JPH1059862A

JPH1059862A - シクロスポリン製剤

Info

Publication number: JPH1059862A
Application number: JP8216262A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Kaneko; 聡金子; Toyomi Sato; 豊美佐藤; Katsuharu Iinuma; 勝春飯沼
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1996-08-16
Publication date: 1998-03-03

Abstract

(57)【要約】【課題】有機溶剤や多量の添加剤を使用せずに、安全
性及び安定性の点で優れたシクロスポリンの粉末製剤を
得ること。【解決手段】シクロスポリンに陰イオン性界面活性剤
と非イオン性界面活性剤の２種類の界面活性剤を特定の
比率で配合することにより、溶出性、安全性及び安定性
の優れた粉末製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシクロスポリンに異
なる種類の界面活性剤を配合することにより、溶出性を
高めた粉末あるいは固形の製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】シクロスポリンは Tolypocladium infla
tum 等の菌が生産する発酵生成物であり、Ａ〜Ｉの９種
類が知られている。これらのうち、シクロスポリンＡが
広く用いられており、免疫抑制剤として主に臓器移植生
着率を高める目的で使用されている。シクロスポリンは
１１個のアミノ酸で構成された環状ポリペプチドであ
り、水への溶解性は不良である。そのため、植物油ある
いはエタノールなどの有機溶剤にシクロスポリンを溶解
し、生体内に投与されると乳化されて主薬が吸収される
タイプの製剤が開発されている。しかし、液体タイプの
製剤であるために軟カプセル剤とするか、あるいは内用
液剤としてそのまま供給されている。軟カプセル剤はエ
タノールを含有しており、エタノールの揮発を防ぐため
に両面アルミニウムのブリスターで包装されており、内
容物が見えず不便であるとともに識別性の点でも難点が
ある。また、それらの製剤は含有している油や界面活性
剤に由来する独特の臭気を有しており、服用に不快感を
伴う。さらにゼラチンカプセルであるため高温で保存さ
れた場合、ゼラチンの変性による品質劣化も懸念され
る。内用液剤においてはそのまま、あるいは適当な飲料
で希釈して服用する用法となるが、服用時の不快感は同
様であり、一回ごとに計量の必要がある点等、使用上著
しく不便であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】液体製剤の問題点を解
決する目的で数々の粉末タイプの製剤が研究されてい
る。例えば、シクロスポリンの溶解性粉末状製剤（特
公昭６４−３８０２９）、シクロスポリン製剤（特公
昭６４−８５９２１）及び新規シクロスポリン製剤
（特公平２−２３５８１７）などの報告がある。しか
し、では調製時に有機溶剤を使用するため、その残留
が懸念され、安全性の点で好ましくない。ではシクロ
デキストリンを加えることでシクロスポリンの溶解性を
高めているが、シクロデキストリンの配合量が多く、経
口剤としては実用的でない。また、では界面活性剤と
して脂肪酸サッカライドモノエステルを用いることでシ
クロスポリンの溶解性を高めているが、両者を溶融する
ことにより固溶体としたものであり、経時的安定性に懸
念がある。以上のように従来より粉末タイプとして考案
された製剤は何らかの難点があり、いずれも実用化には
至っていない。従って、これらの問題点を解決した粉末
タイプ製剤の開発が望まれている。さらに製剤は苛酷な
保存状態にも耐えうるほど安定であり、かつ添加剤によ
る副作用がなく、安全であることが求められている。シ
クロスポリンは水に難溶であるため可溶化の手法を取り
入れる必要があるが、一般にそのためには多量の界面活
剤や添加物を使用することとなり、服用量の増大をもた
らし、服用に困難を伴うとともに添加物による副作用が
懸念される。一方、添加剤を加えるのみではシクロスポ
リンの水への溶解性を向上させることは難しく、固体分
散体とする等の特殊な手法を用いる必要がある。しか
し、固体分散体は結晶状態に比べると一般に不安定であ
り、苛酷な温湿度条件に保存された場合には品質の低下
をもたらす危険性が懸念される。従って、シクロスポリ
ンを粉末タイプの製剤とする場合には、できるだけ少量
の添加剤でシクロスポリンを可溶化するとともに、シク
ロスポリンの結晶状態を変えることなく製剤化する技術
が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、シクロス
ポリンの水への溶解性を向上させる添加剤を鋭意検討し
た結果、陰イオン性界面活性剤を効果的に配合した上
で、さらに非イオン性界面活性剤を添加することで目的
とする効果が得られることを発見し、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明はシクロスポリンと２種類
の界面活性剤を効果的に配合し、溶出性を向上させた製
剤に関するものである。従来よりシクロスポリンの水へ
の溶解性を向上させる界面活性剤は数多く知られている
が、本発明では２つの異なる種類の界面活性剤を組み合
わせ、さらに配合方法を工夫することによって、シクロ
スポリンの結晶状態を変えることなく溶解性を高めるこ
とに成功している。

【発明の実施の形態】

【０００５】本発明で用いることができる陰イオン性界
面活性剤は、Ｎ−アシルアミノ酸塩、エーテルカルボン
酸塩、アルキルリン酸塩、Ｎ−アシルタウリン酸塩、ア
ルキル硫酸塩等、各種あるが、人体への安全性を考慮し
た場合、特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。

【０００６】本発明で用いることができる非イオン性界
面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合
体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が
あるが、グリセリン脂肪酸エステルが好ましい。また、
脂肪酸エステルとしては例えば、ミリスチン酸エステ
ル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、イソ
ステアリン酸エステルなどが挙げられる。従って、より
好ましくはモノステアリン酸グリセリンがよい。

【０００７】本発明で用いる陰イオン性界面活性剤と非
イオン性界面活性剤の総量は、シクロスポリン１に対
し、０．５〜３の比率が好ましい。比率が０．５以下で
は可溶化の効果が不十分であり、３以上では界面活性剤
による副作用が懸念される。

【０００８】陰イオン性界面活性剤と非イオン性界面活
性剤の比率は特に限定されないが、陰イオン性界面活性
剤が１に対し、非イオン性界面活性剤を０．５〜２とす
るのが好ましく、さらに好ましくは陰イオン性界面活性
剤と非イオン性界面活性剤の比を１：０．５とするのが
よい。

【０００９】本発明の製剤には薬学的に許容される添加
剤として、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を加えることがで
きる。賦形剤としては、Ｄ−マンニト−ル、乳糖、白
糖、デンプン、結晶セルロ−ス等があげられるが、特に
Ｄ−マンニトールが好ましい。また、結合剤としては、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、アラビアゴム等があげられるが、特に
限定されるものではない。さらに崩壊剤としては、クロ
スカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム等があげられる
が、特に限定されるものではない。この他、医薬品に使
用される添加剤、たとえば滑沢剤、着色剤、着香剤等を
使用してもよいが、特に限定されるものではない。

【００１０】本発明の製剤を製造する方法の１つは、シ
クロスポリン原薬を微細に粉砕したのち陰イオン性界面
活性剤を加えて十分混合し、さらに非イオン性界面活性
剤と適当な添加剤を加えて散剤とするものである。シク
ロスポリンと陰イオン性界面活性剤を混合することによ
り、シクロスポリン原薬同士の凝集が抑制されるととも
に、シクロスポリン原薬の表面に陰イオン性界面活性剤
がまぶされる形態となるために、原薬の水ぬれ性と分散
性が改善され、溶出性が向上する。さらには陰イオン性
界面活性剤の滑沢剤様の効果により、粉末の流動性も向
上し、他剤との混合性や服用性の向上も同時に達成され
る。

【００１１】本発明の組成は、粉末のまま散剤として製
剤化することも可能であるが、粉末に水等を加えて造粒
し、顆粒剤としたり、それを打錠して錠剤とすることも
可能である。また、粉末、顆粒についてはカプセルに充
填して製剤化することもできる。

【００１２】

【実施例】以下に実施例、試験例等により本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。

【００１３】実施例１下記の配合で、シクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリウ
ムをとり、乳鉢中で十分混合し、粉末状の製剤を得た。シクロスポリン 50.0 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 50.0 重量％ 100.0 重量％

【００１４】試験例１実施例１で製造した製剤について、シクロスポリンとし
て25mgをゼラチンハードカプセルに充填し、溶出試験を
実施した。溶出試験の方法は次の通りである。試験液は
0.05%ショ糖脂肪酸エステル溶液 900mlを用い、日本
薬局方溶出試験法第２法（パドル法）により毎分５０回
転で試験を行った。試験開始後一定の時間に溶出液３ml
をとり、孔径 0.2μｍのアセチルセルロースフィルター
でろ過した。ろ液30μｌを試料とし、液体クロマトグラ
フ法により溶出率を求めた。方法は日本抗生物質医薬品
基準に記載された力価試験法（液体クロマトグラフ法）
に準じた。結果を表１に示す。

【００１５】

【表１】

【００１６】試験開始後１５分までの溶出率が低かった
が、２０分以降は８０％以上の溶出率を示し、ラウリル
硫酸ナトリウムはシクロスポリンの可溶化剤として適し
ていることが示唆された。ただし、シクロスポリンをす
みやかに吸収させるためには１５分までの溶出率をさら
に高める必要があると考えられた。

【００１７】実施例２下記の配合比率で、シクロスポリン、ラウリル硫酸ナト
リウム、及び非イオン性界面活性剤であるモノパルミチ
ン酸ソルビタンをとり、乳鉢中で十分混合し、粉末状の
製剤を得た。シクロスポリン 25.0 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 37.5 重量％モノパルミチン酸ソルビタン 37.5 重量％ 100.0 重量％

【００１８】実施例３下記の配合比率で、シクロスポリ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、及び非イオン性界面活性
剤であるモノステアリン酸グリセリンをとり、乳鉢中で
十分混合し、粉末状の製剤を得た。シクロスポリン 25.0 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 37.5 重量％モノステアリン酸グリセリン 37.5 重量％ 100.0 重量％

【００１９】試験例２実施例２〜３で製造した製剤について、シクロスポリン
として25mgをゼラチンハードカプセルに充填し、溶出試
験を実施した。試験法は試験例１と同様とした。

【００２０】

【表２】

【００２１】その結果、表２に示すように、非イオン性
界面活性剤としてモノパルミチン酸ソルビタンまたはモ
ノステアリン酸グリセリンを配合することにより、試験
開始後直ちに高い溶出率が得られ、ラウリル硫酸ナトリ
ウム単独で配合した実施例１の製剤に比べ優れていた。

【００２２】実施例４〜７表３に示す配合比率（単位は重量％）で、シクロスポリ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノステアリン酸グリ
セリンをとり、乳鉢中で十分混合し、粉末状の製剤を得
た。

【００２３】

【表３】（配合比率：重量％）

【００２４】試験例３実施例４〜７の製剤について、シクロスポリンとして25
mgをゼラチンハードカプセルに充填し、溶出試験を実施
した。試験法は試験例１と同様とした。

【００２５】

【表４】

【００２６】その結果、表４に示すように、実施例４〜
７は全て良好な溶出性を示すことがわかった。シクロス
ポリンと界面活性剤（総量）との比率については、シク
ロスポリン１に対し１〜３、陰イオン性界面活性剤と非
イオン性界面活性剤との比率は１：０．５〜２が好まし
かった。

【００２７】実施例８下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、モノステアリン酸グリセリンをとり、はじめにシ
クロスポリンを乳鉢中で微細に粉砕したのちラウリル硫
酸ナトリウムを加え、両者を十分混合した。別にモノス
テアリン酸グリセリンを乳鉢にとり、細かく粉砕したの
ちシクロスポリンとラウリル硫酸ナトリウムの混合物に
加え、さらに混合して粉末状の製剤とした。シクロスポリン 25.0 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 50.0 重量％モノステアリン酸グリセリン 25.0 重量％ 100.0 重量％

【００２８】実施例９下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、モノステアリン酸グリセリン、クロスカルメロー
スナトリウムをとり、はじめにシクロスポリンを乳鉢中
で微細に粉砕したのちラウリル硫酸ナトリウムを加え、
両者を十分混合した。別にモノステアリン酸グリセリン
を乳鉢にとり、細かく粉砕したのちシクロスポリンとラ
ウリル硫酸ナトリウムの混合物に加え、さらにクロスカ
ルメロースナトリウムを混合して粉末状の製剤とした。シクロスポリン 12.5 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 重量％モノステアリン酸グリセリン 12.5 重量％クロスカルメロースナトリウム 50.0 重量％ 100.0 重量％

【００２９】実施例10 下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、モノステアリン酸グリセリン、クロスカルメロー
スナトリウム及びヒドロキシプロピルセルロースをと
り、はじめにシクロスポリンを乳鉢中で微細に粉砕した
のちラウリル硫酸ナトリウムを加え、両者を十分混合し
た。別にモノステアリン酸グリセリンを乳鉢にとり、細
かく粉砕したのちシクロスポリンとラウリル硫酸ナトリ
ウムの混合物に加え、さらにクロスカルメロースナトリ
ウムとヒドロキシプロピルセルロースを混合して粉末状
の製剤とした。シクロスポリン 12.5 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 重量％モノステアリン酸グリセリン 12.5 重量％クロスカルメロースナトリウム 40.0 重量％ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 重量％ 100.0 重量％

【００３０】実施例11 下記の配合比率でシクロスポリン、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、モノステアリン酸グリセリン、Ｄ−マンニトール
をとり、はじめにシクロスポリンを乳鉢中で微細に粉砕
したのちラウリル硫酸ナトリウムを加え、両者を十分混
合した。別にモノステアリン酸グリセリンを乳鉢にと
り、細かく粉砕したのちシクロスポリンとラウリル硫酸
ナトリウムの混合物に加え、さらにＤ−マンニトールを
混合して粉末状の製剤とした。シクロスポリン 12.5 重量％ラウリル硫酸ナトリウム 25.0 重量％モノステアリン酸グリセリン 12.5 重量％Ｄ−マンニトール 50.0 重量％ 100.0 重量％

【００３１】

【００３２】試験例４実施例８〜１１で製造した製剤について、シクロスポリ
ンとして25mgをゼラチンハードカプセルに充填し、溶出
試験を実施した。試験法は試験例１と同様とした。

【００３３】

【表５】

【００３４】その結果表５に示したように、実施例８は
シクロスポリンとラウリル硫酸ナトリウムを十分混合す
ることにより、シクロスポリンの粒子同士の凝集が除か
れるとともに水ぬれ性が改善され、高い溶出率が得られ
ていると考えられる。実施例８の製剤にさらに添加剤を
加えた場合、添加剤の種類によって溶出率が変化する。
実施例１１の結果に示すとおり、Ｄ−マンニトールを加
えた場合、添加剤を加えない実施例８よりも良好な溶出
性が得られた。

【００３５】試験例５実施例１１で製造した製剤について、各種温湿度条件で
の安定性を調べた。溶出性は試験例１に示した方法によ
り、力価は日本抗生物質医薬品基準の力価試験法によ
り、水分は日本薬局方の水分測定法（カールフィッシャ
ー法）により測定した。

【００３６】

【表６】

【００３７】その結果表６に示すとおり、苛酷な条件下
に製剤を保存した場合においても、力価や水分の変化は
ほとんどなく、溶出性の低下もわずかであった。通常の
流通状態においては、製剤は包装された形態となるた
め、表中の40℃75% 気密の状態に相当し、３か月間安定
と判断される結果であった。以上の結果より実施例１１
は安定性についても従来の製剤よりも優れていることが
わかった。

【００３８】

【発明の効果】本発明により得られる製剤は、現在市販
されている液体製剤やこれまで研究されてきた粉末製剤
の問題点を解決するものである。すなわち、市販製剤は
液体をゼラチンソフトカプセルに充填したもの、あるい
は液体そのものであり、服用性や取扱い性で難点があ
る。一方、これまでの粉末製剤は製剤化工程で有機溶媒
を使用したり、多量の添加剤を加えたり、固体分散体と
する手法がとられており、安全性、服用性、安定性等に
ついて懸念される。これに対し、本発明の製剤は添加剤
としての界面活性剤の量が比較的少なく、安全であると
ともに、服用性も良好で患者に恩恵をもたらすものであ
る。さらに安定性も良好であり、様々な流通状態、保管
状態を想定した場合の品質低下も懸念がなく、安全で高
品質の医薬品として供給しうるものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シクロスポリンと陰イオン性界面活性剤お
よび非イオン性界面活性剤を含有する粉末あるいは固形
の製剤。
【請求項２】シクロスポリンを微細に粉砕したのち、陰
イオン性界面活性剤を加えて十分混合し、さらに非イオ
ン性界面活性剤を加えて製する請求項１記載の製剤。
【請求項３】陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナト
リウムである請求項１および２記載の製剤。
【請求項４】非イオン性界面活性剤がグリセリン脂肪酸
エステルである請求項１〜３のいずれか１項記載の製
剤。
【請求項５】非イオン性界面活性剤がモノステアリン酸
グリセリンである請求項１〜４のいずれか１項記載の製
剤。
【請求項６】シクロスポリン１に対し、界面活性剤の総
量が０．５〜３の重量比率で添加した請求項１〜５のい
ずれか１項記載の製剤。
【請求項７】陰イオン性界面活性剤１に対し、非イオン
性界面活性剤が０．５〜２の重量比率で添加した請求項
１〜６のいずれか１項記載の製剤。