるのに用いられる。この 方法は、純粋薬剤または鎮痛薬16を中空管の内に詰め込み、その管の端部を封じ て本体12を形成することからなる。鎮痛薬16は、次いで本体12の重合体管壁を通 して拡散する。 本発明の装置10の形状は、たとえば棒、シートを丸めたもの、ボタン、皿、管 、小球および繊維状に変化させることができるが、現在の好ましい形状は米粒の 大きさおよび形状の重合体小管および棒であり、ゲージ14の針を経てクモ膜下腔 中に容易に導入される。最終生成物の形状は前述した、いづれかの技術によって 作ることができる。 より詳細には、代表的には径が0.10インチより小さい小型の装置が、単純な腰 椎穿刺技術からなる好ましい投与方法のために考慮された。この技術を図３を参 照して説明すると、針20、好ましくはゲージ14またはより小さいサイズの針が椎 骨30の間から硬膜間隙32またはクモ膜下腔36の中に既知の腰椎穿刺技術で挿入さ れる。クモ膜層を34で示し、脊髄を38で示した。針20は図４に最も良く示したよ うに、埋設されるべき装置10を含んでいる。針20は、また押出し棒またはシリン ダー22を含んでおり、このシリンダー22は針20から埋設のために装置10を射出す るために用いられる。好ましくは、図示のとおり、押出し棒またはシリンダー22 は、つなぎひも14が容易に取付けられるように中空であり、針20と押出し棒22を 取り除くと埋設された装置14が、それから伸びるつなぎひも14と共にその場所に 残る。つなぎひも14は好ましくは本体10から伸びて皮膚下に、しかし脊髄外に終 わっているので、回収が望まれる場合には、つなぎひも14に容易にアクセスでき る。 本体12を取り出すためには、針20が単純に、つなぎひも14上に挿入され、本体 12の方向に動かされる。次いで、つなぎひも14は本体12を針20内に引張るのに用 いられ、本体12は針20と共に除かれる。 別法としては、鎮痛薬／重合体マトリックス本体12の組合せが、装置10の外径 がカテーテルの外径に等しいような、いづれかの適切な手段によって標準的脊髄 カテーテルの端部に取付けられる。装置／カテーテル系は次いで脊髄の望ましい 位置に標準的針と操作による標準的腰椎穿刺技術によって導入される。 この系は、現在、当業者に良く知られているように、標準的脊髄カテーテルの 回収と同様な方法で回収される。 好ましくは、装置10の埋設は硬膜上間隙とは対照的にクモ膜下腔に行なわれる 。 これは装置10が硬膜上間隙と対照的にクモ膜下腔に導入されたとき慢性的疼痛の 効果的制御に、より少量の鎮痛薬16が要求されるからである。既に示したとおり 、ここに述べた技術は装置10を脳空洞中に埋設するのにも用いることができる。 下記に示す表１は、クモ膜下腔投与を含むほぼ代表的状態において慢性疼痛の 制御を達成するために、フェンタニルの最少６か月の投与量を与えるために要求 される装置サイズの例を提供するものである。 実施例の詳細な説明 下記する実施例は本発明の精神を表わすものとして提示される。これらの実施 例は本発明の範囲の限定と解釈されるべきではなく、機能的に等価の他の方法お よび装置は当業者にとって容易に明らかなことである。 まず、鎮痛薬16を連続的に、かつ長期間、すなわち１か月から１年にわたって 溶出する本体12のための入手可能な重合体マトリックス基質を開発し、特徴づけ ることに検討の中心を置いた。患者または動物においては、脳脊髄幹において安 定した薬剤の濃度を保持できるので埋設期間中、ほとんどゼロ次の放出速度が好 ましい。ゼロ次の放出速度とは、時間中、重合体マトリックスによって放出され た薬剤の量をほぼ一定の割合にすることができることを意味する。たとえば、数 か月の有効期間とゼロ次の放出速度を有する埋設装置では、重合体マトリックス から30日目に放出された薬剤量は、そのマトリックスから５日目に放出された薬 剤量と同一である。最後に、鎮痛薬が混入された重合体マトリックス本体12は滅 菌可能であり、生物適合性があり、かつ容易に脳脊髄幹中に埋設でき、除去がで きるジオメトリーとサイズでなければならない。 下記の実施例には、好ましい鎮痛薬16としてクエン酸フェンタニルを選んだ。 なぜならば、それは中枢に作用する作用形態を有し、モルヒネよりも10倍以上も 強力であり、安定でオピオイド鎮痛薬として良く特徴づけられるからである。ク エン酸フェンタニル粉末は米国、メリーランド、ロックヴィルのＵＳＰＣ社から 購入した。試験した重合体基質材料は米国、バージニア、リースバーグのレアウ （Rehau）社から購入した医学グレードのシリコーン（登録商標名ラウメデックS I2000）および米国、ミシガン、ミドランドのダウ・ケミカル社から購入した登 録商標ペレッサン、デュロメータ80Ａのポリウレタンを含む。ポリウレタン接着 剤はペレッサンのペレットをフィルム状にし、熱、加圧成形し、このフィルムを ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）溶媒に溶解することにより製造した。 初めの検討で重合体マトリックスを確定し、はじめに論じたようにしてマトリ ックス中にフェンタニルを混入するための効果的技術を開発し、種々のマトリッ クスからのフェンタニルのイン・ビトロ放出速度を比較した。また、重合体のタ イプ、マトリックスの有孔性、薬剤濃度および装置形状の関数としてのフェンタ ニル放出効果を比較する検討について記述した。全ての試料はリン酸塩緩衝剤の 食塩溶液中に置き、37℃に維持した。溶出試料は、標準高圧液体クロマトグラフ ィ（ＨＰＬＣ）技術による分析のために種々の時間に取り出し、その試料を標準 フェンタニル濃度曲線によって比較した。実施例を下記に示す。 実施例１ この実施例は、比較的非多孔質のポリウレタンマトリックス試料１および２か ら鎮痛薬フェンタニルの経時的放出速度を評価することにある。データを図５に 示した。試料１および２は、他のシリコーン担体マトリックス試料３および４と も比較した。結果を図６に示し、かつ実施例２で論じた。 図５における試料１および２は、既に論じ、かつ当業者に良く理解されている 分散技術によって製造した。使用したポリウレタンはペレッサン80Ａを用いた。 試料１および２は10％のフェンタニル粉末を混入し、ほぼ3/4インチの長さ、1/4 インチの幅、0.015インチの厚さのフィルム状に製造した。試料１および２を標 準リン酸塩緩衝剤溶液（ＰＢＳ）中に置き、薬剤を37℃で60日間で溶出させた。 図５は、放出されたフェンタニルの量を試料中に混入されたフェンタニルの全 量のパーセントとして、すなわち累積溶出量として示している。放出速度はゼロ 次に近く、50日目に放出された薬剤の量は10日目に放出された薬剤の量にほぼ等 しい。 図７は、試料１および２によってマトリックスから放出されたフェンタニルの 最初の28日間のデータを日当たりのマイクログラム（μｇ）で示している。初日 に比較的大量の放出の後で、両試料は共に１日当たり約30マイクログラム、ヒト の臨床用途のために要求される効果的なクモ膜下腔投与量の約1/3〜1/10を溶出 した。両試料の結果は全時間にわたって、各時間毎に一致している。 実施例２ この実施例はシリコーン・マトリックス試料３および４からの鎮痛薬フェンタ ニルの全時間にわたる放出速度を評価することにある。また、試料３および４は 上記の実施例１で述べた、これに代わるポリウレタン担体材料試料１および２と 比較される。 図６におけるシリコーン試料は既に論じ、当業者によって良く理解されている 分散技術によって製造した。試料３および４は10％のフェンタニル粉末が混入さ れ、ほぼ長さ１インチ、幅1/2インチ、厚さ0.020インチのフィルム形状に製造さ れた。試料は標準リン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）中に置かれ、37℃で60日間にわた って薬剤を溶出させた。 図６は、試料中に混入された初めの全フェンタニル量の％、すなわち累積溶出 量としての放出フェンタニルの量を示している。ポリウレタン試料１および２と 比較してみると、シリコーン試料３および４は第１日にフェンタニルの大量を放 出した後に、その後の薬剤放出を減少する。両シリコーン試料３および４の結果 は全時間にわたってと同様に各時間毎の点でも一致する。 実施例３ この実施例は比較的非多孔質のポリウレタンフィルムを用いて放出速度への異 なるフェンタニル混入濃度の効果を比較している。 図８におけるポリウレタン試料５および６は既に論じた分散技術によって製造 した。使用したポリウレタンはペレッサン80Ａであった。 試料５および６に夫々重量で10％フェンタニル粉末および25％フェンタニル粉 末を混入し、約1/4インチ幅、1/4インチ長および0.01インチ厚みのフィルム形状 に製造した。試料５および６を標準リン酸塩緩衝溶液（ＰＢＳ）中に置き、37℃ で60日間、薬剤を溶出させた。 図８は試料中に混入されたフェンタニルの全量の％として、放出されたフェン タニルの累積量を示している。このグラフは試料中に混入されたフェンタニルの 濃度が高い程、鎮痛薬の放出速度は大きくなることを示している。フェンタニル が25重量％混入された試料６は初めの30日間はほぼゼロ次の放出速度を示し、30 日から６日では薬剤溶出速度は次第に減少する。 実施例４ この実施例は種々の混入濃度のフェンタニルの比較的多孔質ポリウレタン・ペ レットからの放出速度を比較している。 図９におけるポリウレタン試料７，８および９は既に論じた分散技術によって 製造した。使用したポリウレタンは前述の実施例におけるようなペレッサン80Ａ であるが、このポリマー試料は真空におけるよりも高湿度の環境で硬化せしめた 。ポリウレタンフィルムを高湿度環境においてキャスティングすると相反転を生 じ、ポリウレタンが沈殿、硬化して比較的多孔質形態となる。試料７，８および ９は重量で各々10％のフェンタニル粉末、25％のフェンタニル粉末および40％の フェンタニル粉末が混合されており、約1/2インチ長、0.005インチ幅、0.03イン チ厚 みのペレットとして製造された。試料を標準リン酸塩緩衝溶液中に置き、37℃で 60日間薬剤を溶出させた。 図９は試料中に混入したフェンタニルの全量のパーセントとして放出されたフ ェンタニルの量を示す。この図９のグラフは試料中に混入された薬剤の濃度が高 い程、放出速度は大きくなる。全ての試料は第１日目に大量の鎮痛薬の放出があ り、次いでそれ以後は鎮痛薬の溶出は減少する。 実施例５ この実施例は試料のジオメトリーが放出速度に及ぼす効果を比較するものであ る。重合体マトリックス材料およびフェンタニルの添加濃度は一定に保った。 図10において、ポリウレタン試料10および11は既に論じた分散技術によって製 造した。使用したポリウレタンはペレッサン80Ａであった。試料10および11にフ ェンタニル粉末10％が添加されており、夫々フィルムおよび管として製造された 。管状試料11はほぼ外径1/8インチ、壁厚0.005インチおよび長さ1/4インチであ った。フィルム試料10は、ほぼ幅1/4インチ、長さ1/4インチ、厚さ0.01インチで あった。試料10および11を標準リン酸塩緩衝液中に置き、37℃で60日間、薬剤を 溶出させた。 図10は、放出されたフェンタニルの量を試料中に混入されたフェンタニル全量 の％で示している。各試料は60日間、一致した薬剤放出を示しており、管ジオメ トリーはより大量のフェンタニルを、より大きい速度で放出している。 上記各実施例と開示は説明のためであり、全てではない。これらの実施例およ び記述は当業者に多くの変形と代案を示唆するであろう。しかしながら、これら の変形や代案は添付の請求の範囲の範囲内に含まれるものである。当業者は本書 に記載された特定の態様の他の同等物を認識することができるが、これら同等物 もまた添付請求の範囲に包含されるものである。各実施例は、最適のジオメトリ ーおよび混入鎮痛薬を製造することができ、一定の期間、たとえば１月〜１年の 間、臨床量の鎮痛薬のほぼゼロ次の放出速度（直線）を達成できることを示して いる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月２０日 【補正内容】 補正請求の範囲 ３．動物の脳脊髄幹の領域に装置の寿命中、実質的に一定速度で鎮痛薬を拡散さ せるために動物の脳脊髄幹の領域に埋設されるべき装置の製造方法であり、下記 の工程からなる： ａ．生物適合性材料の望ましい形状からなる重合体物質を形成する； ｂ．溶媒と鎮痛薬の混合物を形成する； ｃ．前記工程ａ.において形成された重合体物質を工程ｂ.で形成された前記混 合物中に導入する； ｄ．前記工程ａ.で形成された重合体物質に工程ｃ.の実行によって前記工程ｂ .で形成された混合物を吸収させる； ｅ．前記工程ｄ.が達成された後に、前記重合体物質と吸収された溶媒と鎮痛 薬との混合物を前記溶媒と鎮痛薬との混合物から取り出す； ｆ．前記工程ｅ.で取り出した前記重合体物質と溶媒と鎮痛薬混合物を乾燥し 、前記重合体物質と溶媒と鎮痛薬混合物から前記溶媒を蒸発させて前記重合体物 質に吸収された前記鎮痛薬のみを残す。 ４．動物の脳脊髄幹の領域に装置の寿命中、実質的に一定の速度で鎮痛薬を拡散 するために動物の脳脊髄幹の領域に埋設されるべき装置の製造方法であり、下記 の工程からなる： ａ．それを通して選択された鎮痛薬を拡散することが可能である生物適合性材 料の重合体物質で中空管を形成し； ｂ．前記工程ａ.で形成された中空管中に選択された鎮痛薬を詰め； ｃ．前記工程ａ.で形成され、選択された鎮痛薬を内部に有する前記管の端部 を封ずる； ５．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳髄膜幹の領域に鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、かつそ れに適合していて、下記からなる： 生物適合性重合体マトリックス本体；および 該マトリックス本体中に混入された鎮痛薬で、この鎮痛薬は動物の脳脊髄幹 の領域に該マトリックス本体から拡散せしめられる。 ６．前記鎮痛薬が分散混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ７．前記鎮痛薬が溶媒膨潤によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ８．前記鎮痛薬が溶液混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ９．前記鎮痛薬が貯蔵混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 10．前記マトリックス本体が棒状である請求の範囲５の装置。 11．前記マトリックス本体が径において約0.10インチに満たない径を有する請求 の範囲５の装置。 12．前記マトリックス本体が径において約0.10インチに満たない幅を有する請求 の範囲５の装置。 13．前記マトリックス本体がシートを丸めた形状である請求の範囲５の装置。 14．前記マトリックス本体がボタン状である請求の範囲５の装置。 15．前記マトリックス本体が円盤状である請求の範囲５の装置。 16．前記マトリックス本体が管状である請求の範囲５の装置。 17．前記マトリックス本体が微小球と繊維の組合せ形状である請求の範囲５の装 置。 18．前記マトリックス本体が生物分解性材料で形成されている請求の範囲５の装 置。 19．前記重合体マトリックス本体がポリ酸無水物、シクロデストラン、ポリ乳酸 −グリコール酸、ポリオルソエステル、ｎ−ビニルアルコール、ポリエチレンオ キシド／ポリエチレンテレフタレート、ポリグルコール酸およびポリ乳酸からな る群から選ばれた生物分解性物質で形成されている請求の範囲18の装置。 20．前記重合体マトリックス本体が生物安定性の物質で形成されている請求の範 囲５の装置。 21．前記重合体マトリックス本体が、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテル ウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエ ステル、ポリ（エチレン−クロルトリフルオルエチレン）、ポリテトラフルオル エチレン（テフロン）、スチレン・ブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピ レン、ポリフェニレンオキシド−ポリスチレン、ポリ−ａ−クロル−ｐ−キシレ ン、ポリメチルペンテンおよびポリスルホンからなる群から選ばれた生物安定性 物質で形成されている請求の範囲20の装置。 22．前記マトリックス本体に取付けられた、回収のためのつなぎひもを更に有す る請求の範囲５の装置。 23．前記鎮痛薬がオピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬である請求の範囲５の 装置。 24．オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がモルヒネ、フェンタニル、フ スェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、ブ プレノルフィン、ＤＡＤＬおよびブトルファノールからなる群から選ばれる請求 の範囲23の装置。 25．前記鎮痛薬が非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬である請求の範囲５ の装置。 26．非オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がケトロラク、スユーパーオ キサイド・ジスムターゼ、バクロフェン、カルシトニン、スクロトニン、血管作 用性腸管ポリペプチド、ボンベシンおよびオメガ−コノペプチドからなる群から 選ばれた鎮痛薬である請求の範囲25の装置。 27．非オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がα−２アドレナリン受容体 作用薬である請求の範囲25の装置。 28．前記α−２アドレナリン受容体作用薬がクロニジン、チザニジン、ＳＴ−９ １、メデトミジンおよびデクスメデトメジンからなる群から選ばれる請求の範囲 27の装置。 29．前記非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬がＮＭＤＡ受容体拮抗物質で ある請求の範囲29の装置。 30．前記ＮＭＤＡ受容体拮抗物質がデクスメトルファン、イフェンプロジルおよ びＭＫ−８０１からなる群から選ばれる請求の範囲29の装置。 31．非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬がソマトスタチン類似物質である 請求の範囲25の装置。 32．前記ソマトスタチン類似体がオクトレオチド、サンドスタチン、バプレオチ ドおよびランレオチドからなる群から選ばれる請求の範囲31の装置。 33．前記本体が体の脳脊髄幹への導入および除去を容易にするように構成されて いる請求の範囲５の装置。 34．前記鎮痛薬が前記マトリックス中に重量で約10％〜80％の量で存在する請求 の範囲５の装置。 35．前記鎮痛薬が前記装置の有用寿命中、ほぼ一定の速度で溶出するように構成 されている請求の範囲５の装置。 36．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳脊髄幹の領域に鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、かつそ れに適合していて、下記からなる： 動物環境において脳脊髄幹中に鎮痛薬を拡散させることが可能な、前記鎮痛 薬を含む生物適合性重合体マトリックス本体であって、該鎮痛薬はα−２アドレ ナリン受容体作用薬、ケトロラク、スユーパーオキシド・ジスムターゼおよびセ ロトニンからなる群から選ばれる。 37．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳脊髄幹の領域に前記鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、か つそれに適合していて、下記からなる。 動物環境において脳脊髄幹中に鎮痛薬を拡散させることが可能な、該鎮痛薬 を含む生物適合性重合体マトリックス本体であって、該鎮痛薬はオピオイド、α −２アドレナリン受容体作用薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、ソマトスタチン類似 物質、ケトロラク、スユーパーオキシド・デイスムターゼ、バクロフェン、カル シトニン、セロトニン、血管作用性腸管ポリペプチド、ボンベシンおよびオメガ −コノペプチドからなる群から選ばれ、かつ回収用つなぎひもが該本体に取付け られている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．動物の脳脊髄幹の領域に装置の寿命中、実質的に一定速度で鎮痛薬を拡散さ せるために動物の脳脊髄幹の領域に埋設されるべき装置の製造方法であり、下記 の工程からなる： 生物適合性材料の硬化前の重合体を形成する； 鎮痛薬と前記硬化前重合体との粉末混合物を攪拌−混合して重合体前駆体と 鎮痛薬の分散物を形成し、ここで鎮痛薬の前記粉末混合物は前記硬化前重合体に よって溶解されることがなく； 前記分散物を望ましい形状に形成し； 前記鎮痛薬と硬化前重合体の前記分散物を硬化する。 ２．前記分散物の固化工程が該分散物の硬化により行なわれる請求の範囲１の方 法。 ３．動物の脳脊髄幹の領域に装置の寿命中、実質的に一定速度で鎮痛薬を拡散さ せるために動物の脳脊髄幹の領域に埋設されるべき装置の製造方法であり、下記 の工程からなる： ａ．生物適合性材料の望ましい形状からなる重合体物質を形成する； ｂ．溶媒と鎮痛薬の混合物を形成する； ｃ．前記工程ａ.において形成された重合体物質を工程ｂ.で形成された前記混 合物中に導入する； ｄ．前記工程ａ.で形成された重合体物質に工程ｃ.の実行によって前記工程ｂ .で形成された混合物を吸収させる； ｅ．前記工程ｄ.が達成された後に、前記重合体物質と吸収された溶媒と鎮痛 薬との混合物を前記溶媒と鎮痛薬との混合物から取り出す； ｆ．前記工程ｅ.で取り出した前記重合体物質と溶媒と鎮痛薬混合物を乾燥し 、前記重合体物質と溶媒と鎮痛薬混合物から前記溶媒を蒸発させて前記重合体物 質に吸収された前記鎮痛薬のみを残す。 ４．動物の脳脊髄幹の領域に装置の寿命中、実質的に一定の速度で鎮痛薬を拡散 するために動物の脳脊髄幹の領域に埋設されるべき装置の製造方法であり、下 記の工程からなる： ａ．それを通して選択された鎮痛薬を拡散することが可能である生物適合性材 料の重合体物質で中空管を形成し； ｂ．前記工程ａ.で形成された中空管中に選択された鎮痛薬を詰め； ｃ．前記工程ａ.で形成され、選択された鎮痛薬を内部に有する前記管の端部 を封ずる； ５．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳髄膜幹の領域に鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、かつそ れに適合していて、下記からなる： 生物適合性重合体マトリックス本体；および 該マトリックス本体中に混入された鎮痛薬で、この鎮痛薬は動物の脳脊髄幹 の領域に該マトリックス本体から拡散せしめられる。 ６．前記鎮痛薬が分散混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ７．前記鎮痛薬が溶媒膨潤によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ８．前記鎮痛薬が溶液混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 ９．前記鎮痛薬が貯蔵混入によって前記マトリックス本体中に混入される請求の 範囲５の装置。 10．前記マトリックス本体が棒状である請求の範囲５の装置。 11．前記マトリックス本体が径において約0.10インチに満たない径を有する請求 の範囲５の装置。 12．前記マトリックス本体が径において約0.10インチに満たない幅を有する請求 の範囲５の装置。 13．前記マトリックス本体がシートを丸めた形状である請求の範囲５の装置。 14．前記マトリックス本体がボタン状である請求の範囲５の装置。 15．前記マトリックス本体が円盤状である請求の範囲５の装置。 16．前記マトリックス本体が管状である請求の範囲５の装置。 17．前記マトリックス本体が微小球と繊維の組合せ形状である請求の範囲５の装 置。 18．前記マトリックス本体が生物分解性材料で形成されている請求の範囲５の装 置。 19．前記重合体マトリックス本体がポリ酸無水物、シクロデストラン、ポリ乳酸 −グリコール酸、ポリオルソエステル、ｎ−ビニルアルコール、ポリエチレンオ キシド／ポリエチレンテレフタレート、ポリグルコール酸およびポリ乳酸からな る群から選ばれた生物分解性物質で形成されている請求の範囲18の装置。 20．前記重合体マトリックス本体が生物安定性の物質で形成されている請求の範 囲５の装置。 21．前記重合体マトリックス本体が、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテル ウレタン、ポリエーテルウレタンウレア、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエ ステル、ポリ（エチレン−クロルトリフルオルエチレン）、ポリテトラフルオル エチレン（テフロン）、スチレン・ブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピ レン、ポリフェニレンオキシド−ポリスチレン、ポリ−ａ−クロル−ｐ−キシレ ン、ポリメチルペンテンおよびポリスルホンからなる群から選ばれた生物安定性 物質で形成されている請求の範囲20の装置。 22．前記マトリックス本体に取付けられた、回収のためのつなぎひもを更に有す る請求の範囲５の装置。 23．前記鎮痛薬がオピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬である請求の範囲５の 装置。 24．オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がモルヒネ、フェンタニル、フ スェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン、メタドン、ブ プレノルフィン、ＤＡＤＬおよびブトルファノールからなる群から選ばれる請求 の範囲23の装置。 25．前記鎮痛薬が非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬である請求の範囲５ の装置。 26．非オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がケトロラク、スユーパーオ キサイド・ジスムターゼ、バクロフェン、カルシトニン、スクロトニン、血管 作用性腸管ポリペプチド、ボンベシンおよびオメガ−コノペプチドからなる群か ら選ばれた鎮痛薬である請求の範囲25の装置。 27．非オピオイド疼痛受容体に作用する前記鎮痛薬がα−２アドレナリン受容体 作用薬である請求の範囲25の装置。 28．前記α−２アドレナリン受容体作用薬がクロニジン、チザニジン、ＳＴ−９ １、メデトミジンおよびデクスメデトメジンからなる群から選ばれる請求の範囲 27の装置。 29．前記非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬がＮＭＤＡ受容体拮抗物質で ある請求の範囲29の装置。 30．前記ＮＭＤＡ受容体拮抗物質がデクスメトルファン、イフェンプロジルおよ びＭＫ−８０１からなる群から選ばれる請求の範囲29の装置。 31．非オピオイド疼痛受容体に作用する鎮痛薬がソマトスタチン類似物質である 請求の範囲25の装置。 32．前記ソマトスタチン類似体がオクトレオチド、サンドスタチン、バプレオチ ドおよびランレオチドからなる群から選ばれる請求の範囲31の装置。 33．前記本体が体の脳脊髄幹への導入および除去を容易にするように構成されて いる請求の範囲５の装置。 34．前記鎮痛薬が前記マトリックス中に重量で約10％〜80％の量で存在する請求 の範囲５の装置。 35．前記鎮痛薬が前記装置の有用寿命中、ほぼ一定の速度で溶出するように構成 されている請求の範囲５の装置。 36．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳脊髄幹の領域に鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、かつそ れに適合していて、下記からなる： 動物環境において脳脊髄幹中に鎮痛薬を拡散させることが可能な前記鎮痛薬 を含む生物適合性重合体マトリックス本体であって、該鎮痛薬はオピオイド、α −２アドレナリン受容体作用薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、ソマトスタチン類似 物質、ケトロラク、スユーパーオキシド・ジスムターゼ、バクロフェン、カルシ トニン、セロトニン、血管作用性腸管ポリペプチド、ボンベシンおよび オメガ−コノペプチドからなる群から選ばれる。 37．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳脊髄幹の領域に前記鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、か つそれに適合していて、下記からなる。 動物環境において脳脊髄幹中に鎮痛薬を拡散させることが可能な、該鎮痛薬 を含む生物適合性重合体マトリックス本体であって、該鎮痛薬はオピオイド、α −２アドレナリン受容体作用薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、ソマトスタチン類似 物質、ケトロラク、スユーパーオキシド・デイスムターゼ、バクロフェン、カル シトニン、セロトニン、血管作用性腸管ポリペプチド、ボンベシンおよびオメガ −コノペプチドからなる群から選ばれ、かつ回収用つなぎひもが該本体に取付け られている。 38．鎮痛薬を長期にわたって徐々に動物に投与するための装置であって、該装置 は動物の脳脊髄幹の領域に前記鎮痛薬を投与するための形状、大きさを有し、か つそれに適合していて下記からなる。 生物適合性重合体の中空管であって、該重合体はそれを通して選択された鎮 痛薬を拡散させることが可能であり、該重合体中空管は対抗する端部を有してい る； 該中空管の内部に充填された鎮痛薬であり、該鎮痛薬は該中空管から動物の 脳脊髄幹の領域に拡散することができる。 ここで該重合体中空管の対抗する端部は封じられていて、選択された鎮痛薬 は管内に封じられている。