JPH1053521A - 脳内グルタミン酸の活性抑制剤および活性増強剤 - Google Patents

脳内グルタミン酸の活性抑制剤および活性増強剤

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JPH1053521A JP8212838A JP21283896A JPH1053521A JP H1053521 A JPH1053521 A JP H1053521A JP 8212838 A JP8212838 A JP 8212838A JP 21283896 A JP21283896 A JP 21283896A JP H1053521 A JPH1053521 A JP H1053521A
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neurons
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邦夫 鳥居
Takashi Kondo
高史 近藤
Maritsuku Rudananda
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Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan
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Ajinomoto Co Inc
Kagaku Gijutsu Shinko Jigyodan
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 神経伝達物質グルタミン酸の脳内活性を阻害
する薬剤および活性を増強する薬剤を提供する。 【解決手段】 Ｌ−リジンまたはその誘導体、若しくは
Ｌ−アルギニンまたはその誘導体を有効成分とする脳内
グルタミン酸の活性阻害剤と、Ｌ−グリシンまたはその
誘導体を有効成分とする脳内グルタミン酸の活性増強
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、中枢神経系の主
要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の活性抑制
剤および活性増強剤に関するものである。この発明の薬
剤は、各々、脳内グルタミン酸活性の異常に起因する痴
呆やてんかん発作等の各種疾患の予防または治療に有効
である。
【０００２】
【従来の技術とその課題】高度に発達したヒトの運動機
能や精神活動は、百数十億とも言われる膨大な数の神経
細胞（ニューロン）によって形成された複雑な情報伝達
ネットワークによって営まれている。このネットワーク
では、個々の細胞の活動（電気的信号）は、細胞末端の
接合部（シナプス間隙）に放出された神経伝達物質（化
学的信号）を介して標的細胞に伝達される。すなわち、
この神経伝達物質は神経細胞末端の小胞（シナプス小
胞）に蓄えられており、細胞の電気的活動によって脱分
極が生じるとシナプス前膜のカルシウムチャンネルが開
き、流入したカルシウムが神経伝達物質の放出を引き起
こす。シナプス間隙に拡散した伝達物質は、隣接する神
経細胞のシナプス後膜の受容体に到達し、そのナトリウ
ムイオンチャンネルを開くことによって隣接細胞に新た
な電気的活動を発生させる。放出される伝達物質の種類
は情報の性質によって決められており、伝達物質と受容
体との親和性も厳密に規定されているため、特定の情報
がネットワーク内の決められた経路を伝達されることに
なる。
【０００３】神経伝達物質の種類としては、アミン類、
アミノ酸類、神経ペプチド類など多種多様なものが知ら
れているが、近年、アミノ酸系神経伝達物質に属するグ
ルタミン酸が、記憶や運動の情報伝達に重要な役割を果
していることが指摘されるようになってきている。たと
えば、グルタミン酸受容体（ＮＭＤＡ）ε１サブユニッ
トを欠損したマウスでは、海馬での長期増強（一過性の
電気刺激による誘発性細胞発火が長期間持続する現象）
の低下や空間記憶の障害が観察されたことから、グルタ
ミン酸は脳の可塑性と記憶の形成に関与することが示唆
されている（Nature, 1994年１月12日号, p.151 ）。ま
た、代謝性グルタミン酸受容体（mG1uR1）欠損マウスで
は、解剖学的および電気生理学的には大きな違いがない
にも係わらず、異常運動と空間記憶障害が観察されても
いる（Nature, 1994年11月17日号, p.237 ）。
【０００４】さらには、脳内グルタミン酸の記憶、運動
機能等に対する影響を支持する知見として、例えば以下
が知られている。 (1) グルタミン酸を介してシナプス伝達を行う神経は、
海馬体や小脳などの学習や記憶に密接に関連する部位に
多く存在する。 (2) グルタミン酸を伝達物質とするシナプスにおいて、
記憶や学習の基礎過程であるシナプス伝達効率の可塑的
変化が生じる。すなわち、グルタミン酸による入力条件
の一過性の変化により、シナプス後膜において長期増強
や長期抑制といった現象が生じることが知られている。 (3) 両側海馬体を破壊したり、あるいは脳内グルタミン
酸活性を抑えるグルタミン酸受容体 (NMDA受容体) アン
タゴニストを脳室内に持続投与したラットはMorrisの水
迷路における空間学習課題において、水面下に隠れた非
難台の位置を学習することができない (Nature, 1986年
２月27日号, p774) 。
【０００５】これらの知見から、脳内グルタミン酸の活
性低下がニューロンの興奮不足による情報伝達遮断を引
き起し、結果として例えば記憶障害等の痴呆症状を惹起
すること、あるいは、グルタミン酸の過剰な活性が例え
ば運動性ニューロンに作用した場合にはてんかん発作等
の運動障害の原因となることが予想される。従って、不
足したその情報伝達機能を増強し、あるいは過剰な活性
を抑制することによって、それらの疾患を予防もしくは
改善することが可能になるものと期待される。
【０００６】この発明は、以上のとおりの事情に鑑みて
なされたものであって、脳内グルタミン酸の活性抑制剤
および活性増強剤を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、Ｌ−リジンまたはその誘導体を
有効成分とする脳内グルタミン酸の活性抑制剤を提供す
る。また、発明は、Ｌ−アルギニンまたはその誘導体を
有効成分とする脳内グルタミン酸の活性抑制剤を提供す
る。
【０００８】さらにこの発明は、Ｌ−グリシンまたはそ
の誘導体を有効成分とする脳内グルタミン酸の活性増強
剤をも提供する。この発明において、脳内グルタミン酸
の活性抑制とは、グルタミン酸による過剰な興奮性神経
伝達の結果としての細胞異常興奮を抑制する作用であ
り、このような抑制作用を有する薬剤は、例えば、てん
かん発作等の運動障害の予防または治療薬として有効で
ある。
【０００９】また、脳内グルタミン酸の活性増強とは、
グルタミン酸による興奮性神経伝達の不足を増強する作
用であり、このような増強作用を有する薬剤は、例え
ば、細胞興奮の不足による情報伝達遮断を原因とする記
憶障害等の痴呆症状を予防もしくは改善するのに有効で
ある。なお、この発明の発明者等は、アルギニンを有効
成分の一つとする抗痴呆薬を既に特許出願している（特
開平３−２７５６３１号公報）。しかしながら、この先
願発明の抗痴呆薬は脳虚血を原因とする痴呆症状を改善
するための薬剤であって、その作用機序は、脳虚血後の
脳内代謝異常によって過剰に放出される神経伝達物質
（グルタミン酸、アスパラギン酸等）による神経細胞の
壊死を防止するため、神経伝達物質への耐性を神経細胞
に付与することにある。このような耐性付与機能を有す
る物質は、具体的には、酸性フィブロブラスト成長因子
（ａＦＧＦ）であり、アルギニンはこのａＦＧＦ分泌活
性を有する物質の一つとして開示されているに過ぎな
い。従って、この発明の有効成分であるアルギニンは、
上記先願発明におけるアルギニンとはその使用目的にお
いて全く異なったものであり、当然にも、この発明は先
願発明の有効性を否定するものではない。
【００１０】
【発明の実施の形態】この発明の活性抑制剤または活性
増強剤は、その有効成分がアミノ酸（リジンまたはアル
ギニン、若しくはグリシン）またはその誘導体であり、
医薬品または食品添加物として安全に使用することがで
きる。医薬品としては、経口、静注、経腸的に投与する
ことができ、これらの投与経路に応じて適宜な剤形とす
ることができる。投与量は、疾患の種類や症状によって
異なるが、成人１日当たり１〜１００ｇ程度とすること
ができる。
【００１１】なお、上記の各アミノ酸は、公知の方法に
よって合成したものを使用することができ、あるいは市
販されているものを使用することもできる。また、それ
らの誘導体は、アミノ基、カルボキシル基の各種保護基
を持つ類縁体、それらを含めた塩、あるいは縮合物等で
あり、公知の方法によって適宜に調製したものを使用す
ることができる。
【００１２】以下、動物（覚醒ラット）を用いた実験例
を示し、この発明の成分である各アミノ酸の有効性につ
いてさらに詳しく説明する。 ＜実験例＞ （１）方法 覚醒状態のウィスター系ラット（雄）の腹内側視床下部
（ＶＭＨ）から、既報方法 (Nakamura, K. & Ono, T.;
J. Neurophysiol., 55, p.163-181, 1986)に従って細胞
外シングルユニット活動を記録した。具体的には、８本
のガラス製マイクロピペットを束ね、中央のマイクロピ
ペットの先端から１５−２０μｍ突出させた７μｍ径の
炭素繊維によってニューロン活動を記録した。他のマイ
クロピペット５本には、各々、グルタミン酸モノナトリ
ウム (0.05M ; pH8.5)、リジンＨＣｌ(0.05M; pH6.0)、
アルギニン (0.05M ; pH6.0)、グリシン (0.05M ; pH8.
5)、ＮａＣｌ(0.15M) を満たし、適当な極性の１０−９
０ｎＡの電流によるイオン導入法によって任意に放出さ
せた。また、残りの２本のマイクロピペットからは、電
流のバランスをとるために４ＭのＮａＣｌを放出させ
た。各化学物質の投与時間は３０−６０秒とし、ニュー
ロンが化学物質の作用から回復するのに十分な時間間隔
でそれらを放出させた。さらに、検査対象のニューロン
の化学的感受性を評価するために、Ｎａ+ およびＣｌ-
を放出させて電流効果を除去した。
【００１３】化学物質の放出に対してニューロン発火率
が３０％変化した場合を統計的に有意差ありとした。ニ
ューロンの記録部位は組織学的に確認した。 （２）結果 ５０個のＶＭＨニューロンからシングルユニット活動を
記録した。２５個は自発的に発火するニューロンであ
り、残りの２５個がグルタミン酸による誘発性発火を示
した。自発的に発火するニューロンは、グルタミン酸投
与によってさらに興奮したが、リジン、アルギニン、グ
リシンのいずれを投与してもその興奮の程度に変化はな
かった。
【００１４】一方、グルタミン酸誘発性発火ニューロン
では、これらのアミノ酸投与によって図１〜３に示した
ような顕著な変化が観察された。すなわち、図１は、グ
ルタミン酸により発火するＶＭＨニューロンに対するリ
ジン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、グリシン（Ｇ
ｌｙ）の効果を示したシングルユニット活動の記録例で
ある。この例では、矢印ａの時点で、１０ｎＡの電流に
よりグルタミン酸を放出してニューロンを発火させた。
このニューロン発火は、Ｎａ+ およびＣｌ- （７０ｎ
Ａ）によっては変化しなかったが、２０ｎＡの電流によ
る多量のグルタミン酸の投与（矢印ｂ）によって用量依
存的に発火率を増大させた。そして、このようにして増
大したニューロン発火は、リジンの各電流による放出に
よって用量依存的に抑制された。特に、最大放出（４０
ｎＡ）では、顕著な発火抑制が２分間以上持続し、しか
も抑制された発火率はリジン投与前のレベルにまで完全
に回復することはなかった。
【００１５】一方、図２は、グルタミン酸を１０ｎＡの
電流によって連続的に放出させてＶＭＨニューロンの発
火率を一定の水準に維持した場合のリジン、アルギニ
ン、グリシンの効果を観察したシングルユニット記録の
例である。このニューロンの場合には、グリシンの各電
流による放出によっては発火率に変化は観察されなかっ
た。対照としてＮａ+ およびＣｌ- を放出させた場合も
同様であった。これに対して、リジンおよびアルギニン
を放出した場合には、グルタミン酸による誘発性発火は
用量依存的に抑制された。なお、図２の矢印の時点にお
いて２０ｎＡの電流によりグルタミン酸を放出し、発火
率の用量依存的増加を確認した。
【００１６】図３は、リジンおよびアルギニン放出の前
後におけるニューロン発火率変化を経時的に示したヒス
トグラムであり、上段は個々のニューロンについて、下
段はその平均値を示したものである。この図３から明ら
かなように、グルタミン酸によって誘発されたニューロ
ン発火は、リジンおよびアルギミンの投与から２００〜
３００ミリ秒以内にほぼ完全に抑制された。
【００１７】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
よって興奮性神経伝達物質グルタミン酸の過剰活性を抑
制する薬剤および活性不足を増強する薬剤が提供され
る。これによって、グルタミン酸の過状な活性を原因と
するてんかん発作や、あるいはグルタミン酸の活性低下
による痴呆等の疾患を効果的に予防もしくは改善するこ
とが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】グルタミン酸により発火するＶＭＨニューロン
に対するリジン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、グ
リシン（Ｇｌｙ）の効果を示したシングルユニット活動
の記録例である。
【図２】グルタミン酸を１０ｎＡの電流によって連続的
に放出させてＶＭＨニューロンの発火率を一定の水準に
維持した場合のリジン、アルギニン、グリシンの効果を
観察したシングルユニット記録の例である。
【図３】リジンおよびアルギニン放出の前後におけるニ
ューロン発火率変化を経時的に示したヒストグラムであ
り、上段は個々のニューロンについて、下段はその平均
値を示したものである。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｌ−リジンまたはその誘導体を有効成分
    とする脳内グルタミン酸の活性抑制剤。
  2. 【請求項２】 Ｌ−アルギニンまたはその誘導体を有効
    成分とする脳内グルタミン酸の活性抑制剤。
  3. 【請求項３】 Ｌ−グリシンまたはその誘導体を有効成
    分とする脳内グルタミン酸の活性増強剤。
JP8212838A 1996-08-12 1996-08-12 脳内グルタミン酸の活性抑制剤および活性増強剤 Pending JPH1053521A (ja)

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