JPH1057472A

JPH1057472A - 抗菌性抗血栓性医療材料

Info

Publication number: JPH1057472A
Application number: JP8260092A
Authority: JP
Inventors: Masashi Funayama; 政志船山
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-08-25
Filing date: 1996-08-25
Publication date: 1998-03-03

Abstract

(57)【要約】【課題】血管内に留置した後も、長期に渡り優れた
抗菌性および抗血栓性を有し、安全性にも優れた医療材
料を提供する。【手段】抗血栓性を有する生理活性物質、第四級ホ
スホニウム化合物、界面活性剤および重付加反応体によ
り形成される組成物であることを特徴とする、抗菌性抗
血栓性医療材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓性を有する
生理活性物質、第四級ホスホニウム化合物、界面活性
剤、および重付加反応体により形成される組成物である
ことを特徴とする、抗菌性抗血栓性医療材料に関する。

【従来の技術とその問題点】

【０００２】近年、加工性に優れた人工材料が医療材料
として広く利用される様になり、今後も、人工腎臓、人
工肺、補助循環装置、人工血管等の人工臓器或いは、注
射器、カテーテル等のディスポーサブル製品としての利
用の拡大が予想される。これらの人工材料には、機械的
強度、耐久性、安全性、抗血栓性、抗菌性等の性能が要
求される。

【０００３】従来、人工材料に抗血栓性を付与する方法
としては、（Ａ）人工材料の表面にムコ多糖や線溶活性
因子を結合する方法。（Ｂ）人工材料の表面に陰電荷や
親水性基を結合する方法。（Ｃ）人工材料の表面を不活
性化する方法。に大別できる。上記（Ａ）の方法は更
に、（ａ）ポリマーおよびヘパリンをブレンドする方
法。（ｂ）脂溶化ヘパリンを人工材料に被覆する方法。
（ｃ）人工材料にヘパリンをイオン結合する方法。
（ｄ）人工材料にヘパリンを共有結合する方法。に細分
化される。

【０００４】上記（Ａ）〜（Ｃ）の方法の内（Ｂ）およ
び（Ｃ）の方法は、長期的には、人工材料の表面に血液
成分の吸着による生体類似膜が形成されることにより、
抗血栓性が得られるが、人工材料を生体内に導入した初
期段階に於いて、抗血栓性を実現することは、生体内の
凝固因子が活性化されている為、極めて困難である。

【０００５】上記（ａ）の方法は人工材料を生体内に導
入した初期段階に於いては、ヘパリンやウロキナーゼ等
により、抗血栓性や血栓溶解性が実現されるが、これら
の抗血栓性や血栓溶解性を長期に渡って実現すること
は、極めて困難である。即ち、上記（ａ）〜（ｃ）の方
法は、長期使用により抗血栓性材料や血栓溶解性材料の
離脱により、抗血栓性や血栓溶解性が低下する。また
（ｄ）の人工材料にヘパリンを共有結合する方法は、抗
血栓性を長期に渡って実現することが可能であるが、ヘ
パリンの共有結合の際にコンフォメーションが変化する
結果、抗血栓性が低下する場合がある。

【０００６】また、上記（ｃ）および（ｄ）の方法は、
ヘパリンの共有結合に利用できる官能基が必要である。
この為、材料の選択に制限があったり、人工材料の加工
工程が煩雑になる等の欠点があった。

【０００７】材料の抗血栓性化の容易性、人工材料の選
択性の点から、（１）ポリマーと脂溶化ヘパリンのブレ
ンド法または（２）脂溶化ヘパリンによる人工材料に被
覆する方法が優位であると考えられる。しかし（１）お
よび（２）の方法には、長期使用による人工材料からの
抗血栓性材料の離脱により、抗血栓性が低下するという
欠点がある。

【０００８】高栄養カテーテルの様に、長期に渡り生体
内に留置する必要のある人工材料の場合には、従来、生
体内に留置後に形成された血栓に雑菌が繁殖し、感染症
を引き起こす症例が頻発していた。この為、これらの長
期に渡り生体内に留置する必要のある人工材料には、抗
血栓性と抗菌性が同時に要求される。然し乍ら、これら
の性能を同時に保持する人工材料は殆ど知られていな
い。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
抗血栓性と抗菌性とを同時に保持する人工材料を提供す
ることにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明の抗血栓性抗菌性
材料は、抗血栓性を有する生理活性物質、第四級ホスホ
ニウム化合物、界面活性剤、および重付加反応体により
形成される組成物であることを特徴とする。本発明の抗
血栓性抗菌性材料は、抗血栓性を有する生理活性物質が
ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマ
タン硫酸、ケラタン硫酸、ホスホリルコリン、アンチト
ロンビンＩＩＩ，トロンボモジュリン、プロスタダラン
ジン、アスピリン、スルフィンピラゾン、サブチリシン
より成る群から選択されたことを特徴とする。本発明の
抗血栓性抗菌性材料は、抗菌剤が前記化１で示される、
第四級ホスホニウム化合物であることを特徴とする。本
発明の抗血栓性抗菌性材料は、重付加反応体がポリウレ
タン、ポリウレタンウレア、塩化ビニル、ポリエステ
ル、ポリエチレンより成る群から選択されたことを特徴
とする。

【００１１】本発明の抗血栓性抗菌性材料は、（１）抗
血栓性を有する生理活性物質、（２）抗菌作用を有する
ホスホニウム化合物、（３）界面活性剤、（４）付加重
合反応体を含有することを特徴とするが、当該抗血栓性
を有する生理活性物質の混和によって、材料表面に抗凝
血性を保有させ、更に、付加重合反応体からの抗血栓性
抗菌性材料の除放により、抗血栓性および抗菌性が実現
されるものと考えられる。本発明の抗血栓性抗菌性材料
は、重付加反応体と抗血栓性を有する生理活性物質およ
びホスホニウム化合物との親和性により、抗血栓性抗菌
性材料の除放が制御され、生体内での長期間の留置後も
抗血栓性および抗菌性が持続するものと考えられる。

【００１２】本発明の抗血栓性抗菌性材料は、抗血栓性
を有する生理活性物質を含有することを特徴とするが、
当該抗血栓性を有する生理活性物質のうちでは、ホスホ
リルコリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ヘパリンが好ま
しく、ヘパリンが特に好ましい。

【００１３】抗血栓性を有する生理活性物質を重付加反
応体に混合する際の添加量は、抗菌性抗血栓性医療材料
全重量に対して抗血栓性を有する生理活性物質を０．１
〜３０重量％、更に好ましくは、１〜２０重量％で添加
するのが好ましい。

【００１４】本発明の抗血栓性抗菌性材料が含有する、
抗菌作用を有する第四級ホスホニウム化合物は、前記化
１で示される構造を有することを特徴とする。当該第四
級ホスホニウム化合物が保持する４種の炭素鎖の内の１
種は、炭素数６〜２０のアルキル基、他の３種は、炭素
数１〜１２のアルキル基、または炭素数６〜１０のアリ
ール基、炭素数７〜１２のアラルキル基である。

【００１５】抗菌作用を有する第四級ホスホニウム化合
物の具体例としては、トリブチルラウリルホスホニウ
ム、トリブチルミリスチルホスホニウム、トリブチルセ
チルホスホニウム、トリブチルステアリルホスホニウ
ム、トリフェニルステアリルホスホニウム、トリフェニ
ルセチルホスホニウム、トリフェニルミリスチルホスホ
ニウム、ベンジルメチルラウリルホスホニウム、ベンジ
ルジメチルミリスチルホスホニウム、ベンジルメチルセ
チルホスホニウム、ベンジルメチルステアリルホスホニ
ウム等が挙げられる。

【００１６】本発明の第四級ホスホニウム化合物の総量
は、抗菌性抗血栓性医療材料全重量に対して、０．０１
重量％から２０重量％の範囲にあることが好ましい。当
該範囲の第四級ホスホニウム化合物を含有する抗血栓性
抗菌性材料は、抗菌試験により細菌および病原性酵母
（Ｃａｎｄｉｄａ）に対して充分な抗菌性を発揮するこ
とが確認されている。

【００１７】本発明の抗血栓性抗菌性材料に使用される
界面活性剤は、カルボン酸塩、硫酸エステル塩、スルホ
ン酸塩または燐酸エステル塩を親水基とするアニオン界
面活性剤、第一級アミン塩、第二級アミン塩、第三級ア
ミン塩、または第四級アンモニウム塩を親水基とするカ
チオン界面活性剤、アミノ酸型またはベタイン型両性界
面活性剤ポリエチレングリコール型または多価アルコー
ル型非イオン界面活性剤より成る群から選択された１種
または２種以上の界面活性剤である。

【００１８】本発明の抗血栓性抗菌性材料に使用される
重付加反応体は、ポリウレタン、ポリウレア、ポリウレ
タンウレア、ポリエステルウレア、ポリエステルウレタ
ン、ポリエステルウレタンウレア、ポリエーテルウレタ
ン、ポリエーテルウレタンウレア、セグメント化ポリエ
ーテルウレタン、セグメント化ポリエーテルウレタンウ
レア、塩化ビニル、ポリエステル、ポリエチレンが好ま
しい。

【００１９】重付加反応体の組成および合成方法には特
に制限はないが、重付加反応体がセグメント化ポリエー
テルウレタンの場合には、以下の様にして生成すること
が可能である。即ち、分子量が約１００〜５０００のポ
リオキシアルキレンジオールをジイソシアネート類と反
応させ、末端イソシアネートポリマーを得、更に、イソ
シアネート基とを反応し得る活性水素を複数有する化合
物で分子鎖を延長することにより、セグメント化ポリエ
ーテルウレタンを得る。

【００２０】使用されるポリオキシアルキレンジオール
は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、ポリテトラメチレングリコール、ポリヘキサメチレ
ングリコール、ポリヘキサメチレングリコール等が挙げ
られる。ジイソシアネート類には、２，４−トリレンジ
イソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、
キシレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタ
ンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルプロパンジ
イソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタ
レンジイソシアネートヘキサメチレンジイソシアネート
等が挙げられる。鎖延長剤としては、ジオール（エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレン
グリコール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキ
サンジオール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、
１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール等）、ジアミン
（エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジ
アミン、ヘキサメチレンジアミン、フェニレンジアミ
ン、ヒドラジン、ジカルボン酸ジヒドラジド等）、アミ
ノアルコール（メタノールアミン、２−アミノエタノー
ル、３−アミノプロパノール等）が挙げられる。

【００２１】本発明の抗血栓性抗菌性材料は更に、基材
となる他の構造体に導入することも可能である。構造体
の素材に特に制限はなく、ポリエーテルウレタン、ポリ
ウレタン、ポリウレタンウレア、ポリ塩化ビニル、ポリ
塩化ビニリデン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ
エチレン、ポリカーボネート等の利用が可能である。

【００２２】本発明の抗血栓性抗菌性材料の基材への導
入方法には特に制限はなく、混合法、コーティング法
（塗布法、スプレー法、ディップ法等）の適用が可能で
ある。

【００２３】

【発明の実施形態】以上の様にして、本発明の抗血栓性
抗菌性材料が得られる。本発明の抗血栓性抗菌性材料
は、生体との接触の当初から、長期に渡り接触した後に
於ても、抗血栓性の維持が可能である。また、抗菌作用
を有する第四級ホスホニウム化合物の配合により、長期
に渡る抗菌効果の実現が可能である。本発明の抗血栓性
抗菌性材料は、各種の医療用材料に適用が可能である。
具体例としては、血液透析膜、血しょう分離膜、これら
のコーティング剤、血液老廃物の吸着材のコーティング
剤への適用が挙げられる。また、人工肺用の膜素材、人
工心肺用のシート材料、血バッグ、カテーテル、カニュ
ーレ、シャント等への適用も可能である。

【００２４】

【実施例】本発明を実施例により更に詳細に説明する。
本発明は実施例により、何ら限定されるものではない。《実施例１．》 −−−−抗血栓性抗菌性フィルムの調製−−−− 市販ポリエーテルウレタンをテトラヒドロフラン溶液に
溶解して５％溶液とした。当該溶液８９５ｇに対して、
脂溶化ヘパリン（ヘパリンと天然脂質との複合体）５０
ｇ、オレイン酸ステアリン酸モノグリセライド５ｇ、塩
化トリ（ｎ−ブチル）セチルホスホニウム（日本化学工
業製）５０ｇを添加し、均一溶液とした。当該溶液２０
ｇを１５ｃｍ×１５ｃｍの大きさの水平ガラス板上に載
せ、固化乾燥することにより、フィルムを調製した（以
下フィルムＮｏ．１と称する）。当該フィルムは５ｃｍ
×５ｃｍの大きさに切断し、抗菌性の評価を行なった。
また、脂溶化ヘパリンを使用せずに、フィルムＮｏ．１
と同様の操作を行ない、フィルムを調製した（以下対照
フィルムＮｏ．１と称する）。更に、塩化トリ（ｎ−ブ
チル）セチルホスホニウムを使用せずに、フィルムＮ
ｏ．１と同様の操作を行ない、フィルムを調製した（以
下対照フィルムＮｏ．２と称する）。更にまた、オレイ
ン酸ステアリン酸モノグリセライドを使用せずに、フィ
ルムＮｏ．１と同様の操作を行ない、フィルムを調製し
た（以下対照フィルムＮｏ．３と称する）。

【００２５】《実施例２．》 −−−−抗血栓性抗菌性フィルムを用いた抗血栓性試験
（相対凝固時間の測定）−−−− 実施例１で調製したフィルムＮｏ．１を直径１０ｃｍの
時計皿に貼付した。次に、当該フィルム上に日本白色種
兎のＡＣＤ加血しょう２００ｕｌを取り、０２５ｍｏｌ
／ｌの塩化カルシウム溶液を添加し、当該時計皿を３７
℃の恒温槽で穏やかに震盪し、塩化カルシウム溶液を添
加した時刻から血しょうが凝固した時刻迄の時間を測定
した。ガラス板上で同様の操作を行ない、塩化カルシウ
ム溶液を添加した時刻から血しょうが凝固した時刻迄の
時間を測定した。被検検体の試験に用いた血しょうが凝
固する迄に要した時間を、ガラス板上で血しょうが凝固
する迄に要した時間で割った値を、相対凝固時間とし
た。尚、ガラス板上で血しょうが凝固する迄に要した時
間の１０倍を越えても、血しょうが凝固しない場合に
は、その時点で試験を中止し、相対凝固時間１０以上と
した。その結果、実施例１で調製したフィルムＮｏ．１
の相対凝固時間は１０以上であった。また、対照フィル
ムＮｏ．１、対照フィルムＮｏ．２および対照フィルム
Ｎｏ３の相対凝固時間は各々１０以上、２，８、１０以
上であった。

【００２６】《実施例３．》 −−−−抗血栓性抗菌性フィルムの抗菌性試験−−−− ５０ｍ１の滅菌遠沈管に滅菌生理食塩液３９．５ｍｌお
よび普通ブイヨン０．５ｍｌを分取した。次に予め、滅
菌処理した実施例１で調製したフィルムＮｏ１、１枚を
無菌操作により入れた。次に、普通ブイヨンで２４時間
培養した黄色ブドウ球菌菌液（添加菌量６．０×１０^６
ｃｆｕ）０．１ｍｌを添加し、３７℃の恒温槽で２４時
間震盪した。２４時間培養後に当該培養溶液０．１ｍｌ
を普通寒天培地に蒔き、３７℃のふ卵器で２４時間培養
した。対照フィルムＮｏ．１、対照フィルムＮｏ．２お
よび対照フィルムＮｏ．３を用いて同様の操作を行なっ
た。その結果、フィルムＮｏ．１および対照フィルムＮ
ｏ．１の培養溶液中には、黄色ブドウ球菌は全く検出さ
れなかった。一方、対照フィルムＮｏ．２の培養溶液中
には６．０×１０^９ｃｆｕの黄色ブドウ球菌が検出され
た。また、対照フィルムＮｏ．３の培養溶液中には７２
×１０^９ｃｆｕの黄色ブドウ球菌が検出された。緑膿菌
および病原性酵母を用いて同様の試験を行なった（病原
性酵母を用いた試験では、ペプトン培地およびポテトデ
キストロース寒天培地を用い、各々４８時間培養し
た）。その結果、フィルムＮｏ．１および対照フィルム
Ｎｏ．１の培養溶液中には、緑膿菌および病原性酵母は
全く検出されなかった。一方、対照フィルムＮｏ．２の
培養溶液中には７．０×１０^９ｃｆｕの緑膿菌および
３．０×１０^８ｃｆｕの病原性酵母が検出された。ま
た、対照フィルムＮｏ．３の培養溶液中には６４×１０
^９ｃｆｕの緑膿菌および３．８×１０^８ｃｆｕの病原性
酵母が検出された。

【００２７】《実施例４．》 −−−−抗血栓性抗菌性フィルムの血しょう抽出−−−
− 実施例１で調製した、予め滅菌したフィルムＮｏ．１、
対照フィルムＮｏ１対照フィルムＮｏ．２および対照フ
ィルムＮｏ．３各々５枚を容量５０ｍｌの滅菌遠沈管に
別々に入れた。次に当該滅菌遠沈管にヒト血しょう５０
ｍｌを無菌的に入れ、３７℃の恒温槽で３０日間震盪し
た。ヒト血しょうは毎日、新鮮血しょうと無菌的に交換
した。３０日間経過後に当該フィルム各５枚を無菌的に
取り出し、無菌的に乾燥、保存した。３０日間経過後の
当該フィルムは、実施例１で調製した未使用フィルムと
比較して、僅かに淡黄色を帯びていた。

【００２８】《実施例５．》 −−−−血しょう抽出した抗血栓性抗菌性フィルムを用
いた抗血栓性試験（相対凝固時間の測定）−−−− 実施例４で調製した血しょう抽出した抗血栓性抗菌性フ
ィルムを用いて、実施例２に示した方法で、抗血栓性試
験を行なった。その結果、血しょう抽出３０日後に於い
ても、実施例１で調製したフィルムＮｏ．１の相対凝固
時間は１０以上であった。また、対照フィルムＮｏ．
１、対照フィルムＮｏ．２および対照フィルムＮｏ．３
の相対凝固時間は各々１０以上、３．２、１０以上であ
った。

【００２９】《実施例６．》 −−−−血しょう抽出した抗血栓性抗菌性フィルムを用
いた抗菌性試験−−−− 実施例４で調製した血しょう抽出した抗血栓性抗菌性フ
ィルムを用いて、実施例３に示した方法で、抗菌性試験
を行なった。その結果、血しょう抽出３０日後に於いて
も、実施例１で調製したフィルムＮｏ．１および対照フ
ィルムＮｏ１の抗菌活性は保持された。一方、対照フィ
ルムＮｏ．２および対照フィルムＮｏ．３には、実施例
３と同様に、黄色ブドウ球菌、緑膿菌および病原性酵母
に対する抗菌活性は認められなかった。

【００３０】《実施例７．》 −−−−抗血栓性抗菌性フィルムを用いた抽出物試験−
−−− 実施例１と同様の方法で調製した、１０ｃｍ×１０ｃｍ
の大きさのフィルムＮｏ．１を細かに裁断し、容量３０
０ｍｌの三角フラスコに入れ、燐酸緩衝液１００ｍｌを
添加し、７０℃の恒温槽で１時間熱水抽出した。当該抽
出物について透析型人工腎臓装置承認基準の過マンガン
酸カリウム還元性物質に準拠して、溶出物試験を行なっ
た。その結果、当該抽出物の過マンガン酸カリウム消費
量（空試験値を控除した値）は０．１０以下であった。
従って、フィルムＮｏ．１の安全性が立証された。

【００３１】

【発明の効果】本発明に関わる抗血栓性抗菌性材料は、
優れた抗血栓性および抗菌性を有し、その抗血栓性能お
よび抗菌性能は、血しょう抽出後も長期に渡って維持さ
れる。従って、本発明の抗血栓性抗菌性材料は、医療用
材料として好適である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/71 Ａ６１Ｋ 31/71 31/725 ＡＣＢ 31/725 ＡＣＢ 38/55 45/00 45/00 37/64

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗血栓性を有する生理活性物質、第四級
ホスホニウム化合物、界面活性剤、および重付加反応体
により形成される組成物であることを特徴とする、抗菌
性抗血栓性医療材料。
【請求項２】抗血栓性を有する生理活性物質がヘパリ
ン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫
酸、ケラタン硫酸、ホスホリルコリン、アンチトロンビ
ンＩＩＩ、トロンボモジュリン、プロスタダランジン、
アスピリン、スルフィンピラゾン、サブチリシンより成
る群から選択されたことを特徴とする請求項１記載の抗
菌性抗血栓性医療材料。
【請求項３】抗血栓性を有する生理活性物質の含有量
が、抗菌性抗血栓性医療材料全重量に対して０．１〜２
０．０重量％であることを特徴とする請求項１記載の抗
菌性抗血栓性医療材料。
【請求項４】第四級ホスホニウム化合物が下記化１の
構造であることを特徴とする請求項１記載の抗菌性抗血
栓性医療材料。【化１】（化１に於いて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は炭素数６〜２０の
アルキル基または、炭素数６〜１０のアリール基、また
は炭素数７〜１２のアラルキル基であり、Ｒ^４は炭素数
６〜２０のアルキル基である。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４
は同じでも異なっていても良い。）
【請求項５】第四級ホスホニウム化合物の含有量が、
抗菌性抗血栓性医療材料全重量に対して０．０１〜２
０．０重量％であることを特徴とする請求項１記載の抗
菌性抗血栓性医療材料。
【請求項６】重付加反応体がポリウレタン、ポリウレ
タンウレア、塩化ビニル、ポリエステル、ポリエチレン
より成る群から選択されたことを特徴とする請求項１記
載の抗菌性抗血栓性医療材料。
【請求項７】界面活性剤がカルボン酸塩、硫酸エステ
ル塩、スルホン酸塩または燐酸エステル塩を親水基とす
るアニオン界面活性剤、第一級アミン塩、第二級アミン
塩、第三級アミン塩、または第四級アンモニウム塩を親
水基とするカチオン界面活性剤、アミノ酸型またはベタ
イン型両性界面活性剤ポリエチレングリコール型または
多価アルコール型非イオン界面活性剤より成る群から選
択された１種または２種以上の界面活性剤であることを
特徴とする請求項１記載の抗菌性抗血栓性医療材料。
【請求項８】界面活性剤の含有量が、抗菌性抗血栓性
医療材料全重量に対して０．０１〜１０．０重量％であ
ることを特徴とする請求項１記載の抗菌性抗血栓性医療
材料。