JPH1053531A - 抗接着性ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸 - Google Patents

抗接着性ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸

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JPH1053531A
JPH1053531A JP9120502A JP12050297A JPH1053531A JP H1053531 A JPH1053531 A JP H1053531A JP 9120502 A JP9120502 A JP 9120502A JP 12050297 A JP12050297 A JP 12050297A JP H1053531 A JPH1053531 A JP H1053531A
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polymer
selectin
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acid
cells
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JP9120502A
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Alexander Dr Toepfer
アレクサンダー・テプフアー
Gerhard Dr Kretzschmar
ゲールハルト・クレツチユマル
Wolfgang Dr Schmidt
ヴオルフガング・シユミツト
Eckart Dr Bartnik
エカルト・バールトニク
Christoph Dr Huels
クリストフ・ヒユルス
Dirk Dr Seiffge
デイルク・ザイフゲ
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 過剰な細胞接着に対して生物学的に活性な特
異的アンタゴニストの開発。 【解決手段】 医薬として使用するための様々な分子量
のポリアクリル酸およびポリメタクリル酸の提供。これ
らは特に、疾患たとえば心脈管系疾患およびリウマチ性
疾患に冒された組織においてセレクチン受容体によって
誘導される過剰の細胞接着に関連する疾患の治療および
予防に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として使用す
るための、特に疾患に冒された組織におけるセレクチン
受容体誘導過剰細胞接着に関連する疾患の治療または予
防用の、様々な分子量のポリアクリル酸およびポリメタ
クリル酸に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液細胞、たとえば白血球、好中球、顆
粒球および単球の循環は、分子レベルにおける極めて複
雑な多重段階過程であり、わずかに一部の工程がわかっ
ているにすぎない（総説；T.A.Springer, Cell 76, 301
-314, 1994)。
【０００３】最も最近の研究結果では、免疫監視機構に
おいて重要なリンパ球の再循環ならびに炎症病巣におけ
る好中球および単球の局在が極めて類似した分子機構に
従うことが明らかにされている。すなわち、急性および
慢性の炎症過程には白血球の内皮細胞への接着ならびに
炎症病巣および二次リンパ性臓器への遊走がある。
【０００４】この過程には、多数の特異的なシグナル分
子、たとえばインターロイキン、ロイコトリエンおよび
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、それらのＧ蛋白結合受容体な
らびに、特に、免疫細胞および内皮細胞の正確に制御さ
れた認識を保証する組織特異的細胞接着分子が関与す
る。以下、受容体として言及される、上記過程に関与す
る主要な接着分子には、セレクチン（Ｅ、ＰおよびＬセ
レクチン）、インテグリンおよび免疫グロブリンスーパ
ーファミリーのメンバーが包含される。
【０００５】３種のセレクチン受容体が白血球の接着の
初期相を決定する。Ｅセレクチンはたとえばインターロ
イキン−１（ＩＬ−１β）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ
−α）による刺激数時間後に内皮細胞上に発現し、一
方、Ｐセレクチンは血小板および内皮細胞中に保存さ
れ、トロンビン、過酸化物ラジカルまたはサブスタンス
Ｐによる刺激後、特に細胞表面上に提示される。Ｌセレ
クチンは白血球上に常に発現しているが、この場合も炎
症の経過時に白血球から迅速に排出される。
【０００６】炎症過程の初期相にセレクチン受容体によ
って誘導される内皮細胞への白血球の接着は、各種炎症
刺激および血管組織の傷害に対する自然の必要な免疫応
答である。しかしながら、多くの急性および慢性疾患の
経過は白血球の過剰な接着およびそれらの疾患組織への
浸潤により、また自己免疫反応といった意味での健康な
組織への傷害により悪影響を受ける。これらにはたとえ
ばリウマチ、心筋虚血／梗塞（ＭＩ）のような再灌流傷
害、外科手術後の肺の急性炎症、外傷ショックおよび卒
中、乾癬、皮膚炎、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）な
らびに外科手術（たとえば血管形成術および副側路形成
術）後に起こる再狭窄が包含される。
【０００７】天然のリガンドは動物実験においてＰセレ
クチン依存性肺傷害（M.S.Mulliganら, Nature 1993, 3
64, 149）や心筋再灌流傷害（M.Buerkeら, J. Clin. In
vest. 1994, 93, 1140）に既に使用され、成功を収めて
いる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の過剰
な細胞接着に対して生物学的に活性な特異的アンタゴニ
ストの開発を目的とするものである。生物学的に活性な
特異的アンタゴニストのスクリーニングにおいて、驚く
べきことに、ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸
（たとえば、Fluka から市販されている）が、Ｐセレク
チンによって誘導される細胞接着をそれらの平均分子量
に応じて阻害することが見出された。
【０００９】
【発明を解決するための手段】したがって、本発明は、
医薬として使用するためのアクリル酸もしくはメタクリ
ル酸のポリマーまたはそれらの医薬的に適当な塩に関す
る。
【００１０】
【発明の実施の形態】ポリマーは好ましくはポリアクリ
ル酸、好ましくはそのナトリウム塩である。分子量９０
０〜６３,０００ｇ／molの上記酸のポリマーが医薬とし
ての使用に特に適している。
【００１１】上記ポリマーは、疾患に冒された組織にお
いてセレクチン受容体によって誘導される過剰の細胞接
着を伴う疾患、特に心脈管系疾患またはリウマチ性疾患
の治療および予防のための医薬の製造に特に適してい
る。
【００１２】本発明の医薬は一般的に、静脈内に、経口
もしくは非経口的に、または移植片として投与される
が、原理的には経直腸投与も可能である。適当な固体ま
たは液体医薬製剤には、たとえば顆粒剤、散剤、錠剤、
コート錠、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ
剤、乳化剤、懸濁剤、エアゾル、アンプル形態の点滴も
しくは注射用溶液、および活性物質の遅延放出製品があ
り、これらの製造には通常ビヒクルおよび添加物ならび
に／または補助剤、たとえば崩壊剤、結合剤、コーティ
ング剤、膨潤剤、グライダントもしくは滑沢剤、フレー
バー、甘味剤または可溶化剤が使用される。頻繁に使用
されるビヒクルまたは補助物質の例には、炭酸マグネシ
ウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび
他の糖類、タルク、ラクトアルブミン、ゼラチン、デン
プン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物お
よび植物油、ポリエチレングリコール、ならびに溶媒、
たとえば滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価
アルコールがある。
【００１３】医薬製品は好ましくは投与量単位として製
造され投与される。固体投与量単位は錠剤、カプセル剤
および坐剤である。
【００１４】患者の処置に必要な１日用量は、化合物の
活性、投与様式、疾患の性質および重篤度、患者の年齢
および体重によって変動する。しかしながら、ある環境
ではさらに高いまたは低い１日用量が適当な場合もあ
る。１日用量は単一投与量単位もしくは数個の小投与量
単位の形態で１回投与、または適当な間隔での分割用量
の多回投与によって投与することができる。投与される
１日用量も疾患の経過で発現される受容体の数にも依存
する。疾患の初期段階には細胞表面に数個程度の受容体
が発現しているにすぎないので、投与される１日用量
は、疾患が重篤な患者の場合より少なくなることが考え
られる。
【００１５】本発明の医薬は上記ポリマーを慣用のビヒ
クルならびに必要に応じて添加剤および／または補助剤
とともに適当な剤形に変換することによって製造され
る。
【００１６】高分子量のポリアクリル酸およびポリメタ
クリル酸は極めて強力かつ特異的なＰセレクチンアンタ
ゴニストである。これは以下に記載の細胞接着アッセイ
によって証明できる。
【００１７】
【実施例】
例 １ 組換え可溶性セレクチン融合蛋白質による細胞接着に対
する影響を検討するための一次アッセイ ＥおよびＰセレクチン（旧来の呼称では、それぞれELAM
−１およびGMP−140）の間のそれらのリガンドとの相互
作用に対するポリマーの活性を試験するためには、各場
合、これらの相互作用の一方にのみ特異的なアッセイを
用いる。リガンドは、前骨髄細胞ＨＬ−６０上の表面構
造としてそれらの天然の形で提供される。ＨＬ−６０細
胞は特異性の著しく変動するリガンドおよび接着分子を
有するので、アッセイに必要な特異性は結合パートナー
によってのみ提供することができる。用いられた結合パ
ートナーはＥまたはＰセレクチンの細胞質膜外ドメイン
およびヒト免疫グロブリンサブクラスＩｇＧ１の定常部
からの遺伝子操作による可溶性融合蛋白質とした。
【００１８】Ｌセレクチン−ＩｇＧ１の調製 可溶性Ｌセレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白質は Walzら, 1
990 によって報告された遺伝子構築体 "ＥＬＡＭ−Ｒ
ｇ" を用いて調製された。発現には、プラスミドＤＮＡ
をＤＥＡＥ−デキストランを用いてＣＯＳ−７細胞（AT
CC）にトランスフェクションした〔分子生物学的方法：
Ausubel,F.M., Brent,R., Kingston,R.E., Moore,D.D.,
Seidman,J.G., Struhl,K. & Smith,J.A.1990. Current
Protocols in Molecular Biology（分子生物学におけ
る最近のプロトコール), John Wiley, New York 参
照〕。トランスフェクション７日後、培養上清を採取
し、遠心分離して細胞および細胞フラグメントを除去
し、２５ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７.０、０.３ｍＭ ＰＭ
ＳＦ、０.０２％ナトリウムアジドに調整し、＋４℃に
保持した〔Walz,G., Aruffo,A., Kolanus,W., Bevilacq
ua,M.& Seed, B. 1990. Recognition by ELAM-1 of the
sialyl-Lex determinant onmyeloid and tumor cells
（骨髄細胞および腫瘍細胞上のシアリル−Lex決定基のE
LAM-1による認識). Science 250, 1132-1135〕。
【００１９】Ｐセレクチン−ＩｇＧ１の調製 可溶性Ｐセレクチン−ＩｇＧ１融合蛋白質は Aruffoら,
1991 によって報告された遺伝子構築体 "ＣＤ６２Ｒ
ｇ" を用いて調製された。以下の操作はＡ１に記載のＬ
セレクチン−ＩｇＧ１の調製に対応する〔Aruffo,A., K
olanus,W., Walz,G.,Fredman, P. & Seed, B. 1991. CD
62/P Selectin recognition of myeloid and tumor cel
l sulfatides（骨髄細胞および腫瘍細胞サルファタイド
のCD62／Ｐセレクチンによる認識). Cell 67, 35-4
4〕。
【００２０】ＣＤ４−ＩｇＧ１の調製 可溶性ＣＤ４−ＩｇＧ１融合蛋白質は Zettlemeisslら,
1990 によって報告された遺伝子構築体 "ＣＤ４：Ｉｇ
Ｇ１ヒンジ" を用いて調製された。以下の操作はＡ１に
記載のＬセレクチン−ＩｇＧ１の調製の場合に対応する
〔Zettlemeissl,G., Gregersen, J.-P., Duport, J.M.,
Mehdi,S., Reiner,G. & Seed, B. 1990.Expression an
d characterization of human CD4 : Immunoglobulin F
usion Proteins（ヒトＣＤ４：免疫グロブリン融合蛋白
質の発現と特性). DNA and CellBiology 9, 347-35
3〕。
【００２１】組換え可溶性接着分子についてのＨＬ６０
細胞接着アッセイの操作 １．９６−ウエルマイクロタイターアッセイプレート
（Nunc Maxisorb）を５０ｍＭトリス、ｐＨ９.５に希釈
（１＋100）したヤギ抗−ヒトＩｇＧ抗体（Sigma）１０
０μlと室温で２時間インキュベートする。抗体溶液を
除去したのち、ＰＢＳで１回洗浄する。
【００２２】２．１５０μlのブロック緩衝液をウエル
に添加して、室温に１時間放置する。ブロック緩衝液の
組成は、０.１％ゼラチン、１％ＢＳＡ、５％ウシ血
清、０.２ｍＭ ＰＭＳＦ、０.０２％ナトリウムアジド
である。ブロック緩衝液を除去したのちに、ＰＢＳで１
回洗浄する。
【００２３】３．適当にトランスフェクトし発現させた
ＣＯＳ細胞からの細胞培養上清１００μlをピペットで
各ウエルに加える。室温で２時間インキュベーションを
行う。細胞培養上清を除去したのち、ＰＢＳで１回洗浄
する。
【００２４】４．２０μlの結合緩衝液を各ウエルに添
加する。結合緩衝液の組成は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、
ｐＨ７.５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１mg／ml ＢＳＡ、
２ｍＭＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、３ｍＭ ＭｎＣｌ
2、０.０２％ナトリウムアジド、０.２ｍＭ ＰＭＳＦで
ある。このカラムに試験物質５μlをピペットで加え、
プレートを回転して混合し、室温で１０分間インキュベ
ートする。
【００２５】５．２００,０００細胞／mlを含有するＨ
Ｌ６０細胞培養液５０mlを３５０ｇで４分間遠心分離す
る。ペレットをRPMI 1640 １０mlに再懸濁し、細胞を再
び遠心分離する。細胞を標識するため、５０μgのＢＣ
ＥＣＦ−ＡＭ（Molecular Probes）を５μlの無水ＤＭ
ＳＯに溶解し、ついでRPMI 1640 １.５mlをＢＣＥＣＦ
−ＡＭ/ＤＭＳＯ溶液に添加する。この溶液に細胞を再
懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする。３５０
ｇで２分間遠心分離したのち、標識された細胞ペレット
を結合緩衝液１１mlに再懸濁し、再懸濁した細胞の１０
０μlアリコートをマイクロタイタープレートのウエル
に分配する。プレートを室温に１０分間放置して細胞を
アッセイプレートの底に沈降させる。この間に、細胞は
コーティングされたプラスチックに接着する機会があ
る。
【００２６】６．アッセイを停止させるためには、マイ
クロタイタープレートを４５°の角度で停止緩衝液（25
mMトリス、pH 7.5、125mM NaCl、0.1％BSA、２mM MgC
l2、１mM CaCl2、３mM MnCl2、0.02％ナトリウムアジ
ド）に完全に浸漬する。逆さにしてウエルから停止緩衝
液を除去し、この操作をさらに２回反復する。
【００２７】７．ウエルに接着したＢＣＥＣＦ−ＡＭ標
識細胞の測定はサイトフルオロメーター（Millipore）
により、感度セッティング４、励起波長４８５／２２nm
および発光波長５３０／２５nmで行う。
【００２８】結果：
【表１】
【００２９】例 ２ 本発明の化合物のインビボにおける活性の白血球接着試
験（ラットにおける生体顕微鏡試験） 白血球の微小循環への遊走またはその遮断による組織崩
壊は、炎症過程および他のサイトカイン活性化状態にお
いて重要な役割を果たす。以後の疾患過程に重要な初期
相は血流内、特に前および後毛細管領域における白血球
の活性化である。これにより、白血球は血液の軸流を離
れて、血管の内壁すなわち血管内皮における白血球の初
期接着が起こる。以下のすべての白血球の作用、すなわ
ち血管壁を通過する能動的遊走およびその後の組織内で
の方向づけされた遊走がそれに続く反応である〔Harla
n, J.M., Leukocyte - endothelial interaction（白血
球−内皮相互作用). Blood 65, 513-525, 1985〕。
【００３０】この受容体によって誘導される白血球と内
皮細胞の相互作用は炎症過程における初期の兆候とみな
される。炎症のメディエーター（ロイコトリエン，ＰＡ
Ｆ）およびサイトカイン（ＴＮＦ−α，インターロイキ
ン）への暴露によってすでに生理的に発現されている接
着分子に加え、細胞上に接着分子の継続的な大量発現が
起こる。それらは現在、以下の３群、１.免疫グロブリ
ン遺伝子スーパーファミリー、２.インテグリン、およ
び３.セレクチンに分割される。Ｉｇ遺伝子スーパーフ
ァミリーの分子間の接着は蛋白質−蛋白質間連鎖を介し
て起こるが、セレクチン間の協力ではそれは優先するレ
クチン-炭水化物連鎖である〔Springer,T.A., Adhesion
receptors of the immune system（免疫系接着受容
体)．Nature 346, 425-434, 1990；Huges,G., Cell adh
esion molecules−the key to an universal panacea
（細胞接着分子−普遍的万能薬への鍵)．Scrips Magazi
ne 6, 30-33, 1993 ；Springer, T. A., Traffic signa
ls for lymphocyte recirculationand leukocyte emigr
ation; The multistep paradigm（リンパ球再循環およ
び白血球遊走に対する交通信号；多段式モデル)．Cell
76, 301-314, 1994〕。
【００３１】方法：誘導された白血球の接着は、ラット
腸間膜上での生体顕微鏡検査方法によって定量する［At
herton, A. & Born, G.V.R., Quntitative investigati
ons of theadhesiveness of circulation polymorphonu
clear leukocytes to blood vesselwalls（循環多形核
白血球の血管壁への接着の定量的検討). J. Physiol. 2
22,447-474, 1972; Seiffge,D., Methoden zur Untersu
chung der Rezeptor-vermittelten Interaktion zwisch
en Leukozyten und Endothelzellen im Entzuendungsge
schehen（炎症時における白血球と内皮細胞の間の受容
体誘導相互作用の検討方法）in: Ersatz- und Ergaenzu
ngsmethoden zu Tierversuchen in der biomedizinisch
en Forschung（生物医学的研究における代替および補充
動物実験方法).Schoeffl, H.ら，Springer, 1995（印刷
中）〕。エーテル吸入麻酔下にウレタン（1.25mg／kg体
重）を筋肉内注射して長期麻酔を誘導する。解剖により
血管を露出（物質の注射のために大腿静脈および血圧測
定のために頸動脈）後、これらにカテーテルを結びつけ
る。ついで適当な透過性の組織（腸間膜）を露出させ、
顕微鏡のステージに載せ、文献周知の標準方法により３
７℃において流動パラフィンで覆う〔Menger,M.D. & Le
hr,H., A scope and perspectives of intravital micr
oscopy-bridge over from in vitro to in vivo（イン
ビトロからインビボへの生体顕微鏡による架け橋の限界
と展望). Immunology Today 14, 519-522,1993〕。試験
物質は動物に静脈内投与する（10mg／kg)。試験物質の
投与15分後に、リポ多糖（LPS，15mg／kg）の全身投与
によるサイトカインの活性化によって、血球の接着の実
験的な増大を誘導する〔Foster, S.J., McCormick, L.
M.,Ntolosi, B.A. & Campbell, D., Production of TNF
-alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blo
od and its pharmacological modulation（LPS刺激マウ
ス、ラットおよびヒト血液によるTNF−αの産生ならび
にその薬理学的修飾)．Agents and Actions 38, C77-C7
9, 1993, 18.01.1995〕。それによって生じた白血球の
内皮への接着の増大を生体顕微鏡で直接または蛍光染料
の補助によって定量する。測定工程はすべてビデオカメ
ラで記録し、ビデオレコーダーに保存する。回転する白
血球の数（すなわち、流動する赤血球より遅く、肉眼的
に回転が認められる白血球のすべて）および内皮に接着
する白血球の数（接着時間が５秒より長いもの）を１０
分毎に６０分間にわたって測定する。実験完了後、麻酔
動物は、Ｔ６１の全身注射によって無痛下に、覚醒させ
ることなく屠殺する。評価には、各場合について、８匹
の処置動物および８匹の非処置動物（対照群）からの結
果を比較する（結果は％で表す）。
【００３２】ラットにおける生体顕微鏡試験 ａ) ポリアクリル酸（2100 Na塩)：用量, ３mg／kg；投
与経路，i.v.；種，SPRD（雄)；体重，284±9.6ｇ；血
管数，15；血管径，28±2.2μm；白血球数，8.2±２×1
03／mm3；フィブリノーゲン，96±10.1mg／100ml；阻
害，−３％。 ｂ) ポリアクリル酸（62900 Na塩)：用量，３mg／kg；
投与経路，i.v.；種，SPRD（雄)；体重，276±13.6ｇ；
血管数，18；血管径，27±5.2μm；白血球数，12.5±3.
5×103／mm3；フィブリノーゲン，101±12.3mg／100m
l；阻害，64％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴオルフガング・シユミツト ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー14 (72)発明者 エカルト・バールトニク ドイツ連邦共和国65205ヴイースバーデン −デルケンハイム．カールスルーアーシユ トラーセ８ (72)発明者 クリストフ・ヒユルス ドイツ連邦共和国55263ヴアケルンハイム. ラインブリク19 (72)発明者 デイルク・ザイフゲ ドイツ連邦共和国55246マインツ−コスト ハイム．コストハイマーラントシユトラー セ11

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬として使用するためのアクリル酸も
    しくはメタクリル酸のポリマーまたはその医薬的に許容
    される塩。
  2. 【請求項２】 ポリマーがポリアクリル酸である請求項
    １記載のポリマー。
  3. 【請求項３】 ポリマーがポリアクリル酸のナトリウム
    塩である請求項２記載のポリマー。
  4. 【請求項４】 ポリマーの平均分子量が９００〜６３,
    ０００ｇ／molである請求項１〜３のいずれかに記載の
    ポリマー。
  5. 【請求項５】 疾患に冒された組織におけるセレクチン
    受容体誘導過剰細胞接着に関連する疾患の治療または予
    防用医薬を製造するための請求項１〜４のいずれかに記
    載のポリマーの使用。
  6. 【請求項６】 疾患が心脈管系疾患である請求項５記載
    の使用。
  7. 【請求項７】 疾患がリウマチ性疾患である請求項５記
    載の使用。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれかに記載のポリマ
    ー少なくとも１種と医薬用補助物質からなる医薬。
JP9120502A 1996-05-13 1997-05-12 抗接着性ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸 Pending JPH1053531A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19619238A DE19619238A1 (de) 1996-05-13 1996-05-13 Antiadhäsive Eigenschaften von Polyacrylsäuren und Polymethacrylsäuren
DE19619238:2 1996-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1053531A true JPH1053531A (ja) 1998-02-24

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