JPH1053529A

JPH1053529A - 固形製剤

Info

Publication number: JPH1053529A
Application number: JP14955897A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Ito; 弘樹伊藤; Masato Fukuda; 誠人福田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-06
Publication date: 1998-02-24

Abstract

(57)【要約】【課題】コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の
安定な固形製剤を提供する。【解決手段】式【化１】〔式中、ＸはＲ¹−Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換されてい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいア
シル基を示す)、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ²は
水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示
し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を、ｋ
は０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは１〜６の
整数を示す。〕で表されるコリンエステラーゼ阻害作用
を有する化合物またはその有機酸塩およびマンニトール
を含有し、乳糖の配合量がマンニトールの３０Ｗ/Ｗ％
以下である固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、コリンエステラー
ゼ阻害剤、特に老年期痴呆、アルツハイマー病等におけ
る老年期痴呆症治療・予防剤として有用である化合物ま
たはその有機酸塩およびマンニトールを含有する固形製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】社会の高齢化が進む中で、種々の老年期
痴呆治療・予防作用を有する化合物が提案されている。
コリンエステラーゼ阻害剤である天然物のフィゾスチグ
ミンが老年期痴呆症治療・予防作用を有することが見い
出されて〔インターナショナルジャーナルオブクリ
ニカルファーマコロジー，セラピーアンドトキシ
コロジー（International Journal of Clinical Pharma
cology, Therapy andToxicology,）２９巻，No.１，２
３−３７頁(１９９１)等〕以来、種々のコリンエステラ
ーゼ作用を有する異項環化合物が合成され、老年期痴呆
症予防・治療剤として提案されている。老年期痴呆症が
増加する今日、老年期痴呆症治療・予防作用を有する化
合物として、より強い作用を有し、作用時間が長く、し
かも毒性が少い優れた老年期痴呆症治療・予防剤の開発
が常に望まれており、その一つとして優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を有する化合物として、式

【化２】〔式中、ＸはＲ¹-Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン
環を、ｋは０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは
１〜６の整数を示す。〕で表わされる化合物およびその
塩が提案されている（特開平５−１４０１４９号公
報）。上記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩
は、哺乳動物の中枢神経系において、強いコリンエステ
ラーゼ阻害活性を有し、各種健忘誘発作用に対し優れた
抗健忘作用を示し、かつフィゾスチグミンと比較して、
中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離
が極めてよいため、抗健忘作用を示す用量では、痙攣作
用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
徴を有し、経口投与により著効を奏することが、またそ
の急性毒性（ＬＤ₅₀）は１００mg／kg以上である等、医
薬として優れた化合物であることが報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ところが、上記化合物
を医薬品として開発していく過程で該化合物、とりわけ
ベンゾアゼピン誘導体およびその有機酸塩は製剤によっ
ては安定性が悪く、医療分野での通常の保存状態でも、
活性が充分な期間維持できないという製剤上の問題点が
あることが判明した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記化合
物の安定な製剤化を図るべく種々検討を続けた結果、賦
形剤の適切な配合により優れた製剤が得られることを見
出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）
式

【化３】〔式中、ＸはＲ¹-Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン
環を、ｋは０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは
１〜６の整数を示す。〕で表わされるコリンエステラー
ゼ阻害作用を有する化合物またはその有機酸塩およびマ
ンニトールを含有し、乳糖の配合量がマンニトールの３
０Ｗ/Ｗ％以下である固形製剤、（２）乳糖を実質的に
含有しない上記（１）記載の固形製剤、（３）ＸがＲ¹
−Ｎ＜（Ｒ¹は上記（１）記載と同意義を示す）であ
り、ｋとｍとの和が２〜６の整数である上記（１）記載
の固形製剤、（４）Ｒ¹が水素原子、直鎖状もしくは分
枝状Ｃ_1-7アルキル基、Ｃ_7-10アラルキル基またはＣ_2-8
アルキルカルボニル基、Ｒ²が水素原子、またはＣ_1-4ア
ルキル、ハロゲン、ニトロもしくはＣ_1-4アルコキシで
置換されていてもよいＣ_7-10アラルキル基、ｋとｍとの
和が４、ｎが１〜３の整数である上記（１）記載の固形
製剤、（５）化合物（Ｉ）またはその有機酸塩が８−
〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはそのフマル酸塩で
ある上記（１）記載の固形製剤、および（６）コーティ
ングしてなる上記（１）〜（５）のいずれかに記載の固
形製剤に関する。

【０００５】前記式（Ｉ）において、Ｒ¹およびＲ²で示
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭
化水素基」としては、例えば、鎖状、環状、飽和、不飽
和、さらにはこれらの種々の組み合わせからなる炭化水
素基が挙げられる。鎖状飽和炭化水素基としては、例え
ば、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１〜１１（Ｃ_1-11）
のアルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イ
ソプロピル，ブチル，イソブチル，tert−ブチル，ペン
チル，ヘキシル）が挙げられる。鎖状不飽和炭化水素基
としては、直鎖状もしくは分枝状のＣ_2-4のアルケニル
基（例えば、ビニル，アリル，２−ブテニル，イソプロ
ペニル）およびＣ_2-4のアルキニル基（例、エチニル，
２−プロピニル，２−ブチニル，３−ブチニル）が挙げ
られる。環状飽和炭化水素基としては、Ｃ_3-7の単環シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル）およびＣ_8-14の
架橋環式飽和炭化水素基（例えば、ビシクロ［３.２.
１］オクト−２−イル，ビシクロ［３.３.１］ノン−２
−イル，アダマンタン−1−イル）が挙げられる。環状
不飽和炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基な
どが用いられる。

【０００６】また、前記の「炭化水素基」としては、先
に例示した鎖状、環状、飽和、不飽和の炭化水素基の種
々の組み合わせからなる炭化水素基でもよく、例えば、
Ｃ_7-18アラルキル（例えば、トリル，キシリル；ベンジ
ル，フェネチル，フェニルプロピル，フェニルブチル，
フェニルペンチル，フェニルヘキシルなどのフェニル−
Ｃ_1-12アルキル；α−ナフチルメチルなどのα−ナフチ
ル−Ｃ_1-8アルキル)、Ｃ_8-18アリールアルケニル（例え
ば、スチリル，シンナミル，４−フェニル−２−ブテニ
ル，４−フェニル−３−ブテニルなどのフェニル−Ｃ
_2-12アルケニル)、Ｃ_8-18アリールアルキニル（例え
ば、フェネチル，３−フェニル−２−プロピニル，３−
フェニル−１−プロピニルなどのフェニル−Ｃ_2-12アル
キニル)、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-6アルキル（例え
ば、シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シク
ロペンチルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘプ
チルメチル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエチ
ル，シクロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，シ
クロヘプチルエチル，シクロプロピルブチル，シクロブ
チルブチル，シクロペンチルブチル，シクロヘキシルブ
チル，シクロヘプチルブチル，シクロプロピルペンチ
ル，シクロブチルペンチル，シクロペンチルペンチル，
シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチルペンチル，シ
クロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキシル，シクロ
ペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシル，シクロヘ
プチルヘキシル）等が挙げられる。

【０００７】Ｒ¹で表わされる「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、上記の中
でも直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-7アルキル基（例えば、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イ
ソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペンチル，イ
ソペンチル，ヘキシル，ヘプチル）またはＣ_7-10アラル
キル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエチル，フ
ェニルプロピル）などが好ましい。Ｒ²で表わされる
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」としては、上記の中でもＣ_7-10アラルキル（例え
ば、ベンジル，フェネチル，フェニルプロピル）などが
好ましい。Ｒ¹，Ｒ²で表わされる上記の炭化水素は置換
可能な位置に置換基を有していてもよい。Ｒ¹，Ｒ²で表
わされる上記したような鎖状飽和、鎖状不飽和および環
状飽和炭化水素基が有していてもよい置換基としては、
例えばハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素)、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキ
シ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ)、Ｃ_1-4アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ)、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルア
ミノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノ)、環状アミノ
基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ)、モルホリノ、
Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ等のアル
キル部分がＣ_1-4であるアルキルカルボニルアミノ)、Ｃ
_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスル
ホニルアミノ，エチルスルホニルアミノ)、Ｃ_1-4アルコ
キシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル，エト
キシカルボニル，プロポキシカルボニル)、ヒドロキシ
カルボニル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基（例えば、
アセチル，プロピオニル，ブチリル，バレリル，ヘプタ
ノイル)、カルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4アルキル
カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ
−エチルカルバモイル，Ｎ−プロピルカルバモイル，Ｎ
−ブチルカルバモイル)、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロ
ピルスルホニル）等が挙げられ、これらから選ばれた１
ないし５個を有していてもよい。

【０００８】前記式（Ｉ）において環Ａで表わされる
「置換基を有していてもよいベンゼン環」の置換基、Ｒ
¹，Ｒ²で表わされる環状不飽和炭化水素基の置換基とし
ては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル)、ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素)、ニトロ基、シアノ基、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピ
ルオキシ)、Ｃ_1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブ
チルチオ)、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミ
ノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ，Ｎ−エチルアミノ，
Ｎ−プロピルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ,Ｎ−
ジエチルアミノ)、環状アミノ基（例えば、ピロリジ
ノ，ピペリジノ)、モルホリノ、Ｃ_1-4アルキルカルボニ
ルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルア
ミノ，ブチリルアミノ)、アミノカルボニルオキシ基、
モノまたはジＣ_1-4アルキルカルバモイルオキシ基（例
えば、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ，Ｎ−エチルカル
バモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ)、Ｃ_1-4アル
キルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルア
ミノ、エチルスルホニルアミノ，プロピルスルホニルア
ミノ)、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニ
ル，イソブトキシカルボニル)、カルボキシ基、Ｃ_1-6ア
ルキルカルボニル基（例えば、アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，シクロヘキシルカルボニル)、カルバモ
イル基，モノまたはジＣ_1-4アルキルカルバモイル基
（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル，Ｎ−エチルカルバ
モイル，Ｎ−プロピルカルバモイル，Ｎ−ブチルカルバ
モイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチ
ルカルバモイル)、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルス
ルホニル，シクロペンチルスルホニル，シクロヘキシル
スルホニル)、１〜４個の置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイル、フェノキ
シカルボニル、フェニルＣ_1-4アルキルカルバモイル、
フェニルカルバモイル、フェニルＣ_1-4アルキルカルボ
ニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルＣ_1-4アルキ
ルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニルＣ_1-4ア
ルキルスルフィニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニ
ルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ基（それぞれ
のフェニル基またはナフチル基における置換基として
は、例えば上記に例示したようなＣ_1-4アルキル基、Ｃ
_1-4アルコキシ基、塩素，臭素，ヨウ素などのハロゲン
原子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノまた
はジＣ_1-4アルキルアミノ基、ニトロ基、Ｃ_1-4アルキル
カルボニル基などが用いられる。）などが挙げられる。
これら芳香族基の置換の数は１〜３個程度が適当であ
る。

【０００９】Ｒ¹，Ｒ²で表わされる「鎖状、環状、飽
和、不飽和炭化水素基の種々の組み合わせからなる炭化
水素基」の置換基としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基
（例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル)、ハロ
ゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素)、ニ
トロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチ
ルオキシ，イソプロピルオキシ)、Ｃ_1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イ
ソプロピルチオ，ブチルチオ)、アミノ基、モノまたは
ジＣ_1-4アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミ
ノ，Ｎ−エチルアミノ，Ｎ−プロピルアミノ，Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノ，Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)、環状アミノ
基（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ)、モルホリノ、
Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ)、カル
バモイルオキシ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルカルバ
モイルオキシ基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルオキ
シ，Ｎ−エチルカルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシ，Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルオ
キシ)、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロ
ピルスルホニルアミノ)、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プ
ロポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル)、ヒド
ロキシカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基（例
えば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，シクロヘキ
シルカルボニル)、カルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4
アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモ
イル，Ｎ−エチルカルバモイル，Ｎ−プロピルカルバモ
イル，Ｎ−ブチルカルバモイル，Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル，Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル)、Ｃ_1-6アル
キルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチル
スルホニル，プロピルスルホニル，シクロペンチルスル
ホニル，シクロヘキシルスルホニル)、１〜４個の置換
基を有していてもよいフェニル、ナフチル、フェノキ
シ、ベンゾイル、フェノキシカルボニル、フェニルＣ
_1-4アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、フ
ェニルＣ_1-4アルキルカルボニルアミノ、ベンゾイルア
ミノ、フェニルＣ_1-4アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、フェニルＣ_1-4アルキルスルフィニル、フェ
ニルＣ_1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルス
ルホニルアミノ基（それぞれの環状基上の置換基として
は、例えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，イソプ
ロピルなどのＣ_1-4アルキル基、メトキシ，エトキシ，
プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ブチルオキシな
どのＣ_1-4アルコキシ基、塩素，臭素，ヨウ素などのハ
ロゲン原子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上
記のごときモノまたはジＣ_1-4アルキル置換アミノ基、
ニトロ基、上記のごときＣ_1-4アルキルカルボニル基な
どが挙げられる。）などが挙げられる。これらの炭化水
素基の置換の数は１〜５個程度が適当である。

【００１０】Ｒ¹で示される「置換基を有していてもよ
いアシル基」の「アシル基」としては、カルボン酸アシ
ル基（例えばホルミルや、アセチル，プロピオニル，ブ
チリル，ベンゾイルなどのＣ_2-8アルキルカルボニルま
たはフェニルカルボニル)、スルホン酸アシル基（例え
ばメタンスルホニル，エタンスルホニル，プロパンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル，ｐ−トルエンスルホニル
などのＣ_1-7アルキルスルホニルまたはフェニルスルホ
ニル)、ホスホン酸アシル基（例えばメタンホスホニ
ル，エタンホスホニル，プロパンホスホニル，ベンゼン
ホスホニルなどのＣ_1-7アルキルホスホニルまたはフェ
ニルホスホニル)、置換オキシカルボニル基（例えば、
エトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボニル，ベン
ジルオキシカルボニルなどのＣ_1-8アルキルオキシカル
ボニル又はＣ_7-8アラルキルオキシカルボニル）が挙げ
られる。なかでも、Ｃ_2-8アルキルカルボニル基が好ま
しい。これらアシル基が有していてもよい置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素)、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ヘキシル）を有するモノ−またはジ−
アルキルアミノ基、Ｃ_1-4アルコキシ基（例えば、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ）などが挙げられ、これら
の基を置換可能な位置に１〜３個好ましくは１〜２個有
していてもよい。

【００１１】本発明製剤の適用対象として好ましい式
（Ｉ）で表される化合物（本明細書中、単に化合物
（Ｉ）と略記することもある）の実施態様を以下に述べ
る。Ｘとしては、Ｒ¹−Ｎ＜が好ましく、なかでもＲ¹が
水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ_1-3アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル)、ベ
ンジル、フェニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニル（例え
ば、アセチル，プロピオニル，ブチリル)、ベンゾイ
ル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカ
ルボニル，エトキシカルボニル）などの場合がより好ま
しい。Ｒ²としては、無置換あるいは１ないし２個のハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素)、メチル、ニトロ
および/またはメトキシで置換されたベンジルまたはα
−ナフチルメチル基が好ましく、特に無置換ベンジル基
が好ましい。環Ａ上の置換基としては、フッ素、塩素、
トリフルオロメチル、メチル、メトキシなどが好まし
く、特にフッ素が好ましい。また、ｋとｍの和（ｋ＋
ｍ）が２〜６の整数のとき、すなわち

【化４】が５〜９員環を形成する場合が好ましく、なかでもｋ＋
ｍが４の場合が好ましい。さらにｋ，ｍの組み合わせと
しては、ｋが０のときｍとしては２，３，４または５
が、ｋが１のときｍとしては１，２または３が、またｋ
が２のときはｍは２が好ましい。すなわち、

【化５】で表される含窒素縮合複素環としては、２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール、１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシ
ン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベンズア
ゾシン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−ベン
ズアゾシン、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゾニン、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−２−ベンズアゾニン、２,３,４,５,６,７
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２,３,
４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニ
ンが好ましい。

【００１２】

【化６】で表される含酸素縮合複素環としては、２,３−ジヒド
ロベンゾフラン、１,３−ジヒドロイソベンゾフラン、
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン、３,４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン、２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン、１,３,４,５−テト
ラヒドロ−２−ベンゾオキセピン、１,２,４,５−テト
ラヒドロ−３−ベンゾオキセピン、３,４,５,６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾオキソシン、３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキソシン、１,４,
５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾオキソシン、
２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−ベンゾオキソ
ニン、１,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾ
オキソニン、１,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−３−
ベンゾオキソニン、１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ
−４−ベンゾオキソニンなどが好ましい。

【化７】で表される含硫黄縮合複素環としては、２,３−ジヒド
ロ［b］チオフェン、１,３−ジヒドロベンゾ［c］チオ
フェン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラン、
２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン、１,
３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンゾチエピン、１,２,
４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾチエピン、３,４,５,
６−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオシン、３,４,
５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオシン、１,
４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾチオシン、
２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１−ベンゾチオニ
ン、１,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−２−ベンゾチ
オニン、１,２,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−３−ベン
ゾチオニン、１,２,３,５,６,７−ヘキサヒドロ−４−
ベンゾチオニンなどが好ましい。

【化８】［式中、Ｒ³は水素原子またはＣ_1-3アルキル基を示
す。］で表わされる含窒素縮合複素環などであり、とり
わけベンズアゼピン環が好ましい。上記式中、Ｒ³で示
されるＣ_1-3アルキル基はメチル，エチル，プロピル，
イソプロピルである。ｎは、１、２または３、特に２が
好ましい。より具体的には、特開平５−１４０１４９号
公報に記載された種々の化合物およびその有機酸塩とり
わけベンズアゼピン誘導体が好ましい対象である。本発
明の化合物（Ｉ）の有機酸塩としては、例えば、酢酸、
ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸との塩等が例示さ
れる。この発明に用いる化合物（Ｉ）またはその有機酸
塩は特開平５−１４０１４９号公報に記載の公知法に準
じて製造されうる。

【００１３】本発明製剤に用いられるマンニトールにつ
いては、通常製剤賦形剤として用いられているいずれの
マンニトールを用いてもよく、その形状もα，β，δ型
のいずれの結晶あるいはアモルファスでもよい。マンニ
トールの配合量としては、化合物（Ｉ）またはその有機
酸塩（以下、単に活性成分と略記することもある）の５
０ｗ／ｗ％以上が好ましく、さらに好ましくは活性成分
と等量以上、とりわけ４倍以上添加することが好まし
い。マンニトールの配合量の上限は、特に限定されない
が、通常、活性成分の２０００重量倍、好ましくは８０
０重量倍、さらに好ましくは１００重量倍程度である。
乳糖は、マンニトールの３０ｗ／ｗ％以下で用いてもよ
いが、本発明の活性成分は乳糖の存在下で不安定である
ので、本発明製剤としては乳糖を実質的に含有しない製
剤、すなわち乳糖の含量が実質的に０ｗ／ｗ％である製
剤が望ましい。また、乳糖を配合する場合にはその割合
は少ないほど良いが、その添加割合がマンニトールの配
合量に対して０．００１〜３０ｗ／ｗ％、好ましくは
０．００１〜１ｗ／ｗ％であり、かつ製剤中でマンニト
ールと共存していれば、マンニトールの安定化作用によ
り実質的に影響しない。

【００１４】本発明製剤には、特に支障のない限り、固
形医薬製剤の製造に用いられる慣用の添加剤を配合して
よく、該添加剤としては、例えば結合剤（例えばα化デ
ンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プル
ランなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ
など）、崩壊剤（例えば乳糖、白糖、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ヒドロキシプロポキシ基の含量：約７〜１６
％）、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデ
ンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナ
トリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウムなど）等が用いられ
る。その他、さらに安定化剤、抗酸化剤（例、Ｌ−アス
コルビン酸、Ｌ−システイン等）、着色剤、矯味剤、吸
着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤、無機
塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）等を加
えてもよい。

【００１５】本発明製剤は、例えば上述のような諸成分
を均一に混合したのち、混合物を公知の手段に従い、例
えば錠剤、カプセル剤、散剤、ドライシロップ剤、顆粒
剤、細粒剤、丸剤などの経口投与に適した各種固形製剤
に製剤化することができる。ここにおいて、顆粒剤の粒
径分布は、例えば５００〜１４１０μｍの粒子９０重量
％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下である。ま
た、細粒剤の粒径分布は、例えば１０〜５００μｍの粒
子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以
下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下である。好まし
い細粒剤の粒径分布は、１０５〜５００μｍの粒子７５
重量％以上、５００μｍ以上の粒子５重量％以下、７４
μｍ以下の粒子１０重量％以下である。

【００１６】錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては耐光性を
持たせる遮光のため、腸溶性あるいは持続性の目的のた
め公知の方法でコーティングしてもよい。コーティング
剤としては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ア
クリル系樹脂（メタアクリル酸・アクリル酸コポリマ
ー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等）、
シェラック、ポリビニルアセテートフタレート、ポリエ
チレングリコール、タルク、軽質無水ケイ酸、白糖、ア
ラビアゴム、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、可塑剤としてポリエチレング
リコール、および遮光剤として酸化チタン、ベンガラ
（黄色三二酸化鉄）等の色素等が用いられる。コーティ
ング剤の被覆量は、固形製剤の種類に応じて選択すれば
よい。固形製剤に対するコーティング量は、例えば錠剤
では０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量
％程度であり、顆粒剤および丸剤では０．１〜５０重量
％、好ましくは１〜２０重量％程度であり、細粒剤では
０．１〜１００重量％、好ましくは１〜５０重量％程度
である。

【００１７】コーティングに際しては、必要に応じて、
一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加
して被覆してもよく、コーティング剤と前記添加剤をそ
れぞれ別々に用いて被覆してもよい。この際、添加剤の
使用量は、例えばコーティング剤の固形分に対して約
０．１〜７０重量％、好ましくは約１〜５０重量％、さ
らに好ましくは約２０〜５０重量％である。コーティン
グ方法としては、自体公知の方法、例えばパンコーティ
ング法、流動コーティング法、転動コーティング法など
が採用できる。コーティング剤が、水または有機溶媒を
含む溶液または分散液である場合には、スプレーコーテ
ィング法も採用できる。有機溶媒の種類は特に限定され
ず、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等アルコール類；アセトン等のケトン類；クロロ
ホルム、ジクロロメタン、トリクロロンメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類等が使用できる。コーティングの際の
温度は、通常２５〜６０℃、好ましくは２５〜４０℃で
ある。また、コーティングに要する時間は、コーティン
グ方法、コーティング剤の特性や使用量、固形製剤の特
性などを考慮して適宜選択できる。

【００１８】具体的には、本発明製剤は、例えばフィル
ム錠を得る場合の１例を挙げると、次の方法によって製
造することができる。化合物（Ｉ）またはその有機酸塩
をマンニトール、トウモロコシデンプンと共に結合剤で
あるヒドロキシプロピルセルロースで造粒し、乾燥す
る。得られた造粒物を解砕して整粒末とする。この整粒
末に滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを加え、混
合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠し裸錠とす
る。得られた裸錠に、ヒドロキシメチルセルロースを溶
解、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散した液を噴霧し
フィルム錠を得る。

【００１９】このような本発明製剤は、例えば老年性痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動過多
病、躁病などの疾病の予防または治療において、これら
疾病に著効を示す化合物（Ｉ）またはその有機酸塩の変
質しにくい安定な製剤として有用に用いることができ
る。本発明製剤は、対象疾患の種類、症状、剤形などに
応じて主薬成分の投与量が一般的に成人（体重６０ｋ
ｇ）において一日につき約０.０１mg〜１００mg、好ま
しくは０.１〜３０mg、より好ましくは０.３〜１０mgと
なる範囲で、１回または２〜３回に分けて投与される。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下において、参考例、実施例お
よび試験例により、本発明をより具体的にするが、本発
明はこれらに限定されるものではない。参考例１３−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−１−(１−
アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−８−イル)−１−プロパノンの合成１−アセチル−４−ピペリジンプロパン酸１４.０ｇを
ジクロロメタン８０mlに懸濁し、１５〜２５℃に保ちな
がら塩化チオニル６mlを滴下して、同温で約１０分撹拌
した。１−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピン１３.３ｇ及び塩化アルミニウ
ム３０ｇを添加し、溶媒を加熱留去して９０〜１００℃
で約３時間反応した。その後冷却し、反応生成物をジク
ロロメタン１４０mlを加えて溶解した。溶解液を氷水１
４０mlに添加し分液した後、水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層を合わせて純水で洗浄した。溶媒を濃縮
後、酢酸エチルにより再結晶して、３−(１−アセチル
ピペリジン−４−イル)−１−(１−アセチル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８
−イル)−１−プロパノンを得た。収量１７.０ｇ融点１３３〜１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）単位：ppm 7.82(1H,dd,J=7.85,1.72Hz), 7.74(1H,d,J=1.65Hz), 7.
36(1H,d,J=7.87Hz), 4.73(1H,d,J=13.56Hz), 4.62(1H,
d,J=13.10Hz), 3.82(1H,d,J=13.44Hz), 3.04(1H,td,J=1
3.08,2.02Hz), 2.99(2H,t,J=7.43Hz), 2.80(2H,t,J=5.3
6Hz), 2.56(2H,q,J=14.18Hz), 2.10-1.52(8H,m), 2.09
(3H,s), 1.87(3H,s), 1.48-1.30(1H,m), 1.28-1.07(2H,
m)

【００２１】参考例２３−(ピペリジン−４−イル)−１−(２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)−１
−プロパノン２塩酸塩の合成参考例１で得た３−(１−アセチルピペリジン−４−イ
ル)−１−(１−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)−１−プロパ
ノン１４.０ｇに６Ｎ塩酸６０mlを加えて、加熱還流下
約２６時間反応した。反応液を冷却して析出する結晶を
ろ取しアセトンで洗浄して、３−(ピペリジン−４−イ
ル)−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン−８−イル)−１−プロパノン２塩酸塩を
得た。収量１３.２ｇ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，Ｄ₂Ｏ＋ＤＭＳＯ）単位：p
pm 8.09(1H,dd,J=7.93,1.68Hz), 8.00(1H,d,J=1.59Hz), 7.
62(1H,d,J=7.97Hz), 3.51(2H,t,J=5.59Hz), 3.47(2H,d,
J=15.75Hz), 3.20(2H,t,J=7.24Hz), 3.10(2H,t,J=5.86H
z), 3.01(2H,td,J=15.69,0.01Hz), 3.10(2H,quintet,J=
5.23Hz), 2.04(2H,d,J=13.47Hz), 1.86(2H,quintet,J=
5.26Hz), 1.74(2H,t,J=5.85Hz), 1.77-1.71(1H,brs),
1.46(2H,quartet doublet,J=13.06,3.80Hz)

【００２２】参考例３３−〔１−(フェニルメチル)ピペリジン−４−イル〕−
１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−８−イル)−１−プロパノンの合成参考例２で得た３−(ピペリジン−４−イル)−１−(２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
８−イル)−１−プロパノン２塩酸塩１２.０ｇをアセト
ン１２０mlに懸濁し、炭酸カリウム１０.２ｇを添加し
た。還流下、純水２０ml及びベンジルクロライド４.７
ｇを滴下し、約２時間反応した。反応液に水を加え、室
温まで冷却して析出する結晶をろ取し、水−アセトンで
洗浄、酢酸エチルから再結晶して、３−〔１−(フェニ
ルメチル)ピペリジン−４−イル〕−１−(２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イ
ル)−１−プロパノンを得た。収量１２.２ｇ融点１１７〜１１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣl₃）単位：ppm 7.38(1H,dd,J=7.73,1.66Hz), 7.32(1H,d,J=1.69Hz), 7.
32-7.20(5H,m), 7.15(1H,d,J=7.74Hz), 3.91(1H,brs),
3.48(2H,s), 3.05(2H,t,J=5.06Hz), 2.91(2H,t,J=7.45H
z), 2.88(2H,d,J=14.50Hz), 2.80(2H,t,J=5.60Hz), 1.9
3(2H,t,J=11.26Hz), 1.86-1.76(2H,m), 1.76-1.58(6H,
m), 1.40-1.20(3H,m)

【００２３】参考例４３−〔１−(フェニルメチル)ピペリジン−４−イル〕−
１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−８−イル)−１−プロパノンフマレートの合成参考例３で得た３−〔１−(フェニルメチル)ピペリジン
−４−イル〕−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−８−イル)−１−プロパノン１
１.３ｇ及びフマル酸３.７ｇをエタノール１１０mlに懸
濁し、加熱還流下純水６mlを滴下し溶解した。溶解液を
活性炭脱色後、冷却晶出して析出する結晶をろ取し、エ
タノールで洗浄し減圧乾燥して、３−〔１−(フェニル
メチル)ピペリジン−４−イル〕−１−(２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)
−１−プロパノンフマレートを得た。収量１３.３ｇ融点１７７〜１７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）単位：ppm 7.41(1H,d,J=1.59Hz), 7.37-7.23(5H,m), 7.29(1H,dd,J
=8.13,1.73Hz), 7.14(1H,d,J=7.81Hz), 6.59(2H,s), 3.
61(2H,s), 2.97-2.84(6H,m), 2.70(2H,t,J=4.87Hz), 2.
10(2H,t,J=11.49Hz), 1.73-1.63(4H,m), 1.62-1.48(4H,
m), 1.40-1.15(3H,m)

【００２４】実施例１流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ，(株)パウレック）中で
８−〔１−オキソ−３−〔１−(フェニルメチル)ピペリ
ジン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンフマレート（以下、化
合物Ａと略記する）４４０ｇ、マンニトール４０７０ｇ
およびトウモロコシデンプン６０５ｇを均一に混合後、
機内で、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）
１６５ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで流
動層造粒乾燥機中で乾燥した。得られた造粒物を、パワ
ーミルを用い、１.５mmφパンチングスクリーンで解砕
して整粒末とした。この整粒末を４７０４ｇとり、これ
にトウモロコシデンプン１６１.７ｇとステアリン酸マ
グネシウム３４.３ｇを加え、タンブラー混合機で混合
して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で６.５mmφ
の杵を用いて重量１００mgで打錠し裸錠とした。得られ
た裸錠に、ドリアコーターコーティング機中でヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０(ＴＣ−５)を溶
解、酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散した液を噴霧
し、１錠当たり化合物Ａを８mg含有する下記処方のフィ
ルム錠約４２０００錠を得た。

【表１】錠剤処方：組成配合量（mg）化合物Ａ 8.0 Ｄ−マンニトール 74.0 トウモロコシデンプン 14.3 ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 0.7 計（裸錠） 100.0 裸錠 100.0 （フィルム成分）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 3.592 酸化チタン 0.4 黄色三二酸化鉄 0.008 合計 104.0

【００２５】実施例２実施例１に準じて、１錠当たり化合物Ａを４mg含有する
下記処方のフィルム錠約４２０００錠を得た。

【表２】錠剤処方：組成配合量（mg）化合物Ａ 4.0 Ｄ−マンニトール 78.0 トウモロコシデンプン 14.3 ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 ステアリン酸マグネシウム 0.7 計（裸錠） 100.0 裸錠 100.0 （フィルム成分）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 3.592 酸化チタン 0.4 黄色三二酸化鉄 0.008 合計 104.0

【００２６】実施例３実施例１に準じて、１錠当たり化合物Ａを１６mg含有す
る下記処方のフィルム錠約４２０００錠を得た。

【表３】錠剤処方：組成配合量（mg）化合物Ａ 16.0 Ｄ−マンニトール 148.0 トウモロコシデンプン 28.6 ヒドロキシプロピルセルロース 6.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計（裸錠） 200.0 裸錠 200.0 （フィルム成分）ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 7.136 酸化チタン 0.8 黄色三二酸化鉄 0.064 合計 208.0

【００２７】試験例１実施例１に準じて、下記処方のフィルム錠をそれぞれ製
造した。

【表４】錠剤処方：組成対照錠剤本発明錠剤化合物Ａ 2.0 mg 2.0 mg 乳糖 80.0 mg − マンニトール − 80.0 mg トウモロコシデンプン 14.7 mg 14.5 mg ヒドロキシプロピルセルロース 3.0 mg 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 0.3 mg 0.5 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 3.592 mg 3.592 mg 酸化チタン 0.4 mg 0.4 mg 黄色三二酸化鉄 0.008 mg 0.008 mg 合計 104.0 mg 104.0 mg 得られた錠剤を４０℃ 相対湿度(ＲＨ)７５％で２４週
間保存し、錠剤中の化合物Ａの安定性を、その分解物量
を測定することにより確認した。結果を〔表５〕に示
す。

【表５】総分解物量（％）条件本発明錠剤対照錠剤イニシャル０.０００.１８８週間０.００.３７１６週間０.００.３７２４週間０.００.３７また、得られた錠剤の光に対する安定性を同様に確認し
た（蛍光灯、１２０万ルックス・時間）ところ、本発明
錠剤では化合物Ａの総分解物量が０.０％とほとんど分
解がみられなかった。一方、対照錠剤では、化合物Ａの
総分解物量が０.２７％であった。

【００２８】

【発明の効果】本発明の固形製剤は、例えば老年性痴
呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動過多
病、躁病などの疾病の予防または治療において、これら
疾病に著効を示す化合物（Ｉ）またはその有機酸塩の変
質しにくい安定な製剤として有用に用いることができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 ＢＣ０７Ｄ 401/06 ２２３Ｃ０７Ｄ 401/06 ２２３ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 401/06 211:22 223:16）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、ＸはＲ¹-Ｎ＜（Ｒ¹は水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
いアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｒ²は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水
素基を示し、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン
環を、ｋは０〜３の整数を、ｍは１〜８の整数を、ｎは
１〜６の整数を示す。〕で表わされるコリンエステラー
ゼ阻害作用を有する化合物またはその有機酸塩およびマ
ンニトールを含有し、乳糖の配合量がマンニトールの３
０Ｗ/Ｗ％以下である固形製剤。
【請求項２】乳糖を実質的に含有しない請求項１記載の
固形製剤。
【請求項３】ＸがＲ¹−Ｎ＜（Ｒ¹は請求項１記載と同意
義を示す）であり、ｋとｍとの和が２〜６の整数である
請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】Ｒ¹が水素原子、直鎖状もしくは分枝状Ｃ
_1-7アルキル基、Ｃ_7-10アラルキル基またはＣ_2-8アルキ
ルカルボニル基、Ｒ²が水素原子、またはＣ_1-4アルキ
ル、ハロゲン、ニトロもしくはＣ_1-4アルコキシで置換
されていてもよいＣ_7-10アラルキル基、ｋとｍとの和が
４、ｎが１〜３の整数である請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】化合物（Ｉ）またはその有機酸塩が８−
〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン−４−イル〕プロピル〕−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはそのフマル酸塩で
ある請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】コーティングしてなる請求項１〜５のいず
れかに記載の固形製剤。