JPH1059947A - キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法 - Google Patents
キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法Info
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- JPH1059947A JPH1059947A JP9161738A JP16173897A JPH1059947A JP H1059947 A JPH1059947 A JP H1059947A JP 9161738 A JP9161738 A JP 9161738A JP 16173897 A JP16173897 A JP 16173897A JP H1059947 A JPH1059947 A JP H1059947A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 キラルで、非ラセミの（４−アリール−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方
法の提供。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フ
ッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−
アルキル又は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである）のラ
セミ化合物と、キラルで、非ラセミのアミノ化合物とか
ら塩を形成させて分割を行うこによって、キラルで非ラ
セミな式Ｉの化合物を得る方法。この方法は薬理学的に
活性な化合物の中間体を得るための優れた手段を提供す
る。
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方
法の提供。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フ
ッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−
アルキル又は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである）のラ
セミ化合物と、キラルで、非ラセミのアミノ化合物とか
ら塩を形成させて分割を行うこによって、キラルで非ラ
セミな式Ｉの化合物を得る方法。この方法は薬理学的に
活性な化合物の中間体を得るための優れた手段を提供す
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬学的に活性な化合
物を製造するために有効な中間体である、式Ｉ
物を製造するために有効な中間体である、式Ｉ
【化８】 のキラルで、非ラセミの化合物の製造方法に関するもの
であり、分割のために、塩が式Ｉのラセミ化合物とキラ
ルで、非ラセミのアミノ化合物とから形成される。
であり、分割のために、塩が式Ｉのラセミ化合物とキラ
ルで、非ラセミのアミノ化合物とから形成される。
【０００２】
【従来の技術】ＰＣＴ出願であるＰＣＴ／ＥＰ ９４／
０３４９１には、細胞−細胞接着、特に、例えば血小板
凝集を阻害するヒダントイン誘導体が記載されている。
特に、そこには（４−アリール−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）アセチル単位を含有する化合物
が記載されている。これらの物質の薬理活性は、特に
２,５−ジオキソイミダゾリジン又はヒダントイン環の
Ｃ−４位での立体配置に左右される。ヒダントイン環の
Ｃ−４位で均一な立体配置をもつ活性化合物の製造は、
ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１によれば
ヒダントイン環のＣ−４位に関し、Ｒ−体とＳ−体の混
合物である立体異性体混合物のクロマトグラフィー分割
が活性化合物の段階で行なわれていて実施に困難があ
る。ドイツ特許出願１９５ １５ １７７及びＰＣＴ出願
のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２には、ヒダントイン
誘導体が記載され、それらには、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／
ＥＰ ９４／０３４９１で記載された活性な化合物の合
成の中間体として使用される式Ｉのヒダントイン酢酸も
記載されている。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立
体配置を有する活性化合物の製造に好適した光学的（en
antiomerically）に純粋なヒダントイン酢酸は、多数段
階で面倒な方法であるＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６
／０１５７２に従ってのみ得られ、例えばブヒャラー(B
ucherer）反応でカルボニル化合物を反応させてヒダン
トインを得、これをアミノ酸に加水分解し、このアミノ
酸をエステル化し、このアミノ酸エステルで分割を行
い、光学的に純粋な化合物をイソシアナト酢酸と反応さ
せ、最後にその得られた生成物を酸性条件下で環化して
ヒダントイン酢酸が得られる。
０３４９１には、細胞−細胞接着、特に、例えば血小板
凝集を阻害するヒダントイン誘導体が記載されている。
特に、そこには（４−アリール−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）アセチル単位を含有する化合物
が記載されている。これらの物質の薬理活性は、特に
２,５−ジオキソイミダゾリジン又はヒダントイン環の
Ｃ−４位での立体配置に左右される。ヒダントイン環の
Ｃ−４位で均一な立体配置をもつ活性化合物の製造は、
ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９１によれば
ヒダントイン環のＣ−４位に関し、Ｒ−体とＳ−体の混
合物である立体異性体混合物のクロマトグラフィー分割
が活性化合物の段階で行なわれていて実施に困難があ
る。ドイツ特許出願１９５ １５ １７７及びＰＣＴ出願
のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２には、ヒダントイン
誘導体が記載され、それらには、ＰＣＴ出願のＰＣＴ／
ＥＰ ９４／０３４９１で記載された活性な化合物の合
成の中間体として使用される式Ｉのヒダントイン酢酸も
記載されている。ヒダントイン環のＣ−４位で均一な立
体配置を有する活性化合物の製造に好適した光学的（en
antiomerically）に純粋なヒダントイン酢酸は、多数段
階で面倒な方法であるＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６
／０１５７２に従ってのみ得られ、例えばブヒャラー(B
ucherer）反応でカルボニル化合物を反応させてヒダン
トインを得、これをアミノ酸に加水分解し、このアミノ
酸をエステル化し、このアミノ酸エステルで分割を行
い、光学的に純粋な化合物をイソシアナト酢酸と反応さ
せ、最後にその得られた生成物を酸性条件下で環化して
ヒダントイン酢酸が得られる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＰＣＴ出願のＰＣＴ／
ＥＰ ９４／０３４９１に記載されたヒダントイン環の
Ｃ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物を製造す
るためのこれらの公知な方法は、低い総収率及び面倒な
方法のために、工業的規模で活性化合物の生産する場合
には受け入れられない。それ故、所望の活性化合物を製
造するための簡単な合成方法が求められている。
ＥＰ ９４／０３４９１に記載されたヒダントイン環の
Ｃ−４位で均一な立体配置を有する活性化合物を製造す
るためのこれらの公知な方法は、低い総収率及び面倒な
方法のために、工業的規模で活性化合物の生産する場合
には受け入れられない。それ故、所望の活性化合物を製
造するための簡単な合成方法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、式Ｉの
非ラセミ体のヒダントイン酢酸は、都合よく入手しやす
い式Ｉのラセミ化合物の段階で、式Ｉのラセミ化合物と
キラルで非ラセミのアミノ化合物とから形成される塩を
分割することにより、簡単に、高光学収率でかつ高化学
収率で得られることを見出した。このように、Ｒ−配置
又はＳ−配置がＣ−４位で均一に又は優位に存在してい
る式Ｉの非ラセミのヒダントイン酢酸を用いて、ＰＣＴ
出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２の詳細に従い、
所望の活性化合物を製造することができる。分割で用い
られる式Ｉのラセミ化合物、すなわち、エナンチオマー
混合物は、公知な方法によるかまたは類似の方法、すな
わち例えばＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９
１の詳細に従い製造することができる。
非ラセミ体のヒダントイン酢酸は、都合よく入手しやす
い式Ｉのラセミ化合物の段階で、式Ｉのラセミ化合物と
キラルで非ラセミのアミノ化合物とから形成される塩を
分割することにより、簡単に、高光学収率でかつ高化学
収率で得られることを見出した。このように、Ｒ−配置
又はＳ−配置がＣ−４位で均一に又は優位に存在してい
る式Ｉの非ラセミのヒダントイン酢酸を用いて、ＰＣＴ
出願のＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２の詳細に従い、
所望の活性化合物を製造することができる。分割で用い
られる式Ｉのラセミ化合物、すなわち、エナンチオマー
混合物は、公知な方法によるかまたは類似の方法、すな
わち例えばＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３４９
１の詳細に従い製造することができる。
【０００５】従って、本発明は、 式Ｉのラセミ化合物
の分割を、この式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミ
のアミノ化合物とからの塩を形成させて行われることか
らなる、式Ｉ
の分割を、この式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミ
のアミノ化合物とからの塩を形成させて行われることか
らなる、式Ｉ
【化９】 〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フ
ッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−
アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕の
キラルで、非ラセミの化合物の製造方法に関する。
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フ
ッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−
アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕の
キラルで、非ラセミの化合物の製造方法に関する。
【０００６】アルキル基は直鎖又は分岐していてもよ
い。これはまたアルキル基が置換されている場合にも適
用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ−ヘプチルである。好ましいアルキル基は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブ
チルであり、特に好ましくは、メチル及びエチルであ
る。フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基では、フェニル
基はアルキル基の所望の位置に位置していてもよい。フ
ェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基の例としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル及び６−フェニル
ヘキシルである。好ましい基としては、フェニル−(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル基であり、特に好ましい基としてはベ
ンジルである。シクロアルキル基の例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シク
ロアルキル基は１つ又はそれ以上のアルキル基で、特に
メチル基で置換されていてもよい。好ましいシクロアル
キル基はシクロプロピル基である。
い。これはまたアルキル基が置換されている場合にも適
用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル、ｎ−ヘプチルである。好ましいアルキル基は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブ
チルであり、特に好ましくは、メチル及びエチルであ
る。フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基では、フェニル
基はアルキル基の所望の位置に位置していてもよい。フ
ェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル基の例としては、ベンジ
ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル及び６−フェニル
ヘキシルである。好ましい基としては、フェニル−(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル基であり、特に好ましい基としてはベ
ンジルである。シクロアルキル基の例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シク
ロアルキル基は１つ又はそれ以上のアルキル基で、特に
メチル基で置換されていてもよい。好ましいシクロアル
キル基はシクロプロピル基である。
【０００７】Ｒ1は、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ又はヒドロキシルであり、特に好ましくは塩素、
臭素又はシアノである。Ｒ2は、好ましくは水素、フッ
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル若しくはエチ
ル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、
又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピ
ルであり、特に好ましくは水素、メチル又はエチルであ
り、更に特に好ましくはメチル又はエチルであり、更に
好ましくはメチルである。Ｒ1が塩素、臭素又はシアノ
で、同時にＲ2がメチル又はエチルであることが更に好
ましい。
シアノ又はヒドロキシルであり、特に好ましくは塩素、
臭素又はシアノである。Ｒ2は、好ましくは水素、フッ
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル若しくはエチ
ル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、
又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピ
ルであり、特に好ましくは水素、メチル又はエチルであ
り、更に特に好ましくはメチル又はエチルであり、更に
好ましくはメチルである。Ｒ1が塩素、臭素又はシアノ
で、同時にＲ2がメチル又はエチルであることが更に好
ましい。
【０００８】当業者によく知られた方法により、分割で
用いられる式Ｉのラセミ化合物を製造することができ
る。例えば、使用される出発物質は、式II
用いられる式Ｉのラセミ化合物を製造することができ
る。例えば、使用される出発物質は、式II
【化１０】 〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、(Ｃ
1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル
又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕のカルボニ
ル化合物でありうる。
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、(Ｃ
1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル
又は（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕のカルボニ
ル化合物でありうる。
【０００９】使用される出発物質が、式IIにおいて、Ｒ
1が水素、シアノ、臭素、塩素、ヨウ素又はヒドロキシ
ル、特に臭素又はヒドロキシルであるカルボニル化合物
が好ましい。式IIにおけるＲ2の好ましい意味は、水
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル及びエチル、フ
ェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、及び
(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであ
り、式IIにおけるＲ2の特に好ましい意味は、メチル及
びエチルである。
1が水素、シアノ、臭素、塩素、ヨウ素又はヒドロキシ
ル、特に臭素又はヒドロキシルであるカルボニル化合物
が好ましい。式IIにおけるＲ2の好ましい意味は、水
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル及びエチル、フ
ェニル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にベンジル、及び
(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、特にシクロプロピルであ
り、式IIにおけるＲ2の特に好ましい意味は、メチル及
びエチルである。
【００１０】式IIの化合物を、ブヒャラー（Bucherer）
反応（H.T. Bucherer, V.A. Lieb,J. Prakt. Chem. 141
(1934), 5-43）の公知な条件下で、シアン化カリウム及
び炭酸アンモニウムと反応させて、式III
反応（H.T. Bucherer, V.A. Lieb,J. Prakt. Chem. 141
(1934), 5-43）の公知な条件下で、シアン化カリウム及
び炭酸アンモニウムと反応させて、式III
【化１１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は式IIで定義した通りである）のラ
セミ体ヒダントインに変換することができる。式Ｉの化
合物を、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Orga
nischen Chemie［Methods of Organic Chemistry], Vol
ume XI／1, p.81以下、又はM. OrenaらJ. Org. Chem. 5
7(1992), 6532を参照されたい）で知られた方法と同様
にして、塩基、例えばアルコシド又は水酸化カリウム若
しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属水酸化物若し
くは炭酸塩の存在下に、式IV
セミ体ヒダントインに変換することができる。式Ｉの化
合物を、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Orga
nischen Chemie［Methods of Organic Chemistry], Vol
ume XI／1, p.81以下、又はM. OrenaらJ. Org. Chem. 5
7(1992), 6532を参照されたい）で知られた方法と同様
にして、塩基、例えばアルコシド又は水酸化カリウム若
しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属水酸化物若し
くは炭酸塩の存在下に、式IV
【化１２】 〔式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素
であり、Ｒ3は例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特にメチ
ル、エチル若しくはtert−ブチル、又はベンジルであ
る〕のハロ酢酸エステルを用いて、Ｎ−１上でアルキル
化して、式Ｖ
であり、Ｒ3は例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、特にメチ
ル、エチル若しくはtert−ブチル、又はベンジルであ
る〕のハロ酢酸エステルを用いて、Ｎ−１上でアルキル
化して、式Ｖ
【化１３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は式IIIで定義した通りであり、Ｒ3
は式IVで定義した通りである）のエステルを得ることが
出来る。式IVの特に好ましい化合物はクロロ酢酸メチル
である。クロロ−、又はブロモ酢酸エステルを用いる場
合には、アルキル化時に、触媒、例えばヨウ化カリウム
又はヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物を添加すること
もできる。式Ｖのエステルを、当業者によく知られた方
法により、すなわち、塩酸のような水溶性の鉱酸又は水
酸化ナトリウム溶液のような水溶性のアルカリ水酸化物
溶液を用いて、式Ｉのラセミ体ヒダントイン酢酸に変換
することができる。式Ｖのエステルの酸への変換はエス
テルを単離することなく、直接アルキル化に続いて行う
ことができるが、又そのエステルをその間に単離するこ
ともできる。
は式IVで定義した通りである）のエステルを得ることが
出来る。式IVの特に好ましい化合物はクロロ酢酸メチル
である。クロロ−、又はブロモ酢酸エステルを用いる場
合には、アルキル化時に、触媒、例えばヨウ化カリウム
又はヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物を添加すること
もできる。式Ｖのエステルを、当業者によく知られた方
法により、すなわち、塩酸のような水溶性の鉱酸又は水
酸化ナトリウム溶液のような水溶性のアルカリ水酸化物
溶液を用いて、式Ｉのラセミ体ヒダントイン酢酸に変換
することができる。式Ｖのエステルの酸への変換はエス
テルを単離することなく、直接アルキル化に続いて行う
ことができるが、又そのエステルをその間に単離するこ
ともできる。
【００１１】Ｒ2がフッ素である式Ｉの化合物は、Ｒ2が
水素である化合物から、当業者に知られた慣用的なフッ
素化方法（例えばNachr. Chem. Tech. Lab. 38(1990),
40を参照されたい）により製造することができる。式Ｉ
のラセミ化合物において、所望ならば、置換基Ｒ1の変
換をすることもできる。例えば、Ｒ1がハロゲンである
式Ｉの化合物は、公知な方法と同様にしてハロゲン−シ
アン化物交換により、すなわち臭素−シアン化物交換に
より、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物に変換すること
ができ（N. Chatani and T. Hanafusa, J. Org. Chem.
51(1986), 4714；J.R. Dalton and S.L. Regen, J. Or
g. Chem. 44(1979), 4443)、Ｒ1がヒドロキシルである
化合物は、直接に又はヒドロキシル基の変換後に、例え
ばメチルスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基に変換することができ、シアン化
物交換により、Ｒ1がシアノである化合物に変換するこ
とができ（M.R.I. Chambers and D.A. Widdowson, J. C
hem. Soc. Perkin Trans. Ｉ(1989), 1365；V. Percec
et al., J. Org.Chem. 60(1995), 6895；及びそれらの
中で引用された文献)、そしてＲ1が水素である化合物
は、直接にＲ1がシアノである化合物に変換することが
できる（G. Lohaus, Chem. Ber. 100(1967), 2719）。
このような変換をまた式Ｉの非ラセミな化合物でも行う
ことができる。
水素である化合物から、当業者に知られた慣用的なフッ
素化方法（例えばNachr. Chem. Tech. Lab. 38(1990),
40を参照されたい）により製造することができる。式Ｉ
のラセミ化合物において、所望ならば、置換基Ｒ1の変
換をすることもできる。例えば、Ｒ1がハロゲンである
式Ｉの化合物は、公知な方法と同様にしてハロゲン−シ
アン化物交換により、すなわち臭素−シアン化物交換に
より、Ｒ1がシアノである式Ｉの化合物に変換すること
ができ（N. Chatani and T. Hanafusa, J. Org. Chem.
51(1986), 4714；J.R. Dalton and S.L. Regen, J. Or
g. Chem. 44(1979), 4443)、Ｒ1がヒドロキシルである
化合物は、直接に又はヒドロキシル基の変換後に、例え
ばメチルスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基に変換することができ、シアン化
物交換により、Ｒ1がシアノである化合物に変換するこ
とができ（M.R.I. Chambers and D.A. Widdowson, J. C
hem. Soc. Perkin Trans. Ｉ(1989), 1365；V. Percec
et al., J. Org.Chem. 60(1995), 6895；及びそれらの
中で引用された文献)、そしてＲ1が水素である化合物
は、直接にＲ1がシアノである化合物に変換することが
できる（G. Lohaus, Chem. Ber. 100(1967), 2719）。
このような変換をまた式Ｉの非ラセミな化合物でも行う
ことができる。
【００１２】分割のために実施される式Ｉのラセミ化合
物とキラルで非ラセミのアミノ化合物との塩形成は、溶
媒、希釈剤又は分散剤中で二つの成分を一緒にすること
による通常の方法により行われる。続いて行われる実際
の分割、すなわち式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー
の一つの分離、濃縮又は減少化は、式Ｉの化合物とキラ
ルで非ラセミなアミノ化合物のＲ−体の塩が一方で有す
る性質、及び式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ
化合物のＳ−体の塩が他方で有する性質の相違を利用し
て行われる。二つの成分を一緒にする場合、式Ｉのラセ
ミ化合物を最初に導入し、そしてアミノ化合物を計量し
て導入するか、又はこの逆を行うか、又は二つの成分を
反応容器中に同時に計量して導入することもできる。
物とキラルで非ラセミのアミノ化合物との塩形成は、溶
媒、希釈剤又は分散剤中で二つの成分を一緒にすること
による通常の方法により行われる。続いて行われる実際
の分割、すなわち式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー
の一つの分離、濃縮又は減少化は、式Ｉの化合物とキラ
ルで非ラセミなアミノ化合物のＲ−体の塩が一方で有す
る性質、及び式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミノ
化合物のＳ−体の塩が他方で有する性質の相違を利用し
て行われる。二つの成分を一緒にする場合、式Ｉのラセ
ミ化合物を最初に導入し、そしてアミノ化合物を計量し
て導入するか、又はこの逆を行うか、又は二つの成分を
反応容器中に同時に計量して導入することもできる。
【００１３】分割のためのキラルで非ラセミのアミノ化
合物として、アミノ基のほか、分子中に他の官能基を含
まないアミン類を使用することができ、同様に一つ又は
それ以上の官能基、例えばヒドロキシル基、エーテル
基、カルボキシル基、カルボキシレート基、エステル基
又はアミド基を含むアミン類を使用することができる。
アミノ化合物は飽和又は不飽和であってもよく、芳香族
基、特に置換又は未置換のフェニル基を含んでいてもよ
い。アミノ化合物は一級、二級及び三級アミノ基を含ん
でいてもよく、又アミノ基は環の一部分であってもよ
い。好ましくはアミン、アミノアルコール、アミノ酸及
びアミノ酸誘導体、特に好ましくはアミノアルコールが
用いられる。適当なキラルなアミノ化合物の例として
は、(＋)−フェニルアラニン、(−)−フェニルアラニ
ン、(＋)−エフェドリン、(−)−エフェドリン、(＋)−
ノルエフェドリン、(−)−ノルエフェドリン、(＋)−フ
ェニルアラニノール、(−)−フェニルアラニノール、
(Ｒ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｓ)−フェニ
ルアラニンメチルエステル、(Ｌ)−Ｎ−メチルグルコサ
ミンがある。
合物として、アミノ基のほか、分子中に他の官能基を含
まないアミン類を使用することができ、同様に一つ又は
それ以上の官能基、例えばヒドロキシル基、エーテル
基、カルボキシル基、カルボキシレート基、エステル基
又はアミド基を含むアミン類を使用することができる。
アミノ化合物は飽和又は不飽和であってもよく、芳香族
基、特に置換又は未置換のフェニル基を含んでいてもよ
い。アミノ化合物は一級、二級及び三級アミノ基を含ん
でいてもよく、又アミノ基は環の一部分であってもよ
い。好ましくはアミン、アミノアルコール、アミノ酸及
びアミノ酸誘導体、特に好ましくはアミノアルコールが
用いられる。適当なキラルなアミノ化合物の例として
は、(＋)−フェニルアラニン、(−)−フェニルアラニ
ン、(＋)−エフェドリン、(−)−エフェドリン、(＋)−
ノルエフェドリン、(−)−ノルエフェドリン、(＋)−フ
ェニルアラニノール、(−)−フェニルアラニノール、
(Ｒ)−フェニルアラニンメチルエステル、(Ｓ)−フェニ
ルアラニンメチルエステル、(Ｌ)−Ｎ−メチルグルコサ
ミンがある。
【００１４】式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミの
アミノ化合物とが塩形成のため一緒にされる場合の溶
媒、希釈剤又は分散剤（以下、溶媒として総括的に記載
する）の選択は、個々の場合、すなわちアミノ化合物と
式Ｉの化合物との特別な組み合わせ及びそれらの塩の性
質、および分割で使用予定の方法の如何によって変わ
る。適当な溶媒としては、水及び有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノー
ルのようなアルコール類、tert−ブチルメチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ール及びジエチレングリコールのモノー及びジメチルエ
ーテルのようなエーテル類、アセトン及びブタノンのよ
うなケトン類、酢酸エチル及びtert−ブチルアセタート
のようなエステル類、及びトルエン及び塩化メチレンの
ような炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類がある。二
つ又はそれ以上の溶媒の混合物を、例えば水とエタノー
ル、水とメタノール、イソプロパノールとtert−ブチル
メチルエーテル又は水と酢酸エチル、例えば水−飽和酢
酸エチルの形態で使用することができる。しばしば、水
―有機溶媒、すなわち水と一又はそれ以上の有機溶媒の
混合物中で、または水中で操作を行うのが好都合であ
る。
アミノ化合物とが塩形成のため一緒にされる場合の溶
媒、希釈剤又は分散剤（以下、溶媒として総括的に記載
する）の選択は、個々の場合、すなわちアミノ化合物と
式Ｉの化合物との特別な組み合わせ及びそれらの塩の性
質、および分割で使用予定の方法の如何によって変わ
る。適当な溶媒としては、水及び有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノー
ルのようなアルコール類、tert−ブチルメチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ール及びジエチレングリコールのモノー及びジメチルエ
ーテルのようなエーテル類、アセトン及びブタノンのよ
うなケトン類、酢酸エチル及びtert−ブチルアセタート
のようなエステル類、及びトルエン及び塩化メチレンの
ような炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類がある。二
つ又はそれ以上の溶媒の混合物を、例えば水とエタノー
ル、水とメタノール、イソプロパノールとtert−ブチル
メチルエーテル又は水と酢酸エチル、例えば水−飽和酢
酸エチルの形態で使用することができる。しばしば、水
―有機溶媒、すなわち水と一又はそれ以上の有機溶媒の
混合物中で、または水中で操作を行うのが好都合であ
る。
【００１５】式Ｉのラセミ化合物とキラルで非ラセミな
アミノ化合物を、塩形成のために、モル比１：１で一緒
にすることができるが、二成分のうち一つは過剰で又は
化学量論的な量より少なめで使用することができる。好
ましくは０.５〜１モルのアミノ化合物が１モルの式Ｉ
のラセミ化合物に対して使用される。アミノ化合物を化
学量論的な量より少なめで使用する場合には、完全に又
は部分的に式Ｉの一部の化合物を中和するがアミノ化合
物による塩への変換がない非キラルな補助塩基を添加す
るのが有利である。この場合、好ましくは０.５モル以
上の補助塩基が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使
用される。適当な補助塩基は、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物である。
アミノ化合物を、塩形成のために、モル比１：１で一緒
にすることができるが、二成分のうち一つは過剰で又は
化学量論的な量より少なめで使用することができる。好
ましくは０.５〜１モルのアミノ化合物が１モルの式Ｉ
のラセミ化合物に対して使用される。アミノ化合物を化
学量論的な量より少なめで使用する場合には、完全に又
は部分的に式Ｉの一部の化合物を中和するがアミノ化合
物による塩への変換がない非キラルな補助塩基を添加す
るのが有利である。この場合、好ましくは０.５モル以
上の補助塩基が１モルの式Ｉのラセミ化合物に対して使
用される。適当な補助塩基は、例えば水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物である。
【００１６】一般に、塩形成は−１５℃〜１００℃、好
ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。塩形成後にラ
セミ体を分けるために行われる元のラセミ混合物から、
式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー体の一つの分離、
濃縮又は減少化において、二つのジアステレオマー塩の
一つの形成、すなわち、一方で式Ｉの化合物のＲ−体及
びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成、及び他
方で式Ｉの化合物のＳ−体及びキラルで非ラセミのアミ
ノ化合物の塩の形成がむしろ起こるという事実、及び／
又は溶解性の相違がこれらの二つの塩の間に存在すると
いう事実が利用される。例えば、二つの塩の一方だけが
使用される溶媒から沈殿するかもしれないし、あるいは
二つの塩の一方が他方に比べより多量に沈殿するかもし
れない。その後、沈殿した塩は、例えば濾過又は遠心分
離により単離され、そしてこの塩及び／又は母液は更に
処理することができる。しかしながら、一方の分離、濃
縮又は減少に対しては、例えば二つの混和しない液相間
での分配又は抽出を行うことができる。塩形成中に及び
／又は塩形成後に、二つのジアステレオマー塩の一方の
結晶化又は二つの塩の一方が際立って多い塩混合物の結
晶化が起こる方法、すなわち分別結晶が用いられる。式
Ｉの特定のエナンチオマーを製するためには、キラルア
ミノ化合物との塩として沈殿するのは、目的とするエナ
ンチオマーではなく、むしろ目的としないエナンチオマ
ーであり、目的とするエナンチオマーははじめ母液中に
残っているという条件を選択することが有利であること
がある。
ましくは０℃〜８０℃の温度で行われる。塩形成後にラ
セミ体を分けるために行われる元のラセミ混合物から、
式Ｉの化合物の二つのエナンチオマー体の一つの分離、
濃縮又は減少化において、二つのジアステレオマー塩の
一つの形成、すなわち、一方で式Ｉの化合物のＲ−体及
びキラルで非ラセミのアミノ化合物の塩の形成、及び他
方で式Ｉの化合物のＳ−体及びキラルで非ラセミのアミ
ノ化合物の塩の形成がむしろ起こるという事実、及び／
又は溶解性の相違がこれらの二つの塩の間に存在すると
いう事実が利用される。例えば、二つの塩の一方だけが
使用される溶媒から沈殿するかもしれないし、あるいは
二つの塩の一方が他方に比べより多量に沈殿するかもし
れない。その後、沈殿した塩は、例えば濾過又は遠心分
離により単離され、そしてこの塩及び／又は母液は更に
処理することができる。しかしながら、一方の分離、濃
縮又は減少に対しては、例えば二つの混和しない液相間
での分配又は抽出を行うことができる。塩形成中に及び
／又は塩形成後に、二つのジアステレオマー塩の一方の
結晶化又は二つの塩の一方が際立って多い塩混合物の結
晶化が起こる方法、すなわち分別結晶が用いられる。式
Ｉの特定のエナンチオマーを製するためには、キラルア
ミノ化合物との塩として沈殿するのは、目的とするエナ
ンチオマーではなく、むしろ目的としないエナンチオマ
ーであり、目的とするエナンチオマーははじめ母液中に
残っているという条件を選択することが有利であること
がある。
【００１７】分別結晶を用いる好ましい方法では、塩形
成からの反応混合物は、反応混合物の総重量に対して、
好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜
３０重量％の式Ｉのラセミ化合物を含む。結晶化時の温
度は、一般に−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８
０℃である。温度は結晶化の過程で変えることができ、
例えば結晶化の初期は相対的に高い温度で始め、その
後、より低くすることができる。最後に−５℃〜３０℃
の温度に設定すると、しばしば有利である。
成からの反応混合物は、反応混合物の総重量に対して、
好ましくは２.５〜４０重量％、特に好ましくは１０〜
３０重量％の式Ｉのラセミ化合物を含む。結晶化時の温
度は、一般に−１５℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８
０℃である。温度は結晶化の過程で変えることができ、
例えば結晶化の初期は相対的に高い温度で始め、その
後、より低くすることができる。最後に−５℃〜３０℃
の温度に設定すると、しばしば有利である。
【００１８】分別結晶で沈殿する塩又はその母液は、式
Ｉの一方の、あるいは他方のエナンチオマー体を、活性
化合物を合成する場合に十分である高い光学純度で既に
含んでいることがしばしばある。沈殿する塩に含まれて
いるエナンチオマーが高純度で要求される場合には、こ
の塩の単離後、例えば濾過又は遠心分離することによ
り、更に濃縮するには、例えば再結晶することにより続
けることができる。更なる分別結晶である再結晶は、個
々の場合に要求される光学純度を達成するまで、一回又
は数回行うことができる。塩形成時の溶媒に対する上記
の詳細は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化
合物の塩の再結晶で使用される溶媒にも同様に適用され
る。好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプ
ロパノールのようなアルコール類、又はこれらの混合溶
媒、例えば水とエタノールの混合溶媒が再結晶で使用さ
れる。
Ｉの一方の、あるいは他方のエナンチオマー体を、活性
化合物を合成する場合に十分である高い光学純度で既に
含んでいることがしばしばある。沈殿する塩に含まれて
いるエナンチオマーが高純度で要求される場合には、こ
の塩の単離後、例えば濾過又は遠心分離することによ
り、更に濃縮するには、例えば再結晶することにより続
けることができる。更なる分別結晶である再結晶は、個
々の場合に要求される光学純度を達成するまで、一回又
は数回行うことができる。塩形成時の溶媒に対する上記
の詳細は、式Ｉの化合物とキラルで非ラセミなアミノ化
合物の塩の再結晶で使用される溶媒にも同様に適用され
る。好ましくは水、メタノール、エタノール又はイソプ
ロパノールのようなアルコール類、又はこれらの混合溶
媒、例えば水とエタノールの混合溶媒が再結晶で使用さ
れる。
【００１９】再結晶化時に、使用される塩の濃縮は、再
結晶混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０
重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％である。再結
晶時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃で、好ましく
は０℃〜８０℃である。例えば濾過又は遠心分離によ
り、沈殿した結晶を単離する前に、最後に−５℃〜３０
℃の温度に設定すると、しばしば有利である。塩形成後
に行われる結晶化の母液にキラルアミノ化合物とともに
塩の形で含まれるエナンチオマーが、初めに達した光学
純度よりも高い純度で要求される場合には、例えば部分
的に又は完全に母液を濃縮し、上記の詳細にしたがっ
て、生じる塩を再結晶することができる。
結晶混合物の総重量に対して、好ましくは２.５〜４０
重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％である。再結
晶時の温度は、一般に−１５℃〜１００℃で、好ましく
は０℃〜８０℃である。例えば濾過又は遠心分離によ
り、沈殿した結晶を単離する前に、最後に−５℃〜３０
℃の温度に設定すると、しばしば有利である。塩形成後
に行われる結晶化の母液にキラルアミノ化合物とともに
塩の形で含まれるエナンチオマーが、初めに達した光学
純度よりも高い純度で要求される場合には、例えば部分
的に又は完全に母液を濃縮し、上記の詳細にしたがっ
て、生じる塩を再結晶することができる。
【００２０】キラルアミノ化合物とそれらの塩から、所
望の光学純度で式Ｉのエナンチオマーとして純粋な化合
物を単離するためには、塩形成後又は再結晶後に直接単
離された塩を、例えば水中、有機溶媒中、又は水と有機
溶媒の混合溶媒中で通常の方法により溶解又は懸濁し、
強酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸のような鉱酸
で、特に鉱酸水溶液で処理することができる。その後、
生じた式Ｉの遊離カルボン酸は、個々の場合の条件に応
じて、例えば濾過、遠心分離、層分離又は抽出により単
離することができる。式Ｉのカルボン酸の脱離は、好ま
しくは水又は水と有機溶媒の混合溶媒、例えば水／酢酸
エチル混合溶媒中で、鉱酸水溶液を用いてpHを約０〜２
に調整し、層分離及び／又は抽出により、例えば酢酸エ
チルで単離し、続いて有機層の濃縮及び残査の乾燥によ
りで行われる。すなわち、例えば酸性化及び抽出によ
り、単離された塩からの前述した脱離と同様に、塩形成
時に結晶化された塩の母液に残っている式Ｉのカルボン
酸を得ることもできる。このことは、キラルなアミノ化
合物とともにそれらの塩の形で母液に残っているカルボ
ン酸に対して、及び随意に添加された補助塩基を含む塩
に対しても適用される。
望の光学純度で式Ｉのエナンチオマーとして純粋な化合
物を単離するためには、塩形成後又は再結晶後に直接単
離された塩を、例えば水中、有機溶媒中、又は水と有機
溶媒の混合溶媒中で通常の方法により溶解又は懸濁し、
強酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸又は硫酸のような鉱酸
で、特に鉱酸水溶液で処理することができる。その後、
生じた式Ｉの遊離カルボン酸は、個々の場合の条件に応
じて、例えば濾過、遠心分離、層分離又は抽出により単
離することができる。式Ｉのカルボン酸の脱離は、好ま
しくは水又は水と有機溶媒の混合溶媒、例えば水／酢酸
エチル混合溶媒中で、鉱酸水溶液を用いてpHを約０〜２
に調整し、層分離及び／又は抽出により、例えば酢酸エ
チルで単離し、続いて有機層の濃縮及び残査の乾燥によ
りで行われる。すなわち、例えば酸性化及び抽出によ
り、単離された塩からの前述した脱離と同様に、塩形成
時に結晶化された塩の母液に残っている式Ｉのカルボン
酸を得ることもできる。このことは、キラルなアミノ化
合物とともにそれらの塩の形で母液に残っているカルボ
ン酸に対して、及び随意に添加された補助塩基を含む塩
に対しても適用される。
【００２１】分割のために用いたキラルで非ラセミのア
ミノ化合物は、式Ｉの化合物の単離後、その脱離時に残
っている酸性溶液から回収することができる。このため
に、強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カ
リウム溶液のようなアルカリ金属水酸化物を用いて、酸
性溶液をpH１１又はそれ以上に調整する方法が使用さ
れ、その後遊離塩基の形で存在するアミノ化合物が、例
えば水溶液又は懸濁液から酢酸エチルのような有機溶媒
を用いて抽出し、その抽出物を濃縮、乾燥することによ
り単離される。回収されたアミノ化合物は、再び分割で
使用する前に、溶媒で温浸することにより、又は再結晶
することにより精製することができる。
ミノ化合物は、式Ｉの化合物の単離後、その脱離時に残
っている酸性溶液から回収することができる。このため
に、強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カ
リウム溶液のようなアルカリ金属水酸化物を用いて、酸
性溶液をpH１１又はそれ以上に調整する方法が使用さ
れ、その後遊離塩基の形で存在するアミノ化合物が、例
えば水溶液又は懸濁液から酢酸エチルのような有機溶媒
を用いて抽出し、その抽出物を濃縮、乾燥することによ
り単離される。回収されたアミノ化合物は、再び分割で
使用する前に、溶媒で温浸することにより、又は再結晶
することにより精製することができる。
【００２２】本発明の方法によれば、非常に良好な光学
純度を有し、従ってヒダントイン環のＣ−４位で均一な
立体配置を有する所望の薬理学的に活性な化合物の製造
に極めて適切である、式Ｉのキラルで非ラセミな化合物
は、高い化学収率で、工業的規模で容易に行なうことが
できる簡単な方法で得られる。更に式Ｉのラセミ化合物
及び非ラセミ化合物に対してＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３
４９１及びＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に記載され
た方法（これらを本文に参考として引用する）に従っ
て、薬理学的に活性な化合物を得るための処理を行なう
ことができる。
純度を有し、従ってヒダントイン環のＣ−４位で均一な
立体配置を有する所望の薬理学的に活性な化合物の製造
に極めて適切である、式Ｉのキラルで非ラセミな化合物
は、高い化学収率で、工業的規模で容易に行なうことが
できる簡単な方法で得られる。更に式Ｉのラセミ化合物
及び非ラセミ化合物に対してＰＣＴ／ＥＰ ９４／０３
４９１及びＰＣＴ／ＥＰ ９６／０１５７２に記載され
た方法（これらを本文に参考として引用する）に従っ
て、薬理学的に活性な化合物を得るための処理を行なう
ことができる。
【００２３】さらに本発明は、ラセミ体では、前記した
本発明による方法の出発物質であり、又はこの方法を行
なう場合に非ラセミ体で得られ、そして薬理学的に活性
な化合物を製造するための有用な中間体である式Ｉの化
合物それ自体に関する。非ラセミの式Ｉの化合物は、こ
の場合、純粋なエナンチオマーとして、又はいずれの所
望の比率で（ラセミ化合物は１：１の比率で存在する）
エナンチオマーの混合物として存在することができる。
特に、本発明は、ラセミ体又は非ラセミ体の式Ｉａ
本発明による方法の出発物質であり、又はこの方法を行
なう場合に非ラセミ体で得られ、そして薬理学的に活性
な化合物を製造するための有用な中間体である式Ｉの化
合物それ自体に関する。非ラセミの式Ｉの化合物は、こ
の場合、純粋なエナンチオマーとして、又はいずれの所
望の比率で（ラセミ化合物は１：１の比率で存在する）
エナンチオマーの混合物として存在することができる。
特に、本発明は、ラセミ体又は非ラセミ体の式Ｉａ
【化１４】 〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルで
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
る。但し、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルである純粋なエ
ナンチオマーで存在する式Ｉａの化合物は除く〕の化合
物に関する。
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
る。但し、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルである純粋なエ
ナンチオマーで存在する式Ｉａの化合物は除く〕の化合
物に関する。
【００２４】本発明による製法及び式Ｉの化合物に対す
る上記の説明は、同様に式Ｉａの化合物にも適用され
る。式ＩａのＲ2aを表わす（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert
−ブチルがある。好ましくは、Ｒ2aはメチル又はエチル
であり、特に好ましくはメチルである。特にラセミ体で
ある、Ｒ1aが臭素である式Ｉａの化合物は本発明の主題
の化合物である。本発明の主題である好ましい化合物そ
れ自体は、ラセミ体でＲ1aが臭素であり、Ｒ2aがメチル
である式Ｉａの化合物、すなわちラセミ体である式Ｉｂ
る上記の説明は、同様に式Ｉａの化合物にも適用され
る。式ＩａのＲ2aを表わす（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル基の
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert
−ブチルがある。好ましくは、Ｒ2aはメチル又はエチル
であり、特に好ましくはメチルである。特にラセミ体で
ある、Ｒ1aが臭素である式Ｉａの化合物は本発明の主題
の化合物である。本発明の主題である好ましい化合物そ
れ自体は、ラセミ体でＲ1aが臭素であり、Ｒ2aがメチル
である式Ｉａの化合物、すなわちラセミ体である式Ｉｂ
【化１５】 の化合物であり、この化合物は、上記した本発明による
製法で出発物質として用いることができる。式Ｉａの化
合物と式Ｉｂの化合物の製造は、例えば上記したように
式IIIの相当するラセミ体のヒダントインを式IVのハロ
酢酸エステルと反応させ、式Vａ
製法で出発物質として用いることができる。式Ｉａの化
合物と式Ｉｂの化合物の製造は、例えば上記したように
式IIIの相当するラセミ体のヒダントインを式IVのハロ
酢酸エステルと反応させ、式Vａ
【化１６】 〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルで
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
り、Ｒ3aは例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又はベンジル
である〕のラセミ化合物を得、上記したように、例えば
鉱酸水溶液又はアルカリ金属水酸化物溶液を用いて、こ
れらのラセミエステルを加水分解し、式Ｉａの酸又は式
Ｉｂの酸をラセミ体で得、次いでそれらから本発明の方
法により、非ラセミ体である式Ｉａの酸又は式Ｉｂの酸
を得ることができる。ラセミ体である式Vａの化合物も
又本発明の主題である。上記の説明が又これらに対して
も同様に適用される。好ましくは式ＶａのＲ1a及びＲ2a
は式Ｉａに対して示された意味を持つ。式ＶａのＲ
3aは、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチ
ル、エチル、若しくはtert−ブチル、又はベンジルであ
る。
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
り、Ｒ3aは例えば（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又はベンジル
である〕のラセミ化合物を得、上記したように、例えば
鉱酸水溶液又はアルカリ金属水酸化物溶液を用いて、こ
れらのラセミエステルを加水分解し、式Ｉａの酸又は式
Ｉｂの酸をラセミ体で得、次いでそれらから本発明の方
法により、非ラセミ体である式Ｉａの酸又は式Ｉｂの酸
を得ることができる。ラセミ体である式Vａの化合物も
又本発明の主題である。上記の説明が又これらに対して
も同様に適用される。好ましくは式ＶａのＲ1a及びＲ2a
は式Ｉａに対して示された意味を持つ。式ＶａのＲ
3aは、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチ
ル、エチル、若しくはtert−ブチル、又はベンジルであ
る。
【００２５】好ましい化合物は、ラセミ体で、Ｒ1aが臭
素で、Ｒ2aがメチルで、Ｒ3aが（Ｃ 1〜Ｃ4)−アルキ
ル、特にメチル又はエチルである式Ｖａの化合物、すな
わち式Ｖｂ
素で、Ｒ2aがメチルで、Ｒ3aが（Ｃ 1〜Ｃ4)−アルキ
ル、特にメチル又はエチルである式Ｖａの化合物、すな
わち式Ｖｂ
【化１７】 〔式中、Ｒ3bが（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、特にメチル又
はエチルである〕のラセミ化合物である。式Ｖａ及び式
Ｖｂの化合物は薬理学的に活性な化合物の有用な中間体
でもある。式Vａ及び式Ｖｂの化合物は、式III及び式IV
の化合物からの製造後に上記に説明したようにして単離
することができるか、または単離することなく式Ｉａの
酸又は式Ｉｂの酸に直接、同様に加水分解することがで
きる。加水分解をアルカリ性条件下で行なう場合、これ
らの酸の塩が初めに生成されるが、これらの塩は同様に
言うまでもなく本発明に包含されるものである。
はエチルである〕のラセミ化合物である。式Ｖａ及び式
Ｖｂの化合物は薬理学的に活性な化合物の有用な中間体
でもある。式Vａ及び式Ｖｂの化合物は、式III及び式IV
の化合物からの製造後に上記に説明したようにして単離
することができるか、または単離することなく式Ｉａの
酸又は式Ｉｂの酸に直接、同様に加水分解することがで
きる。加水分解をアルカリ性条件下で行なう場合、これ
らの酸の塩が初めに生成されるが、これらの塩は同様に
言うまでもなく本発明に包含されるものである。
【００２６】
【実施例】つぎに実施例によって本発明を説明する。生
成物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルで同
定した。得られた生成物の(Ｒ)−体又は(Ｓ)−体の式Ｉ
の酸のエナンチオマー余剰率（ee）は、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ)（カラム：E. Merck, Darmsta
dtのS,S-Whelk-01（２５０mm×４mm)：検出器、ＵＶ ２
４０／２５４mm；溶離液：ｎ−ヘキサン＋エタノール＋
氷酢酸（９０＋１０＋１容量部）；流速：１ml／min；
温度：４０℃）により測定した。実施例で得られた塩は
ＨＰＬＣで直接調べた。式Ｉの化合物の絶対配置の決定
は、文献（参考ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ９６／０１５
７２）で知られた対応する光学的に純粋なアミノ酸から
の非ラセミ化合物の独立した製造により行なった。
成物は1Ｈ−ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルで同
定した。得られた生成物の(Ｒ)−体又は(Ｓ)−体の式Ｉ
の酸のエナンチオマー余剰率（ee）は、高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ)（カラム：E. Merck, Darmsta
dtのS,S-Whelk-01（２５０mm×４mm)：検出器、ＵＶ ２
４０／２５４mm；溶離液：ｎ−ヘキサン＋エタノール＋
氷酢酸（９０＋１０＋１容量部）；流速：１ml／min；
温度：４０℃）により測定した。実施例で得られた塩は
ＨＰＬＣで直接調べた。式Ｉの化合物の絶対配置の決定
は、文献（参考ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＥＰ９６／０１５
７２）で知られた対応する光学的に純粋なアミノ酸から
の非ラセミ化合物の独立した製造により行なった。
【００２７】実施例１ (Ｒ,Ｓ)−４−フェニル−４−メチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン ２１.０ｇのアセトフェノン、１５.８ｇのシアン化カリ
ウム及び５４.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０barで、
３４０mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃
でオートクレーブで加熱した。その後、その混合物を５
００mlの水で希釈し、９０mlの濃塩酸を氷冷しながら注
意深く加えた（激しい泡立ちがあり、シアン化水素の形
成）。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収
率：２９.１ｇ（８７.５％）の標題のラセミ化合物。m.
p.１９４〜１９５℃
イミダゾリジン ２１.０ｇのアセトフェノン、１５.８ｇのシアン化カリ
ウム及び５４.０ｇの炭酸アンモニウムを、１０barで、
３４０mlの水―エタノール（１：１）中８時間１１０℃
でオートクレーブで加熱した。その後、その混合物を５
００mlの水で希釈し、９０mlの濃塩酸を氷冷しながら注
意深く加えた（激しい泡立ちがあり、シアン化水素の形
成）。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。収
率：２９.１ｇ（８７.５％）の標題のラセミ化合物。m.
p.１９４〜１９５℃
【００２８】実施例２ (Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン ２９.４mlのエタノールと２９.４mlの水をはじめにオー
トクレーブ中に入れ、続いて５.８ｇの４−ブロモアセ
トフェノン、２.４８ｇのシアン化カリウム及び８.４ｇ
の炭酸アンモニウムを混合した。反応混合物を８〜９ba
rで８時間１１０℃加熱した。室温まで冷却後、３０ml
の水で希釈し、約２７mlの半−濃塩酸を注意深く添加し
てpHを３〜４に調整した。生じた白い沈殿物を濾過し、
少量の水で洗浄し、乾燥機中５０℃で乾燥した。収率：
７.７ｇ（９８％）の標題のラセミ化合物。m.p.２７５
℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン ２９.４mlのエタノールと２９.４mlの水をはじめにオー
トクレーブ中に入れ、続いて５.８ｇの４−ブロモアセ
トフェノン、２.４８ｇのシアン化カリウム及び８.４ｇ
の炭酸アンモニウムを混合した。反応混合物を８〜９ba
rで８時間１１０℃加熱した。室温まで冷却後、３０ml
の水で希釈し、約２７mlの半−濃塩酸を注意深く添加し
てpHを３〜４に調整した。生じた白い沈殿物を濾過し、
少量の水で洗浄し、乾燥機中５０℃で乾燥した。収率：
７.７ｇ（９８％）の標題のラセミ化合物。m.p.２７５
℃
【００２９】実施例３ (Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン ６５.０ｇの４−シアノアセトフェノン、４３.２ｇのシ
アン化カリウム及び１３２.０ｇの炭酸アンモニウム
を、１０bar（窒素）で７００mlの水―エタノール
（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブ中で加熱
した。その後、その混合物を３５０mlの水で希釈し、そ
して約４６０mlの半−濃塩酸でpH３.５まで注意深く酸
性にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
た。収率：５８ｇ（６１％）の標題のラセミ化合物。m.
p.２０６℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン ６５.０ｇの４−シアノアセトフェノン、４３.２ｇのシ
アン化カリウム及び１３２.０ｇの炭酸アンモニウム
を、１０bar（窒素）で７００mlの水―エタノール
（１：１）中８時間１１０℃でオートクレーブ中で加熱
した。その後、その混合物を３５０mlの水で希釈し、そ
して約４６０mlの半−濃塩酸でpH３.５まで注意深く酸
性にした。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し
た。収率：５８ｇ（６１％）の標題のラセミ化合物。m.
p.２０６℃
【００３０】実施例４ (Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに１０.５８ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェ
ニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で２５mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、
５.８７ｇの粉末炭酸カリウムと５.４５ｇのクロロ酢酸
メチルで処理した。反応混合物を５０℃で２時間加熱
し、その後２５℃まで冷却し、２５０mlの水で希釈し
た。８〜９mlの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１
１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更
に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。得られた無色透明
な溶液を２５℃まで冷却し、１３〜１５mlの濃塩酸を用
いてpH１〜１.５まで酸性にし、１５〜２０℃で更に６
０分間攪拌した。沈殿した結晶性生成物を濾過し、中性
になるまで少量の水で洗浄し、真空中６０℃で乾燥し
た。収率：１０.５ｇ（８３％）の標題のラセミ化合
物。m.p.２４０〜２４１℃
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに１０.５８ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェ
ニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で２５mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、
５.８７ｇの粉末炭酸カリウムと５.４５ｇのクロロ酢酸
メチルで処理した。反応混合物を５０℃で２時間加熱
し、その後２５℃まで冷却し、２５０mlの水で希釈し
た。８〜９mlの濃水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH１
１にし、次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更
に４０〜５０℃で３０分間攪拌した。得られた無色透明
な溶液を２５℃まで冷却し、１３〜１５mlの濃塩酸を用
いてpH１〜１.５まで酸性にし、１５〜２０℃で更に６
０分間攪拌した。沈殿した結晶性生成物を濾過し、中性
になるまで少量の水で洗浄し、真空中６０℃で乾燥し
た。収率：１０.５ｇ（８３％）の標題のラセミ化合
物。m.p.２４０〜２４１℃
【００３１】実施例５ (Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに１０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で５０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、
４.７４ｇのカリウムtert−ブトキシドと４.７mlのブロ
モ酢酸エチルで処理した。反応混合物を１２０℃で２.
５時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、次いで２００
mlの水を加えた。塩化ナトリウムで飽和した後、総計１
００mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮
し、そして残査を５０mlの濃塩酸とともに、９０〜１０
０℃で加熱した。結晶性生成物を濾過し、水で洗浄し、
真空で乾燥した。収率：９.５ｇ（７９％）の標題のラ
セミ化合物。m.p.２３９〜２４１℃
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに１０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−ブロモフェニ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で５０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、
４.７４ｇのカリウムtert−ブトキシドと４.７mlのブロ
モ酢酸エチルで処理した。反応混合物を１２０℃で２.
５時間加熱し、その後２５℃まで冷却し、次いで２００
mlの水を加えた。塩化ナトリウムで飽和した後、総計１
００mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて濃縮
し、そして残査を５０mlの濃塩酸とともに、９０〜１０
０℃で加熱した。結晶性生成物を濾過し、水で洗浄し、
真空で乾燥した。収率：９.５ｇ（７９％）の標題のラ
セミ化合物。m.p.２３９〜２４１℃
【００３２】実施例６ (Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに３４.４ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で８０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、２
４.３２ｇの粉末炭酸カリウムと１６.３２mlのクロロ酢
酸メチルで処理した。反応混合物を５０〜６０℃で２時
間攪拌し、その後２５℃まで冷却し、ついで８００mlの
水を希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液でpH１１にし、
次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜
５０℃で３０分間攪拌した。２５℃まで冷却した後、３
４４mlの２Ｎ塩酸を用いてpH１まで酸性にし、約２５０
mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で濃縮した。５１.２ｇのオイルが得られ、こ
れをジイソプロピルエーテルで結晶化した。収率：３
６.３ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２７
〜２２９℃
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 はじめに３４.４ｇの(Ｒ,Ｓ)−４−（４−シアノフェニ
ル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
を、室温で８０mlのＮ−メチルピロリドン中に入れ、２
４.３２ｇの粉末炭酸カリウムと１６.３２mlのクロロ酢
酸メチルで処理した。反応混合物を５０〜６０℃で２時
間攪拌し、その後２５℃まで冷却し、ついで８００mlの
水を希釈した。濃水酸化ナトリウム溶液でpH１１にし、
次いでその混合物を室温で３０分間攪拌し、更に４０〜
５０℃で３０分間攪拌した。２５℃まで冷却した後、３
４４mlの２Ｎ塩酸を用いてpH１まで酸性にし、約２５０
mlの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で濃縮した。５１.２ｇのオイルが得られ、こ
れをジイソプロピルエーテルで結晶化した。収率：３
６.３ｇ（８３％）の標題のラセミ化合物。m.p.２２７
〜２２９℃
【００３３】実施例７ (Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 １２.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と１５.４ｇのシアン化銅（Ｉ）を、６５mlの
ジメチルホルムアミド中、１５５℃で８時間加熱し、次
いで反応混合物を一晩攪拌しながら約２５℃まで冷却し
た。初期の白い懸濁液から得られた緑色の溶液を１９５
mlの水で処理し、次いで濃塩酸を用いてpHを３からpH１
〜１.５までに調整した。その混合物を３０分間攪拌
し、８ｇのセライトR 濾過助剤と５０ｇの塩化ナトリウ
ムを加えて、更に１５分間攪拌し濾過した。水層を各回
４０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を合
わせて各回２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄
し、塩化ナトリウム溶液を廃棄した。有機層を１００ml
の希水酸化ナトリウム溶液で処理し、その混合物をSeit
z濾過層を通して濾過した。有機層を分離し廃棄し、ア
ルカリ水層を濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にし
た。はじめ油状で沈殿していた生成物がしばらくすると
結晶化した。更に１０℃で１時間攪拌し、その生成物を
濾過し中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。収
率：７.５ｇ（７２％）の標題のラセミ化合物。m.p.２
２４〜２２６℃
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 １２.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と１５.４ｇのシアン化銅（Ｉ）を、６５mlの
ジメチルホルムアミド中、１５５℃で８時間加熱し、次
いで反応混合物を一晩攪拌しながら約２５℃まで冷却し
た。初期の白い懸濁液から得られた緑色の溶液を１９５
mlの水で処理し、次いで濃塩酸を用いてpHを３からpH１
〜１.５までに調整した。その混合物を３０分間攪拌
し、８ｇのセライトR 濾過助剤と５０ｇの塩化ナトリウ
ムを加えて、更に１５分間攪拌し濾過した。水層を各回
４０mlの酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を合
わせて各回２５mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄
し、塩化ナトリウム溶液を廃棄した。有機層を１００ml
の希水酸化ナトリウム溶液で処理し、その混合物をSeit
z濾過層を通して濾過した。有機層を分離し廃棄し、ア
ルカリ水層を濃塩酸を用いてpH１〜１.５まで酸性にし
た。はじめ油状で沈殿していた生成物がしばらくすると
結晶化した。更に１０℃で１時間攪拌し、その生成物を
濾過し中性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。収
率：７.５ｇ（７２％）の標題のラセミ化合物。m.p.２
２４〜２２６℃
【００３４】実施例８ (Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 １０.８ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールを、
９０mlのイソプロパノール中で、８０℃で１５分間攪拌
した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、結晶物を濾過
し、１０.３ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール塩が得ら
れた。これを１１０mlのエタノールで再結晶した。５℃
で２時間攪拌後、結晶物を濾過し乾燥した。収率：４.
４ｇの標題の酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩。遊離
酸を取り出すために、その塩を４４mlの水に懸濁し、希
塩酸でpH１まで酸性にし、生じた沈殿物を濾過し、水で
温浸し、そして乾燥した。収率：６６％eeの(Ｓ)体（Ｈ
ＰＬＣ）を含む２.８５ｇの標題の酸。 [α]20 D＝＋１８°（ｃ＝１；２.１５Ｎエタノール性塩
化水素溶液）
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 １０.８ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールを、
９０mlのイソプロパノール中で、８０℃で１５分間攪拌
した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、結晶物を濾過
し、１０.３ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノール塩が得ら
れた。これを１１０mlのエタノールで再結晶した。５℃
で２時間攪拌後、結晶物を濾過し乾燥した。収率：４.
４ｇの標題の酸の(Ｒ)−フェニルアラニノール塩。遊離
酸を取り出すために、その塩を４４mlの水に懸濁し、希
塩酸でpH１まで酸性にし、生じた沈殿物を濾過し、水で
温浸し、そして乾燥した。収率：６６％eeの(Ｓ)体（Ｈ
ＰＬＣ）を含む２.８５ｇの標題の酸。 [α]20 D＝＋１８°（ｃ＝１；２.１５Ｎエタノール性塩
化水素溶液）
【００３５】実施例９ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ３０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、４０℃で６００mlのエタノールに溶解し、
９.９６ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。
混合物を０〜５℃で１６時間攪拌し、沈殿生成物を濾過
した。収率：８２％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１
４.８ｇの標題の塩。m.p.１８５〜１８７℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ３０.０ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、４０℃で６００mlのエタノールに溶解し、
９.９６ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで処理した。
混合物を０〜５℃で１６時間攪拌し、沈殿生成物を濾過
した。収率：８２％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１
４.８ｇの標題の塩。m.p.１８５〜１８７℃
【００３６】実施例１０ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例９により得られた３.８ｇの塩を、沸騰加熱で１
０５mlのエタノールに溶解した。混合物を冷却し、０〜
５℃で１.５時間攪拌し、次いで沈殿生成物を濾過し、
乾燥した。収率：９７.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）
を含む３.０ｇの標題の塩。m.p.１９３〜１９５℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例９により得られた３.８ｇの塩を、沸騰加熱で１
０５mlのエタノールに溶解した。混合物を冷却し、０〜
５℃で１.５時間攪拌し、次いで沈殿生成物を濾過し、
乾燥した。収率：９７.５％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）
を含む３.０ｇの標題の塩。m.p.１９３〜１９５℃
【００３７】実施例１１ (Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 ２５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、２０〜２５℃で、１５０mlのイソプロパノ
ールと１５０mlのtert−ブチルメチルエーテルの混合溶
媒中、１３.８ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノールで処理
した。一晩攪拌した後、沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：７１.３％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
９.３ｇの標題の塩。イソプロパノール／アセトンで２
回再結晶して、９９.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を
含む標題の塩を３ｇの収率で得た。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 ２５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、２０〜２５℃で、１５０mlのイソプロパノ
ールと１５０mlのtert−ブチルメチルエーテルの混合溶
媒中、１３.８ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノールで処理
した。一晩攪拌した後、沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：７１.３％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
９.３ｇの標題の塩。イソプロパノール／アセトンで２
回再結晶して、９９.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を
含む標題の塩を３ｇの収率で得た。
【００３８】実施例１２ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ２７.３ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、攪拌しながら１５０mlの水中の１５.１ｇ
の(Ｒ)−フェニルアラニノールに２０℃で加えた。混合
物を２０℃で１０分間攪拌し、次いで６０℃で１時間攪
拌すると透明な溶液が得られた。その混合物を３時間で
２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌し
た。沈殿生成物を吸引濾過し、２０mlの水、そして４０
mlのアセトンで洗浄し、乾燥した。収率：８９.８％ee
の(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１８.９ｇの標題の塩。
m.p.１９１〜１９４℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ２７.３ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、攪拌しながら１５０mlの水中の１５.１ｇ
の(Ｒ)−フェニルアラニノールに２０℃で加えた。混合
物を２０℃で１０分間攪拌し、次いで６０℃で１時間攪
拌すると透明な溶液が得られた。その混合物を３時間で
２０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌し
た。沈殿生成物を吸引濾過し、２０mlの水、そして４０
mlのアセトンで洗浄し、乾燥した。収率：８９.８％ee
の(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１８.９ｇの標題の塩。
m.p.１９１〜１９４℃
【００３９】実施例１３ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例１２で得られた１８.９ｇの塩を、６５mlの水
中、６０℃で１時間攪拌攪拌した。懸濁液を３時間で２
０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。
沈殿生成物を吸引濾過し、１０mlの水で洗浄し、４０℃
で真空乾燥した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰ
ＬＣ）を含む１５.７ｇの標題の塩。m.p.１９９℃ [α]20 D＝−１８°（ｃ＝１；メタノール）
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例１２で得られた１８.９ｇの塩を、６５mlの水
中、６０℃で１時間攪拌攪拌した。懸濁液を３時間で２
０℃まで冷却し、さらにこの温度で１５時間攪拌した。
沈殿生成物を吸引濾過し、１０mlの水で洗浄し、４０℃
で真空乾燥した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰ
ＬＣ）を含む１５.７ｇの標題の塩。m.p.１９９℃ [α]20 D＝−１８°（ｃ＝１；メタノール）
【００４０】実施例１４ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 実施例１３により得られた１２.９ｇの(Ｓ)−４−（４
−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニ
ノール塩を、６０mlの水と５０mlの酢酸エチルの混合溶
媒中にはじめに入れた。半−濃塩酸を加えてpHを１にし
た。水層を分離し、その水層は(Ｒ)−フェニルアラニノ
ール塩の回収のために使用した。有機層を水で洗浄し、
真空で濃縮した。残査を１０mlのトルエンで処理し、そ
の混合物を蒸発乾固した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−
体（ＨＰＬＣ）を含む８.２ｇの標題の酸。 [α]20 D＝＋５６°（ｃ＝１；２９.２％強エタノール性
塩化水素溶液）
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 実施例１３により得られた１２.９ｇの(Ｓ)−４−（４
−シアノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイ
ミダゾリジン−１−イル）酢酸の(Ｒ)−フェニルアラニ
ノール塩を、６０mlの水と５０mlの酢酸エチルの混合溶
媒中にはじめに入れた。半−濃塩酸を加えてpHを１にし
た。水層を分離し、その水層は(Ｒ)−フェニルアラニノ
ール塩の回収のために使用した。有機層を水で洗浄し、
真空で濃縮した。残査を１０mlのトルエンで処理し、そ
の混合物を蒸発乾固した。収率：９９.４％eeの(Ｓ)−
体（ＨＰＬＣ）を含む８.２ｇの標題の酸。 [α]20 D＝＋５６°（ｃ＝１；２９.２％強エタノール性
塩化水素溶液）
【００４１】実施例１５ (Ｒ)−フェニルアラニノールの回収 実施例１４により得られ、そして(Ｒ)−フェニルアラニ
ノールを含有する水層を、濃水酸化ナトリウム溶液を用
いてpH１１に調整し、各回１０〜２０mlの酢酸エチルで
４回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固した。残査をtert−ブチルメチルエーテ
ルで温浸し、真空で濾過した。収率：３.８ｇの(Ｒ)−
フェニルアラニノール。m.p.９２〜９３℃ [α]20 D＝＋２５.５°（ｃ＝１.２；１Ｎ水溶性塩化水
素溶液）
ノールを含有する水層を、濃水酸化ナトリウム溶液を用
いてpH１１に調整し、各回１０〜２０mlの酢酸エチルで
４回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発乾固した。残査をtert−ブチルメチルエーテ
ルで温浸し、真空で濾過した。収率：３.８ｇの(Ｒ)−
フェニルアラニノール。m.p.９２〜９３℃ [α]20 D＝＋２５.５°（ｃ＝１.２；１Ｎ水溶性塩化水
素溶液）
【００４２】実施例１６ (Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて
５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸
化カリウム及び２０mlのメタノールで処理した。混合物
を６０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、こ
の温度で１５分間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、
乾燥した。収率：６８.６％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）
を含む１３.５ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶
して１００％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.２
ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて
５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸
化カリウム及び２０mlのメタノールで処理した。混合物
を６０℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで冷却し、こ
の温度で１５分間攪拌した。沈殿生成物を吸引濾過し、
乾燥した。収率：６８.６％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）
を含む１３.５ｇの標題塩。実施例１３と同様に再結晶
して１００％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１２.２
ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００℃
【００４３】実施例１７ (Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて
５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸
化カリウム及び１０mlのエタノールで処理した。混合物
を６０〜６５℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで徐々
に冷却し、この温度で６０分間攪拌した。沈殿生成物を
濾過し、乾燥した。収率：７２.２％eeの(Ｒ)−酸（Ｈ
ＰＬＣ）を含む１３.４ｇの標題塩。実施例１３と同様
に再結晶して９３.９５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を
含む１２.５ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００
℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、９０mlの水中で６０℃に加熱し、続いて
５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール、２ｇの水酸
化カリウム及び１０mlのエタノールで処理した。混合物
を６０〜６５℃で１５分間攪拌し、次いで０℃まで徐々
に冷却し、この温度で６０分間攪拌した。沈殿生成物を
濾過し、乾燥した。収率：７２.２％eeの(Ｒ)−酸（Ｈ
ＰＬＣ）を含む１３.４ｇの標題塩。実施例１３と同様
に再結晶して９３.９５％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を
含む１２.５ｇの標題の塩を得た。m.p.１９９〜２００
℃
【００４４】実施例１８ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ３００mlの酢酸エチルと１１mlの水中の１５.０ｇの
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
を、４０℃で５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで
処理した。混合物を徐々に冷却し、０℃で一晩攪拌し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：８８.３％e
eの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.０ｇの標題の塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 ３００mlの酢酸エチルと１１mlの水中の１５.０ｇの
(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
を、４０℃で５.０ｇの(Ｒ)−フェニルアラニノールで
処理した。混合物を徐々に冷却し、０℃で一晩攪拌し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：８８.３％e
eの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１０.０ｇの標題の塩。
【００４５】実施例１９ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例１８により得られた生成物を沸騰しているイソプ
ロパノールで２回再結晶し、はじめ混合物を攪拌しなが
ら２０〜２５℃まで徐々に冷却し、５℃で一晩放置し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９９.５％e
eの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.４ｇの標題の塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｒ)−フェニルアラニノール塩 実施例１８により得られた生成物を沸騰しているイソプ
ロパノールで２回再結晶し、はじめ混合物を攪拌しなが
ら２０〜２５℃まで徐々に冷却し、５℃で一晩放置し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９９.５％e
eの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.４ｇの標題の塩。
【００４６】実施例２０ (Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、７０mlの水中で６０℃に加熱し、次いで２
ｇの水酸化カリウム、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラ
ニノール及び３０mlのエタノールで処理した。混合物を
６０℃で１５分間攪拌し、次いで２０〜２５℃まで徐々
に冷却し、この温度で１６時間攪拌し、その後０℃まで
冷却した。沈殿生成物を濾過し、５０℃で真空乾燥し
た。収率：８６.７％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
１２.４ｇの標題の塩。m.p.１９６〜１９７℃このよう
にして得られた塩を２６mlの水中で、６０〜６５℃で４
５分間攪拌し、約２２℃に冷却し、一晩攪拌し、沈殿生
成物を濾過し、乾燥することによって、９８.５％eeの
(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１１.４ｇの標題の塩を得
た。m.p.１９９〜２００℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、７０mlの水中で６０℃に加熱し、次いで２
ｇの水酸化カリウム、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラ
ニノール及び３０mlのエタノールで処理した。混合物を
６０℃で１５分間攪拌し、次いで２０〜２５℃まで徐々
に冷却し、この温度で１６時間攪拌し、その後０℃まで
冷却した。沈殿生成物を濾過し、５０℃で真空乾燥し
た。収率：８６.７％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
１２.４ｇの標題の塩。m.p.１９６〜１９７℃このよう
にして得られた塩を２６mlの水中で、６０〜６５℃で４
５分間攪拌し、約２２℃に冷却し、一晩攪拌し、沈殿生
成物を濾過し、乾燥することによって、９８.５％eeの
(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む１１.４ｇの標題の塩を得
た。m.p.１９９〜２００℃
【００４７】実施例２１ (Ｒ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及
び２ｇの水酸化カリウムを、１０５mlの水中で６０℃に
加熱し、次いで、２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この
温度で１時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：９４.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
１０.８ｇの標題の塩。m.p.１９９〜２０１℃
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(Ｓ)−フェニルアラニノール塩 １９.６ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸、５.４４ｇの(Ｓ)−フェニルアラニノール及
び２ｇの水酸化カリウムを、１０５mlの水中で６０℃に
加熱し、次いで、２０〜２５℃まで徐々に冷却し、この
温度で１時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：９４.４％eeの(Ｒ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む
１０.８ｇの標題の塩。m.p.１９９〜２０１℃
【００４８】実施例２２ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、４０mlのアセトン中で約４５℃に加熱し、
２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し
た。次いで、混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：３５％eeの
(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む５.４ｇの標題の塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、４０mlのアセトン中で約４５℃に加熱し、
２.１３ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し
た。次いで、混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷却し
た。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：３５％eeの
(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む５.４ｇの標題の塩。
【００４９】実施例２３ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 実施例２２により得られた生成物を加熱しながら４０ml
のエタノールに溶解し、次いで、２０〜２５℃まで冷却
した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９８.１
％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.７ｇの標題の
塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 実施例２２により得られた生成物を加熱しながら４０ml
のエタノールに溶解し、次いで、２０〜２５℃まで冷却
した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収率：９８.１
％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む２.７ｇの標題の
塩。
【００５０】実施例２４ (Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、２００mlの塩化メチレン中で２.１３ｇの
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し、２０〜２
５℃で４時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：≦１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.
８ｇの標題の塩。
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ７.１ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸を、２００mlの塩化メチレン中で２.１３ｇの
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンで処理し、２０〜２
５℃で４時間攪拌した。沈殿生成物を濾過し、乾燥し
た。収率：≦１％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む８.
８ｇの標題の塩。
【００５１】実施例２５ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 実施例２４により得られた生成物を加熱しながら４０ml
のエタノールに溶解し、次いで、その溶液を２０〜２５
℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収
率：９４.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.６ｇ
の標題の塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 実施例２４により得られた生成物を加熱しながら４０ml
のエタノールに溶解し、次いで、その溶液を２０〜２５
℃まで冷却した。沈殿生成物を濾過し、乾燥した。収
率：９４.８％eeの(Ｓ)−酸（ＨＰＬＣ）を含む３.６ｇ
の標題の塩。
【００５２】実施例２６ (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 実施例２３により得られた３ｇの(Ｓ)−（４−（４−シ
アノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフ
ェドリン塩を、はじめに１５mlの水と１５mlの酢酸エチ
ルの混合溶媒中に入れた。半−濃塩酸を加えて、pHを１
にした。水層を分離し、水層は実施例１５と同様にして
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンの回収のために用い
れる。有機層を水で洗浄し真空で濃縮した。残査をトル
エンで２回処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：
９８％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む１.８２ｇの標
題の酸。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 実施例２３により得られた３ｇの(Ｓ)−（４−（４−シ
アノフェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）酢酸の(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフ
ェドリン塩を、はじめに１５mlの水と１５mlの酢酸エチ
ルの混合溶媒中に入れた。半−濃塩酸を加えて、pHを１
にした。水層を分離し、水層は実施例１５と同様にして
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリンの回収のために用い
れる。有機層を水で洗浄し真空で濃縮した。残査をトル
エンで２回処理し、その混合物を蒸発乾固した。収率：
９８％eeの(Ｓ)−体（ＨＰＬＣ）を含む１.８２ｇの標
題の酸。
【００５３】実施例２７ (Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ６.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と１.９８ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリ
ンを、２４０mlのエタノール中で還流するまで加熱し
た。はじめに、その混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷
却し、その後０〜４℃で更に２時間攪拌した。沈殿生成
物を濾過し、乾燥した。収率：７０％eeの(Ｓ)−酸（Ｈ
ＰＬＣ）を含む２.３ｇの標題の塩。
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の
(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリン塩 ６.５ｇの(Ｒ,Ｓ)−（４−（４−ブロモフェニル）−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）酢酸と１.９８ｇの(＋)−(１Ｓ,２Ｒ)−エフェドリ
ンを、２４０mlのエタノール中で還流するまで加熱し
た。はじめに、その混合物を２０〜２５℃まで徐々に冷
却し、その後０〜４℃で更に２時間攪拌した。沈殿生成
物を濾過し、乾燥した。収率：７０％eeの(Ｓ)−酸（Ｈ
ＰＬＣ）を含む２.３ｇの標題の塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルンハルト・カマーマイアー ドイツ連邦共和国80687ミユンヒエン．ラ ウテンザクシユトラーセ12 (72)発明者 ベルント・クリツチヤー ドイツ連邦共和国97839シユタインマルク. リンデンシユトラーセ52 (72)発明者 ユルゲン・ミハロウスキー ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．ア ム・フラクスラント52
Claims (14)
- 【請求項１】 式Ｉのラセミ化合物の分割を、この式Ｉ
のラセミ化合物とキラルで非ラセミのアミノ化合物とか
らの塩を形成させて行われることからなる、式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、フ
ッ素、(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−
アルキル又は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルである〕のキ
ラルで、非ラセミの化合物の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1が塩素、臭素、ヨウ素、シアノ又は
ヒドロキシルである請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ2が水素、フッ素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル、ベンジル又は（Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、好
ましくは水素、メチル又はエチルである請求項１及び／
又は２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 分割で用いられる式Ｉのラセミ化合物を
製造するために、式II 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、ニトロ又はヒドロキシルであり、Ｒ2は水素、(Ｃ
1〜Ｃ7)−アルキル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル
又は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルである〕のカルボニ
ル化合物を、ブヒャラー反応の条件下で、式III 【化３】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、式IIで定義した通りである）の
ヒダントインに変換し、これを、式IV 【化４】 〔式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ3は（Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキル又はベンジルである〕のハロ酢酸エス
テルを用いてアルキル化し、式Ｖ 【化５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は式IIで定義した通りであり、Ｒ3
は（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又はベンジルである〕の化合
物を得て、式Ｖのエステルを式Ｉの酸に変換し、所望で
ある場合には、置換基Ｒ1の変換を行う、請求項１ない
し３の一つ又はそれ以上に記載された方法。 - 【請求項５】 用いられるキラルで非ラセミのアミノ化
合物が、アミン、アミノアルコール、アミノ酸又はアミ
ノ酸誘導体、好ましくはアミノアルコールである請求項
１ないし４の一つ又はそれ以上に記載された方法。 - 【請求項６】 非キラルな補助塩基が塩形成時に添加さ
れる請求項１ないし５の一つ又はそれ以上に記載された
方法。 - 【請求項７】 塩の形成が、水、水−有機溶媒又はアル
コール、好ましくはメタノール、エタノール及びイソプ
ロパノールであるアルコール中で、式Ｉの化合物とキラ
ルで非ラセミのアミノ化合物から行なわれる請求項１な
いし６の一つ又はそれ以上に記載された方法。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物とキラルで非ラセミのアミ
ノ化合物から形成される塩が、分別結晶され、そして単
離後、所望ならば再結晶される請求項１ないし７の一つ
又はそれ以上に記載された方法。 - 【請求項９】 式Ｉの遊離のカルボン酸が、式Ｉの化合
物とキラルで非ラセミなアミノ化合物の塩から、鉱酸処
理により脱離される請求項１ないし８の一つ又はそれ以
上に記載された方法。 - 【請求項１０】 (Ｓ)−（４−（４−シアノフェニル）
−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）酢酸が製造される請求項１ないし９の一つ又はそ
れ以上に記載された方法。 - 【請求項１１】 ラセミ体又は非ラセミ体の式Ｉａ 【化６】 〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルで
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
る〕の化合物（但し、Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルであ
る純粋なエナンチオマーで存在する式Ｉの化合物は除
く）。 - 【請求項１２】 Ｒ1aが臭素で、Ｒ2aがメチルであり、
ラセミ体である請求項１１に記載された式Ｉａの化合
物。 - 【請求項１３】 ラセミ体の式Ｖａ 【化７】 〔式中、Ｒ1aはフッ素、塩素、臭素又はヒドロキシルで
あり、Ｒ2aは（Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル又はベンジルであ
り、Ｒ3aは（Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル又はベンジルであ
る〕の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ1aが臭素であり、Ｒ2aがメチルであ
り、Ｒ3aが（Ｃ1〜Ｃ 4)−アルキルであるラセミ体の式
Ｖａの化合物。
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