JPH1053586A - ９−ヒドロキシエリプチシンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬品の合成中間体として有用な９−ヒドロ
キシエリプチシンの新規製法を提供するものである。 【解決手段】 化学式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基、Ｒ²は低級ア
ルキル基又はアリール基、Ｒ³及びＲ⁴は低級アルキル基
等を表す。）で示されるアセタールまたはそのアルデヒ
ド変換体を酸で処理することにより９−ヒドロキシエリ
プチシンを製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤もしくは
医薬化合物の合成中間体として有用な９−ヒドロキシエ
リプチシンの新規製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】エリプチシン、９−メトキシエリプチシ
ン等のピリドカルバゾールアルカロイドはキョウチクト
ウ科植物に含まれ、古くから知られているアルカロイド
である。これらピリドカルバゾール骨格を有する化合物
は抗腫瘍活性を有することが知られており、例えば、エ
リプチニウムアセテート（化学名：２−メチル−９−ヒ
ドロキシエリプチシニウムアセテート）は乳ガンの治療
剤として市販されており、また、エリプチシン、９−ヒ
ドロキシエリプチシンも抗腫瘍活性を有することが知ら
れている。

【０００３】更に、９−ヒドロキシエリプチシンは、エ
リプチニウムアセテートの合成中間体、或いは特開平６
−２７９４４１号公報に記載された９−アシルオキシエ
リプチシン誘導体の合成中間体としても有用であること
が知られている。９−ヒドロキシエリプチシンの製法と
しては、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
ー(J. Med. Chem.)、第１８巻、７５５頁（１９７５
年）等に記載されているような、９−メトキシエリプチ
シンの脱メチル化による方法がある。しかしこの方法は
ピリジン塩酸塩を用いて高温で行うため二量体等の副生
成物が多く、また生成した９−ヒドロキシエリプチシン
は溶媒に対する溶解性が悪いこともあって、再結晶等の
従来技術による精製が難しいという問題がある。

【０００４】また原料となる９−メトキシエリプチシン
は、天然から得られるほか、例えばオーストラリアン
ジャーナル オブ ケミストリー(Aust. J. Chem)、第
２０巻、２７１５頁（１９６７年）に記載の方法によ
り、６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾ−ルの３
位をホルミル化し、得られた化合物をアミノアセトアル
デヒドのアセタールと反応させ、次いで得られたアゾメ
チンをオルソリン酸の存在下に加熱・環化することによ
って得られるが、この製造方法においては、環化はリン
酸及び五酸化リンを用いて高温で行うため、工業的製法
としては不適当であるとともに、反応条件が過酷であっ
て、多くの副生成物を与えるという問題がある。

【０００５】他の９−ヒドロキシエリプチシンの製法と
しては、特公昭５９−５１９５６号公報記載の方法があ
る。この方法では９−ヒドロキシエリプチシンは、６−
メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾ−ルを脱メチル化
し、得られた酸化されやすく、不安定な６−ヒドロキシ
−１，４−ジメチルカルバゾ−ルの水酸基をベンゾイル
化し、次いで３位をホルミル化し、得られた化合物をア
ミノアセトアルデヒドのアセタールと反応させ、得られ
たアゾメチンをリン酸等の存在下に環化して、９−ベン
ゾイルオキシエリプチシンを製し、最後に塩酸を用いて
ベンゾイル基を除去することによって得られる。しか
し、この方法では、酸化されやすく、不安定な６−ヒド
ロキシ−１，４−ジメチルカルバゾ−ルを合成中間体と
して与える工程及び前述のオーストラリアン ジャーナ
ル オブ ケミストリー(Aust. J.Chem)、第２０巻、２
７１５頁（１９６７年）に記載の方法と同様な閉環工程
を含んでいるため、多くの副生成物を生じ収率が低く、
かつ、目的物である９−ヒドロキシエリプチシンの分
離、精製が困難という欠点がある。

【０００６】これとは別に、８，９−ジメトキシエリプ
チシンを製造する方法として、ジャーナル オブ メデ
ィシナル ケミストリー(J. Med. Chem.)、第１８巻、
７５５頁（１９７５年）に記載されている方法がある。
これによれば、６，７−ジメトキシ−１，４−ジメチル
カルバゾ−ルの３位のホルミル化、アミノアセトアルデ
ヒドのアセタールとの反応を経てアゾメチンとした後、
これを還元してアミンとし、そのアミノ基をｐ−トルエ
ンスルホニル化した後、これを塩酸で閉環することによ
り、８，９−ジメトキシエリプチシンを製することがで
きる。

【０００７】また、アルキル−アルキルエーテル類をア
シルハライド及びヨウ化ナトリウムで処理してエーテル
をエステルに変換する方法としてはテトラヘドロン レ
ターズ（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．）、第２３巻、６８１頁
（１９８２年）記載の方法がある。この方法によれば、
例えばβ−コレスタニルメチルエーテルを、ヨウ化ナト
リウムとピバロイルクロリドで処理することにより、β
−ピバロイルオキシコレスタンを製することができる。
しかしながら、アルキル−アリールエーテル類からエス
テルへの変換については記載がない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は酸化されやす
く不安定で精製が難しい９−ヒドロキシエリプチシンを
収率よく効率的に製造する新規方法を提供するものであ
る。

【０００９】また、本発明は、６−低級アルコキシ−
１，４−ジメチルカルバゾ−ルから一工程で９−ヒドロ
キシエリプチシンの合成中間体である６−（アルカノイ
ルオキシまたはアリールカルボニルオキシ）−１，４−
ジメチルカルバゾールを製造する方法を提供するもので
ある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、９−ヒ
ドロキシエリプチシン又はその塩は、一般式［Ｉ］

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール
基、Ｒ²は低級アルキル基又はアリール基、Ｒ³及びＲ⁴
は同一または異なって置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基であるか、または互いに末端で結合して置換基
を有していてもよい低級アルキレン基を形成しているこ
とを表わす。）で示されるアセタール又はそのアルデヒ
ド変換体を酸で処理することにより、一工程で９−ヒド
ロキシエリプチシンとし、所望により生成物をその塩と
することにより製造することができる。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式［Ｉ］で
示されるアセタールのＲ¹において、アルキル基として
は、炭素数１から２１の直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基、または炭素数３から６の環状アルキル基をあげるこ
とができる。また、アリール基としては、置換もしくは
非置換フェニル基をあげることができる。フェニル基上
の置換基の例としては、炭素数１から６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基等をあげる
ことができる。炭素数１から２１の直鎖もしくは分枝鎖
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシ
ル基、ドコシル基等をあげることができる。また、炭素
数３から６の環状アルキル基としては、シクロプロピル
基、シクロヘキシル基等をあげることができる。さらに
置換もしくは非置換フェニル基の具体例としては、フェ
ニル基、２−又は４−トリル基、キシリル基、２−又は
４−アニシル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフ
ェニル基等をあげることができる。また、アルキル基と
しては、低級アルキル基が好ましく、具体的にはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など
の炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、ま
たはシクロプロピル基、シクロヘキシル基などの炭素数
３から６の環状アルキル基をあげることができる。ま
た、Ｒ¹は、酸を用いた加水分解によってＲ¹ＣＯ−とし
て容易に除去することができる基を好適に用いることが
でき、そのような基としては、メチル基、エチル基、ｔ
−ブチル基、フェニル基、４−クロロフェニル基、４−
ニトロフェニル基等をあげることができる。

【００１４】また、Ｒ²としては、炭素数１から６の直
鎖もしくは分枝鎖のアルキル基あるいは置換もしくは非
置換フェニル基をあげることができる。炭素数１から６
の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基の具体例としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基等をあげることができる。また、置換もしくは非置
換フェニル基の具体例としては、フェニル基、トリル
基、メトキシフェニル基等をあげることができる。Ｒ²
の好ましい基としては、メチル基、フェニル基、ｐ−ト
リル基、ｐ−メトキシフェニル基等をあげることができ
る。

【００１５】Ｒ³及びＲ⁴において、低級アルキル基とし
ては、炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基があげられ、低級アルキレン基としては炭素数２から
６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基をあげることが
できる。炭素数１から６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキ
ル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等をあげることができる。
また、炭素数２から６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレ
ン基としては、エチレン基、トリメチレン基等をあげる
ことができる。また、低級アルキル基及び低級アルキレ
ン基の置換基としては、メトキシ基、エトキシ基などの
低級アルコキシ基を好適に用いることができる。

【００１６】本発明の反応は、溶媒中、酸の存在下で好
適に実施することができる。酸としては、鉱酸（例え
ば、塩酸、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、
過塩素酸）又は有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ト
リクロロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）をいずれも使用することができるが、鉱酸を用いる
ことが好ましく、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸を
好適に使用することができる。

【００１７】酸の使用量は特に制限されず、通常化合物
［Ｉ］に対し、１０〜２０００モル％程度、好ましく
は、１００〜１２００モル％程度の割合で用いるのがよ
い。

【００１８】本発明に用いられる溶媒としては、反応に
支障をきたさない溶媒であれば、制限がなく、例えば、
水、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪
族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ク
ロロベンゼン、トルエン等のハロゲン化されていてもよ
い芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸等の
有機酸等があげられるが、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、アセトン等ケトン系の溶媒
がとりわけ好ましい。

【００１９】これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、
必要に応じて適当な比率で二種類またはそれ以上の種類
を混合し、単相又は二相の形で使用してもよい。

【００２０】本反応は、使用する溶媒中、２５〜２００
℃、好ましくは５０〜１２０℃、とりわけ６０〜７０℃
で実施するのが好ましい。

【００２１】このようにして得られた９−ヒドロキシエ
リプチシンは必要に応じ、酸で処理して、鉱酸との塩
（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸
塩）、有機酸との塩（例えば、メタンスルホン酸塩、酢
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩）とするこ
ともできる。

【００２２】一般式［Ｉ］で示されるアセタールまたは
そのアルデヒド変換体は新規化合物であり、例えば、
（１）一般式［ＩＶ］

【００２３】

【化１２】

【００２４】（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を表わ
す。）で示される６−低級アルコキシカルバゾール誘導
体の６位置換基の脱アルキル化及びアルカノイル化もし
くはアリールカルボニル化を一工程で行い、一般式［Ｉ
ＩＩ］

【００２５】

【化１３】

【００２６】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルバゾール誘導体を製したのち、
（２）化合物［ＩＩＩ］の３位をホルミル化し、得られ
る一般式［ＩＩ］

【００２７】

【化１４】

【００２８】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される３−ホルミルカルバゾール誘導体のホ
ルミル基をアセタール化されていてもよいホルミルメチ
ルアミノメチル基に変換した後、さらにアミノ基を低級
アルキルスルホニル化又はアリールスルホニル化するこ
とにより製造することができる。

【００２９】上記工程（１）において、化合物［ＩＶ］
の６位低級アルコキシ基の脱アルキル化と、アルカノイ
ル化もしくはアリールカルボニル化を一工程で行う反応
は、化合物［ＩＶ］を溶媒中、ヨウ化アルカリ金属もし
くはヨウ化アルカリ土類金属の存在もしくは非存在下、
アルキルカルボン酸もしくはアリールカルボン酸の反応
性誘導体と反応させることにより実施することができ
る。

【００３０】アルキルカルボン酸またはアリールカルボ
ン酸の反応性誘導体としては、アルカノイルハライドま
たはアリールカルボニルハライドを好適に用いることが
でき、低級アルカノイルハライドをより好適に用いるこ
とができる。

【００３１】アルカノイルハライドとしては、炭素数２
から２２の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルハライドま
たは炭素数４から７の環状アルカンカルボン酸ハライド
をあげることができ、具体的にはアセチルハライド、プ
ロピオニルハライド、ピバロイルハライド、シクロプロ
パンカルボニルハライド、シクロヘキサンカルボニルハ
ライド、ドデカノイルハライド、ドコサノイルハライド
等をあげることができる。好ましくは炭素数２から７の
直鎖もしくは分枝鎖アルカノイルハライド（例えば、ア
セチルハライド、プロピオニルハライド、ピバロイルハ
ライド）または炭素数４から７の環状アルカンカルボン
酸ハライド（例えば、シクロプロパンカルボニルハライ
ド、シクロヘキサンカルボニルハライド）の如き鎖状又
は環状の低級アルカノイルハライドをあげることがで
き、とりわけ、アセチルハライド、ピバロイルハライド
等を用いて実施することが好ましい。

【００３２】アリールカルボニルハライドとしては、置
換もしくは非置換ベンゾイルハライドをあげることがで
き、具体的には、ベンゾイルハライド、４−クロロベン
ゾイルハライド、４−ニトロベンゾイルハライド、２−
もしくは４−トルオイルハライド、キシロイルハライ
ド、２−もしくは４−アニソイルハライド等をあげるこ
とができる。とりわけ、ベンゾイルハライド等を用いて
実施することが好ましい。

【００３３】ヨウ化アルカリ金属としては、ヨウ化リチ
ウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等をあげるこ
とができ、ヨウ化アルカリ土類金属としてはヨウ化カル
シウム等をあげることができる。好ましくはヨウ化ナト
リウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属を用い
るのがよい。アルカノイルハライドもしくはアリールカ
ルボニルハライドとしてアルカノイルヨージドもしくは
アリールカルボニルヨージドを用いる場合はヨウ化アル
カリ金属の添加を省略することもできる。

【００３４】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば制限がなく、例えば、アセトニトリル等のニ
トリル類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノン等のアミド類等を使用することができる。

【００３５】本反応は０〜１５０℃、好ましくは４０〜
１００℃、とりわけ７０〜９０℃で実施するのがよい。

【００３６】上記工程（２）において、化合物［ＩＩ
Ｉ］の３位をホルミル化する反応は、化合物［ＩＩＩ］
を溶媒中、ホルミル化剤で処理することにより実施する
ことができる。

【００３７】ホルミル化剤としては、ベンゼン環をホル
ミル化する通常のホルミル化剤を用いることができ、具
体的にはＮ−メチルホルムアニリド及びオキシ塩化リ
ン、ジクロロメチルメチルエーテル及び四塩化チタン、
ヘキサメチレンテトラミン及び酢酸等をあげることがで
きる。とりわけ、Ｎ−メチルホルムアニリド及びオキシ
塩化リン、ジクロロメチルメチルエーテル及び四塩化チ
タン等を用いて実施することが好ましい。

【００３８】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、
クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン等のハロゲン
化されていてもよい芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエ
タン、ジクロロプロパン等のハロゲン化脂肪族炭化水素
系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等を使用す
ることができる。

【００３９】本反応は４０〜１８０℃、好ましくは７０
〜１３０℃、とりわけ１００〜１２０℃で実施するのが
よい。

【００４０】化合物［ＩＩ］のホルミル基をアセタール
化されていてもよいホルミルメチルアミノメチル基に変
換した後、さらにアミノ基を低級アルキルスルホニル化
又はアリールスルホニル化する反応は、（ｉ）化合物
［ＩＩ］を溶媒中もしくは無溶媒で、アミノアセトアル
デヒド低級アルキルアセタール（もしくは低級アルキレ
ンアセタール）と反応させ、生成したアゾメチンを還元
し、さらに所望により、アセタールをアルデヒドに変換
し、（ｉｉ）次いで溶媒中、脱酸剤の存在もしくは非存
在下に、得られた化合物を低級アルキルスルホニルハラ
イドもしくはアリールスルホニルハライドと反応させる
ことにより実施することができる。

【００４１】上記工程（ｉ）において、化合物［ＩＩ］
とアミノアセトアルデヒド低級アルキルアセタール（も
しくは低級アルキレンアセタール）との反応は、通常の
イミノ化法に従って実施することができる。溶媒として
は、反応に支障をきたさない溶媒であれば、制限がな
く、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等を使用
することができる。

【００４２】本反応は２０〜１５０℃、好ましくは５０
〜１１０℃、とりわけ５０〜７０℃で実施するのがよ
い。

【００４３】還元は適当な溶媒中、水素雰囲気下で触媒
を用いて接触還元を行なうか、あるいは、適当な溶媒
中、水素化金属を用いて実施することができる。

【００４４】接触還元において、触媒としては、パラジ
ウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等
を好適に用いることができる。

【００４５】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の
芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエ
ステル系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒等を使用することができる。

【００４６】本反応は０〜１００℃、好ましくは１０〜
４０℃で実施するのがよい。

【００４７】還元に用いる水素化金属としては、イミン
を還元することができ、かつ６位置換基に影響を及ぼさ
ない水素化金属であれば制限はなく、例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。

【００４８】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロ
メタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒等を使用することができる。

【００４９】本反応は−２０〜７０℃、好ましくは０〜
３０℃で実施するのがよい。

【００５０】また、所望工程であるアセタールをアルデ
ヒドに変換する工程は、常法に従って実施することがで
き、例えば溶媒中もしくは無溶媒で酸で処理することに
より実施することができる。溶媒としては反応に支障を
きたさない溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトン
等のケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒等
を用いることができる。また、酸としては、塩酸、硫
酸、硝酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等を用いること
ができる。また、この変換工程は工程（ｉｉ）の後に実
施してもよい。

【００５１】上記工程（ｉｉ）において用いる低級アル
キルスルホニルハライドとしては、炭素数１から６の直
鎖もしくは分枝鎖アルキルスルホニルハライドをあげる
ことができ、具体的にはメタンスルホニルハライド、エ
タンスルホニルハライド等をあげることができる。とり
わけ、メタンスルホニルハライド等を用いて実施するこ
とが好ましい。

【００５２】アリールスルホニルハライドとしては、置
換もしくは非置換ベンゼンスルホニルハライドをあげる
ことができ、具体的には、ベンゼンスルホニルハライ
ド、ｐ−トルエンスルホニルハライド、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニルハライド等をあげることができる。と
りわけ、ベンゼンスルホニルハライド、ｐ−トルエンス
ルホニルハライド等を用いて実施することが好ましい。

【００５３】脱酸剤としては、無機塩基および有機塩基
を用いることができ、無機塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属類等を用いることができる。好ましくは、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類等を用いる
のがよい。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のア
ミン類等をあげることができる。好ましくは、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが
よい。

【００５４】溶媒としては、反応に支障をきたさない溶
媒であれば、制限がなく、例えば、水、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエス
テル系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水
素系溶媒等があげられるが、クロロホルム等のハロゲン
化脂肪族炭化水素系溶媒等の溶媒がとりわけ好ましい。

【００５５】これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、
必要に応じて適当な比率で二種類またはそれ以上の種類
を混合し、単相又は二相の形で使用してもよい。

【００５６】本反応は０〜１００℃、好ましくは２０〜
６０℃で実施するのがよい。

【００５７】また、所望により、低級アルキルスルホニ
ル化もしくはアリールスルホニル化の後に、アセタール
をアルデヒドに変換することもできる。本変換工程は工
程（ｉ）で述べた方法に従って実施することができる。

【００５８】さらに、本発明の方法で得られる化合物
［ＩＩＩ］を従来技術に従った工程に付すことにより９
−ヒドロキシエリプチシンを製することができる。

【００５９】例えば、本発明の方法で得られる化合物
［ＩＩＩ］を特公昭５９−５１９５６号公報記載の方法
に準じた工程に付すことにより、９−ヒドロキシエリプ
チシンまたはその塩とすることもできる。すなわち、化
合物［ＩＩＩ］の３位をホルミル化したのち、得られた
生成物にアミノアセトアルデヒドのアセタールを反応さ
せ、得られたアセタールを環化し、得られたエリプチシ
ン誘導体を加水分解して９−ヒドロキシエリプチシンを
製し、さらに所望によりその塩とすることにより、９−
ヒドロキシエリプチシンまたはその塩を製することがで
きる。

【００６０】反応に必要な条件及び試薬としては、特公
昭５９−５１９５６号公報に記載された反応条件及び試
薬を用いることができる。化合物［ＩＩＩ］を芳香族環
にホルミル基を導入するホルミル化剤（例えばＮ−メチ
ルホルムアニリド及びオキシ塩化リン）と反応させて、
３−ホルミルカルバゾール誘導体を生成し、得られた生
成物にアミノアセトアルデヒドのアセタール（例えばア
ミノアセトアルデヒドジメチルアセタール）を反応さ
せ、このようにして得られたアセタールに無水リン酸お
よびリン酸の混合物を反応させ環化して９−低級アルカ
ノイルオキシエリプチシンもしくは９−アリールカルボ
ニルオキシエリプチシンを生成し、得られた９−アシル
オキシエリプチシン誘導体を酸またはアルカリで加水分
解して９−ヒドロキシエリプチシンを製し、さらに所望
によりその塩とすることにより、９−ヒドロキシエリプ
チシンまたはその塩を製することができる。

【００６１】本発明の方法によって得られる９−ヒドロ
キシエリプチシン又はその塩は、公知の方法に従って一
般式［Ｖ］

【００６２】

【化１５】

【００６３】（式中、Ｒ⁶は置換基を有していてもよい
低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコ
キシ基、あるいは複素単環式基を表す。）で示されるエ
リプチシン誘導体とし、所望によりその薬理的に許容し
うる塩とすることができる。

【００６４】すなわち、例えば特開平６−２７９４４１
号に記載された方法に従って、９−ヒドロキシエリプチ
シンまたはその塩を、一般式 Ｒ⁶¹ＣＯＯＨ （式中、Ｒ⁶¹は、置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、あ
るいは複素単環式基であり、該置換基がアミノ基、カル
ボキシル基または水酸基を有するとき、それらは保護さ
れていてもよい。）で示される化合物、その塩、または
その反応性誘導体と反応させ、要すれば保護基を除去
し、更に所望により生成物をその薬理的に許容し得る塩
とすることにより、化合物［Ｖ］を製することができ
る。

【００６５】かかる薬理的に許容しうる塩としては、鉱
酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水
素酸塩）もしくは有機酸との塩（例えば、メタンスルホ
ン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩）が挙げられる。

【００６６】上記化合物［Ｖ］の製法において、Ｒ⁶と
しては、低級アルコキシ基置換低級アルキル基又は保護
されていてもよいカルボキシル基置換低級アルキル基で
あるか、あるいはＲ⁶ＣＯ−として保護されていてもよ
いアミノ酸の残基を形成する基が好ましく、とりわけ、
Ｒ⁶が３−カルボキシプロピル基等のカルボキシル基置
換低級アルキル基が好ましい。また、カルボキシル基の
保護基としては、ベンジル基等の慣用の保護基を用いる
ことができる。

【００６７】また本発明の方法によって得られた９−ヒ
ドロキシエリプチシン又はその塩は、公知の方法に従っ
て一般式［ＶＩ］

【００６８】

【化１６】

【００６９】（式中、Ｒ⁷は低級アルキル基、Ａ^(-)は薬
理的に許容しうるアニオンを表す。）で示される２−ア
ルキル−９−ヒドロキシエリプチシン誘導体とすること
ができる。

【００７０】すなわち例えば特公昭５９−５１９５６号
に記載された方法に従って、９−ヒドロキシエリプチシ
ンを低級アルキルハライドと反応させ、９−ヒドロキシ
エリプチシンの２位に低級アルキル基を導入し、所望に
よりハロゲンイオンを他の薬理的に許容し得るアニオン
に変換することができる。

【００７１】かかる薬理的に許容しうるアニオンとして
は、無機酸もしくは有機酸の共役塩基があげられ、具体
例としては、塩素イオン、臭素イオン等のハロゲンイオ
ン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオ
ン、酢酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、
シュウ酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トル
エンスルホン酸イオン等が挙げられる。

【００７２】とりわけ、Ｒ⁷としてはメチル基、Ａ^(-)と
しては酢酸イオンが好ましい。

【００７３】また原料化合物［ＩＶ］は、例えば特開平
２−２７９６７１号公報記載の方法に従い製することが
できる。

【００７４】本明細書において、アルキル基としては、
炭素数１から２１の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基また
は炭素数３から６の環状アルキル基が、低級アルキル基
としては、炭素数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基または炭素数３から６の環状アルキル基があげら
れる。低級アルコキシ基としては、炭素数が１から６の
直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基または炭素数３から６
の環状アルコキシ基があげられる。低級アルキレン基と
しては、炭素数２から６の直鎖もしくは分枝鎖アルキレ
ン基があげられる。アルカノイル基としては、炭素数が
２から２２の直鎖もしくは分枝鎖アルカノイル基または
炭素数４から７の環状アルカンカルボニル基が、低級ア
ルカノイル基としては、炭素数が２から７の直鎖もしく
は分枝鎖アルカノイル基または炭素数４から７の環状ア
ルカンカルボニル基があげられる。ハロゲンとしては、
塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げ
られる。アリール基としては、置換もしくは非置換フェ
ニル基があげられ、複素単環式基としては、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、チアゾリジニル基等の窒素原子
及び硫黄原子から選ばれる１から３個の異項原子を含む
５員もしくは６員の複素環式基があげられる。

【００７５】また、エリプチシンとは、５，１１−ジメ
チル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾ−ルであ
り、下式の構造を有する。

【００７６】

【化１７】

【００７７】以下、実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

【００７８】

【実施例】

実施例１ （１）６−メトキシ−１，４−ジメチルカルバゾール２
６．０ｋｇ及びヨウ化ナトリウム３４．６ｋｇをアセト
ニトリル１０３ｋｇに加える。さらに塩化ピバロイル２
０．９ｋｇを加え、反応混合物を約１時間加熱還流す
る。反応液を冷却後、酢酸エチルを加え、撹拌する。有
機層を水洗後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水
洗、撹拌した後、有機層を分取する。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液、さらに飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をイ
ソプロパノールと水との混液から再結晶して、６−ピバ
ロイルオキシ−１，４−ジメチルカルバゾール３０．０
ｋｇを得る。

【００７９】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４００，１７４０
（ｃｍ^-1） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４３（９Ｈ，
ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），
６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【００８０】（２）トルエン２２．６ｋｇに撹拌しなが
ら、Ｎ−メチルホルムアニリド１７．８ｋｇ及びオキシ
塩化リン２０．２ｋｇを加え、２５〜３５℃で約１時間
撹拌する。反応液にトルエン３１３ｋｇ及び６−ピバロ
イルオキシ−１，４−ジメチルカルバゾール２６．０ｋ
ｇを加えた後、約６時間加熱還流する。反応液からトル
エンを減圧下留去し、残渣をアセトンと水との混液から
再結晶して、３−ホルミル−６−ピバロイルオキシ−
１，４−ジメチルカルバゾール２８．０ｋｇを得る。

【００８１】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７５０，１６８０
（ｃｍ^-1） ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３７（９Ｈ，
ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１０．３６（１
Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ）。

【００８２】（３）クロロホルム２０１ｋｇに撹拌しな
がら、３−ホルミル−６−ピバロイルオキシ−１，４−
ジメチルカルバゾール２７．０ｋｇ及びアミノアセトア
ルデヒドジエチルアセタール１２．２ｋｇを加え、約１
時間加熱還流する。冷却後、メタノール３１．６ｋｇを
加える。反応液を冷却し、２０℃以下に保ちながら、水
素化ホウ素ナトリウム１．６ｋｇを加える。１５〜２０
℃で３０分間撹拌後、反応液にクロロホルム及び水を加
え、有機層を分取した後、水層から更にクロロホルムで
抽出する。有機層を合わせ、水１３６ｋｇ、無水炭酸カ
リウム１７．４ｋｇ及びｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド１６．７ｋｇを加えた後、４０〜５０℃で約１時間撹
拌する。反応液を冷却し、有機層を分取する。有機層を
濃縮後、残渣にトルエンを加え析出する結晶を遠心分離
して、３−［Ｎ−トシル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエ
チル）アミノメチル］−６−ピバロイルオキシ−１，４
−ジメチルカルバゾール４２．２ｋｇを得る。

【００８３】ＦＡＢ−ＭＳ（＋ＮａＣｌ）（ｍ／ｚ）：
６１７（［Ｍ＋Ｎａ］⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．０６（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，
ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３−
３．５（４Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），
７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．２６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。

【００８４】（４）テトラヒドロフラン１９６ｋｇに撹
拌しながら、３−［Ｎ−トシル−Ｎ−（２，２−ジエト
キシエチル）アミノメチル］−６−ピバロイルオキシ−
１，４−ジメチルカルバゾール３０．０ｋｇ及び濃塩酸
６３．１ｋｇを加える。反応液を約９時間加熱還流した
後、冷却し、アセトン１７４ｋｇを加え、遠心分離処理
して、９−ヒドロキシエリプチシン塩酸塩１１．０ｋｇ
を得る。

【００８５】ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３２００（ｃｍ^-1） ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．７３（３Ｈ，
ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２，９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８０（１
Ｈ，ｓ），１１．９３（１Ｈ，ｓ）。

【００８６】参考例１ （１）アセトン８０ｍｌに９−ヒドロキシエリプチシン
１．３１ｇ、無水炭酸カリウム６．９ｇを加え、撹拌
下、メトキシ酢酸クロリド８１５ｍｇを滴下する。室温
で５時間撹拌後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌを加
え、撹拌後、濾過し、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム−メタノール）で精製して、９−メトキシアセトキシ
エリプチシン８２３ｍｇを得る。

【００８７】（２）本品８２３ｍｇをクロロホルム−メ
タノール（１：１）混液１００ｍｌに溶解し、メタンス
ルホン酸２６０ｍｇを加え、１０分間撹拌後、減圧下で
溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え析出した粉末を濾
取し、洗浄、乾燥して９−メトキシアセトキシエリプチ
シンのメタンスルホン酸塩９８８ｍｇを得る。

【００８８】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．４０（３Ｈ，
ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），
３．４８（３Ｈ，ｓ）４．４５（２Ｈ，ｓ），７．４３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．６３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｍ），９．８４（１
Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ＮＨ），１５．１（１
Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８９】参考例２ （１）ジメチルホルムアミド６０ｍｌに２−メトキシプ
ロピオン酸５００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール６４８ｍｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド
１．１９ｇを加え、室温で４時間撹拌する。ついで９−
ヒドロキシエリプチシン・塩酸塩１．２０ｇ、トリエチ
ルアミン４８６ｍｇを加え、室温下一晩撹拌する。反応
液に酢酸エチル３００ｍｌを加え、撹拌後、不溶物を濾
去する。濾液を２％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム−メタ
ノール）で精製して、９−（２−メトキシプロピオニル
オキシ）エリプチシン９６０ｍｇを得る。

【００９０】（２）本品９６０ｍｇとメタンスルホン酸
２６４ｍｇを用い、参考例１−（２）と同様に反応処理
することにより、９−（２−メトキシプロピオニルオキ
シ）エリプチシンのメタンスルホン酸塩１１７８ｍｇを
得る。

【００９１】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．５６（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７
８（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．４８（３
Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１２．１１（１Ｈ，Ｎ
Ｈ）。

【００９２】参考例３ （１）ジメチルホルムアミド１４０ｍｌにグルタール酸
モノベンジルエステル２．１４ｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１．３０ｇ、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド２．３８ｇを加え、室温で４時間撹拌する。つい
で９−ヒドロキシエリプチシン２．１０ｇを加え、室温
で一晩撹拌する。以下参考例２−（１）と同様に処理す
ることにより、９−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ブチリルオキシ］エリプチシン２．２５ｇを得る。

【００９３】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９９（２Ｈ，
ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．２
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），７．３９
（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．７（１Ｈ，ｓ）。

【００９４】（２）本品１．１８ｇとメタンスルホン酸
２４３ｍｇを５０％メタノール水溶液７０ｍｌに溶解
し、１０％−パラジウム炭素１ｇを加え、常温常圧下で
接触還元を行う。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮
し、残渣にエタノール−アセトン（１：１０）を加え
る。析出した粉末を濾取し、乾燥することにより９−
（４−カルボキシブチリルオキシ）エリプチシンのメタ
ンスルホン酸塩５９２ｍｇを得る。

【００９５】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９５（２Ｈ，
ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），
２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１
９（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３
４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１２．０７（１
Ｈ，ｓ），１５．０（２Ｈ，ｂｒｓ）。

【００９６】参考例４ （１）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ザルコシン９１
８ｍｇ、９−ヒドロキシエリプチシン９１８ｍｇを参考
例３−（１）と同様に反応処理し、９−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メチルアミノアセトキシ）エリプ
チシン１．０５ｇを得る。

【００９７】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４６（９Ｈ，
ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｍ），
３．２１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），７．３
１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），
８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．７（１
Ｈ，ｓ），１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００９８】（２）本品１．００ｇをジオキサン１０ｍ
ｌに加え、さらに氷冷撹拌下、１５％塩酸−ジオキサン
溶液５ｍｌを加える。反応液を室温で３時間撹拌後エー
テル１００ｍｌを加え、不溶物を濾取し、洗浄、乾燥す
ることにより、９−メチルアミノアセトキシエリプチシ
ンの２塩酸塩８５１ｍｇを得る。

【００９９】ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ
Ｈ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．８８（３Ｈ，
ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），
４．３８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８
Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．
３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）。

【０１００】

【発明の効果】本発明の方法によれば、６位水酸基をア
シル基で保護したアセタール［Ｉ］またはそのアルデヒ
ド変換体を酸で処理することにより、保護基の除去と閉
環を単一操作で行ない、酸化されやすく、不安定で精製
が難しい９−ヒドロキシエリプチシンを収率よく効率的
に製することができる。

【０１０１】また本発明によれば、６−低級アルコキシ
カルバゾール誘導体から、９−ヒドロキシエリプチシン
の合成中間体である６−（アルカノイルオキシまたはア
リールカルボニルオキシ）カルバゾール誘導体を一工程
で製造することができる。

【０１０２】さらに本発明によれば、６−低級アルコキ
シカルバゾール誘導体から、短工程で、しかも収率よく
９−ヒドロキシエリプチシンを得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 一彦 大阪府大阪市西淀川区歌島３丁目８番１− 810 (72)発明者 藤井 宏 山口県宇部市厚南区東際波台４丁目２番地 ６号

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基、Ｒ²は低級ア
   ルキル基又はアリール基、Ｒ³及びＲ⁴は同一または異な
   って置換基を有していてもよい低級アルキル基である
   か、または互いに末端で結合して置換基を有していても
   よい低級アルキレン基を形成していることを表わす。）
   で示されるアセタール又はそのアルデヒド変換体を酸で
   処理することにより一工程で９−ヒドロキシエリプチシ
   ンを製し、さらに所望によりその塩とすることを特徴と
   する９−ヒドロキシエリプチシン又はその塩の製法。
2. 【請求項２】 一般式［ＩＶ］ 【化２】 （式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を表わす。）で示される
   ６−低級アルコキシカルバゾール誘導体の６位置換基を
   脱アルキル化及びアルカノイル化もしくはアリールカル
   ボニル化を一工程で行うことを特徴とする一般式［ＩＩ
   Ｉ］ 【化３】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表わす。）
   で示されるカルバゾール誘導体の製法。
3. 【請求項３】 請求項２記載の方法で得られた一般式
   ［ＩＩＩ］ 【化４】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表わす。）
   で示されるカルバゾール誘導体の３位をホルミル化し、
   得られる一般式［ＩＩ］ 【化５】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
   ３−ホルミルカルバゾール誘導体のホルミル基をアセタ
   ール化されていてもよいホルミルメチルアミノメチル基
   に変換した後、さらにアミノ基を低級アルキルスルホニ
   ル化又はアリールスルホニル化して得られる一般式
   ［Ｉ］ 【化６】 （式中、Ｒ²は低級アルキル基又はアリール基、Ｒ³及び
   Ｒ⁴は同一または異なって置換基を有していてもよい低
   級アルキル基であるか、または互いに末端で結合して置
   換基を有していてもよい低級アルキレン基を形成してい
   ることを表わし、他の記号は前記と同一意味を有す
   る。）で示されるアセタール又はそのアルデヒド変換体
   を酸で処理することにより一工程で９−ヒドロキシエリ
   プチシンを製し、さらに所望によりその塩とすることを
   特徴とする９−ヒドロキシエリプチシン又はその塩の製
   法。
4. 【請求項４】 酸が鉱酸である請求項１又は３記載の方
   法。
5. 【請求項５】 酸が塩酸、臭化水素酸又は硫酸である請
   求項４記載の方法。
6. 【請求項６】 アセタール化合物［Ｉ］又はそのアルデ
   ヒド変換体を酸で処理する際に用いる溶媒がエーテル系
   溶媒又はケトン系溶媒である請求項１、３、４又は５記
   載の方法。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が低級アルキル基であり、Ｒ³及びＲ
   ⁴が低級アルキル基である請求項１、３、４、５又は６
   記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が低級アルキル基である請求項２記
   載の方法。
9. 【請求項９】 請求項２記載の方法によって得られた一
   般式［ＩＩＩ］ 【化７】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基を表わす。）
   で示されるカルバゾール誘導体の３位をホルミル化した
   のち、得られた生成物にアミノアセトアルデヒドのアセ
   タールを反応させ、得られたアセタール化合物を環化
   し、得られたエリプチシン誘導体を加水分解して９−ヒ
   ドロキシエリプチシンを製し、さらに所望によりその塩
   とすることを特徴とする９−ヒドロキシエリプチシン又
   はその塩の製法。
10. 【請求項１０】 請求項１、３、４、５、６又は７記載
    の方法によって得られる９−ヒドロキシエリプチシン又
    はその塩を公知の方法に従って一般式［Ｖ］ 【化８】 （式中、Ｒ⁶は置換基を有していてもよい低級アルキル
    基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、ある
    いは複素単環式基を表わす。）で示される化合物もしく
    は所望によりその薬理的に許容しうる塩に変換すること
    を特徴とするエリプチシン誘導体又はその薬理的に許容
    し得る塩の製法。
11. 【請求項１１】 Ｒ⁶が保護されていてもよいカルボキ
    シル基置換低級アルキル基であるか、Ｒ⁶ＣＯ−として
    保護されていてもよいアミノ酸残基を形成する基である
    請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁶がカルボキシル基置換低級アルキ
    ル基である請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ⁶が３−カルボキシプロピル基であ
    る請求項１２記載の方法。
14. 【請求項１４】 請求項１、３、４、５、６又は７記載
    の方法によって得られる９−ヒドロキシエリプチシン又
    はその塩を公知の方法に従って一般式［ＶＩ］ 【化９】 （式中、Ｒ⁷は低級アルキル基を表わし、Ａ^(-)は薬理的
    に許容し得るアニオンを表す。）で示される化合物に変
    換することを特徴とするエリプチシン誘導体の製法。
15. 【請求項１５】 一般式［Ｉ］ 【化１０】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はアリール基、Ｒ²は低級ア
    ルキル基又はアリール基、Ｒ³及びＲ⁴は同一または異な
    って置換基を有していてもよい低級アルキル基である
    か、または互いに末端で結合して置換基を有していても
    よい低級アルキレン基を形成していることを表わす。）
    で示されるアセタールまたはそのアルデヒド変換体。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹が低級アルキル基であり、Ｒ³及び
    Ｒ⁴が低級アルキル基である請求項１５記載の化合物。