JPH1052488A - バイオ分子でコートされた表面グラフトマトリックスを有する医学装置 - Google Patents

バイオ分子でコートされた表面グラフトマトリックスを有する医学装置

Info

Publication number
JPH1052488A
JPH1052488A JP9130612A JP13061297A JPH1052488A JP H1052488 A JPH1052488 A JP H1052488A JP 9130612 A JP9130612 A JP 9130612A JP 13061297 A JP13061297 A JP 13061297A JP H1052488 A JPH1052488 A JP H1052488A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
surface graft
graft matrix
matrix
acid
biomolecules
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9130612A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Hendriks
マルク・ヘンドリクス
Michel Verhoeven
ミシェル・ヴェルフーヴェン
Linda L Cahalan
リンダ・エル・キャハラン
Patrick T Cahalan
パトリック・ティー・キャハラン
Benedicte Fouache
ベネディクテ・フォーアチェ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medtronic Inc
Original Assignee
Medtronic Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medtronic Inc filed Critical Medtronic Inc
Publication of JPH1052488A publication Critical patent/JPH1052488A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/12—Polypeptides, proteins or derivatives thereof, e.g. degradation products thereof
    • A61L33/128—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L33/122 - A61L33/126
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/04—Macromolecular materials
    • A61L29/044—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0029—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using an intermediate layer of polymer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0041—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate characterised by the choice of an antithrombatic agent other than heparin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
    • A61L33/0088—Chemical modification of the substrate by grafting of a monomer onto the substrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
    • Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 バイオ分子でコートされた表面グラフトマト
リックスを有する医学装置を提供する。 【解決手段】 装置上に位置するカルボキシル基からな
る、外部部分を含む表面グラフトマトリックス；およ
び、表面グラフトマトリックスに共有カップリングした
一つ以上のバイオ分子からなるが、但しバイオ分子の大
多数は表面グラフトマトリックスの外部部分内に位置す
ることを特徴とする、医学装置が提供される。表面グラ
フトマトリックス内には薬剤を装填することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医学装置の分野に
関する。より特定すれば、本発明は、バイオ分子をコー
トされた表面グラフトマトリックスを含む医学装置およ
びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】感染は、移植可能な医学装置の使用に関
連した最も重大な合併症となりつつある。これらの感染
の治療は難しく、たびたび移植された装置の除去を必要
とする。材料およびデザインについての技術的な進歩お
よび増加する外科手術の経験は、感染性合併症の範囲を
低下させたが、しかしながら、感染は疾病率および死亡
率の存続原因として残る。
【０００３】装置関連の感染を減らすためのアプローチ
は、最初、手術室領域の修飾および外科手術時における
予防抗体の使用を含む外科手術技術の改良に向けられ
た。これらの細心の免毒性測定の導入に拘わらず、装置
関連感染の発生は完全に廃絶できなかった。
【０００４】別のアプローチは、移植物自身に向けら
れ、そして結果的には装置表面に囲まれた組織の適切な
組み込み（integration）を促進する表面を装置に提供
することによる、感染抵抗性を高めるための装置の修飾
に向けられた。基礎になる概念は、装置表面の組織細胞
による迅速なコロニー形成および組み込みを奨励する場
合に、移植表面を細菌のコロニー形成から保護すること
である。
【０００５】組織の組み込みを促進するための一つの方
法は、装置表面上へ固定化されたコラーゲンの使用を通
してであるが、なぜならば、コラーゲン物質は良好な組
織応答を促進するからである。コラーゲン物質は、３次
元組織様構造への異なる細胞種の組織化を促進すること
が示されている、より生理学的な等方性環境を提供す
る。例えば、アキタ（Akita）ら、Cell Tissue Res.，2
74，91-95（1993）；およびバーソッド（Berthod）ら、
Biomaterials，14，749-754（1993）を参照されたい。
移植の研究は、コラーゲンの固定化が移植材料を伴う組
織の良好な組み込みを促進することを示した。例えば、
シミズ（Shimizu）ら、Biomat.，Med．Dev.，Artif．Or
g.，6，375-391（1978）；キノシタ（Kinoshita）ら、B
iomaterials，14，209-215（1993）；および、オカダ
（Okada）ら、J．Biomed．Mater．Res.，27，1509-1518
（1993）を参照されたい。
【０００６】コラーゲンを用いて合成ポリマーをコート
するための一つの方法は、シミズ（Shimizu）ら、Bioma
t.，Med．Dev.，Artif．Org.，5，49-66（1977）に開示
されるとおりに積層材料がもたらすような、コラーゲン
の物理的蒸着を含む。この方法の一つの欠点は、移植医
学装置が典型的に経験するような湿気の豊富な環境にお
いて、コラーゲン物質が脱積層しがちなことである。
【０００７】コラーゲンコートされた装置を提供するた
めの別の方法は、合成ポリマー基材にコラーゲンを共有
カップリングさせることを含み、オカダ（Okada）ら、B
iomaterials and Clinical Applications，pp．465-47
0，1987に開示されているとおりである。この方法は、
アクリル酸のグラフト共重合の後、コラーゲンをグラフ
ト化ポリ（アクリル）酸鎖に共有カップリングすること
を含み、その結果コラーゲンとポリ（アクリル）酸鎖の
ブレンド様マトリックスがもたらされる。この構成を図
１に示すが、図中、ポリ（アクリル）酸鎖12は装置の表
面10にグラフトされる。コラーゲン14は、鎖12により形
成されたマトリックス内部に含まれる。即ち、コラーゲ
ンは本質的に表面上に位置しない。即ち、正確な発現お
よび接近容易性が邪魔されるので、生物活性は低下す
る。
【０００８】
【発明の概要】本発明は医学装置を提供する。医学装置
は、ａ）装置上に位置するカルボキシ官能基からなる、
外部部分を有する表面グラフトマトリックス；および
ｂ）表面グラフトマトリックスに共有カップリングした
一つ以上のバイオ分子であって、大多数のバイオ分子は
表面グラフトマトリックスの外部部分内に位置するバイ
オ分子を有する。
【０００９】また、ａ）装置上に位置するカルボキシ官
能基からなる、外部部分を有する表面グラフトマトリッ
クス；ｂ）表面グラフトマトリックスに共有カップリン
グした一つ以上のリンカー分子であって、大多数のリン
カー分子は表面グラフトマトリックスの外部部分内に位
置するリンカー分子；およびｃ）リンカー分子に共有カ
ップリングした一つ以上のバイオ分子を有する医学装置
も提供される。
【００１０】本発明は、医学装置の表面を修飾するため
の方法も提供する。該方法は、（ａ）医学装置の表面上
にカルボキシ官能基を有する表面グラフトマトリックス
を形成し；（ｂ）表面グラフトマトリックスのｐＫａよ
り低いｐＨを有する水性溶液で表面グラフトマトリック
スを処理し；そして（ｃ）表面グラフトマトリックスの
ｐＫａより低いｐＨを有する水性溶液中の表面グラフト
マトリックスに一つ以上のバイオ分子を共有カップリン
グする工程からなり、大多数のバイオ分子は表面グラフ
トマトリックスの外部部分内に位置するバイオ分子を有
する。
【００１１】また、（ａ）医学装置の表面上にカルボキ
シ官能基を有する表面グラフトマトリックスを形成し；
（ｂ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ
を有する水性溶液で表面グラフトマトリックスを処理
し；（ｃ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低い
ｐＨを有する水性溶液中の表面グラフトマトリックスに
一つ以上のリンカー分子を共有カップリングする工程か
らなるが、大多数のリンカー分子は表面グラフトマトリ
ックスの外部部分内に位置しており；そして（ｄ）一つ
以上のバイオ分子をリンカー分子に共有カップリングさ
せる工程からなる、医学装置の表面修飾方法も提供す
る。
【００１２】本発明は、薬剤送達方法も提供する。該方
法は、装置表面上に位置したカルボキシ官能基を有する
表面グラフトマトリックスからなる医学装置を体に接触
させるが、但し、表面グラフトマトリックスは一つ以上
のバイオ分子の大多数がカップリングした外部部分を含
み、装置が最初に体に接触する場合に、薬剤は表面グラ
フトマトリックス内に位置する。
【００１３】本発明は、表面グラフトマトリックスの外
部部分内の一つ以上のバイオ分子の大多数を医学装置の
上に共有カップリングする方法を提供する。表面グラフ
トマトリックスは、好ましくは、任意にカルボキシ官能
基（ＣＯＯＨ）を含まないビニルモノマーと組み合わせ
てカルボキシ官能モノマーを表面グラフト化することに
より形成する。例えば、表面グラフトマトリックスは、
1995年11月７日に出願された、「感染抵抗性を高めた筋
肉内刺激リード」と題する米国特許出願番号08/553,206
に開示されるとおりに、アクリル酸とアクリルアミドモ
ノマーの表面グラフト化によりもたらされる。カルボキ
シ官能姓の結果として、表面グラフトマトリックスは典
型的にはアニオン特性を有する。
【００１４】本発明による一つの方法において、大分子
に対して中間サイズ化された低下した透過性を示す表面
グラフトマトリックスを医学装置の表面上に形成し、そ
れにより、続いて表面グラフトマトリックスの外部部分
に共有カップリングされたバイオ分子を単離する能力を
提供する。低下させたｐＨレベルで表面グラフトマトリ
ックスを処理して表面グラフトマトリックスの透過性を
低下させるが、好ましくは溶液のｐＨを表面グラフトマ
トリックスのｐＫａより低くする。ｐＨが表面グラフト
マトリックスのｐＫａより低い溶液中でバイオ分子カッ
プリング反応を実施することにより、低いグラフトマト
リックスの相対不透過性が維持されて、表面グラフトマ
トリックスの外部部分への大多数のバイオ分子を制限す
る。その制限により、表面グラフトマトリックス上にバ
イオ分子の「さや（sheath)」がもたらされる。
【００１５】本発明による他の方法において、バイオ分
子が表面グラフトマトリックスの外部部分におかれた後
に、表面グラフトマトリックスは薬剤と共に配置され
る。好ましくは、この配置は、表面グラフトマトリック
スと薬剤とのイオン性相互作用の結果として生じる。
【００１６】本発明による他の方法において、大分子に
対して中間サイズ化された低下した透過性を示す表面グ
ラフトマトリックスを医学装置の表面上に形成する。表
面グラフトマトリックスの透過性は、低下させたｐＨレ
ベルで表面グラフトマトリックスを処理して低下させ、
好ましくは溶液のｐＨを表面グラフトマトリックスのｐ
Ｋａより低くする。表面グラフトマトリックスのｐＫａ
より低いｐＨの溶液中で一つ以上のリンカー分子（バイ
オ分子であってよく、本明細書においては中間バイオ分
子と呼ぶ）の続くカップリング反応を実施することによ
り、低いグラフトマトリックスの相対不透過性が維持さ
れて、表面グラフトマトリックスの外部部分への大多数
のバイオ分子を制限する。その制限により、表面グラフ
トマトリックス上にリンカー分子（例えば、中間バイオ
分子）の「さや」がもたらされる。次に、リンカー分子
（例えば、中間バイオ分子）を用いて、表面グラフトマ
トリックスの外部部分に第２バイオ分子（本明細書にお
いて主要バイオ分子と呼ぶ）の大多数を共有カップリン
グすることができる。この第２カップリング工程は、下
層の表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ値
を有する溶液中で実施され、それにより、表面グラフト
マトリックスの外部部分に位置するバイオ分子への相対
不透過性を維持する。
【００１７】本明細書において用いられるとおり、用語
「医学装置」は、組織、血液、またはのちに患者に用い
られる操作の途中における他の体液と接触する表面を有
する装置として定義される。これは、例えば、外科手術
に用いられる体外装置、例えば、血液酸素供給器、血液
ポンプ、血液センサー、血液輸送用チューブおよび血液
と接触して体に戻すもの等を含む。この用語は、ヒトま
たは動物の体の中に血液と接触するように移植された内
部人工器官、例えば、血管グラフト、ステント、ペース
メーカーの導線、および心臓弁および血管または心臓に
移植されるもの等を含みうる。この用語は、さらに、一
次的に血管に使用される装置、例えば、カテーテル、ガ
イドワイヤー、および監視または修復の目的で血管また
は心臓に置かれるもの等を含みうる。この用語は、神経
電極、筋肉電極、移植可能なパルス発生器、移植可能な
薬剤ポンプ、および細動除去器も含みうる。
【００１８】本明細書において用いられるとおり、用語
「バイオ分子」は、あらゆる生物適合性および／または
生物活性分子（即ち、「主要バイオ分子」）または一つ
以上のバイオ分子がカップリングしうる中間バイオ分子
（リンカー分子）を含む。他に指示しない限り、本明細
書で用いられる用語「バイオ分子」は、主要バイオ分子
および中間バイオ分子の両者を含むことは理解されよ
う。
【００１９】バイオ分子の例はコラーゲンであり、多く
の種に存在する生物適合性分子である。本発明に従い表
面グラフトマトリックスにカップリングしうるバイオ分
子の種類は、限定されないが、抗トロンビン剤、抗菌
剤、抗炎症剤、成長因子、サイトカイン、天然または合
成により調製される蛋白質、ペプチド、アミノ酸、およ
びそれらの混合物を含む。表面グラフトマトリックスに
カップリングしうるバイオ分子の特定例は、限定されな
いが、アルブミン、フィブリノーゲン、ラミニン、ビト
ロネクチン、フィブロネクチン、ＲＧＤ含有ペプチド、
ヘパリン、硫化ヘパリン、フィブロブラスト成長因子
（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子、神経成長因子、イ
ンターフェロン（ＩＦＮ）、腫瘍ネクローシス因子（Ｔ
ＮＦ）、インターロイキン、ゼラチン、エラスチン、フ
ィブリン、フォンイルブランド因子、硫化デルマタン、
ヒアルウロン酸、硫化デキストラン、およびそれらの混
合物を含む。これらのバイオ分子は、共有カップリング
の間に用いられる条件にて中性または荷電していてよ
い。それらは、直接（即ちカルボキシル基を通して）、
またはよく知られたカップリング化学、例えばエステル
化、アミド化、およびアシル化を通して表面グラフトマ
トリックスにカップリングされてよい。これらの分子は
典型的に主要バイオ分子であるが、それらの特定のもの
は中間バイオ分子として用いることができる。バイオ分
子の外部のさやは多くのバイオ分子を典型的に含むが、
技術的にマクロ分子を形成する重合バイオ分子を含むこ
とができる。
【００２０】リンカー分子はバイオ分子であってもなく
てもよいが、その使用は、本発明に関連して、典型的に
表面グラフトマトリックス内に大多数のリンカー分子を
共有カップリングして含む。表面グラフトマトリックス
への共有カップリング後、リンカー分子は、一つ以上の
主要バイオ分子を共有カップリングするために使用可能
な官能性活性基を多く有する表面グラフトマトリックス
を提供することができる。リンカー分子は、直接（即
ち、カルボキシル基を通して）、またはよく知られたカ
ップリング化学例えばエステル化、アミド化、およびア
シル化を通して表面グラフトマトリックスにカップリン
グされてよい。好ましくは、リンカー分子は、アミド結
合の直接の形成を通して表面グラフトマトリックスにカ
ップリングした少なくともジ−またはトリ−アミンの官
能性化合物であり、そして主要バイオ分子との反応に利
用可能なアミン官能基を提供する。より好ましくは、リ
ンカー分子は、ポリアミン官能性ポリマー例えばポリエ
チレンイミン（ＰＥＩ）またはポリアリルアミン（ＰＡ
ＬＬＡ）である。これらのポリマーの混合物を用いるこ
ともできる。これらの分子は、一つ以上の主要バイオ分
子を表面固定化するために使用可能なペンダントアミン
官能基を多数含む。
【００２１】図２は、医学装置20の表面部分の断面図で
あり、大多数のバイオ分子24が医学装置20上に位置する
表面グラフトマトリックス22の外部部分内に配置または
固定化される様式で表面グラフトマトリックス22に共有
カップリングすることを示す。図２に示されたバイオ分
子24の固定化は図１に示す従来技術とは異なり、図１に
おいては大多数のバイオ分子24が表面グラフトマトリッ
クス22の外部部分の上または隣接して配置されて、図１
に示されたマトリックス構造を通して一般的には分散さ
れない。大多数のバイオ分子のこの表面隔離は有利であ
るが、なぜならばバイオ分子のわずかに妨げられた発現
を許容するからであり、その結果、生物活性は顕著に高
いレベルに維持される。
【００２２】大多数のバイオ分子が固定化される表面グ
ラフトマトリックスの外部部分の深さは、根本的には、
固定化されるバイオ分子の種類および採用される反応条
件に依存する。典型的には、大多数のバイオ分子は約10
nmまたはそれ以下の深度の範囲で表面グラフトマトリッ
クスに固定化される。例えば、コラーゲンが表面グラフ
トマトリックスの外部部分に固定化されるバイオ分子な
らば、大多数のコラーゲン分子が固定化される深度は約
７nmまたはそれ以下である。
【００２３】本発明の固定化のアプローチは、カップリ
ングされたバイオ分子のグラフトマトリックスへの移動
を妨害するかもしれない。これは、特に、アニオン性バ
イオ分子、例えば下層のアニオン性表面グラフトマトリ
ックスにより拒絶される抗凝血ヘパリンの固定化の場合
であろう。
【００２４】議論されたとおり、表面グラフトマトリッ
クスの外部部分での大多数のバイオ分子の共有カップリ
ングの後で、患者において所望な応答を得るために続い
て放出される薬剤を、マトリックスに装填することがで
きる。表面グラフトマトリックスの外部部分での大多数
のバイオ分子の固定化により、バイオ分子の完全な浸透
を許容する表面グラフトマトリックス材料に比して、マ
トリックスの薬剤許容範囲は増加し得る。これは、本発
明の別の利点を提供する。
【００２５】本発明に関連して使用されうる薬剤は、限
定されないが、抗微生物剤、抗菌剤、抗凝血剤、抗トロ
ンビン剤、血小板製剤、および抗炎症剤を含む。他の有
用な薬剤は、限定されないが、生物リガンドとして作用
する染料、ステロイド、酵素、触媒、ホルモン、成長因
子、薬剤、ビタミン、抗体、抗原、核酸、ペプチド、Ｄ
ＮＡおよびＲＮＡセグメント、およびこれらの混合物を
含む。表面グラフトマトリックスへの最も効果的な取り
込みのためには、これら薬剤は親水性の陽性荷電した化
合物である。
【００２６】今図３を参照すると、所望の薬剤126を装
填した表面グラフトマトリックス122上にバイオ分子を
取り込んだ医学装置120内において、医学装置のインビ
トロ性能を改良するために２つのバイオ分子活性が提供
されうる。バイオ分子124は、例えば、所望の組織の組
み込みを提供するためには、周囲の組織に相互作用する
コラーゲンでありうる。薬剤126の放出により、特定の
所望な体の機構が活性化されるか、または、抗微生物剤
の場合に、医学装置／組織干渉が安定化される前の初期
の傷つきやすい期間および細菌によるランダムなコロニ
ー形成が起こるかもしれない場合には、保護様式の作用
が示される。結果として、表面は、「２つの生物機能」
特性、即ち、ａ）装置表面への迅速な組織の取り込みを
促進、およびｂ）移植された装置の周囲の感染の危険を
減じるための薬剤、例えば抗微生物剤の放出を含む２つ
の生物機能活性を示す。
【００２７】本発明による方法は、典型的には、医学装
置の表面上の表面グラフトマトリックスの形成から始ま
る。表面のグラフト化の方法は、ポリマー、好ましくは
水溶性ポリマーで、カルボキシル官能モノマーに基づい
ており、限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、
イタコン酸、トランス−桂皮酸、クロトン酸、リノール
酸、リノレン酸、マレイン酸、ソルビン酸、およびそれ
らの混合物を基材物質上に共有表面グラフトすることを
含む。カルボキシル官能表面グラフトマトリックスは、
非カルボキシル官能モノマーの化学修飾を通して得ても
よい。例えば、ポリ（アクリルアミド）表面の基礎加水
分解は、アクリル酸がアクリルアミドと共重合される場
合に生じるのと同様にして、カルボキシル官能モイエテ
ィを導入する。しかしながら、本明細書にて記載される
とおりにバイオ分子を付加するために使用可能なカルボ
キシル官能基（ＣＯＯＨ）を有する限りは、表面グラフ
トマトリックスが調製される。
【００２８】表面グラフト化は、米国特許第5,229,172
号および／または第5,344,455号に論じられるとおり
に、セリウムイオン法により開始することが好ましい。
セリウムイオンの開始は基材表面にモノマーをグラフト
化する好ましい方法であるが、他のグラフト技術を用い
てもよい。他の開始法の公知例は、コロナ放電、ＵＶ照
射、オゾン化およびイオン化照射（例えば、60Ｃｏ，Ｘ
線、高エネルギー電子、プラズマガス放電等）を含む。
【００２９】本発明の方法により修飾されうる基材は、
チタン／チタン合金、TiNi（形状記憶／超弾性）、酸化
アルミニウム、プラチナ／プラチナ合金、ステンレス
鋼、MP35N、エルギロイ（elgiloy）、ハイネス（Hayne
s）25、ステライト（stellite）、熱分解炭素、銀、ま
たはガラス炭素；ポリマー例えばポリアミド、ポリカー
ボネート、ポリエーテル、ポリエステル、ポリオレフィ
ン例えばポリエチレンまたはポリプロピレン、ポリスチ
レン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルピロ
リドン、シリコーンエラストマー、蛍光ポリマー、ポリ
アクリレート、ポリイソプレン、ポリテトラフルオロエ
チレン、およびゴム；無機物またはセラミックス例えば
ヒドロキシアパタイト；ヒトまたは動物の蛋白質または
組織例えば骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラ
スチンまたはフィブリン；有機物質、例えば木、セルロ
ース、または圧縮炭素；および他の物質例えばガラス等
を含む。これらの物質を用いて作られる基材はコートさ
れているかまたは非コートでありえ、そして誘導されて
いるか（例えば、反応性官能基を含むように修飾され
る）または誘導されていない。好ましくは、基材は、基
材表面のあらゆる予めの活性化なしにカルボキシル官能
表面グラフトマトリックスが直接カップリングされうる
ポリウレタンである。
【００３０】表面グラフト化を用いて、管、シート、棒
および適切な形態の製品を含むあらゆる形状または形態
の基材を修飾することができる。好ましくは、基材は多
くの医学装置に使用されるバイオ分子であり、例えば血
管グラフト、大動脈グラフト、動脈、静脈、または血
管、血管ステント、透析膜、チューブ、または接続器、
血液酸素供給チューブまたは膜、超濾過膜、大動脈内バ
ルーン、血液バッグ、カテーテル、縫合糸、柔軟かまた
は堅い組織人工器官、合成人工器官、人工心臓弁、組織
接着剤、心臓ペースメーカー導線、人工器官、気管内チ
ューブ、目のレンズ、例えばコンタクトまたは眼内レン
ズ、血液運搬器具、失語症（apheresis）装置、診断用
および監視用カテーテルおよびセンサー、バイオセンサ
ー、歯科装置、薬剤送達システム、またはあらゆる種類
の体内移植物である。
【００３１】アクリル酸のポリマー表面グラフト化は、
次に一つ以上のバイオ分子を共有カップリングして表面
グラフトマトリックスを封じるために使用される一つの
好ましい態様である。表面グラフトマトリックスは、グ
ラフトマトリックスの後の操作に許容される比でモノマ
ーアクリル酸とアクリルアミドを表面グラフト化するこ
とにより形成するのが好ましい。典型的には、十分なア
クリル酸（または他のカルボキシル官能モノマー）を存
在させて表面グラフトマトリックスの透過性を低下させ
る機構を干渉することにより、表面グラフトマトリック
スの外部部分内の大多数のバイオ分子の固定化に備える
べきである。好ましくは、アクリル酸を用いて、表面グ
ラフトマトリックスを調製するために用いられるモノマ
ーの全重量の約20-100％の量で表面グラフトマトリック
スを調製する。より好ましくは、アクリル酸は約50-90
％、そしてもっとも好ましくは約65-75％の量で使用す
る。これらの重量百分率は、他のカルボキシル官能モノ
マーにも適用可能である。
【００３２】カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を含まない他
のビニル官能モノマーの表面グラフトマトリックスへの
取り込みは可能であるが、表面グラフトマトリックスの
外部部分内への大多数のバイオ分子の隔離に備えて、表
面グラフトマトリックスの透過性を低下させる機構を干
渉する範囲に限定される。さまざまなビニル官能モノマ
ーを取り込んで、共重合表面グラフト、例えばアクリル
アミド（Ａａｍ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタク
リルアミド（ＡＰＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタク
リレート（ＨＥＭＡ）、および２−アクリルアミド−２
−メチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）を形成するこ
とができる。アクリルアミドは、その構造および分子量
がアクリル酸のそれらに近いため、アクリル酸モノマー
に加えて取り込まれる最も好ましいモノマー化合物であ
る。
【００３３】以下の実施例に例示されるとおり、基材表
面への表面グラフトマトリックスの共有カップリングの
後（酸性媒体中で実施されてもされなくてもよい）、低
ｐＨ浸潤法を用いて、所望の不透過性を有する表面グラ
フトマトリックスを生成して、表面グラフトマトリック
スの外部部分内での大多数のバイオ分子の固定化に備え
る。低ｐＨ溶液中に表面グラフトマトリックスを浸潤す
ることにより、表面グラフトマトリックス内でのカルボ
キシル酸ダイマーの形成およびポリマー内架橋が提供さ
れる。酢酸ダイマーの結合強度は、ポター（Potter，J
r）ら、J．Phys．Chem.，59，250-254（1955）に開示さ
れるとおり、55-60kJ/モルにほぼ等しい。これは、ポリ
（カルボキシル酸）グラフトマトリックスとのポリマー
内架橋が顕著な強度になることを示す。ポリマー内架橋
の形成は、表面グラフト物質の明白な粘着感により特徴
付けられる。この粘着感は、一般的に表面グラフトマト
リックスの粘着力を示唆する。このポリマー内架橋は、
大きな（ポリカチオン性でさえ）化合物に対する中間サ
イズの表面グラフトマトリックスへの透過性／接近性を
低下させる。
【００３４】表面グラフトマトリックスの外部部分の大
多数のバイオ分子の共有カップリングの次の工程は、表
面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨにおいて
も実施される。これにより、主要バイオ分子の表面層、
即ち、さやが形成されて実質的に表面グラフトマトリッ
クスを包むようなバイオ分子の固定化をもたらす。これ
はさらに、次にインビボ放出するための薬剤による表面
グラフトマトリックスのより完全な装填を許容する。浸
潤法およびバイオ分子カップリング法は連続して実施さ
れるのが好ましいが、それらは、同時にも実施できる。
【００３５】表面グラフトマトリックスのｐＫａ値は、
アジーズら（Azzez）ら、J．Appl．Polym．Sci.，58，1
741-1749（1995）の方法によりFTIR分析を通して測定さ
れうる。この方法を用いると、100％アクリル酸グラフ
トマトリックスのｐＫａは6.3であり、これはアクリル
酸／アクリルアミドコポリマーヒドロゲル上でパーク
（Park）ら、Pharm．Res.，4，457-464（1987）により
開示された4.9-6.7の発見に基づく。ｐＫａ値は一般的
には、環境のイオン強度およびコポリマー中のアクリル
酸画分に依存する。典型的には、イオン強度の増加はｐ
Ｋａの低下をもたらすが、アクリル酸画分の増加はｐＫ
ａの増加をもたらす。
【００３６】典型的には、表面マトリックスを処理して
透過性を低下させ、そしてバイオ分子が付加される溶液
のｐＨは約5.5を越えない。好ましくは、ｐＨは約５を
越えず、そしてより好ましくは、約4.5を越えない。好
ましくは、ｐＨは少なくとも約２であり、そしてより好
ましくは、少なくとも約３である。いくつかの特定の溶
液のｐＨ値は以下に示す実施例に関連して記載される。
【００３７】特定すれば、本発明の方法は、酸性ｐＨ好
ましくは、少なくとも5.5を越えないｐＨにおいて基材
への共有相互作用を通してカルボキシル官能モノマーを
表面グラフトし；表面グラフトマトリックスのｐＫａよ
り大きいｐＨ（典型的には、中性ｐＨ）を有する水性溶
液中でその上の表面グラフトマトリックスで基材を洗浄
することにより遊離のモノマー、オリゴマーまたはポリ
マーを除去し；表面グラフトマトリックスのｐＫａより
大きいｐＨを有する溶液中でその上の表面グラフトマト
リックスで基材を浸潤し；そして、表面グラフトマトリ
ックスのｐＫａより大きいｐＨを有する溶液中で表面グ
ラフトマトリックスの外部部分中の大多数のバイオ分子
を共有カップリングすることを含むのが好ましい。
【００３８】本発明の方法および医学装置は、以下の非
限定実施例に関して記載される。
【００３９】実施例 材料 ポリウレタン（PU）フィルム材料は、Medtronic Promeo
nによる2363-55D PELLETHANE樹脂（Dow Chemical，Midl
and，MI，米国）から作成した。
【００４０】硝酸セリウム（IV）アンモニウム、硝酸
（65％）、リン酸一ナトリウム一水和物、リン酸二ナト
リウム、塩化ナトリウム、およびアジ化ナトリウムは、
Merck-Schunchardt（Darmstadt，ドイツ）から得た。ア
クリル酸、MES一水和物、酒石酸二ナトリウム、N-ヒド
ロキシサクシミド（NHS）、3-エチル-1-（ジアミノプロ
ピル）−カルボジイミド（EDC）、および炭化水素ナト
リウムは、Aldrich Chemie（Bornem，ベルギー）から得
た。アクリルアミド（99＋％；電気泳動グレード）は、
Acros Chimica（Geel，ベルギー）から得た。コラーゲ
ン（タイプＩ；ウシ皮膚由来）、および2,4,6-トリニト
ロベンゼンスルホン酸（TNBS；１Ｍ水溶液）は、Fluka
（Buchs，スイス）から得た。クマジーブルーは、Pierc
e Europe BV（Oud Beijerland，オランダ）から得た。
コラゲナーゼ（EC 3.4.24.3；クロストリジウムヒスト
リツカム由来；タイプIA，550ユニット/mg固体）、およ
びTris-HClは、Sigma Chemie（Bornem，ベルギー）から
得て；四硼酸二ナトリウム１０水和物は、Sigma Chemie
（Bornem，ベルギー）から；トルイジンブルーＯ染料は
Sigma Chemieから；ポンソーＳ染料はSigma Chemieか
ら；ＳＤＳはSigma Chemieから；そして硫酸ゲンタマイ
シンはSigma Chemieから。
【００４１】アクリル酸は慣用の蒸留法により精製し
た。他のすべての試薬は試薬グレードまたはそれ以上で
あるさらに精製せずに用いた。
【００４２】リン酸バッファー塩（PBS）は、0.0085M N
a2HPO4，0.0015M NaH2PO4・H2Oおよび0.15M NaCl；pH＝
7.4から調製した。
【００４３】試験方法 本明細書にて論じられるすべてのフーリエ変換赤外線
（FT-IR）分析は、水平ＡＴＲ装置に付随したBioRad Di
gilab FTS-60分光光度計上で実施し；45°の末端面角度
でゲルマニウム水晶を内部反射要素として用いた。
【００４４】電子顕微鏡により評価されたサンプルは、
Edwards S150B Sputter Coaterを用いて金（２−４nm）
で最初にスパッターコートした。材料の評価は、JEOL J
SM 6400スキャニング電子顕微鏡（SEM）上で15kVで操作
して実施した。
【００４５】すべてのＸ線光電子分光分析（XPS）は、F
isons（VG）表面科学装置M-probesXPS装置を用いて、表
面および材料分析センター（CSMA社、Manchester，英
国）において実施し、400μm×1000μmの楕円スポット
サイズに焦点を合わせた200W単色化されたALKαＸ線を
用いてテイクオフ角度（TOA）を変更した。C 1s，O 1s
およびN 1s領域のサーベイスキャン分析および高解像分
析を記録した。すべてのスペクトルは、285.0 eV結合エ
ネルギーにおけるC 1sピークを基準とする。組成表は、
ピーク領域測定そして続くスコフィールド感度因子の使
用ににより各々の表面に関して誘導された。高解像デー
タは、装置ソフトウエアを用いるピーク合成の前に、直
線バックグラウンド減法に供された。
【００４６】フライト（Flight）二次イオン質量分析時
間（ToF-SIMS）のスペクトルは、ポシェンライダー（Po
schenreider）デザインに基づき且つパルスされた液体
金属イオン源を付随するVG IX23S装置を用いて獲得され
た。30keV Ga+の初期イオンビームは、表面法面（surfa
ce normal）に対して入射角38°で用いた。二次イオン
は、サンプルバイアスを適用することにより分析のため
に５ keVに加速した。各サンプルに関して、ToF-SIMS研
究の結果として分析された表面が事実上損傷されないよ
うに、静止SIMSに関する２×1011イオンcm-2を越えない
全初期イオン線量を用いてポジティブおよびネガティブ
両方の二次イオンスペクトルを回収した。Edwards 5150
Bスパッターコーターを用いてサンプルを金でスパッタ
ーコートした後（２−４nm）、２ kVで操作されたJEOL
JSM 6301-F Field-Emission-GunSEMを用いてフィールド
放射ガンスキャニング電子顕微鏡（FEG-SEM）試験を実
施した。
【００４７】実施例１ 表面グラフトマトリックスの調製 セリウムイオンで誘導された表面グラフトの前に、イソ
プロピルアルコール（IPA）中で15分間、押出されたPEL
LETHANE 55Dポリウレタンフィルムを超音波洗浄した。
直後に、IPA洗浄されたサンプルを強制循環オーブン中
で50-60℃において約５分間乾燥した。FT-IR調査から、
15分間のIPA処理は、工程の最初から存在する、例えば
ビス−ステアラミドワックス等のグラフト工程を妨害す
るかもしれないあらゆる表面汚染物を除去するのに十分
であることが示された。
【００４８】ところで、水性グラフト溶液は、40重量％
のアクリル酸モノマー濃度（100重量％アクリル酸）、
６mMの硝酸セリウムアンモニウム（CAN）および0.06Ｍ
硝酸（HNO3）からなるように調製された。グラフトの前
に、グラフト溶液を約２分間減圧下（18 mm Hg±５ mm
Hg）に暴露することにより処理して、過剰な空気を除去
した。
【００４９】グラフト化されたサンプル（10×１cmスト
リップ）は、適当な体積（25-30ml）のグラフト溶液中
に、洗浄されて乾燥されたサンプルを入れることにより
調製された。グラフトは、15-20分間30℃において溶液
を撹拌しながら続けられた。
【００５０】グラフト後、サンプルを脱イオン（DI）水
で洗浄してグラフト工程を停止すると同時に、形成され
た表面グラフトマトリックスを洗浄した。リン酸バッフ
ァー塩（PBS）溶液（pH＝7.4）中で、16-18時間、50-60
℃にて、徹底したグラフトサンプルの洗浄を実施した。
ダイマーの形成を減じるために、アクリル酸モノマーの
みで表面グラフトされた55D PELLETHANEサンプルを0.1
Ｍ酒石酸溶液（酒石酸二ナトリウム）中に、pH＝3.0に
緩衝して（グラフトマトリックスのｐＫａよりも顕著に
低い）、４時間室温にて浸潤した。
【００５１】カルボキシル酸ダイマーの形成は、FT-IR
分光計により確認された。２つのピークが重要である：
約1560nmに位置するイオン化状態［ＣＯＯ-］のカルボ
キシル酸を表すピーク；および、約1700nmに位置するダ
イマー形状のカルボキシル酸を表すピーク。拡大された
ピーク強度およびpH＝3.0（＜＜ｐＫａ）において処理
された約1700nmにおけるピーク領域は明らかであり、ダ
イマー形成を示唆する。
【００５２】Ｘ線光電子分光測定（X-Ray Photoelectro
n Spectroscopy：ＸＰＳ）手段による表面分析により、
表面の1.5から６nmの最上層の定量性要素分析が可能に
なる。ＸＰＳからは、ｐＨに依存したカルボキシル酸の
化学状態の相違が確認された。以下の表において、AA-
グラフト55D（100重量％アクリル酸）のＸＰＳ分析の結
果を示す。
【００５３】
【表１】表１ ： ＸＰＳによる表面組成（原子％） サンプル 炭素 窒素 酸素 ナトリウム AA-グラフト55D ６９．２ １．５ ２４．７ ４．６ サンプル 炭素 窒素 酸素 ナトリウム （pH＞pKa） AA-グラフト55D ７１．１ ０．４ ２８．５ −−− （pH＜pKa）
【００５４】
【表２】表２ ： ＸＰＳによる炭素の化学状態（％） サンプル Ｃ−Ｃ Ｃ−Ｎ Ｃ−Ｏ ＣＯＯＸ（イオン化） ＣＯＯＨ AA-グラフト55D ７３.２ −− ９.４ １４.９ ２.５ （pH＞pKa） AA-グラフト55D ６９.６ −− ８.３ ０.７ ２１.４
【００５５】ｐＨ＞ｐＫａにおいて、カルボキシル基は
ほぼイオン化される。このことは、ナトリウムの存在
（表１）およびＣＯＯＸ化学状態の存在により（表２）
確認される。イオン化状態において、カルボキシル基は
ダイマーを形成することができず、即ち、該基はグラフ
トマトリックスをぶつるてきに架橋するために必須であ
る。対照的に、ｐＨ＜ｐＫａにおいて、カルボキシル基
は水素化されて、即ちダイマー基を形成することができ
る。この水素化状態はナトリウムの不在（表１）および
ＣＯＯＨ化学状態の優勢により（表２）確認される。
【００５６】論じられたとおり、表面グラフトマトリッ
クスは、物理的な架橋を誘導するために、カルボキシル
酸ダイマーの形成による大きな（ポリカチオン性でさ
え）分子に対する中間サイズに不透過なように作成でき
る。これは、（イオンにより）固定化されうる抗微生物
薬剤ゲンタマイシンの量に対するｐＨの効果を研究した
実験において確認された。
【００５７】強いアニオン性表面グラフトは、ポリカチ
オン性化合物、例えばゲンタマイシンが表面グラフトの
ポリマーマトリックスへの侵入を妨害されうるように操
作できることが観察された。ｐＨが表面グラフトマトリ
ックスのｐＫａより低くなる場合、固定化されうるゲン
タマイシンの量はｐＨ範囲３から４において劇的にゼロ
に低下した。
【００５８】ゲンタマイシン保存溶液は、異なるｐＨ値
において緩衝されるように調製された。典型的には、該
溶液は0.01Ｍの所望のバッファー剤を含み；溶液のｐＨ
は、１Ｎ NaOHまたは１Ｎ HClのいずれかの滴下による
添加により所望のｐＨに調節された。ｐＨ範囲はpH＝３
からpH＝９に及んだ。溶液は以下のとおりに調製され
た。
【００５９】
【表３】 表３ ｐＨ 調 製 ３ ０．０１Ｍ 酒石酸二ナトリウム２水和物＋１Ｎ ＨＣｌ ４ ０．０１Ｍ 酒石酸二ナトリウム２水和物＋１Ｎ ＨＣｌ ５ ０．０１Ｍ ＭＥＳ１水和物＋１Ｎ ＮａＯＨ ６ ０．０１Ｍ ＭＥＳ１水和物＋１Ｎ ＮａＯＨ ７ ０．０１Ｍ ＭＥＳ１水和物＋１Ｎ ＮａＯＨ ８ ０．０１Ｍ 四硼酸二ナトリウム１０水和物＋１Ｎ ＨＣｌ ９ ０．０１Ｍ 四硼酸二ナトリウム１０水和物＋１Ｎ ＨＣｌ
【００６０】ゲンタマイシンを含まない対応バッファー
溶液にグラフト表面サンプルを浸潤した後、表面グラフ
トサンプルはゲンタマイシンを装填して装填されたゲン
タマイシンの量を測定した。サンプルの浸潤前と後のゲ
ンタマイシン含有量の違いを測定して、サンプル中に装
填されるゲンタマイシン量の測定値として用いた。
【００６１】ゲンタマイシン溶液は0.1Ｍ硼酸溶液（0.1
Ｍ 四硼酸二ナトリウム１０水和物、pH＝9.2）の添加に
よりpH＝９に調節し、そのあと、25μlの0.03M 水性TNB
Sをサンプル溶液mlあたり加えた。TNBS誘導化反応は25-
30分間室温において進行させ、そのあと、415nmにおけ
る吸光を測定したが、595nmを基準波長として用いた（B
ioRadモデル3550、96ウエルマイクロプレート読取り
機、Veenendaal，オランダ）。
【００６２】上記示されたとおり、ｐＨが表面グラフト
マトリックスのｐＫａより低い場合は、固定化されうる
ゲンタマイシンの量をｐＨ３から４において劇的に低下
させた。
【００６３】実施例２ 表面グラフトマトリックスへのコラーゲンの共有固定化 実施例１に論じられるとおりに、アクリル酸モノマーを
用いて55D PELLENTHANEポリウレタンサンプルを表面グ
ラフトした。次に、表面グラフトサンプルは４時間室温
においてpH＝3.0に緩衝された0.1Ｍ酒石酸溶液（酒石酸
二ナトリウム）に浸潤した。DI水による３回の洗浄後、
サンプルを0.01M EDCおよび0.01M NHS含有バッファー溶
液に浸潤した。カルボジイミド活性化反応を５分間室温
にて実施した。
【００６４】実施例１に論じられるとおりカルモキシル
基のカルボジイミド活性化直後に、サンプルを0.5mg/ml
コラーゲン（タイプＩ）含有バッファー溶液に浸潤し
た。該溶液は、0.02M MESによりpH範囲4.0から4.5の間
に緩衝化された。コラーゲン固定化反応は少なくとも20
時間続けられた。次に、コラーゲン固定化されたをDI
水、DI水中の0.15M NaCl溶液、そして再びDI水で洗浄し
た。サンプルは空気の暴露による包囲条件下で乾燥し
た。
【００６５】コラーゲンの固定化は２つの異なる染色技
術により確認した。TNBS染色はアミン官能基の存在を確
認した。TNBS染色は、１mlの４重量％の水性NaHCO3中に
４mmのディスクを浸潤することにより実施した。この溶
液に１mlの0.5重量％の水性TNBSを加えて、そのあと、
反応を２時間40℃において続けた。最後に、サンプルを
DI水中で大規模に洗浄して乾燥した。同様に表面グラフ
トされたマトリックスであってコラーゲンの固定化に使
用されなかったものを対照として用いた。染料取り込み
の違いは視覚上で明確であった。表面修飾化学を考察す
るに、これらの基は固定化コラーゲンのみに由来しえ
た。
【００６６】クマジーブルー蛋白質も分析道具として用
いて、表面グラフトマトリックスの外部部分中の固定化
コラーゲンの存在を確認した。クマジーブルー染色は、
１mlのクマジーブルー中の４mmディスクを30分間浸潤す
ることにより実施した。そのあと、サンプルはDI水で大
規模に洗浄して乾燥した。同様に表面グラフトされたデ
ィスクであってコラーゲンの固定化に使用されなかった
ものを対照として用いた。染料取り込みの違いは視覚上
で明確であった。
【００６７】さらに、ＳＥＫ分析表面を金でスパッター
コート（２−４nm）する前に、加工された表面はEFG-SE
M（フィールド放射ガンスキャニング電子顕微鏡）を用
いることにより２kVで操作して試験した。押出55D PELL
ETHANEポリウレタン材料は平面の材料である。アクリル
酸でグラフトされた材料は透過性マトリックス様構造を
呈する。次にコラーゲン固定化は、重層された表面層で
この表面マトリックスを覆うらしい。この表面層のベル
ベット様の外観は図４に示される。
【００６８】コラーゲンの固定化を確認するために使用
された他の分析技術はFT-IR分光であった。この技術
は、加工されたサンプルの最上の0.2-１nm表面層の分析
を可能にする。コラーゲン原材料、アクリル酸グラフト
55Dおよびコラーゲン固定化サンプルのFT-IRスペクトル
を比較した。コラーゲン固定化サンプルのスペクトル
は、明らかにアクリル酸グラフトおよびコラーゲン原材
料の両方の特徴を含んだ。ほとんどの特徴は、約1635nm
および1660nmにおけるコラーゲン相関ピークの上昇であ
った。これにより、表面最上層中のコラーゲンの存在が
確認された。
【００６９】ＸＰＳ手段による表面分析は、テイクオフ
角度（TOA）に依存して表面1.5-10nmの最上層定量要素
分析を可能にする。ＸＰＳ分析は35°のターンオフ角度
（TOA）で実施し、約3.0nm分析深度を考慮した。これら
分析の結果を以下の表４−７に示す。
【００７０】
【表４】表４ ： ＸＰＳによる表面組成（原子％） サンプル 炭素 酸素 窒素 シリコーン 基準コラーゲン ６９．１ １７．５ １１．７ １．８ 固定化された ６７．９ １８．９ １１．８ １．４ コラーゲン
【００７１】
【表５】表５ ： ＸＰＳによる炭素の化学状態（％） 官 能 基 基準コラーゲン 固定化されたコラーゲン Ｃ−Ｃ ４７ ４８ Ｃ−Ｎ ２３ ２４ Ｃ−Ｏ １２ １１ Ｎ−Ｃ＝Ｏ １３ １７ Ｏ−Ｃ＝Ｏ ５ −−
【００７２】
【表６】表６ ： ＸＰＳによる酸素の化学状態（％） 官 能 基 基準コラーゲン 固定化されたコラーゲン Ｃ＝Ｏ ３９ ３５ ＮＨ−Ｃ＝Ｏ ３８ ３８ Ｃ−ＯＨ １７ ２３ Ｈ2Ｏ ６ ４
【００７３】
【表７】表７ ： ＸＰＳによる窒素の化学状態（％） 官 能 基 基準コラーゲン 固定化されたコラーゲン ＮＨ−Ｃ＝Ｏ ７０ ７７ −Ｃ−ＮＨ−Ｃ− ３０ ２３
【００７４】これらの結果において示唆されるとおり、
ＸＰＳは、コラーゲンが首尾よく表面グラフトマトリッ
クスにカップリングされたことを示した。固定化された
コラーゲンおよびコラーゲン基準のスペクトルが極めて
類似しているのは、上記表のとおりである。このこと
は、表面部分（３nm）が主としてコラーゲンからなるこ
とを示し、図２に示された表面モデルが正確であること
を確証する。
【００７５】テイクオフ角度（ＴＯＡ）の変更により分
析深度は変更可能であり、そして即ち、コラーゲン上層
の厚さに関するより多くの情報を得ることができる。以
下の表において、表面の組成並びに誘導化された化学官
能基が分析深度の函数としてのコラーゲン固定化サンプ
ルを示す。
【００７６】
【表８】表８ ： ＸＰＳによる表面組成（原子％） ＴＯＡ 分析（深度Å） 炭素 窒素 酸素 シリコーン １５° １５ ７１．４ ９．１ １７．３ ２．２ ３５° ３０ ６７．９ １１．８ １８．９ １．４ ９０° ７０ ６４．９ １３．６ ２０．７ ０．７
【００７７】主な変化は７nm表面上層において検出され
た。酸素および窒素が共に外部表面に対し、特に３nm深
度外部から減少し、窒素濃度の低下はより険しい。
【００７８】以下の表においては、誘導化された化学官
能基を示す。もっとも外側の表面の炭素は、Ｃ−Ｃ，Ｃ
−ＨおよびＣ−Ｏ（Ｈ）結合中に豊富である。窒素はＣ
−ＮＨ−Ｃ結合中に豊富であり、そして酸素はＣ−ＯＨ
結合中に豊富である。このことは、コラーゲンのアミノ
酸プロリンおよびヒドロキシプロリンが最も外部の表面
において増加した濃度で存在するらしいことを示唆す
る。後者の観察は、コラーゲンの固定化がコラーゲン分
子の再配向を伴うことを示唆する。
【００７９】
【表９】表９ ： ＸＰＳ分析に由来する炭素の化学状態（％） 分析深度（Å） Ｃ-Ｃ/Ｃ-Ｈ Ｃ-Ｎ Ｃ-Ｏ Ｎ-Ｃ＝Ｏ Ｏ-Ｃ＝Ｏ １５ ５３ １８ １４ １５ −− ３０ ４８ ２４ １１ １７ −− ７０ ４１ ２２ １６ １７ ５ 基準コラーゲン ４７ ２３ １２ １３ ５
【００８０】
【表１０】表１０ ： ＸＰＳ分析に由来する酸素の化学状態（％） 分析深度（Å） Ｃ＝Ｏ ＮＨ-Ｃ＝Ｏ Ｃ-ＯＨ Ｈ2Ｏ １５ ２１ ３６ ３６ ６ ３０ ３５ ３８ ２３ ４ ７０ ３８ ３７ ２１ ４ 基準コラーゲン ３９ ３８ １７ ６
【００８１】
【表１１】表１１ ： ＸＰＳ分析に由来する窒素の化学状態（％） 分析深度（Å） ＮＨ-Ｃ＝Ｏ -Ｃ-ＮＨ-Ｃ- １５ ７７ ２３ ３０ ７７ ２３ ７０ ９２ ８ 基準コラーゲン ７０ ３０
【００８２】試験は水の深度の存在をともかく示した。
水の絶対濃度は深度により不変のままらしいことから、
コラーゲン構造の欠くことのできない部分であることが
示される。カルボキシル官能基は60Å以下で顕著にな
り、コラーゲン基準物質は最も深い分析深度即ち70Åに
おけるコラーゲンコーティング上に見いだされるのと類
似のカルボキシル官能基濃度を示した。さらに分析深度
を増加させると、コラーゲンとポリ（アクリル酸）鎖の
ブレンドからなる中間層は主要なアクリル酸ベースの表
面グラフトマトリックスより優ることが期待される。
【００８３】上記ＸＰＳ研究の記載結果は図２に示され
た表面モデルと完全に一致する。この研究は、少なくと
も70Åの明白なコラーゲン上層の存在を証明した。60Å
の深度においてはカルボキシル官能基の濃度は進歩的に
増加し始めたことから、深度の増加に伴い、コラーゲン
層はその完全性を損失し始め、そして表面グラフトマト
リックスを形成するコラーゲンとポリ（アクリル酸）ブ
レンドへとシフトすることが期待される。表面グラフト
マトリックスにおける幾つかの深度において、表面グラ
フトマトリックス内において実質的にはコラーゲンが見
いだされないことが期待される。
【００８４】上記表面分析技術に加えて、高質量解析の
タイムオブフライトの二次イオン質量分光測定（Time-o
f-Flight Secondary Ion Mass Spectrometry：ToF-SIM
S）を用いて、加工されたコラーゲンを固定化したサン
プルの表面の調査もした。ToF-SIMSにおいては、サンプ
ルの表面はエネルギー粒子の初期ビーム、通常はイオン
を浴びせられる。これにより、ポジティブおよびネガテ
ィブ電荷の原子種および分子種を含む二次粒子の範囲の
放射がもたらされる。これらの二次イオンは次に質量分
析されて要素に関する情報および詳細な化学構造の情報
を提供する。
【００８５】サンプルのスペクトルがＮ含有シグナルの
豊富な配列を示したことから、ToF-SIMS試験の結果はコ
ラーゲン上層の存在も確証した。非特異的ペプチド／蛋
白質の特性に加えて、スペクトルは特定のアミノ酸残基
のより特徴的なｎ含有シグナルの豊富な配列を示す。コ
ラーゲン上層はコラーゲン基準のものとは異なる最外部
表面の化学を示した。Ｎ含有種は明らかに存在するが、
これらはコラーゲン基準に比してコラーゲンコーティン
グに関する相対的に高い比率のＣ／ＨおよびＣ／Ｈ／Ｏ
含有種であるらしい。このことは、不完全なコラーゲン
上層または極めて薄いコラーゲン上層の何れか、または
固定化によるコラーゲン分子の幾つかの再配向を示す。
【００８６】ＸＰＳとToF-SIMSの間のオーバーラップ
は、アミノ酸残基プロリンおよびヒドロキシプロリンが
表面において増加した濃度で存在するという同様の観察
により強調される。
【００８７】実施例３ コラーゲン固定化サンプルのインビボ性能の評価 コラーゲン固定化サンプル（55D-CC）は上記実施例２に
おける記載に従い調製された（100重量％アクリル酸モ
ノマーを用いて表面グラフトマトリックスを調製）。以
下に論じられるとおり、インビボ性能を調査し、そして
アクリル酸グラフト55D（55-AA）およびプレイン55Dサ
ンプル（55D）と比較された。
【００８８】生後約３カ月のオスのアルビノのオックス
フォードラット（グロニンゲン大学（Groningen，オラ
ンダ）において育種）をエーテル麻酔した。背部を剃髪
して、70％エタノールで消毒した。６つの皮下ポケット
を、右および左の３つの正中線切り口に対して作成し
た。55D、55D-AAおよび55D-CCのディスク（３mm直径）
を皮下のポケットに移植した。その後、切り口を一つの
縫合糸で閉じた。
【００８９】６匹のラットを用いて、移植から１日、２
日、５日、10日そして３週間および６週間後に屠殺し
た。特定の時間点において、ディスクを回りの組織と共
に注意深く切り出した。全ての切り出された検体は、PB
S（pH7.4）中の２％（v/v）グルタルアルデヒド中に浸
潤固定した。後固定は、PBS中の１％OsO4および1.5％ K
4Fe(CN)6で実施し、次に検体をグレードのアルコールで
脱水してEPON 812（runschwig chemie，Amsterdam、オ
ランダ）に浸した。光分光測定（LM）の前にやや薄いセ
クション（１μm）の評価を準備して１分間トルイジン
ブルーで典型的に染色して、その後、染料を洗い流し
た。
【００９０】結果から、55Dおよび55D-AAに比して、55D
-CCが移植後により強い組織応答を誘発したことが示さ
れた。これにより、２日後および５日後にも観察されう
るマクロファージおよび顆粒球の薄層がもたらされた。
この強いマクロファージおよび顆粒球の反応が免疫反応
ではないことは明白であるが、なぜなら、より遅い時間
点においては材料と組織の間への白血球の顕著な侵入が
観察されなかったからである。
【００９１】増加された細胞反応の最初の効果は不確定
に連続せず、即ち、55D-CCは55Dおよび55D-AAに比して
類似のまたはより薄い組織カプセルを有した。これらの
結果は、体の応答との生物学的相互作用の結果として、
55D-CCがより速い創傷治癒応答を促進することが示され
るかもしれない。55D-CC表面上のフィブリン形成が主要
な役割を演じるらしいことから、55D-CCは凝血を促進す
るらしい。
【００９２】実施例４ ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）とヘパリンの共有固定化 上記論じられたとおり、所望のバイオ分子の大多数は、
表面グラフトマトリックスとバイオ分子の両者と共有カ
ップリングしたリンカー分子を通して主要表面グラフト
マトリックスの外部部分内にカップリングされる、本発
明に関して有用なリンカー分子の例は、例えばアミン官
能ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）またはポリア
リールアミン（ＰＡＬＬＡ）を含む。これらの化合物
は、表面グラフトマトリックス内に大多数のバイオ分子
を固定化するのに有用でありうるペンダントアミン官能
基を含む。
【００９３】この実施例において、ＰＥＩを表面固定化
して表面グラフトま実質的に包囲した。次に、ＰＥＩを
用いて抗−凝血薬剤ヘパリンを表面固定化した。
【００９４】55D PELLETHANEサンプルは、実施例１に論
じられたとおりに100重量％アクリル酸モノマーおよび7
0重量％アクリル酸モノマーおよび30重量％アクリルア
ミドモノマーを用いてアクリル酸モノマーにより表面グ
ラフトした。次に、表面グラフトサンプルをpH＝3.0に
緩衝された0.05Ｍ酒石酸溶液（酒石酸二ナトリウム）に
30分間室温にて浸した。DI水による３回の洗浄後、サン
プルを0.1重量％のPEIおよび0.01ＭのEDC（pH＝４）溶
液に15分間浸した。
【００９５】表面染色技術を施して、ＰＥＩカップリン
グが連続的に実施されるか否かを確認した。アニオン性
染料のポンソーＳ（ＰＳ）の取り込みはＰＥＩの存在を
示唆する。グラフト表面自身を対照として用いた。染料
取り込みの違いは視覚上明らかであった。ＰＥＩが共有
カップリングされたことを確認するために、サンプルは
１重量％水性ＳＤＳに３日間60℃において浸したとこ
ろ、ＰＥＩとＳＤＳの強い相互作用のために、ルーズに
結合したＰＥＩは表面から脱離された。対照の表面はカ
ップリング試薬ＥＤＣおよびＮＨＳの不在下においてＰ
ＥＩに暴露されたところ、この場合において、ＰＥＩの
存在は単純な吸着により考慮されうるのみであった。Ｓ
ＤＳ処理前は２つの材料におけるＰＳの取り込みの違い
は顕著でなかったが、ＳＤＳ処理後は、吸着ＰＥＩを有
するサンプルはそれ以上のＰＳの取り込みを示さなかっ
た。対照的に、共有固定化したＰＥＩを有するサンプル
は初期の染料取り込みから顕著な変化を示さなかった。
【００９６】ＰＥＩカップリングサンプルを１重量％Ｓ
ＤＳおよびDI水で洗浄して吸着ＰＥＩを除去した後、硝
酸により分解された（NAD-）ヘパリン（CARMEDA，Stock
holm，スエーデンから得た）のカップリングを実施し
た。「ＰＥＩでキャップした」サンプルは、１mg/mlのN
AD-ヘパリンおよび１mMのNaCNBH3の0.2Ｍ酢酸バッファ
ー溶液（pH＝4.6）に浸した。反応は、２時間50℃にお
いて実施した。最後に、加工されたサンプルを１Ｍ NaC
lおよびDI水による３回の洗浄により清浄化し、サンプ
ルを空気中で室温にて乾燥した。
【００９７】ヘパリンカップリングの後、代表的なサン
プルをカチオン性染料ツルイシンブルーＯ（ＴＢ）で染
色した。ヘパリンの存在は青色から紫色への異染性シフ
トにより示された。初期グラフトのみは青色を示した
が、ＴＢ暴露後に暗い紫色になり、ヘパリン化表面は明
白な明るい紫色へのシフトを示した。この発色のシフト
はヘパリンの表面カップリングの成功を示唆する。ＰＳ
の取り込みは、明らかにヘパリンカップリングの結果と
して低下し、このことからヘパリンの存在が確認される
と共に、ヘパリンのカップリングが表面のカチオン性を
低下させる。
【００９８】ＳＥＭの分析は、ＰＥＩの大多数が表面グ
ラフトマトリックスの外部部分内への配置を確証した。
加工されたサンプルは１５ｋＶにおいて操作されたＳＥ
Ｍにより試験され、ＳＥＭ分析の前にサンプルは金でス
パッターコートされた。不十分な乾燥法のために引き起
こされたかもしれない検体の損傷のため、幾つかの表面
の欠点が誘発されて初期表面グラフトマトリックスを包
囲するさやを暴露した。表面の欠点において、初期表面
グラフトマトリックスの構造がうまく認識されうる。
【００９９】サンプルはFT-IR分光測定手段によっても
調査された。ＰＥＩ中間層によるヘパリン化は1000-106
0cm-1領域における付加的なピークの出現をもたらし
た。これらのピークはイオウ酸基のＳ−Ｏ範囲の特徴で
あり、この場合、固定化ヘパリン分子を起源とする。15
30-1730cm-1領域において観察された変化は表面固定化
ＰＥＩに帰しうるものであり、例えば1560cm-1のピーク
はアミドのＮ−Ｈの（平面上）ベンドに関する特徴であ
る。
【０１００】さらなる表面の分析がＸＰＳにより実施さ
れた。ヘパリン固定化サンプルはグラフト表面において
顕著なヘパリン濃度を示した。
【０１０１】上記結果から、活性ヘパリンはＰＥＩのさ
やにカップリングしうることが示され、これはインビト
ロバイオアッセイにより確認された。表面グラフトマト
リックスの外部部分内のそれらの位置により、固定化ヘ
パリン分子はより容易に接近可能であり、そして即ち高
められたバイオ活性を示すことが期待される。このこと
は、下層のアニオン性表面グラフトマトリックスの撥水
性に入り示唆され、表面グラフトマトリックス内へのヘ
パリン分子の侵入を阻害する。
【０１０２】実施例５ ＰＥＩ／ヘパリンカップリングサンプルの 表面グラフトマトリックスのゲンタマイシン装填 ＰＥＩ固定化および次のヘパリンカップリングは、表面
グラフト材料の（ポリカチオン性）抗微生物剤ゲンタマ
イシン装填能力に顕著に影響しないことが示された（表
１２）。ゲンタマイシンの装填は、pH6.0に調節された
0.5mg/mlのゲンタマイシン塩基（硫酸ゲンタマイシンと
してSigma Chemie，Bornem，ベルギーから提供された）
の0.01M MESバッファー溶液へのサンプルの浸潤、続く
１Ｎ NaOHの滴下、30分により実施した。DI水で洗浄
後、サンプルは包囲温度における空気への暴露により乾
燥した。
【０１０３】表面グラフトサンプルを装填するために使
用されるゲンタマイシン溶液は装填前と後にそのゲンタ
マイシン含有量を測定するために分析された。これはTN
BSアッセイを用いて実施されたが、その際ゲンタマイシ
ン含有溶液は0.1Ｍ硼酸の添加によりpH９に調節され
て、その後、25μlの0.03Ｍ水性TNBSをサンプル溶液ml
あたり加えた。サンプルの浸潤前と後のゲンタマイシン
含有量の違いを測定して、装填されるゲンタマイシンの
量に関する標準として用いられた。装填されるゲンタマ
イシンの量はμg/cm2として表示されて、以下の表１２
に記録される。
【０１０４】ゲンタマイシンの装填から、固定化された
ＰＥＩの大多数は表面グラフトマトリックスの外部部分
に見いだされ、即ち、ＰＥＩはマトリックス上において
相対的に薄い外部さやを形成したことが示唆された。Ｐ
ＥＩが表面グラフトマトリックスを通して分散したなら
ば、グラフトマトリックスへのＰＥＩ分子の侵入により
表面グラフトマトリックスのネガティブ荷電の多くが中
和されるように、表面グラフトマトリックスがゲンタマ
イシンを装填する能力を減じることが期待される。
【０１０５】
【表１２】表１２ ： 表面グラフトされた場合および表面グラフトされてヘパリン化された 場合の55D PELLETHANEのゲンタマイシンの装填許容面積（mg/cm2）；グラフトマ トリックス組成の効果（ｎ＝３） サンプル グラフトサンプル(PUgraft) グラフト/ヘパリン化サンプル(PUhep) ＸAA＝１ １１３±２４ １０８±１４ ＸAA＝0.7 ３８±７ ２４±５
【０１０６】ゲンタマイシンの放出は、37℃においてリ
ン酸バッファー塩（PBS，pH7.4）中にゲンタマイシン装
填サンプルを浸すことにより実施したが、実験を通じて
体積対表面比率１：１（ml：cm2）を典型的に使用し
た。所望の時間点において、サンプルを溶液から引き出
し、新鮮なPBSに浸した。上記で論じられたTNBSアッセ
イ手段により溶液サンプルのゲンタマイシン含有量を分
析した。
【０１０７】ヘパリンのカップリングはゲンタマイシン
の放出プロフィールに顕著に影響しなかった。最初の破
裂後、約２週間後までゲンタマイシンの放出は進行し
た。
【０１０８】ゲンタマイシンを装填したサンプルのイン
ビトロ抗菌活性を評価した。スタフィロコッカスアウリ
ウスの１株（コードPW230693）を実際の電極関連感染か
ら得て抗菌活性試験に使用した。この株はゲンタマイシ
ン感受性と決定された。
【０１０９】表面グラフトされたヘパリン化55D Pellet
haneサンプルを酸化エチレンに暴露して滅菌した、抗菌
活性は阻害ゾーン試験により測定した。自己感作試験
（isosensitest）寒天プレート（Oxoid Ltd，Hampshir
e，英国）にバクテリアを植菌したが、その際典型的に
は±104のスタフィロコッカスアウリウス/ml塩の懸濁液
を使用した。次に、試験材料を適用して（８mmディス
ク）、ゲンタマイシン装填タブレットであるGenta-neo-
sensitab（Rosco Diagnostica，Taastrup，デンマー
ク）をポジティブコントロールとして用いた。ゲンタマ
イシンを有さない表面グラフトされたヘパリン化サンプ
ルをネガティブコントロールとして用いた。次に寒天プ
レートを一晩37℃においてインキュベートした。次の日
に、プレートをインキュベーターから取り出して各サン
プルの回りのバクテリア不在ゾーンを測定した。バクテ
リアの成長および阻害領域は視覚上で明白であった。
【０１１０】抗菌活性試験の結果は表１３に示す。イン
キュベート終了後、阻害ゾーンを測定したところグラフ
トされたゲンタマイシン装填された（PUGS）に関しては
360mm2であり、そしてグラフト／ヘパリン化およびゲン
タマイシン装填サンプル（PUhep/GS）に関しては350mm2
であった。非装填材料は抗菌活性を示さなかった。
【０１１１】
【表１３】表１３ ： ゲンタマイシン放出材料の抗菌活性試験；グラフト化とグラフト／ヘ パリン化表面の比較（ｎ＝２） サ ン プ ル 阻害の領域（mm2） グラフト（ＰＵgraft） ０ グラフト＋ゲンタマイシン（ＰＵGS） ３６３±２４ グラフト／ヘパリン化（ＰＵhep） ０ グラフト／ヘパリン化＋ゲンタマイシン（ＰＵhep/GS） ３４７±４７ ゲンタ−ネオ−センシタブ（Genta-neo-sensitab）対照 ６１７±６３
【０１１２】当業者には理解されるとおり、本発明は上
記特定の態様および実施例に関連して記載されたが、本
発明はそれらに限定される必要がないこと、および、そ
れら態様、実施例および使用法とは別の莫大な態様、実
施例、使用法、修飾および変更は特許請求の範囲により
包含されることを意図する。各特許および文献の全開示
は引用により本明細書の一部をなす。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、コラーゲンを取り込んだ従来技術の表
面グラフトマトリックスの断面図である。
【図２】図２は、バイオ分子さやをコートした表面グラ
フトマトリックスの断面図である。
【図３】図３は、バイオ分子さやをコートした表面グラ
フトマトリックスの断面図であり、表面グラフトマトリ
ックスは薬剤を装填している。
【図４】図４は、本発明の方法によりコラーゲンをコー
トした表面グラフトマトリックスの表面外観の模写図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミシェル・ヴェルフーヴェン オランダ王国 6621 ベーデー マースト リヒト，パラレルヴェーク 39 (72)発明者 リンダ・エル・キャハラン オランダ王国 6166 カーエー ゲレー ン，エイレガストラート 10 (72)発明者 パトリック・ティー・キャハラン オランダ王国 6166 カーエー ゲレー ン，エイレガストラート 10 (72)発明者 ベネディクテ・フォーアチェ オランダ王国マーストリヒト，アクター・ デ・モーレンズ ７

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ）装置上に位置するカルボキシル基か
    らなる、外部部分を含む表面グラフトマトリックス；お
    よび ｂ）表面グラフトマトリックスに共有カップリングした
    一つ以上のバイオ分子からなるが、但しバイオ分子の大
    多数は表面グラフトマトリックスの外部部分内に位置す
    ることを特徴とする、医学装置。
  2. 【請求項２】 大多数のバイオ分子が表面グラフトマト
    リックスの外部部分の約10nmの範囲内に位置する、請求
    項１記載の装置。
  3. 【請求項３】 バイオ分子が、抗トロンビン剤、抗菌
    剤、抗炎症剤、成長因子、サイトカイン、天然または合
    成蛋白質、ペプチド、アミノ酸およびそれらの混合物か
    らなる群から選択される、請求項１記載の装置。
  4. 【請求項４】 バイオ分子が、コラーゲン、アルブミ
    ン、フィブリノーゲン、ラミニン、ビトロネクチン、フ
    ィブロネクチン、ＲＧＤ含有ペプチド、ヘパリン、硫酸
    ヘパリン、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ），イン
    スリン様成長因子、神経成長因子、インターフェロン
    （ＩＦＮ）、腫瘍ネクローシス因子（ＴＮＦ）、インタ
    ーロイキン、ゼラチン、エラスチン、フィブリン、フォ
    ンワイルブランド因子、硫酸デルマタン、ヒアルウロン
    酸、硫酸デキストランおよびそれらの混合物からなる群
    から選択される、請求項３記載の装置。
  5. 【請求項５】 アクリル酸、メタクリル酸、イタコン
    酸、トランス−桂皮酸、クロトン酸、リノール酸、リノ
    レン酸、マレイン酸、ソルビン酸およびそれらの混合物
    からなる群から選択されるカルボキシル官能モノマーか
    ら表面グラフトマトリックスを調製する、請求項１記載
    の装置。
  6. 【請求項６】 カルボキシル官能モノマーおよびカルボ
    キシル官能基を含まないビニルモノマーから表面グラフ
    トマトリックスを調製する、請求項１記載の装置。
  7. 【請求項７】 アクリル酸モノマーおよびアクリルアミ
    ドモノマーから表面グラフトマトリックスを調製する、
    請求項６記載の装置。
  8. 【請求項８】 さらに、表面グラフトマトリックス中に
    薬剤を含む、請求項１記載の装置。
  9. 【請求項９】 薬剤が、抗微生物剤、抗菌剤、抗凝血
    剤、抗トロンビン剤、血小板製剤、抗炎症剤、生物リガ
    ンドとして機能する染料、ステロイド、酵素、触媒、ホ
    ルモン、成長因子、薬剤、ビタミン、抗体、抗原、核
    酸、ペプチド、ＤＮＡおよびＲＮＡセグメント、および
    それらの混合物からなる群から選択される、請求項８記
    載の装置。
  10. 【請求項１０】 ａ）装置上に位置するカルボキシル基
    からなる、外部部分を含む表面グラフトマトリックス； ｂ）表面グラフトマトリックスに共有カップリングした
    一つ以上のリンカー分子であって、但しバイオ分子の大
    多数は表面グラフトマトリックスの外部部分内に位置し
    ているリンカー分子；および ｃ）リンカー分子に共有カップリングした一つ以上のバ
    イオ分子からなる、医学装置。
  11. 【請求項１１】 大多数のリンカー分子が表面グラフト
    マトリックスん外部部分の約１０ｎｍ内に位置する、請
    求項１０記載の装置。
  12. 【請求項１２】 カップリング前のリンカー分子がアミ
    ン官能化合物である、請求項１０記載の装置。
  13. 【請求項１３】 アミン官能化合物がポリエチレンイミ
    ン、ポリアルキルアミン、およびそれらの混合物からな
    る群から選択される、請求項１２記載の装置。
  14. 【請求項１４】 バイオ分子が、抗トロンビン剤、抗菌
    剤、抗炎症剤、成長因子、サイトカイン、天然または合
    成蛋白質、ペプチド、アミノ酸およびそれらの混合物か
    らなる群から選択される、請求項１０記載の装置。
  15. 【請求項１５】 バイオ分子が、コラーゲン、アルブミ
    ン、フィブリノーゲン、ラミニン、ビトロネクチン、フ
    ィブロネクチン、ＲＧＤ含有ペプチド、ヘパリン、硫酸
    ヘパリン、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ），イン
    スリン様成長因子、神経成長因子、インターフェロン
    （ＩＦＮ）、腫瘍ネクローシス因子（ＴＮＦ）、インタ
    ーロイキン、ゼラチン、エラスチン、フィブリン、フォ
    ンワイルブランド因子、硫酸デルマタン、ヒアルウロン
    酸、硫酸デキストランおよびそれらの混合物からなる群
    から選択される、請求項１４記載の装置。
  16. 【請求項１６】 アクリル酸、メタクリル酸、イタコン
    酸、トランス−桂皮酸、クロトン酸、リノール酸、リノ
    レン酸、マレイン酸、ソルビン酸およびそれらの混合物
    からなる群から選択されるカルボキシル官能モノマーか
    ら表面グラフトマトリックスを調製する、請求項１０記
    載の装置。
  17. 【請求項１７】 カルボキシル官能モノマーおよびカル
    ボキシル官能基を含まないビニルモノマーから表面グラ
    フトマトリックスを調製する、請求項１０記載の装置。
  18. 【請求項１８】 アクリル酸モノマーおよびアクリルア
    ミドモノマーから表面グラフトマトリックスを調製す
    る、請求項１７記載の装置。
  19. 【請求項１９】 さらに、表面グラフトマトリックス中
    に薬剤を含む、請求項１０記載の装置。
  20. 【請求項２０】 薬剤が、抗微生物剤、抗菌剤、抗凝血
    剤、抗トロンビン剤、血小板製剤、抗炎症剤、生物リガ
    ンドとして機能する染料、ステロイド、酵素、触媒、ホ
    ルモン、成長因子、薬剤、ビタミン、抗体、抗原、核
    酸、ペプチド、ＤＮＡおよびＲＮＡセグメント、および
    それらの混合物からなる群から選択される、請求項１９
    記載の装置。
  21. 【請求項２１】 （ａ）医学装置の表面上にカルボキシ
    ル官能基からなる表面グラフトマトリックスを形成し； （ｂ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ
    を有する水溶液で表面グラフトマトリックスを処理し；
    そして （ｃ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ
    を有する水溶液中の表面グラフトマトリックスに一つ以
    上のバイオ分子を共有カップリングするが、但し、大多
    数のバイオ分子は表面グラフトマトリックス内に位置す
    ることからなる、医学装置の表面修飾法。
  22. 【請求項２２】 工程ｂおよびｃの溶液のｐＨが約５．
    ５より大きくない、請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 表面グラフトマトリックスの形成工程
    が、さらに、表面グラフトマトリックスのｐＫａより低
    いｐＨを有する溶液中で表面グラフトマトリックスを形
    成することからなる、請求項２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 さらに、表面グラフトマトリックスの
    ｐＫａより大きいｐＨを有する水溶液中で形成された表
    面グラフトマトリックスを洗浄することを含む、請求項
    ２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 バイオ分子が、抗トロンビン剤、抗菌
    剤、抗炎症剤、成長因子、サイトカイン、天然または合
    成蛋白質、ペプチド、アミノ酸およびそれらの混合物か
    らなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 アクリル酸、メタクリル酸、イタコン
    酸、トランス−桂皮酸、クロトン酸、リノール酸、リノ
    レン酸、マレイン酸、ソルビン酸およびそれらの混合物
    からなる群から選択されるカルボキシル官能モノマーか
    ら表面グラフトマトリックスを調製する、請求項２６記
    載の方法。
  27. 【請求項２７】 カルボキシル官能モノマーおよびカル
    ボキシル官能基を含まないビニルモノマーから表面グラ
    フトマトリックスを調製する、請求項２１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 （ａ）医学装置の表面上にカルボキシ
    ル官能基からなる表面グラフトマトリックスを形成し； （ｂ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ
    を有する水溶液で表面グラフトマトリックスを処理し； （ｃ）表面グラフトマトリックスのｐＫａより低いｐＨ
    を有する水溶液中の表面グラフトマトリックスに一つ以
    上のリンカー分子を共有カップリングするが、但し、大
    多数のリンカー分子は表面グラフトマトリックス内に位
    置し；そして （ｄ）リンカー分子に一つ以上のバイオ分子を共有カッ
    プリングすることからなる、医学装置の表面修飾法。
  29. 【請求項２９】 工程ｂおよびｃの溶液のｐＨが約５．
    ５より大きくない、請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 表面グラフトマトリックスの形成工程
    が、さらに、表面グラフトマトリックスのｐＫａより低
    いｐＨを有する溶液中で表面グラフトマトリックスを形
    成することからなる、請求項２８記載の方法。
  31. 【請求項３１】 さらに、表面グラフトマトリックスの
    ｐＫａより大きいｐＨを有する水溶液中で形成された表
    面グラフトマトリックスを洗浄することを含む、請求項
    ３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 バイオ分子が、抗トロンビン剤、抗菌
    剤、抗炎症剤、成長因子、サイトカイン、天然または合
    成蛋白質、ペプチド、アミノ酸およびそれらの混合物か
    らなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
  33. 【請求項３３】 アクリル酸、メタクリル酸、イタコン
    酸、トランス−桂皮酸、クロトン酸、リノール酸、リノ
    レン酸、マレイン酸、ソルビン酸およびそれらの混合物
    からなる群から選択されるカルボキシル官能モノマーか
    ら表面グラフトマトリックスを調製する、請求項２８記
    載の方法。
  34. 【請求項３４】 カルボキシル官能モノマーおよびカル
    ボキシル官能基を含まないビニルモノマーから表面グラ
    フトマトリックスを調製する、請求項２８記載の方法。
  35. 【請求項３５】 装置上にカルボキシル官能基を有す
    る、表面グラフトマトリックスを含む医学装置に体を接
    触させるが、但し、表面グラフトマトリックスは一つ以
    上のバイオ分子の大多数がカップリングされている外部
    部分を含み、そして装置を最初に体に接触させる際に薬
    剤が表面グラフトマトリックス内に位置する、薬剤送達
    法。
JP9130612A 1996-05-31 1997-05-21 バイオ分子でコートされた表面グラフトマトリックスを有する医学装置 Pending JPH1052488A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/656,614 US5811151A (en) 1996-05-31 1996-05-31 Method of modifying the surface of a medical device
US656614 1996-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1052488A true JPH1052488A (ja) 1998-02-24

Family

ID=24633806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9130612A Pending JPH1052488A (ja) 1996-05-31 1997-05-21 バイオ分子でコートされた表面グラフトマトリックスを有する医学装置

Country Status (6)

Country Link
US (2) US5811151A (ja)
EP (1) EP0809997B1 (ja)
JP (1) JPH1052488A (ja)
AU (1) AU713357B2 (ja)
CA (1) CA2206147A1 (ja)
DE (1) DE69718377T2 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006130007A (ja) * 2004-11-04 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency ハイブリット複合体およびその製造方法、並びにそれを用いた医療用材料
JP2007523705A (ja) * 2004-02-28 2007-08-23 ヘモテック アーゲー 医療用品表面の生体適合性コーティング、方法、および使用
JP2008521476A (ja) * 2004-11-26 2008-06-26 ステントミクス・インコーポレイテッド 化学物質の医療インプラントへのキレート及び結合、作成された医療機器、及び治療への適用
JP2011501984A (ja) * 2007-10-01 2011-01-20 エクソジェネシス コーポレーション 医療デバイスの表面を治療剤でコーティングするための方法およびシステム、ならびにそれによって作製された薬剤溶離医療デバイス
JP2011144482A (ja) * 2010-01-15 2011-07-28 Shinshu Univ 防炎性繊維、防炎性繊維製品及び防炎性膜、並びにその製造方法
JP2012503087A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー リガンドグラフト官能化基材
JP2017523876A (ja) * 2014-08-14 2017-08-24 インスティトゥト、ディンベスティガシオ、ビオメディカ、デ、ベイビッジェ（イディベル）Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄ’Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｄｅ Ｂｅｌｌｖｉｔｇｅ （Ｉｄｉｂｅｌｌ） カスタマイズ可能な医療デバイスを製造するための方法およびその方法によって得られたデバイス
JP2020515699A (ja) * 2017-03-29 2020-05-28 コバロン テクノロジーズ リミテッド コーティング組成物、ポリマーコーティング、および方法

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6007843A (en) * 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US6491965B1 (en) * 1995-11-30 2002-12-10 Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. Medical device comprising glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US6562781B1 (en) * 1995-11-30 2003-05-13 Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. Glycosaminoglycan-antithrombin III/heparin cofactor II conjugates
US7045585B2 (en) * 1995-11-30 2006-05-16 Hamilton Civic Hospital Research Development Inc. Methods of coating a device using anti-thrombin heparin
US6033719A (en) * 1996-04-25 2000-03-07 Medtronic, Inc. Method for covalent attachment of biomolecules to surfaces of medical devices
FR2758990B1 (fr) * 1996-09-19 1999-05-28 Hospal Ind Appareil pour le traitement du sang par circulation extracorporelle et procede de fabrication
EP0860213A3 (de) * 1997-01-03 2002-10-16 Therapol SA Bioaktive Beschichtung von Oberflächen
US6776792B1 (en) * 1997-04-24 2004-08-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Coated endovascular stent
US6146771A (en) 1997-07-01 2000-11-14 Terumo Cardiovascular Systems Corporation Process for modifying surfaces using the reaction product of a water-insoluble polymer and a polyalkylene imine
US6221425B1 (en) * 1998-01-30 2001-04-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device
US6395019B2 (en) 1998-02-09 2002-05-28 Trivascular, Inc. Endovascular graft
JP3936058B2 (ja) * 1998-03-12 2007-06-27 株式会社メニコン コンタクトレンズ用液剤
US6258371B1 (en) * 1998-04-03 2001-07-10 Medtronic Inc Method for making biocompatible medical article
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6596401B1 (en) 1998-11-10 2003-07-22 C. R. Bard Inc. Silane copolymer compositions containing active agents
WO2000027327A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Polymer Biosciences, Inc. Hemostatic polymer useful for rapid blood coagulation and hemostasis
US6340465B1 (en) 1999-04-12 2002-01-22 Edwards Lifesciences Corp. Lubricious coatings for medical devices
US6328762B1 (en) 1999-04-27 2001-12-11 Sulzer Biologics, Inc. Prosthetic grafts
US6309660B1 (en) 1999-07-28 2001-10-30 Edwards Lifesciences Corp. Universal biocompatible coating platform for medical devices
US6159531A (en) * 1999-08-30 2000-12-12 Cardiovasc, Inc. Coating having biological activity and medical implant having surface carrying the same and method
EP2204144B1 (en) * 1999-10-22 2013-04-03 Gmedelaware 2 LLC Facet arthroplasty devices and methods
ATE315368T1 (de) 1999-10-22 2006-02-15 Mark A Reiley Fussgelenksprothese
US6811567B2 (en) * 1999-10-22 2004-11-02 Archus Orthopedics Inc. Facet arthroplasty devices and methods
US8187303B2 (en) * 2004-04-22 2012-05-29 Gmedelaware 2 Llc Anti-rotation fixation element for spinal prostheses
US7674293B2 (en) * 2004-04-22 2010-03-09 Facet Solutions, Inc. Crossbar spinal prosthesis having a modular design and related implantation methods
US8496712B2 (en) 1999-10-22 2013-07-30 Inbone Technologies, Inc. Systems and methods for installing ankle replacement prostheses
US7691145B2 (en) * 1999-10-22 2010-04-06 Facet Solutions, Inc. Prostheses, systems and methods for replacement of natural facet joints with artificial facet joint surfaces
US6673116B2 (en) * 1999-10-22 2004-01-06 Mark A. Reiley Intramedullary guidance systems and methods for installing ankle replacement prostheses
US6974478B2 (en) * 1999-10-22 2005-12-13 Archus Orthopedics, Inc. Prostheses, systems and methods for replacement of natural facet joints with artificial facet joint surfaces
US6733513B2 (en) 1999-11-04 2004-05-11 Advanced Bioprosthetic Surfaces, Ltd. Balloon catheter having metal balloon and method of making same
US8458879B2 (en) * 2001-07-03 2013-06-11 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd., A Wholly Owned Subsidiary Of Palmaz Scientific, Inc. Method of fabricating an implantable medical device
US6936066B2 (en) * 1999-11-19 2005-08-30 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Complaint implantable medical devices and methods of making same
US7195641B2 (en) 1999-11-19 2007-03-27 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Valvular prostheses having metal or pseudometallic construction and methods of manufacture
US6849085B2 (en) 1999-11-19 2005-02-01 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Self-supporting laminated films, structural materials and medical devices manufactured therefrom and method of making same
US7300457B2 (en) 1999-11-19 2007-11-27 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Self-supporting metallic implantable grafts, compliant implantable medical devices and methods of making same
US6379383B1 (en) 1999-11-19 2002-04-30 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Endoluminal device exhibiting improved endothelialization and method of manufacture thereof
US7235092B2 (en) * 1999-11-19 2007-06-26 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Guidewires and thin film catheter-sheaths and method of making same
US6537310B1 (en) 1999-11-19 2003-03-25 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Endoluminal implantable devices and method of making same
US10172730B2 (en) 1999-11-19 2019-01-08 Vactronix Scientific, Llc Stents with metallic covers and methods of making same
US7736687B2 (en) 2006-01-31 2010-06-15 Advance Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Methods of making medical devices
US6726718B1 (en) * 1999-12-13 2004-04-27 St. Jude Medical, Inc. Medical articles prepared for cell adhesion
US6291428B1 (en) 1999-12-20 2001-09-18 The Hospital For Special Surgery Peptides which promote bone-forming cell attraction and adhesion
US6579539B2 (en) 1999-12-22 2003-06-17 C. R. Bard, Inc. Dual mode antimicrobial compositions
US7604663B1 (en) 1999-12-30 2009-10-20 St. Jude Medical, Inc. Medical devices with polymer/inorganic substrate composites
EP1645248B8 (en) * 2000-02-04 2010-06-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Expandable interbody spinal fusion implant having pivotally attached blocker
US6814756B1 (en) * 2000-02-04 2004-11-09 Gary K. Michelson Expandable threaded arcuate interbody spinal fusion implant with lordotic configuration during insertion
US6743253B2 (en) * 2000-02-29 2004-06-01 Biomod Surfaces Polyurethane-sealed biocompatible device and method for its preparation
US7163712B2 (en) 2000-03-03 2007-01-16 Duke University Microstamping activated polymer surfaces
US6444254B1 (en) * 2000-03-03 2002-09-03 Duke University Microstamping activated polymer surfaces
US6695865B2 (en) 2000-03-20 2004-02-24 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Embolic protection device
US6444217B1 (en) * 2000-04-25 2002-09-03 University Of Washington Drug delivery devices, and methods of use
US6451050B1 (en) 2000-04-28 2002-09-17 Cardiovasc, Inc. Stent graft and method
US6520984B1 (en) 2000-04-28 2003-02-18 Cardiovasc, Inc. Stent graft assembly and method
US20030114918A1 (en) 2000-04-28 2003-06-19 Garrison Michi E. Stent graft assembly and method
US9566148B2 (en) * 2000-05-12 2017-02-14 Vactronix Scientific, Inc. Self-supporting laminated films, structural materials and medical devices manufactured therefrom and methods of making same
US20080177310A1 (en) * 2000-10-20 2008-07-24 Archus Orthopedics, Inc. Facet arthroplasty devices and methods
US6783793B1 (en) 2000-10-26 2004-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selective coating of medical devices
WO2002038080A2 (en) 2000-11-07 2002-05-16 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Endoluminal stent, self-fupporting endoluminal graft and methods of making same
US8372139B2 (en) * 2001-02-14 2013-02-12 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. In vivo sensor and method of making same
US7083642B2 (en) * 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US6986772B2 (en) * 2001-03-01 2006-01-17 Michelson Gary K Dynamic lordotic guard with movable extensions for creating an implantation space posteriorly in the lumbar spine
US7118579B2 (en) * 2001-02-04 2006-10-10 Sdgi Holdings, Inc. Instrumentation for inserting an expandable interbody spinal fusion implant
US6896680B2 (en) * 2001-03-01 2005-05-24 Gary K. Michelson Arcuate dynamic lordotic guard with movable extensions for creating an implantation space posteriorly in the lumbar spine
WO2002069891A2 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Michelson Gary K Dynamic lordotic guard with movable extensions for creating an implantation space posteriorly in the lumbar spine and method for use thereof
US6764505B1 (en) 2001-04-12 2004-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable surface area stent
US6660034B1 (en) * 2001-04-30 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent for increasing blood flow to ischemic tissues and a method of using the same
US7862495B2 (en) 2001-05-31 2011-01-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation or drug delivery source with activity gradient to minimize edge effects
US7097645B2 (en) * 2001-06-04 2006-08-29 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic single-lock anterior cervical plate system having non-detachably fastened and moveable segments
EP1404225A4 (en) * 2001-06-04 2009-09-16 Warsaw Orthopedic Inc ANTERIOR CERVICAL PLATE SYSTEM WITH ANCHORING MEANS WITH THE VERTEBRA BODIES, CONNECTION PLATE AND RELATIVE PLACEMENT METHOD
US7186256B2 (en) * 2001-06-04 2007-03-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Dynamic, modular, single-lock anterior cervical plate system having assembleable and movable segments
EP1404243A4 (en) * 2001-06-04 2010-05-19 Warsaw Orthopedic Inc DYNAMIC ANTERIORES CERVICAL PLATE SYSTEM WITH MOBILE SEGMENTS, INSTRUMENTS AND METHOD FOR INSTALLING THEM
US7044952B2 (en) * 2001-06-06 2006-05-16 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic multilock anterior cervical plate system having non-detachably fastened and moveable segments
US7041105B2 (en) * 2001-06-06 2006-05-09 Sdgi Holdings, Inc. Dynamic, modular, multilock anterior cervical plate system having detachably fastened assembleable and moveable segments
US6565659B1 (en) 2001-06-28 2003-05-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent mounting assembly and a method of using the same to coat a stent
US6656216B1 (en) 2001-06-29 2003-12-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Composite stent with regioselective material
US6787179B2 (en) * 2001-06-29 2004-09-07 Ethicon, Inc. Sterilization of bioactive coatings
WO2003008006A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Dempsey, Donald, J. Bioactive surface for titanium implants
AU2002322719A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-17 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US20030055493A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-20 Erin Carpenter Enhancement of stent radiopacity using anchors and tags
US7371258B2 (en) * 2001-10-26 2008-05-13 St. Jude Medical, Inc. Valved prosthesis with porous substrate
NL1019316C2 (nl) * 2001-11-06 2003-05-07 Tno Een vasculaire prothese.
WO2003045461A1 (de) * 2001-11-23 2003-06-05 Feg Textiltechnik Forschungs- Und Entwicklungsgesellschaft Mbh Textiles erzeugnis mit oberflächenmodifikation und entsprechendes verfahren zur oberflächenmodifikation
CA2471994A1 (en) 2001-12-31 2003-07-17 Ares Laboratories, Llc Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US20030161938A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Bo Johnson Composition and method for coating medical devices
US6837903B2 (en) * 2002-03-22 2005-01-04 Clemson University Vascular biomaterial devices and methods
US20030195610A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Herrmann Robert A. Processes for producing polymer coatings through surface polymerization
US7179391B2 (en) 2002-05-24 2007-02-20 Biomet Manufacturing Corp. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US20030205538A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Randel Dorian Methods and apparatus for isolating platelets from blood
US7374678B2 (en) 2002-05-24 2008-05-20 Biomet Biologics, Inc. Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7832566B2 (en) 2002-05-24 2010-11-16 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating and concentrating a component from a multi-component material including macroparticles
US7992725B2 (en) 2002-05-03 2011-08-09 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US20060278588A1 (en) 2002-05-24 2006-12-14 Woodell-May Jennifer E Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7845499B2 (en) 2002-05-24 2010-12-07 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7208594B2 (en) * 2002-06-29 2007-04-24 Aquanova Ag Isoflavone concentrates as well as methods for their production
US7166574B2 (en) 2002-08-20 2007-01-23 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Synthetic heparin-binding growth factor analogs
US8227411B2 (en) * 2002-08-20 2012-07-24 BioSurface Engineering Technologies, Incle FGF growth factor analogs
US7598224B2 (en) * 2002-08-20 2009-10-06 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Dual chain synthetic heparin-binding growth factor analogs
CA2499961C (en) 2002-09-26 2014-12-30 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. High strength vacuum deposited nitinol alloy films, medical thin film graft materials and method of making same
US7537664B2 (en) 2002-11-08 2009-05-26 Howmedica Osteonics Corp. Laser-produced porous surface
US20060147332A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Howmedica Osteonics Corp. Laser-produced porous structure
US7169178B1 (en) 2002-11-12 2007-01-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent with drug coating
US20040220534A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-04 Martens Paul W. Medical device with antimicrobial layer
US7608104B2 (en) * 2003-05-14 2009-10-27 Archus Orthopedics, Inc. Prostheses, tools and methods for replacement of natural facet joints with artifical facet joint surfaces
US20040230304A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-18 Archus Orthopedics Inc. Prostheses, tools and methods for replacement of natural facet joints with artifical facet joint surfaces
US20040230201A1 (en) * 2003-05-14 2004-11-18 Archus Orthopedics Inc. Prostheses, tools and methods for replacement of natural facet joints with artifical facet joint surfaces
DE10328816A1 (de) * 2003-06-21 2005-01-05 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Implantierbare Stimulationselektrode mit einer Beschichtung zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit
US7074238B2 (en) * 2003-07-08 2006-07-11 Archus Orthopedics, Inc. Prostheses, tools and methods for replacement of natural facet joints with artificial facet joint surfaces
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US20050131406A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-16 Archus Orthopedics, Inc. Polyaxial adjustment of facet joint prostheses
JP2007516054A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アドバンスト メディカル オプティクス， インコーポレーテッド 医療用デバイスのための滑性生体適合性被覆剤
US7563324B1 (en) 2003-12-29 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. System and method for coating an implantable medical device
US7414028B1 (en) 2004-02-04 2008-08-19 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Growth factor analogs
US7671012B2 (en) 2004-02-10 2010-03-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Formulations and methods for delivery of growth factor analogs
US7528105B1 (en) 2004-02-10 2009-05-05 Biosurface Engineering Technologies Heterodimeric chain synthetic heparin-binding growth factor analogs
US20060024347A1 (en) * 2004-02-10 2006-02-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive peptide coatings
US20080227696A1 (en) * 2005-02-22 2008-09-18 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Single branch heparin-binding growth factor analogs
EP1725576B1 (en) * 2004-02-20 2010-09-22 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Positive modulator of bone morphogenic protein-2
US7406775B2 (en) * 2004-04-22 2008-08-05 Archus Orthopedics, Inc. Implantable orthopedic device component selection instrument and methods
US7914556B2 (en) * 2005-03-02 2011-03-29 Gmedelaware 2 Llc Arthroplasty revision system and method
US7051451B2 (en) * 2004-04-22 2006-05-30 Archus Orthopedics, Inc. Facet joint prosthesis measurement and implant tools
US20080082171A1 (en) * 2004-04-22 2008-04-03 Kuiper Mark K Crossbar spinal prosthesis having a modular design and systems for treating spinal pathologies
US7553377B1 (en) 2004-04-27 2009-06-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for electrostatic coating of an abluminal stent surface
US20070093833A1 (en) * 2004-05-03 2007-04-26 Kuiper Mark K Crossbar spinal prosthesis having a modular design and related implantation methods
US20060041311A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Mcleer Thomas J Devices and methods for treating facet joints
CA2576636A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-02 Archus Orthopedics, Inc. Adjacent level facet arthroplasty devices, spine stabilization systems, and methods
KR20070101227A (ko) 2004-09-07 2007-10-16 아케믹스 코포레이션 폰 빌레브란트 인자에 대한 앱타머 및 이의 혈전증치료제로서의 용도
US7566701B2 (en) * 2004-09-07 2009-07-28 Archemix Corp. Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics
CA2578046A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Archemix Corp. Aptamer medicinal chemistry
US20060079895A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Mcleer Thomas J Methods and devices for improved bonding of devices to bone
US20060085075A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Archus Orthopedics, Inc. Polymeric joint complex and methods of use
AU2005307005A1 (en) 2004-10-25 2006-05-26 Fsi Acquisition Sub, Llc Crossbar spinal prosthesis having a modular design and systems for treating spinal pathologies
US7632307B2 (en) 2004-12-16 2009-12-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents
US20070088358A1 (en) * 2005-03-22 2007-04-19 Hansen Yuan Minimally Invasive Spine Restoration Systems, Devices, Methods and Kits
US8496686B2 (en) 2005-03-22 2013-07-30 Gmedelaware 2 Llc Minimally invasive spine restoration systems, devices, methods and kits
US8053078B2 (en) 2005-04-11 2011-11-08 Abbott Medical Optics Inc. Medical devices having soft, flexible lubricious coatings
US8257438B2 (en) * 2005-04-12 2012-09-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and devices for preserving motion in an articulating prosthetic disc
US7182783B2 (en) * 2005-04-25 2007-02-27 Sdgi Holdings, Inc. Selectively expandable composite structures for spinal arthroplasty
JP4613867B2 (ja) * 2005-05-26 2011-01-19 ソニー株式会社 コンテンツ処理装置及びコンテンツ処理方法、並びにコンピュータ・プログラム
DE102005032691A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-18 Biotronik Vi Patent Ag Implantat mit immobilisierten Biokatalysatoren
US8048297B2 (en) 2005-08-23 2011-11-01 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for collecting biological materials
US7771590B2 (en) * 2005-08-23 2010-08-10 Biomet Manufacturing Corp. Method and apparatus for collecting biological materials
CN101340935B (zh) 2005-11-14 2013-05-08 拜奥美特3i有限责任公司 于植入物表面上淀积纳米粒子
US8728387B2 (en) * 2005-12-06 2014-05-20 Howmedica Osteonics Corp. Laser-produced porous surface
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US8690957B2 (en) 2005-12-21 2014-04-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone graft composition, method and implant
CA2655168A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Massachusetts Institute Of Technology Medical devices and coatings with non-leaching antimicrobial peptides
WO2007106573A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Archus Orthopedics, Inc. Facet and disc arthroplasty systems and methods
US20070248653A1 (en) * 2006-04-20 2007-10-25 Cochrum Kent C Hemostatic compositions and methods for controlling bleeding
US20070254002A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Sheng-Qian Wu Biocompatible devices coated with activated protein C
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US8567609B2 (en) 2006-05-25 2013-10-29 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
US7820172B1 (en) 2006-06-01 2010-10-26 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Laminin-derived multi-domain peptides
US20070288021A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Howmedica Osteonics Corp. Flexible joint implant
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
EP2046350A4 (en) * 2006-06-22 2011-09-14 Biosurface Eng Tech Inc COMPOSITION AND METHOD FOR DELIVERING AMPLIFIER / CO-ACTIVATOR OF BMP-2 TO ENHANCE OSTEOGENESIS
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8702755B2 (en) * 2006-08-11 2014-04-22 Gmedelaware 2 Llc Angled washer polyaxial connection for dynamic spine prosthesis
JP2010517638A (ja) * 2007-02-02 2010-05-27 トアニエ， インコーポレイテッド 腱および靱帯を修復するシステムおよび方法
TW200840554A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Alcon Inc Coated medical implants and lenses
US8114465B2 (en) 2007-04-02 2012-02-14 Ension, Inc. Process for preparing a substrate coated with a biomolecule
US9693841B2 (en) 2007-04-02 2017-07-04 Ension, Inc. Surface treated staples, sutures and dental floss and methods of manufacturing the same
WO2008127639A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Biomet Biologics, Llc Buoy suspension fractionation system
US8328024B2 (en) 2007-04-12 2012-12-11 Hanuman, Llc Buoy suspension fractionation system
US20090203766A1 (en) * 2007-06-01 2009-08-13 Archemix Corp. vWF aptamer formulations and methods for use
US8133553B2 (en) 2007-06-18 2012-03-13 Zimmer, Inc. Process for forming a ceramic layer
US8309521B2 (en) 2007-06-19 2012-11-13 Zimmer, Inc. Spacer with a coating thereon for use with an implant device
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
WO2009014718A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 Porex Corporation Porous laser sintered articles
US20090117166A1 (en) * 2007-08-15 2009-05-07 David Myung Sequential coupling of biomolecule layers to polymers
US9247973B2 (en) 2007-09-28 2016-02-02 DePuy Synthes Products, Inc. Anti-microbial implant
US8608049B2 (en) * 2007-10-10 2013-12-17 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
US20110230973A1 (en) * 2007-10-10 2011-09-22 Zimmer, Inc. Method for bonding a tantalum structure to a cobalt-alloy substrate
TWI391485B (zh) * 2007-10-31 2013-04-01 Forward Electronics Co Ltd 生物分子固定化之方法
US20090155335A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Semprus Biosciences Corp. Non-leaching non-fouling antimicrobial coatings
US20090149673A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Semprus Biosciences Corp. Synthetic non-fouling amino acids
US20090187256A1 (en) * 2008-01-21 2009-07-23 Zimmer, Inc. Method for forming an integral porous region in a cast implant
EP2240116B1 (en) 2008-01-28 2015-07-01 Biomet 3I, LLC Implant surface with increased hydrophilicity
US20090198286A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-06 Zimmer, Inc. Bone fracture fixation system
PL2259774T3 (pl) 2008-02-27 2013-04-30 Biomet Biologics Llc Sposoby i kompozycje dla wprowadzania antagonisty receptora interleukiny-1
US8337711B2 (en) 2008-02-29 2012-12-25 Biomet Biologics, Llc System and process for separating a material
WO2009128076A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Collplant Ltd. Methods of generating and using procollagen
EP3045123B1 (en) 2008-06-16 2020-04-08 University Of Rochester Compositions comprising a combination of fibroblast growth factor (fgf) analogs with thrombopoietin for use for treating acute radiation syndrome
DE102008040787A1 (de) * 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend ein Hydrogel
DE102008040786A1 (de) * 2008-07-28 2010-02-04 Biotronik Vi Patent Ag Biokorrodierbares Implantat mit einer Beschichtung enthaltend eine wirkstofftragende Polymermatrix
AU2009322136B2 (en) * 2008-12-05 2013-12-19 Semprus Biosciences Corp. Non-fouling, anti-microbial, anti-thrombogenic graft-from compositions
EP2352796A1 (en) 2008-12-05 2011-08-10 Semprus Biociences Corporation Layered non-fouling, antimicrobial, antithrombogenic coatings
US8187475B2 (en) 2009-03-06 2012-05-29 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for producing autologous thrombin
US8313954B2 (en) 2009-04-03 2012-11-20 Biomet Biologics, Llc All-in-one means of separating blood components
US9011800B2 (en) 2009-07-16 2015-04-21 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating biological materials
US8641418B2 (en) 2010-03-29 2014-02-04 Biomet 3I, Llc Titanium nano-scale etching on an implant surface
US8591391B2 (en) 2010-04-12 2013-11-26 Biomet Biologics, Llc Method and apparatus for separating a material
EP2579904A4 (en) 2010-06-09 2015-12-02 Semprus Biosciences Corp NON-CROPPED ANTIMICROBIAL ANTITHROMBOGENIC GRAFT COMPOSITIONS
CA2799639C (en) 2010-06-09 2016-10-04 Semprus Biosciences Corp. Articles having non-fouling surfaces and processes for preparing the same without altering bulk physical properties
AU2011264834B2 (en) 2010-06-09 2015-03-12 Semprus Biosciences Corp. Non-fouling, anti-microbial, anti-thrombogenic graft-from compositions
CN103052364B (zh) 2010-07-30 2015-12-02 诺华股份有限公司 具有富水表面的硅水凝胶透镜
US9861814B2 (en) 2010-12-23 2018-01-09 Medtronic, Inc. Medical electrical lead having biological surface and methods of making and using same
EP2535062A1 (en) * 2011-06-13 2012-12-19 Dentsply IH AB Collagen coated article
EP2717933B1 (en) * 2011-06-13 2019-05-01 Dentsply IH AB Collagen coated article
CN103917899B (zh) 2011-10-12 2018-04-03 诺华股份有限公司 通过涂布制备uv吸收性眼用透镜的方法
US9004682B2 (en) 2011-12-14 2015-04-14 Semprus Biosciences Corporation Surface modified contact lenses
CA2859696C (en) 2011-12-14 2017-03-21 Semprus Biosciences Corp. Silicone hydrogel contact lens modified using lanthanide or transition metal oxidants
EP2791211A4 (en) 2011-12-14 2015-08-05 Semprus Biosciences Corp MULTI-STAGE UV PROCESS FOR CREATING CONTACT LENSES WITH MODIFIED SURFACE
MX2014007203A (es) 2011-12-14 2015-04-14 Semprus Biosciences Corp Proceso de imbibicion para modificacion de superficie de lente de contacto.
US9120119B2 (en) 2011-12-14 2015-09-01 Semprus Biosciences Corporation Redox processes for contact lens modification
US9364896B2 (en) 2012-02-07 2016-06-14 Medical Modeling Inc. Fabrication of hybrid solid-porous medical implantable devices with electron beam melting technology
WO2013142118A1 (en) 2012-03-20 2013-09-26 Biomet 3I, Llc Surface treatment for an implant surface
US9180010B2 (en) 2012-04-06 2015-11-10 Howmedica Osteonics Corp. Surface modified unit cell lattice structures for optimized secure freeform fabrication
US9135374B2 (en) 2012-04-06 2015-09-15 Howmedica Osteonics Corp. Surface modified unit cell lattice structures for optimized secure freeform fabrication
US9642956B2 (en) 2012-08-27 2017-05-09 Biomet Biologics, Llc Apparatus and method for separating and concentrating fluids containing multiple components
EP2890414B1 (en) 2012-08-29 2019-01-16 Cardiac Pacemakers, Inc. Enhanced low friction coating for medical leads and methods of making
WO2014081893A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Cardiac Pacemakers, Inc. Medical electrodes with layered coatings
CN104871036B (zh) 2012-12-17 2019-12-10 诺华股份有限公司 制备改进的uv吸收性眼用透镜的方法
US20140271589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomet Biologics, Llc Treatment of collagen defects using protein solutions
US9895418B2 (en) 2013-03-15 2018-02-20 Biomet Biologics, Llc Treatment of peripheral vascular disease using protein solutions
US10143725B2 (en) 2013-03-15 2018-12-04 Biomet Biologics, Llc Treatment of pain using protein solutions
US10208095B2 (en) 2013-03-15 2019-02-19 Biomet Manufacturing, Llc Methods for making cytokine compositions from tissues using non-centrifugal methods
US9950035B2 (en) 2013-03-15 2018-04-24 Biomet Biologics, Llc Methods and non-immunogenic compositions for treating inflammatory disorders
US9545301B2 (en) 2013-03-15 2017-01-17 Covidien Lp Coated medical devices and methods of making and using same
US9320592B2 (en) 2013-03-15 2016-04-26 Covidien Lp Coated medical devices and methods of making and using same
WO2015009431A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Rarecyte, Inc. Solution and method for adhering suspension components to a substrate
US9668890B2 (en) 2013-11-22 2017-06-06 Covidien Lp Anti-thrombogenic medical devices and methods
EP3078389B1 (en) * 2013-11-28 2020-04-01 Toray Industries, Inc. Antithrombotic material
MY180543A (en) 2013-12-17 2020-12-01 Novartis Ag A silicone hydrogel lens with a crosslinked hydrophilic coating
WO2015172159A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Dci Donor Services, Inc. Tissue graft storage solutions and systems
CN106715101B (zh) 2014-08-26 2019-11-05 诺华股份有限公司 用于在硅酮水凝胶接触镜片上施用稳定的涂层的方法
WO2016089966A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Rarecyte, Inc. Solution and method for adhering suspension components to a substrate
US9789228B2 (en) 2014-12-11 2017-10-17 Covidien Lp Antimicrobial coatings for medical devices and processes for preparing such coatings
JP6788796B2 (ja) * 2015-03-31 2020-11-25 東レ株式会社 抗血栓性金属材料
CN108369291B (zh) 2015-12-15 2021-07-20 爱尔康公司 用于将稳定的涂层施加在硅酮水凝胶接触镜片上的方法
KR102101936B1 (ko) * 2017-10-19 2020-04-17 서울대학교병원 의료용 임플란트 표면 개질용 조성물 및 그에 의해 표면 개질된 의료용 임플란트
US11256003B2 (en) 2017-12-13 2022-02-22 Alcon Inc. Weekly and monthly disposable water gradient contact lenses
CN111569160B (zh) * 2020-05-26 2021-05-11 四川大学 基于重组人源胶原蛋白的多功能支架涂层及其制备方法
US12527669B2 (en) 2021-03-04 2026-01-20 Wright Medical Technology, Inc. Multiaxial modular tibia stems
WO2024006522A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 New York University Synthetic supracrestal dental implant fibers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8701337A (nl) * 1987-06-09 1989-01-02 Sentron V O F Substraat voorzien van een bloedcompatibel oppervlak, verkregen door koppeling aan het oppervlak van een fysiologisch aktieve stof met remmende invloed op de vorming van bloedstolsels en/of in staat om gevormde bloedstolsels af te breken, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het substraat.
US5080924A (en) * 1989-04-24 1992-01-14 Drexel University Method of making biocompatible, surface modified materials
US5344455A (en) * 1992-10-30 1994-09-06 Medtronic, Inc. Graft polymer articles having bioactive surfaces
US5350800A (en) * 1993-01-19 1994-09-27 Medtronic, Inc. Method for improving the biocompatibility of solid surfaces
US5229172A (en) * 1993-01-19 1993-07-20 Medtronic, Inc. Modification of polymeric surface by graft polymerization
US5308641A (en) * 1993-01-19 1994-05-03 Medtronic, Inc. Biocompatibility of solid surfaces

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523705A (ja) * 2004-02-28 2007-08-23 ヘモテック アーゲー 医療用品表面の生体適合性コーティング、方法、および使用
JP2006130007A (ja) * 2004-11-04 2006-05-25 Japan Science & Technology Agency ハイブリット複合体およびその製造方法、並びにそれを用いた医療用材料
JP2008521476A (ja) * 2004-11-26 2008-06-26 ステントミクス・インコーポレイテッド 化学物質の医療インプラントへのキレート及び結合、作成された医療機器、及び治療への適用
JP2011501984A (ja) * 2007-10-01 2011-01-20 エクソジェネシス コーポレーション 医療デバイスの表面を治療剤でコーティングするための方法およびシステム、ならびにそれによって作製された薬剤溶離医療デバイス
JP2012503087A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー リガンドグラフト官能化基材
JP2011144482A (ja) * 2010-01-15 2011-07-28 Shinshu Univ 防炎性繊維、防炎性繊維製品及び防炎性膜、並びにその製造方法
JP2017523876A (ja) * 2014-08-14 2017-08-24 インスティトゥト、ディンベスティガシオ、ビオメディカ、デ、ベイビッジェ（イディベル）Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄ’Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｄｅ Ｂｅｌｌｖｉｔｇｅ （Ｉｄｉｂｅｌｌ） カスタマイズ可能な医療デバイスを製造するための方法およびその方法によって得られたデバイス
JP2020515699A (ja) * 2017-03-29 2020-05-28 コバロン テクノロジーズ リミテッド コーティング組成物、ポリマーコーティング、および方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU713357B2 (en) 1999-12-02
CA2206147A1 (en) 1997-11-30
DE69718377T2 (de) 2003-10-23
DE69718377D1 (de) 2003-02-20
AU2361997A (en) 1997-12-04
US5866113A (en) 1999-02-02
EP0809997A2 (en) 1997-12-03
US5811151A (en) 1998-09-22
EP0809997B1 (en) 2003-01-15
EP0809997A3 (en) 1999-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH1052488A (ja) バイオ分子でコートされた表面グラフトマトリックスを有する医学装置
EP0803257B1 (en) Biomolecule attachment
US5945319A (en) Periodate oxidative method for attachment of biomolecules to medical device surfaces
US5607475A (en) Biocompatible medical article and method
US5728420A (en) Oxidative method for attachment of glycoproteins to surfaces of medical devices
US6143354A (en) One-step method for attachment of biomolecules to substrate surfaces
US5356433A (en) Biocompatible metal surfaces
EP0200574B1 (en) A biomaterial comprising a composite material of chitosan derivative and collagen and a process for the production of the same
AU2010295601B2 (en) Novel heparin entities and methods of use
EP1035871B1 (en) Oxidative method for attachment of glycoproteins or glycopeptides to surfaces of medical devices
US7122356B2 (en) Method for attachment of biomolecules to medical device surfaces
EP0596615A1 (en) Articles having bioactive surfaces
CN113713183A (zh) 一种具有优异长效抗凝血及抗菌抗污性能的生物医用涂层及其制备方法
JPH09164212A (ja) 強化された感染抵抗を有する筋肉内刺激リード
CA2598696A1 (en) Implantable medical articles having laminin coatings and methods of use
CN113304327A (zh) 一种抗凝血的密网支架及其制备方法
JP3694322B2 (ja) 生体適合性医療用製品及び方法
Zhu et al. Covalent immobilization of O-butyrylchitosan with a photosensitive hetero-bifunctional crosslinking reagent on biopolymer substrate surface and bloodcompatibility characterization
JP2002530292A (ja) カップリングしたペプチド
KR20200130780A (ko) 열을 이용한 보형물의 코팅방법
RU2388495C1 (ru) Способ получения тромборезистентных полимерных материалов
CN120459378A (zh) 一种药物递送载体材料及药物递送涂层与其制备方法
JPH09276393A (ja) 人工血管及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040521

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080226

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080519

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20081028