JPH10513472A

JPH10513472A - 心臓血管疾患の治療を目的とするアンギオテンシン変換酵素抑制物質、副作用軽減量のアルドステロン拮抗物質および利尿剤のコンビネーション療法

Info

Publication number: JPH10513472A
Application number: JP8524442A
Authority: JP
Inventors: イー．マックローラン，トッド; ティー．ペレズ，アルフォンソ
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 1998-12-22
Also published as: EP1201248A2; WO1996024372A2; NZ302578A; CA2212712A1; AU4866196A; EP1201248A3; NZ510572A; EP0808171A2; WO1996024372A3; KR19980702100A; BR9607612A

Abstract

(57)【要約】ＡＣＥ抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤のコンビネーション、即ち「三重療法」コンビネーション、を循環器障害の治療用として記載している。低投与量のスピロノラクトンおよびフロセミドと同時投与されるカプトプリルまたはエナラプリルを使用する三重療法は特に興味がもたれる。この三重療法は、うっ血性心不全の進行を処置あるいは防止すると同時に、アルドステロン−拮抗物質で誘発される副作用、例えば高カリウム血を回避あるいは軽減するために特に有用であろう。

Description

【発明の詳細な説明】心臓血管疾患の治療を目的とするアンギオテンシン変換酵素抑制物質、副作用軽減量のアルドステロン拮抗物質および利尿剤のコンビネーション療法発明の技術分野心臓血管系の疾患、例えば心不全、高血圧およびうっ血性心不全を含めて循環器系障害の治療に使用するためのアンギオテンシン変換酵素抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤からなるコンビネーションが記載されている。特にアンギオテンシン変換酵素抑制剤として利尿剤とのコンビネーションとしたスピロラクトン型アルドステロン受容体拮抗剤化合物を使用する療法に関心が寄せられている。この場合、アルドステロン受容体拮抗物質は副作用を軽減する量で使用される。発明の背景心筋不全、即ち心不全（「ＨＦ」）は、過去の心筋梗塞の結果であろうと、高血圧と関連した心臓病であろうと、あるいは初期心筋障害であろうと、世界中に広がった主要な健康問題である。過去数１０年間にわたり、症候性心不全の発生が定常的に起こっている。臨床的に言えば、代償不全心不全は、うっ血した器官および低圧潅流組織から起こりうっ血性心不全（ＣＨＦ）症候群を形づくる一群の徴候および症状からなる。うっ血は主として静脈圧の増加と食餌Ｎａ⁺摂取に関して不十分なナトリウム（Ｎａ⁺）排泄によって起こり、重要なことにアルドステロン（ＡＬＤＯ）の循環濃度に関係づけられている。ＡＬＤＯ受容体部位が存在する遠位尿細管の後の部分および皮質集合管を含めて、ネフロン全体にわたり管上皮細胞を経てＮａ⁺ の異常な保持が起こる。ＡＬＤＯは身体の最も強力な鉱質コルチコイドホルモンである。鉱質コルチコイドという用語により示されるように、このステロイドホルモンはミネラル調節活性をもつ。該ホルモンは腎臓だけでなく下方胃腸管および唾液腺や汗腺からもＮａ⁺再吸収を促進する。これらの各々は古典的なＡＬＤＯ応答組織を代表する。ＡＬＤＯはカリウム（Ｋ⁺）およびマグネシウム（Ｍｇ²⁺）排泄を犠牲にしてＮａ⁺と水の再吸収を調節する。ＡＬＤＯはまた非上皮細胞における応答も刺激することができる。食餌Ｎａ⁺ 摂取と比較して不適当な血漿ＡＬＤＯ濃度の慢性的上昇により誘発されたこれらの応答は心臓血管系の構造に対して不利な結果をもたらす。従って、ＡＬＤＯは多くの理由により心筋不全の進行性に係わっている。多くの因子がＡＬＤＯの合成と代謝を調節しており、その多くは心筋不全をもつ患者に働いている。それらにはＡＬＤＯ合成を高めるレニンならびに非レニン依存性因子（例えば、Ｋ⁺、ＡＣＴＨ）が包含される。肝血流は循環ＡＬＤＯのクリアランスを調節することによりＡＬＤＯ血漿濃度の決定を助ける。これは心拍出量および肝血流の減少により特徴づけられる心不全の重要な因子である。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）は、圧力／体積の恒常性の調節に、またうっ血性心不全のようなもっと重篤な心臓血管疾患の進行に関係する前駆状態、高血圧の発生にも含まれるホルモン機構の一つである。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化は、腎臓の傍糸球体細胞からの酵素レニンの分泌で始まる。酵素レニンは天然に存在する基質、アンギオテンシノーゲンに対して作用してデカペプチド、アンギオテンシＩを遊離させる。このデカペプチドはアンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）により開裂し、オクタペプチド、アンギオテンシンIIを与える。これがこの系の主要な活性種である。このオクタペプチド、アンギオテンシンII、は強力な血管収縮剤であり、また他の生理学的効果、例えばアルドステロン分泌の刺激、ナトリウムおよび体液の保持の増進、レニン分泌の抑制、交感神経系の活動の増加、バソプレッシン分泌の刺激、積極的な心臓変力効果の惹起、および他のホルモン系の変調、を起こさせる。患者の治療を最適化する基礎として高アルドステロン症を最小ならしめることに力が注がれた。これは従来の利尿計画で治療された患者およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制物質で治療された患者（起立性低血圧のためしばしばＡＣＥ抑制物質を少用量にするよう強いられた）の両方におけるＡＬＤＯ受容体拮抗の重要性を含んでいる。このような患者は、血漿ＡＬＤＯ濃度の上昇と関係づけられそうな心不全の症状の再発を示すことがある。多くのアルドステロン受容体遮断薬およびヒトにおけるそれらの効果は公知である。例えば、スピロノラクトンは鉱質コルチコイド受容体レベルで、アルドステロン結合を競合的に抑制することにより作用する薬物である。このステロイド化合物は、浮腫を軽減し、本質的に高血圧および初期高アルドステロン症を治療するために、腎臓の遠位細管におけるアルドステロン依存性ナトリウム輸送の遮断を目的として使用された〔F．Mantero等、Clin ．Sci．Mol．Med.，４５（補１）、２１９ｓ〜２２４ｓ（１９７３）〕。スピロノラクトンはまた他の高アルドステロン関連疾患、例えば肝硬変およびうっ血性心不全の治療にも常用された〔 F．J．Saunders等、Aldactone;Spironolactone ：A Comprehensive Review,Searl e，ニューヨーク（１９７８）〕。硬変関連腹水を治療するために、スピロノラクトン不耐患者へスピロノラクトンを１mgから４００mg／日（即ち、１mg／日、５mg／日、２０mg／日）まで次第に増加させた用量が投与された〔P．A．Greenb erger 等、N ．Eng．Reg．Allergy Proc.，７（４），３４３〜３４５（７月〜８月号、１９８６）〕。心筋線維症の出現は循環濃度のアンギオテンシンIIおよびアルドステロンに対して敏感であること、およびアルドステロン拮抗物質スピロノラクトンは、動物モデルにおいて心筋線維症を防止することによりアルドステロンを過度のコラーゲン沈着に結びつけることが認識された〔D．Klug 等、Am ． J．Cardiol. ,７１（３），４６Ａ〜５４Ａ（１９９３）〕。スピロノラクトンは、左心室肥大の出現および高血圧の存在に関係なく動物モデルで線維症を防止することが示された〔C．G．Brilla等、J ．Mol．Cell．Cardiol.，２５（５）、５６３〜５７５（１９９３）〕。経口投与されたカリウム補助剤あるいは他のカリウム保持投与法が不適当であると考えられた場合、利尿剤で誘発された高カリウム血症を治療するために、スピロノラクトンが１日２５mgから１００mgにわたる投薬量で使用された〔Physicians’Desk Reference，４６版，２１５３頁，Medi cal Economics Company Inc.，Montvale，N．J．（１９９２）〕。以前の研究によると、抑制性ＡＣＥはアンギオテンシンIIの形成の実質的に完全な遮断により、レニン−アンギオテンシン系を抑制することが示された。多くのＡＣＥ抑制物質が高血圧を制するために臨床的に使用された。ＡＣＥ抑制物質は高血圧を効果的に抑制するが、慢性発咳、皮膚発疹、味覚喪失、たんぱく尿および好中球減少症を含めて副作用が現われるのが普通である。更にまた、ＡＣＥ抑制物質はアンギオテンシンIIの生成を効果的に遮断するけれども、心臓血管疾患をもつ或る患者においては、アルドステロン濃度が十分に抑制されない。例えば、カプトプリルを投薬されている高血圧患者において、ＡＣＥ抑制の継続にもかかわらず血漿アルドステロンがベースラインレベルまで徐々に戻ることが観察された〔J．Staessen 等、J．Endocrinol.，９１，４５７〜４６５（１９８１）〕。ゾフェノプリルを投与されている心筋梗塞患者に対し同様な効果が観察された〔C．Borghi 等、J ．Cli．Pharmacol.，３３，４０〜４５（１９９３）〕。この現象は「アルドステロンエスケープ」と呼ばれた。２群のラットの並行した処置において、一つの群は皮下投与したスピロノラクトンで処置し、他の群はカプトプリルで処置したところ、スピロノラクトンは高血圧ラット群で線維症を防止することが分かった〔C．G．Brilla等、J ．Mol．Cell．Ca rdiol. ，２５，５６３〜５７５（１９９３）〕。アルドステロン拮抗物質とＡＣＥ抑制物質とのコンビネーションが心不全の治療に向けて調査された。血漿アルドステロン濃度の高い患者では死亡率がより高いこと、およびＣＨＦがＲＡＡＳ活性化から進むにつれてアルドステロン濃度が増加することは公知である。日常的な利尿剤の使用はアルドステロン濃度を更に上昇させることがある。ＡＣＥ抑制物質は一貫してアンギオテンシンIIの産生を抑制するが、ごく温和なかつ一時的な抗アルドステロン効果を及ぼすだけである。ＡＣＥ抑制物質とスピロノラクトンとをコンビネーションにすることが、ＲＡＡＳ全体の実質的抑制を与えることが示唆された。例えば、エナラプリルと１日用量２５mgのスピロノラクトンとのコンビネーションが、血圧をモニターしつつ外来患者に投与された〔P．Ponce1et等、Am ．J．Cardiol．，６５（２），３３Ｋ〜３５Ｋ（１９９０）〕。９０人の患者についての研究で、５０mg／日から１００mg／日（平均７３mg／日）までの範囲のスピロノラクトンとカプトプリルとのコンビネーションを投与し、重篤な高カリウム血症を発生することなく難治性ＣＨＦの抑制に有効であることを見出した〔U．Dahlstrom等、Am ．J．Cardiol．，７１，２９Ａ〜３３Ａ（１月２１日、１９９３）〕。ＡＣＥ抑制物質と共同投与された１００mg／日のスピロノラクトン投薬は、うっ血性心不全で苦しんでいる１６人の患者のうち１３人にきわめて有効であることが報告された。試験の終了時に、ＡＣＥ抑制物質とループ利尿剤で処置された患者へ、補償のためスピロノラクトン維持投薬量２５mg／日から５０mg／日を与えた〔A．A．van Vliet 等、Am ．J．Cardiol．，７１，２１Ａ〜２８Ａ（１月２１日、１９９３）〕。スピロノラクトンおよびＡＣＥ抑制物質エナラプリルの共同療法を受けた患者に対して臨床的改善が報告されたが、この報告書は、最低有効用量を決定するために、またどの患者がコンビネーション療法から最も恩恵を受けるかを確認するために、制御された試験が必要であることを述べている〔F．Zannad，Am ．J.Cardiol. ，７１（3），３４Ａ〜３９Ａ（１９９３）〕。図面の要約図１は、ＡＣＥ抑制物質およびループ（loop）利尿剤の安定用量と共に投与されたスピロノラクトンの種々な投与割合（１２．５mg、２５mg、５０mg、７５mg ）における尿中アルドステロン濃度をプラシーボと比較して示す。図２は、ＡＣＥ抑制物質およびループ利尿剤の安定用量と共に投与されたスピロノラクトンの種々な投与割合（１２．５mg、２５mg、５０mg、７５mg）における血漿レニン活性をプラシーボと比較して示す。図３は、ＡＣＥ抑制物質およびループ利尿剤の安定用量と共に投与されたスピロノラクトンの種々な投与割合（１２．５mg、２５mg、５０mg、７５mg）におけるＮ−末端ＡＮＦ濃度をプラシーボと比較して示す。図４は、ＡＣＥ抑制物質およびループ利尿剤の安定用量と共に投与されたスピロノラクトンの種々な投与割合（１２．５mg、２５mg、５０mg、７５mg）における仰臥位血圧の変化をプラシーボと比較して示す。図５は、ＡＣＥ抑制物質およびループ利尿剤の安定用量と共に投与されたスピロノラクトンの種々な投与割合（１２．５mg、２５mg、５0mg、７５mg）における仰臥位脈拍数の変化をプラシーボと比較して示す。発明の説明治療上有効な量のスピロラクトン型アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤と共に、治療上有効な量のアンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）抑制物質からなるコンビネーション療法による、心不全、高血圧およびうっ血性心不全のような心臓血管障害を含む循環器障害の治療法あるいは防止法が提供される。なるべくは、スピロラクトン型アルドステロン受容体拮抗物質を本コンビネーション療法においては低用量で、即ち臨床の場で常用される量より少ない用量で投与するのがよい。「アンギオテンシン変換酵素抑制物質」（「ＡＣＥ抑制物質」）という語句は、アンギオテンシンの生理学的に不活性なデカペプチド形（「アンギオテンシンＩ」）からアンギオテンシンの血管収縮性オクタペプチド形（「アンギオテンシンII）への迅速な酵素的転換を、部分的にあるいは完全に遮断する能力を有する薬剤あるいは化合物、または２種以上の薬剤あるいは化合物を包含することを意図している。アンギオテンシンIIの生成の遮断は、アンギオテンシンIIの主要な作用を除くことにより、体液および電解質の均衡、血圧および血液量の調節に急速に影響を及ぼしうる。アンギオテンシンIIのこれら主要な作用は、副腎皮質によるアルドステロンの合成と分泌の刺激および細動脈平滑筋の直接の収縮による血圧上昇である。「アルドステロン受容体拮抗物質」という語句は、薬剤あるいは化合物、または２種以上のこのような薬剤あるいは化合物のコンビネーションを包含し、そしてこの薬剤あるいは化合物は、例えば腎臓細管に典型的に見出されるアルドステロン受容体部位のところでアルドステロン自身の作用の競争的抑制物質としてアルドステロン受容体に結合し、アルドステロンの受容体媒介活性を変調するように作用するものである。このようなアルドステロン受容体拮抗物質の典型はスピロラクトン型化合物である。「スピロラクトン型」という用語は、典型的にはステロイド「Ｄ」環のところでスピロ結合配置を介してステロイド核に付いたラクトン部分からなるステロイド構造を特徴づけることを意図している。「コンビネーション療法」（あるいは「共同療法」）という語句は、ＡＣＥ抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、および利尿剤の使用法の定義において、薬物コンビネーションの有益な効果を与える投薬計画中各薬剤を順次に投与する方法を包含しようとするものである。また該語句はこれら薬剤を実質的に同時に、例えばこれら活性薬剤を固定された比で含む単一カプセルとして、あるいは各薬剤に対し多数の別々のカプセルとして共同投与する方法も包含することを意図している。「治療上有効な」という語句は、コンビネーション療法で使用に供される各薬剤の量を定めようとするもので、各薬剤に典型的に付随する不利な副作用を避けながら、例えばうっ血性心不全の進行を遅らせるか妨げることによって、心臓の満足な働きを得るよう改善するという目標を達成する量のことである。コンビネーション療法においてアルドステロン受容体拮抗物質の治療上有効な量を特徴づける場合の「低用量」という語句は、アルドステロン拮抗物質で誘発される一つ以上の副作用、例えば高カリウム血症、を軽減または回避しながら、心臓の十分な働きを得るよう改善できる薬剤の量、あるいはこのような薬剤の量の範囲を定義しようとするものである。副作用を軽減あるいは回避しながら、心臓の能力を有利に高めるという治療目標を達成するスピロノラクトンの投薬量は、利尿の誘発を実質的に避ける投与量、即ち実質的に利尿効果の無い量であろう。特に適当なコンビネーション療法は、本質的に３種の活性薬剤、即ちＡＣＥ抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤および利尿剤、からなる。ＡＣＥ抑制物質およびＡＬＤＯ拮抗物質のコンビネーションに対しては、アンギオテンシン変換酵素剤対アルドステロン受容体拮抗剤の重量比範囲約０．５対１から約２０対１でこれら薬剤をコンビネーションとして使用する。これら二つの薬剤（ＡＣＥ抑制物質対ＡＬＤＯ拮抗物質）の特に適当な範囲は約１対１から約１５対１であり、更に一層好ましい範囲は約１対１から約５対１であるが、この範囲は究極的にはＡＣＥ抑制剤とＡＬＤＯ拮抗剤の選択によって決まるであろう。利尿剤は０．１対１から約１０対１（ＡＣＥ抑制剤対利尿剤）の比の範囲で存在しうる。コンビネーション療法に使用できるＡＣＥ抑制物質の例を次の四つのカテゴリーで示す。ＡＣＥ抑制物質の第一の群は次の化合物からなる：ＡＢ−１０３、アンコベニン、ベナゼプリラット、ＢＲＬ−３６３７８、ＢＷ−Ａ５７５Ｃ、ＣＧＳ−１３９２８Ｃ、ＣＬ−２４２８１７、ＣＶ−５９７５、エクアテン、ＥＵ−４８６５、ＥＵ−４８６７、ＥＵ−５４７６、フォロキシミチン、ＦＰＬ６６５６４、ＦＲ −９００４５６、Ｈｏｅ−０６５、Ｉ５Ｂ２、インドラプリル、ケトメチルウレア類、ＫＲＩ−１１７７、ＫＲＩ−１２３０、Ｌ−６８１１７６、リベンザプリル、ＭＣＤ、ＭＤＬ−２７０８８、ＭＤＬ−２７４６７Ａ、モベルチプリル、ＭＳ−４１、ニコチアンアミン、ペントプリル、フェナセイン、ピボプリル、レンチアプリル、ＲＧ−５９７５、ＲＧ−６１３４、ＲＧ−６２０７、ＲＧＨ−０３９９、ＲＯＯ−９１１、ＲＳ−１００８５−１９７、ＲＳ−２０３９、ＲＳ−５１３９、ＲＳ８６１２７、ＲＵ−４４４０３、Ｓ−８３０８、ＳＡ−２９１、スピラプリラット、ＳＱ−２６９００、ＳＱ−２８０８４、ＳＱ−２８３７０、ＳＱ−２８９４０、ＳＱ−３１４４０、Synecor、ウチバプリル、ＷＦ−１０１２９、Ｗｙ−４４２２１、Ｗｙ−４４６５５、Ｙ−２３７８５、Yissum Ｐ−０１５４、ザビシプリルおよびゾフェノプリル。興味あるＡＣＥ抑制物質の第二の群は下記化合物からなる：Asahi Brewery ＡＢ−４７、アラトリオプリル、ＢＭＳ１８２６５７、Asahi Chemical Ｃ−１１１、Asahi Chemical Ｃ−１１２、Dainippon ＤＵ−１７７７、ミキサンプリル、Prentyl 、ゾフェノプリラット、および１−（−（１−カルボキシ−６−（４ −ピペリジニル）ヘキシル）アミノ）−１−オキソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸。一層大きい関心が寄せられるＡＣＥ抑制物質の第三の群は次の化合物からなる：Bioproject ＢＰ１．１３７、Chiesi ＣＨＦ１５１４、Fisons ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Marion Merrell Dow ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリラットおよびServier Ｓ−５５９０。最も関心の高いＡＣＥ抑制物質の第四の群は次の化合物からなる：アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリル。これらＡＣＥ抑制物質の多くは、とりわけ上記第四の群に挙げられたものは市販されている。例えば、きわめて好ましいＡＣＥ抑制物質、カプトプリル、はE. R．Squibb & Sons，Inc.，プリンストン、ニュージャージー州、現在Bristol − Myers −Squibbの一部門により、商標「CAPOTEN」として、用量１２．５mg、５０mg、および１００mg／錠の錠剤の形で販売されている。エナラプリル、あるいはエナラプリルマレエート、およびリジノプリルは二つの一層好ましいＡＣＥ抑制物質で、Merck & Co，ウェストポイント、ペンシルバニア州、により販売されている。エナラプリルは商標「VASOTEC」として用量２．５mg、５mg、１０mgおよび２０mg／錠の錠剤形で販売されている。リジノプリルは商標「PRINIVIL」として用量５mg、１０mg、２０mgおよび４０mg／錠の錠剤形で販売されている。興味あるスピロラクトン型化合物の一群は式Ｉ：（式中、Ｒは５炭素原子までの低級アルキルである）であり、により定義される。低級アルキル基の例として分枝および非分枝の基、なるべくはメチル、エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。式Ｉの範囲内にある興味ある特定の化合物は次の通りである：７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−〔１７（（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；６β，７β−メチレン−３−オキソ４，１５−アンドロスタジエン−〔１７（（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４− アンドロステン〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′− オン；６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン−〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン；および６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン −〔１７（β−１′）−スピロ−５′〕ペルヒドロフラン−２′−オン。式Ｉの化合物の製造法は米国特許第４，１２９，５６４号明細書（Wiechart等、１９７８年１２月１２日発行）に記載されている。興味あるスピロラクトン型化合物の第二の群は式II：式中、Ｒ¹はＣ_1-3−アルキルまたはＣ_1-3アシルであり、Ｒ²はＨまたはＣ_1-3− アルキルである、により定義される。式IIの範囲内にあり興味ある特定の化合物は次のものである：１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグ−４−ネン−２１，１７−カルボラクトンおよび１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α− プレグ−４−ネン−２１，１７−カルボラクトン。式IIの化合物の製造法は米国特許第４，７８９，６６８号明細書（Nickisch等、１９８８年１２月６日発行）に記載されている。興味あるスピロラクトン型化合物の第三の群は式III：式中、Ｒは低級アルキルであり、特に適当な低級アルキル基はメチル、エチル、プロピルおよびブチルである、の構造により定義される。興味ある特定の化合物の例として次のものが挙げられる：３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸γ−ラクトン３−アセテート；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグ−５−ネン−１７−カルボン酸γ −ラクトン；３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグ−５−ネン−１７−カルボン酸γ −ラクトン３−アセテート；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグ−４−ネン−１７−カルボン酸γ−ラクトン；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−１７− カルボン酸γ−ラクトン；２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−１７− カルボン酸γ−ラクトン；７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグ−４−ネン−１７−カルボン酸γ−ラクトンおよび７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグ−４− ネン−１７−カルボン酸γ−ラクトン。式III の化合物の製造法は米国特許第３，２５７，３９０号明細書（Patchett，１９６６年６月２１日発行）に記載されている。興味ある化合物の第四の群は式IV：式中、Ｅ′はエチレン、ビニレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基からなる群から選ばれ、Ｅ″はエチレン、ビニレン、（低級アルカノイル）チオエチレンおよび（低級アルカノイル）チオプロピレン基からなる群から選ばれ、Ｒはメチル基であるが、ただしＥ′およびＥ″がそれぞれエチレンおよび（低級アルカノイル）チオエチレン基である場合には、Ｒは水素およびメチル基からなる群から選ばれ、Ｅ′およびＥ″の選択は少なくとも１個の（低級アルカノイル）チオ基が存在するようにする、により表わされる。式IVの範囲内にある化合物の特に適当な一群は、式Ｖ：により表わされる。一層好ましい式Ｖの化合物は１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトンである。式IVの範囲内にあるもう一つの特に適当な化合物は式VI：により表わされる。式VIに含まれる更に好ましい化合物の例には次のものがある：７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β− ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンラクトン；７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンラクトン；７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；および７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン。式IV〜式VI中の用語「アルキル」は、１から約８炭素を含む直鎖および分枝アルキル基を包含することを意図している。用語「（低級アルカノイル）チオ」は式を有する基を包含する。特に興味ある化合物は、次の構造と式名：「スピロノラクトン」：１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグ−４−ネン−２１−カルボン酸γ−ラクトンアセテートを有するスピロノラクトンである。式IV〜式VIを有する化合物の製造法は、米国特許第３，０１３，０１２号明細書（Cella 等、１９６１年１２月１２日発行）に記載されている。スピロノラクトンは、G.D．Searle & Co.,スコキー、イリノイ州により、商標「ALDACTONE」で、用量２５mg、５０mgおよび１００mgの錠剤の剤形で販売されている。ＡＣＥ抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質のコンビネーションと共に使用される利尿剤は、幾つかの公知の種類、例えばチアジド類と関連スルホンアミド、カリウム保持性利尿剤、ループ利尿剤および有機水銀利尿剤から選ぶことができる。チアジドの例はベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジドおよびトリクロルメチアジドである。チアジドに関連するスルホンアミドの例はクロルタリドン、キネタゾンおよびメトラゾンである。カリウム保持性利尿剤の例はトリアメテレンおよびアミロリドである。ループ利尿剤、即ち腎臓のヘンレ係蹄の上行脚で作用する利尿剤、はフロセミドおよびエチナクリル酸である。有機水銀利尿剤の例はメルカプトメリンナトリウム、メレトキシリン、プロカインおよびテオフィリンを伴うメルサリルである。生物学的評価ヒト臨床試験下記の臨床試験で述べるように、ＡＣＥ抑制物質、スピロノラクトンおよびループ利尿剤の三重療法をヒトで評価した。患者：二百十四（２１４）人の症候性心不全をもつ患者は心駆出率≦３５％、登録前６ヶ月のNew York Heart Association（ＮＹＨＡ）機能分類III 〜IV、現在の分類II〜IVの病歴をもち、これらを五つの治療群の間で無作為化した。患者にスピロノラクトン１２．５mg（４１人の患者）、２５mg（４５人の患者）、５０ mg（４７人の患者）、７５mg（４１人の患者）、またはプラシーボ（４０人の患者）のいずれかを１日一回１２週間投与するように割当てた。無作為化した２人の患者はこの研究投薬を摂ることができず、分析から除外した。全患者は、研究投薬の最初の用量を与えられる前に、３０日間ＡＣＥ抑制物質、ループ利尿剤、および任意のジギタリスの安定した用量を摂っていた。研究投薬の最初の用量を与えられる前に、１４日間安定したカリウム補助療法が許された。すべての患者から告知同意が得られ、この実験計画は各倫理委員会によって承認された。全患者は登録時に正常な血清カリウム値（＜５．５ミリモル／ｌ）とクレアチニン値 ≦２．０mg／dlあるいは≦１８０ミリモル／ｌを有していた。もし患者が次の条項に該当する場合には登録から除外した、即ち（１）生命の切迫した急性疾患（移植できる自動電気的除細動器／除細動を有する患者を含む）、心臓弁膜症、不安定アンギナ、インスリン依存性糖尿病、癌（最近５年以内に再発なし）、または原発性肝不全と診断された、（２）心臓移植を待つリストに載った、あるいは研究投薬の最初の用量を投与される３０日前に心筋梗塞を経験した、（３）研究投薬の最初の用量を投与される前に、異常かつ臨床的に意味があると考えられる血液学および生化学の実験室値をもった、（４）研究投薬の最初の用量を投与される前３０日以内にカリウム保持性利尿剤を受けた、（５）非ステロイド系抗炎症薬剤あるいはアスピリン＞３２５mg／日、ステロイド類、ドーパミン作動薬あるいは拮抗物質、インスリンまたはヘパリンのいずれかを規則的に受けていた、（６）投薬の最初の用量を投与される３０日以内に調査的投薬があった。研究計画：これは多国籍、二重盲検、無作為化、平行群研究法とした。実験室諸測定ベースラインの各患者から次の情報を得た。１．過去３０日以内に同時投薬２．１２−リードＥＣＧ３．血圧、脈拍、ナトリウム保持スコア（患者の水腫性状態の一般評価は表Ｉから得られたスコアの合計から導かれた）、ＮＹＨＡ分類、および４．過去３０日以内の徴候と症状前処置通院で次の実験室値を得た：血液学：白血球数（ＷＢＣ）、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数。生化学：クレアチニン、カリウム、ＡＳＴ、ＳＧＯＴ、尿中ナトリウム／カリウム比、重炭酸塩、カルシウム、塩化物、クレアチニン、クレアチニンクリアランス、マグネシウム、グルコース、尿素、尿酸。神経ホルモン：血漿レニン活性、前心房性ナトリウム排泄増加因子、尿中アルドステロン。血液および尿試料は、SciCor Laboratories で中央式に分析した。尿中アルドステロンおよびレニン濃度の実験室値は、オハイオ州立大学研究室、コロンブス、オハイオ州で得た。前心房性ナトリウム排泄増加因子の試料は、オスロー、ノルウエーのUniversity of Oslo Laboratory で評価した。患者は研究投薬開始後９日間評価された。同時投薬で提出された変化、徴候および症状および薬物順応を記録した。これらの手順を４週目と８週目の通院で繰り返した。最後の通院（１２週目）時の患者の情報および手順は前処置の通院と同一であった。統計学的分析患者の治療および生活力の徴候における心臓評価変化の分析を、治療意志（ＩＴＴ）(Intent−to−Treat)群および評価可能な患者の群の両方に対して実行した。人口学的変数、不利な事象および臨床的実験室値はＩＴＴ群で実行した。各効力変数に対しては、各々の通院の結果を別々に調べた。適当なトレンド試験を用いて全体を通じての用量−応答について試験した。プラシーボに対する各活性用量についてはペアー式比較を行なった。ペアー式比較に対する有意なレベルはHochberg−Bonferromi法を用いて全体的なタイプＩ誤差率を維持するように調節した。すべての統計学的方法は両側とした。新人補充：２１４人の患者を１１ヶ国、２２個所の研究現場から補充した。患者の特徴：患者の人口学、活力の徴候、ベースラインにおける心臓状態を表II に要約する。患者は年齢が２６才から８３才（平均６０才）に及んでいて、８１％は男性であり、９４％が白人であった。ベースラインで患者の５１％はＮＹＨＡ分類II、４７％は分類III であった。ナトリウム保持スコアに関しては、統計学的に有意な用量応答は９日目に見られ、より高用量のときナトリウム保持スコアに一層の減少を示した（ｐ＝０．０１９）。しかし、この効果は後の通院では見られなかった（ｐ＞０．２０）。プラシーボ群および全部のスピロノラクトン群にＮＹＨＡ分類の改善があった。スピロノラクトン群においては改善に向かう傾向が観察されたが、その差は統計学的に有意でなかった。患者の療法における変化：処置群は、ＡＣＥ抑制物質、ジギタリスあるいはカリウム補充の用量変化に関して、どの通院でも重要な意味をもつ程には異ならなかった（ｐ≧０．１１）。処置群はループ利尿剤療法の変化に関して有意差はなかった。８週目においてのみ（ｐ＝０．００４）、より高用量のスピロノラクトンを受けたより多くの患者が、プラシーボ群と比較してループ利尿剤用量に減少があった。このパターンは１２週目では観察されなかった。活力の徴候における変化：１２週目における活力の徴候のベースラインからの変化を表III に要約する。全通院者で２５mg、５０mg、および７５mgの群は、平均収縮期および拡張期血圧が下がったが、プラシーボ群は平均収縮期および拡張期血圧が増加した（起立および仰臥の両方）。起立および仰臥位の拡張期血圧に関する用量応答は全通院者に対し統計学的に有意であった（ｐ≦０．００２）。起立および仰臥位の血圧に関する用量応答は、４週目、８週目、および１２週目で統計学的に有意であった（ｐ≦０．０３３）が、９日目では有意でなかった（ｐ≧０．１２）。ベースラインからの脈拍の変化における処理間有意差はどの通院者にも観察されなかった（ｐ−値≧０．１３６）。仰臥位でのより高用量におけるより大きい脈拍減少に関する統計学的に有意な用量応答が４週目に観察された（ｐ−値＝０．０４５）。また、２５mgと５０mgのスピロノラクトン用量もプラシーボから有意に異なった（ｐ−値≦０．０４３）（図１参照）。９日目と４週目の通院者においては、７５mg用量群中の患者が他の患者よりより大きい体重減少を体験したという点で、体重のベースラインからの変化に関して統計学的に有意な用量応答があった。この用量応答は後の通院者で観察されなかった（ｐ≧０．０６２）。臨床実験室値：表IVは異なる臨床実験室値の詳細を含む。これらの値は１２週目の通院者の平均変化に関して、それらのそれぞれのベースライン値と比較して統計学的に有意な処置差を示した。尿中アルドステロン（図１参照）：尿中アルドステロンはベースラインおよび１２週目通院者に対してのみ測定した。尿中アルドステロン排泄はすべての処置群においてベースラインからの平均増加を示した（ｐ≦０．０１２）。より高いスピロラクトン用量においてはより大きい増加が見られた（ｐ＝０．００２）。活性治療とプラシーボとの間のすべてのペアー式比較は統計学的に有意であった（ｐ≦０．００９）。血漿レニン活性（ＰＲＡ）（図２参照）：ＰＲＡにおけるベースラインからの変化に関して統計学的に有意な用量応答が９日目、４週目および１２週目に見られ（ｐ≦０．００１）、スピロノラクトンの用量が高い方がより大きいＰＲＡ増加と関連した。８週目にはＰＲＡを測定しなかった。Ｎ−末端心房性ナトリウム排泄増加因子（ＡＮＦ）（図３参照）すべての活性治療はすべての処置通院でベースラインからの減少を示した。用量応答は９日目（ｐ＝０．０４８）、４週目（ｐ＝０．００５）、および１２週目（ｐ＝０．００８）で統計学的に有意であった。８週目にＡＮＦを測定しなかった。比較において、５０mg用量群は、４週目（ｐ＝０．００９）および１２週目（ｐ＝０．００６）でプラシーボと有意に異なったが、７５mg用量群は１２週目においてのみプラシーボから有意に異なった（ｐ＝０．００７）。ヘマトクリットおよびヘモグロビン：９日目の通院で、プラシーボと種々な活性治療との間に統計学的に有意な平均値の差が観察され、プラシーボ群の方が活性治療群より低い値であった（ｐ＜０．００１）。１２週目に逆の統計学的に有意な差が観察され、活性治療群の方がヘマトクリット（ｐ＝０．００２）およびヘモグロビン（０．００５）に対し低レベルであった。血清カリウム：血清カリウムのベースラインからの変化に関して、統計学的に有意な用量応答が全処置期間通院で見られた（ｐ＜０．００１）。スピロノラクトン用量が大きい方がより大きいカリウム増加と関連した。活性治療のどの用量においてもプラシーボ（ｐ≦０．０３４）よりベースラインに関して有意に高い血清カリウム濃度が得られた。高カリウム血症の発生高カリウム血症の予測因子：高カリウム血症（カリウム≧５．５ミリモル／ｌ）の幾つかの可能な予測因子が段階的なＣ_ox回帰分析に含まれている：無作為化治療（カテゴリー的変数として処理）、年齢、ベースラインＮＹＨＡ分類、ベースライン血清カリウム、ベースラインＰＲＡ、ベースラインクレアチニン、ベースライン尿中アルドステロン、およびＡＣＥ−Ｉの型と用量。スピロノラクトンの用量の外に、高カリウム血症の下記の予測因子は段階的回帰分析において統計学的に有意であった：ＡＣＥ−Ｉの型（カプトプリル対他の物質）、ベースライン血清クレアチニンおよびベースライン血清カリウム。結果は次のように要約される：この分析において、危険性比率は、危険因子をもたない患者に高カリウム血症が現われる確率と比較した、危険因子をもつ患者が高カリウム血症を発症する確率と考えることができる。（例えば、カプトプリル投与の患者は、他のＡＣＥ− Ｉ投与の患者のおよそ三分の一高カリウム血症を発症するようである）。スピロノラクトンの種々な用量に対してプラシーボと比較した危険性比率は次の通りである：上記の因子を調整後、段階的回帰分析に含まれる他の予測因子は有意でなかった（ｐ−値≧０．０７）。しかし、下記の追加因子は、スピロノラクトンの用量を除き他の予測因子を別にして考えたとき、高カリウム血症の出現と有意に関連づけられた。血清マグネシウム：血清マグネシウムのベースラインからの変化は９日目と４週目に統計学上有意な用量−応答を示し（ｐ≦０．０４８）、プラシーボ群中ではより多くの患者が血清マグネシウムの減少を示した。しかし、この効果は後の通院では見られなかった（ｐ≧０．０８３）。不利な効果：表Ｖは種々な処置群による１２種の最も普通の不利な症状を要約している。唯一の症状、高カリウム血症が発病に関して明瞭な用量−応答を示した（ｐ＝０．００１）。入院加療の挫折は次の通りである：薬物治療期間中は死亡が報告されなかった。この研究の終了後３０日以内に３人の患者が死亡した。これら３人の患者は以前に５０mg用量を投与されていた。アンギオテンシン変換酵素抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤の投与は別個の製剤として順次に行なうこともあれば、一つの製剤あるいは別々の製剤として同時投与により投与を果すこともある。投与は経口経路により、あるいは静脈内、筋肉内または皮下の注射により行なうことができる。製剤は大形丸剤の形をとることもあれば、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁系の形をとることもできる。これらの溶液または懸濁系は、一種以上の製薬上容認しうる担体または希釈剤、あるいは結合剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピル−メチルセルロースを、一種以上の滑剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と共に含有する無菌粉末または顆粒から調製できる。経口投与に適する医薬品組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁系または液剤の形をとることができる。医薬品組成物は、特定量の活性成分を含む投薬量単位の形でつくるのがよい。ＡＣＥ抑制物質は約１から２００mg、なるべくは約２から１５０mgの量で存在しうるが、これは選ばれた特定のＡＣＥ抑制物質によって左右される。哺乳類に対して適した１日用量は、患者および他の因子の状態によって広く変化しうる。ＡＬＤＯ拮抗物質は約１から４００mg、なるべくは約２から１５０mgの量で存在しうるが、この量は選ばれた特定のＡＬＤＯ拮抗物質化合物およびコンビネーション療法の標的となる特定の病気の状態により決まる。高カリウム血症を発生することなく、心臓血管疾患の病状の防止、軽減または治療を要する病状に対しては、例えばＡＬＤＯ拮抗物質成分、典型的にはスピロノラクトン、は本コンビネーション療法において約１mgから約２５mg／用量の範囲の量で存在するであろう。スピロラクトンに対して特に適した範囲は約５mgから１５mg／用量となるであろう。更に好ましくは、スピロノラクトンの投薬量は約１０mgから１５mg／用量／日の範囲内にあるであろう。利尿剤は約１mgから約２００mg、なるべくは５mgから１５０mgの範囲内にあるが、これは選ばれた利尿剤および標的とする病状によって決まる。本発明に係る「三重療法」において、利尿剤と共に使用するＡＣＥ抑制物質およびＡＬＤＯ拮抗物質の種々な固定されたコンビネーションの例は次のようである：これら活性成分は、例えば食塩水、ブドウ糖または水を適当な担体として使用する組成物として注射により投与することもできる。本発明に係るコンビネーション療法を用いて病気の状態を治療するための投与計画は、種々な因子、例えば患者の型、年齢、体重、性別および医学的状態、病気の重篤さ、投与経路、および使用する化合物の種類に従って選ばれるので、広く変化しうる。治療目的のための本発明に係るコンビネーション療法の活性成分は、指示された投与経路に適する一種以上の補助剤と合わせるのが普通である。もし経口投与するのであれば、該成分を乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポリビニルアルコールと混合し、次に投与を便利にするために打錠するかカプセル化することができる。このようなカプセルまたは錠剤は制御放出製剤を含むことができ、そして例えばそれらはヒドロキシプロピルメチルセルロース中活性化合物の分散系で提供されうる。非経口投与を目的とする製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液あるいは懸濁系の形をとることができる。これら溶液および懸濁系は、経口投与用製剤への使用に対して述べた一種以上の担体または希釈剤を含有する無菌粉末または顆粒から調製できる。成分を水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および（または）種々な緩衝剤に溶かすことができる。他の補助剤および投与様式は製薬分野で広く十分に知られている。本発明に係る治療法に使用するための医薬品組成物は経口投与形で、または静脈内投与により投与できる。コンビネーション療法の経口投与が特によい。経口投与に適する投薬は、１日一回投与、あるいは１日おきに一回投与、あるいは１日を通じて間をあけて多数回投薬の投与計画を用いて行なう。コンビネーション療法を構成する活性薬剤は、一つの合わせた剤形、あるいは実質的に同時の経口投与を意図した別々の剤形のいずれかで同時に投与できる。コンビネーション療法を構成する活性薬剤は順次に投与することもできる。その場合、いずれかの活性成分を多段階摂取を必要とする投与計画により投与する。従って、投与計画は、別々の活性薬剤を間をあけて摂取するように活性薬剤の順次投与を求めることがある。多数の摂取段階間の時間間隔は２，３分から数時間にわたることがあり、これは各活性薬剤の特性、例えば効力、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および薬剤の動力学的プロフィルにより、また患者の年令および状態により決まる。コンビネーション療法の活性薬剤は、同時に投与しようが、あるいは実質的に同時に投与しようが、あるいは順次に投与しようが、一つの活性薬剤は経口経路によりまた他の活性薬剤は静脈内経路による投与を求める投与計画を含むことがある。コンビネーション療法の活性薬剤を経口または静脈内経路により投与しようが、あるいは別々にまたは一緒に投与しようが、このような各活性薬剤は、製薬上容認しうる付形剤、希釈剤または他の製剤成分の適当な医薬製剤中に含まれるであろう。経口投与用の、活性成分を含む適当な製薬上容認しうる製剤の例を下に示す。このような製剤は同じ処方中に両方の活性薬剤を一緒に挙げているけれども、このような処方に対しては活性成分の一つを含む製剤に利用するのが適当である。例１下記リストの成分を示された量で一緒にふるいにかけ、次に混合することにより経口投与剤を調製した。この投与剤を次に硬質ゼラチンカプセルに入れた。成分量カプトプリル６２．０mg スピロノラクトン１２．５mg フロセミド７３．９mg ステアリン酸マグネシウム１０mg 乳糖１００mg例２一緒に混合し、１０％ゼラチン溶液で粒化することにより経口投与剤を調製した。湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、圧縮して錠剤にした。成分量カプトプリル６２．０mg スピロノラクトン１２．５mg フロセミド７３．９mg 硫酸カルシウム二水和物１００mg ショ糖１５mg デンプン８mg タルク４mg ステアリン酸２mg例３下記リストの成分を示された量で一緒にふるいにかけ、次に混合することにより経口投与剤を調製した。次にこの投与剤を硬質ゼラチンカプセルに入れた。成分量エナラプリル１４．３mg スピロノラクトン１２．５mg フロセミド７３．９mg ステアリン酸マグネシウム１０mg 乳糖１００mg例４一緒に混合し、１０％ゼラチン溶液で粒化することにより経口投与剤を調製した。この湿潤顆粒をふるいにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるい分けし、圧縮して錠剤にした。成分量エナラプリル１４．３mg スピロノラクトン１２．５mg フロセミド７３．９mg 硫酸カルシウム二水和物１００mg ショ糖１５mg デンプン８mg タルク４mg ステアリン酸２mg 本発明を特定の具体例に関して説明したが、これら具体例の詳細を制限と解釈すべきでない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８の第１項【提出日】１９９７年３月１９日【補正内容】請求の範囲１．治療上有効な量のアンギオテンシン変換酵素抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤からなるコンビネーションにおいて、前記アルドステロン受容体拮抗物質は、アルドステロンの生理学的効果と拮抗するだけの治療上有効な量で存在するが、ただしこの量は前記アルドステロン受容体拮抗物質が不利な副作用を誘発するまでには至らない量、即ち、１日用量範囲５から２２．５ mg／用量の量、とする上記コンビネーション。２．アルドステロン受容体拮抗物質はスピロラクトン型化合物である、請求項１記載のコンビネーション。３．スピロラクトン型化合物はスピロノラクトンである、請求項２記載のコンビネーション。４．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラット、スピラプリル、Bi oproject ＢＰ１．１３７、Chiesi ＣＨＦ１５１４、Fisons ＦＰＬ６６５６４、イドラプリル、Marion Merrell Dow ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリラットおよびServier Ｓ−５５９０からなる群から選ばれる、請求項１記載のコンビネーション。５．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリルからなる群から選ばれる、請求項４記載のコンビネーション。６．アンギオテンシン変換酵素抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質は、前記コンビネーション中に、アンギオテンシン変換酵素抑制物質対アルドステロン受容体拮抗物質の重量比範囲約０．１対１から約２５対１で存在する、請求項１記載のコンビネーション。７．重量比範囲は約０．５対１から約１５対１である、請求項６記載のコンビネーション。８．重量比範囲は約０．５対１から約５対１である、請求項７記載のコンビネーション。９．アンギオテンシン変換酵素抑制物質および利尿剤およびアルドステロン受容体拮抗物質の使用において、アルドステロン拮抗物質は、多発性心臓血管障害で苦しんでいる患者あるいは前記障害に罹りやすい対象者における心臓血管障害の治療用医薬品の製造を目的として、アルドステロンと拮抗するだけの治療上有効な量で存在するが、しかし不利な副作用を誘発するまでには至らない量で、即ち５から２２．５mg／用量の１日用量範囲の量で、存在する上記使用。 10．患者は心不全で苦しめられているかまたは心不全に罹りやすく、そして前記患者は更に高カリウム血症の発生を避ける必要がある、請求項９記載の使用。 11．患者は更にうっ血性心不全に罹りやすい、請求項１０記載の使用。 12．患者は更に高血圧症に罹りやすい、請求項１０記載の使用。 13．アンギオテンシン変換酵素抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤を順次に投与する、請求項１０記載の使用。 14．アンギオテンシン変換酵素抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質を、実質的に同時に投与する、請求項１０記載の使用。 15．アルドステロン受容体拮抗物質はスピロラクトン型の化合物である、請求項９記載の使用。 16．スピロラクトン型化合物はスピロノラクトンである、請求項１５記載の使用。 17．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラット、スピラプリル、 Bioproject ＢＰ１．１３７、Chiesi ＣＨＦ１５１４、Fisons ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Marion Merrell Dow ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリラット、およびServier Ｓ−５５９０からなる群から選ばれる、請求項９記載の使用。 18．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリルからなる群から選ばれる、請求項１７記載の使用。 19．アンギオテンシン変換酵素抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質は、アンギオテンシン変換酵素抑制物質対アルドステロン受容体拮抗物質の重量比範囲約０．１対１から約２５対１で共同療法に使用する、請求項９記載の使用。 20．重量比範囲は約０．５対１から約１５対１である、請求項１９記載の使用。 21．重量比範囲は約０．５対１から約５対１である、請求項２０記載の使用。 22．アンギオテンシン変換酵素抑制物質はカプトプリルで、その用量範囲は約３０mgから約８０mg／用量か、またはエナラプリルで、その用量範囲は約５mgから約２５mg／用量である、請求項９記載の使用。 23．アルドステロン受容体拮抗物質はスピロノラクトンで、その用量範囲は約１mgから２５mg未満／用量である、請求項２２記載の使用。 24．利尿剤はチアジドおよび関連スルホンアミド、カリウム保持性利尿剤、ループ利尿剤および有機水銀利尿剤からなる群から選ばれる、請求項９記載の使用。 25．利尿剤は、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、キネタゾン、メトラゾン、トリアメテレンおよびアミロリドからなる群から選ばれる、請求項９記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ペレズ，アルフォンソティー. アメリカ合衆国 60045 イリノイ州レイクフォレスト，カスケードコート 1286

Claims

【特許請求の範囲】１．治療上有効な量のアンギオテンシン変換酵素抑制物質、アルドステロン受容体拮抗物質、および利尿剤からなるコンビネーションにおいて、前記アルドステロン受容体拮抗物質は、アルドステロンの生理学的効果と拮抗するだけの治療上有効な量で存在するが、ただしこの量は前記アルドステロン受容体拮抗物質が不利な副作用を誘発するまでには至らない量とする、上記コンビネーション。２．アルドステロン受容体拮抗物質は、スピロラクトン型化合物である、請求項１記載のコンビネーション。３．スピロラクトン型化合物はスピロノラクトンである、請求項２記載のコンビネーション。４．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラット、スピラプリル、Bi oproject ＢＰ１．１３７、Chiesi ＣＨＦ１５１４、Fisons ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Marion Merrell Dow ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリラットおよびServier Ｓ−５５９０からなる群から選ばれる、請求項１記載のコンビネーション。５．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリルからなる群から選ばれる、請求項４記載のコンビネーション。６．アンギオテンシン変換酵素抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質は、前記コンビネーション中に、約０．１対１から約２５対１までのアンギオテンシン変換酵素抑制物質対アルドステロン受容体拮抗物質の重量比範囲で存在する、請求項１記載のコンビネーション。７．重量比の範囲は約０．５対１から約１５対１である、請求項６記載のコンビネーション。８．重量比の範囲は約０．５対１から約５対１である、請求項７記載のコンビネーション。９．多発性心臓血管障害で苦しんでいる患者あるいは同障害に罹りやすい対象者における心臓血管障害を治療するための三重療法において、前記三重療法は治療上有効な量のアンギオテンシン変換酵素抑制物質と利尿剤を投与し、そしてアルドステロン受容体拮抗物質を、アルドステロンと拮抗する治療上有効な量で、しかし不利な副作用を誘発するまでには至らない量で投与することからなる上記療法。 10．患者は心不全で苦しんでいるかまたは心不全に罹りやすく、そして前記患者は更に高カリウム血症の発生を避ける必要がある、請求項９記載の三重療法。 11．患者は更にうっ血性心不全に罹りやすい、請求項１０記載の三重療法。 12．患者は更に高血圧症に罹りやすい、請求項１０記載の三重療法。 13．アンギオテンシン変換酵素阻害物質、アルドステロン受容体拮抗物質および利尿剤を順次に投与する、請求項１０記載の三重療法。 14．アンギオテンシン変換酵素阻害物質とアルドステロン受容体拮抗物質を、実質的に同時に投与する、請求項１０記載の三重療法。 15．アルドステロン受容体拮抗物質は、スピロラクトン型の化合物である、請求項９記載の三重療法。 16．スピロラクトン型化合物はスピロノラクトンである、請求項１５記載の三重療法。 17．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラット、スピラプリル、Bi oproject ＢＰ１．１３７、Chiesi ＣＨＦ１５１４、Fisons ＦＰＬ−６６５６４、イドラプリル、Marion Merrell Dow ＭＤＬ−１００２４０、ペリンドプリラットおよびServier Ｓ−５５９０からなる群から選ばれる、請求項９記載の三重療法。 18．アンギオテンシン変換酵素抑制物質は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプリラット、イミダプリル、リジノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシンアセテート、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、メキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリルからなる群から選ばれる、請求項１７記載の三重療法。 19．アンギオテンシン変換酵素抑制物質およびアルドステロン受容体拮抗物質は、共同療法に、アンギオテンシン変換酵素抑制物質対アルドステロン受容体拮抗物質の重量比範囲約０．１対１から約２５対１で使用される、請求項９記載の三重療法。 20．重量比の範囲は約０．５対１から約１５対１である、請求項１９記載の三重療法。 21．重量比の範囲は約０．５対１から約５対１である、請求項２０記載の三重療法。 22．アンギオテンシン変換酵素抑制物質はカプトプリルでその用量範囲を約３０mgから約８０mg／用量とするか、またはエナラプリルで用量範囲約5mgから約２５mg／用量とする、請求項９記載の三重療法。 23．アルドステロン受容体拮抗物質はスピロノラクトンで用量範囲は約１mgから２５mg未満／用量である、請求項２２記載の三重療法。 24．利尿剤はチアジドおよび関連スルホンアミド、カリウム保持性利尿剤、ループ利尿剤および有機水銀利尿剤からなる群から選ばれる、請求項９記載の三重療法。 25．利尿剤は、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、キネタゾン、メトラゾン、トリアメテレンおよびアミロリドからなる群から選ばれる、請求項９記載の三重療法。