JPH1066733A - イオントフォレーシス用デバイス構造体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】使用前の薬物安定性を増大させ、非分極性電極
から溶出する金属イオンを特異的に遮断するとともに薬
物の逆拡散を防止し、使用時において、薬物の輸率を低
下させることなく、長時間にわたり有効な通電性を保持
するのに加え、皮膚への電極成分の付着を完全に抑制
し、薬物の高い生物学的利用率を達成するイオントフォ
レーシス用デバイスを得る。 【解決手段】（ａ）非分極性電極、（ｂ）使用時に電極
から溶出するイオンの移動を特異的に阻止するイオン交
換樹脂を分散した親水性高分子ゲル層及び（ｃ）薬物保
持体に薬物が乾燥状態に保持された薬物層を含み、デバ
イスの使用時に該薬物層を該親水性高分子ゲル層と当接
させることにより該乾燥状態の薬物を溶解するようにし
てなる使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構
造体、並びに、該親水性高分子ゲル層及び／又は該薬物
層に保湿剤を含有させてなる使用時溶解型イオントフォ
レーシス用デバイス構造体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医療分野において
薬物や生理活性物質を生体内へ送達するために適用され
る経皮又は経粘膜によって適用する使用時溶解型イオン
トフォレーシス用デバイスの構造体に関する。なお本明
細書中、薬物及び生理活性物質を併わせて適宜「薬物」
と指称する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレーシス（Ｉｏｎｔｏｐｈ
ｏｒｅｓｉｓ）は外的刺激として電気を用いた経皮又は
経粘膜吸収促進システムであり、主として通電により陽
極及び陰極間に生じた電界中を正にチャージした分子が
陽極から出て陰極へ移動し、負にチャージした分子が陰
極から出て陽極へ移動する力に基づいて薬物分子の皮膚
バリヤー透過を促進させるシステムである〔ジャーナル
・オブ・コントロールド・リリース（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ）１８
巻、１９９２年、２１３−２２０頁；アドバンスト・ド
ラッグ・デリバリー・レビュー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄ
ｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ）９巻、１９
９２年、１１９頁；ファルマシュウティカル・リサーチ
（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
３巻、１９８６年、３１８−３２６頁等参照〕。

【０００３】最近の合成技術及び遺伝子工学の進歩によ
り、天然に存在するペプチドや蛋白質、若しくはこれら
のアミノ酸組成を変化させたものや化学的修飾を加えた
誘導体が、純粋にかつ大量に生産されるようになり、医
薬品としての応用が期待されている。しかしその一方
で、これらのペプチドや蛋白質に関する研究が進むにつ
れて、これらペプチドや蛋白質による多様な生理活性が
微妙で複雑な体内動態によって生理的にコントロールさ
れていることが理解されるようになり、それらのペプチ
ドや蛋白質を限定された疾病で薬効を最大限に発揮さ
せ、副作用を最小限に抑えるために、厳密な投薬コント
ロールに対応できるシステムが要求されるようになって
きた。例えば、カルシトニンは、骨吸収を抑制すること
により骨量の減少を抑制する作用を有し、骨粗鬆症やペ
ージェット病などの治療に用いられるが、過剰な投与は
食欲不振などの副作用の原因となり、また治療効果をあ
げるためには繰り返し頻回投与することが必要である。

【０００４】また、ペプチドの中には投与方法如何によ
って異なる薬効を発現するものもある。例えば、副甲状
腺ホルモンは、骨吸収促進作用と骨形成促進作用との相
反する作用を有しているが、定速静注では骨吸収促進作
用が発現し、皮下注頻回投与では骨形成促進作用が強く
発現することが知られている。副甲状腺ホルモンの骨形
成作用を期待して骨粗鬆症等の治療薬として用いるため
には、徐放タイプではなく、パルス放出タイプの製剤で
なければならない。ところが、一般にこのような生理活
性ペプチド、或いは蛋白質は胃腸管内で消化液によって
分解されたり、消化管壁の分解酵素によって加水分解を
受け、吸収が悪いことが知られている。そのため、これ
らの生理活性ペプチド、或いは蛋白質は、経口投与では
充分な薬効を期待できないため、通常、注射による投与
が行われている。しかし、注射剤は患者に与える苦痛が
大きく、また自己投与が出来ないから、患者にとっては
大きな負担である。そしてこの点は、特に前述カルシト
ニンや副甲状腺ホルモンなどのように繰り返し連続投与
が要求される場合にはなおさらである。

【０００５】ところで、製薬或いは医療の分野におい
て、こうした生理活性ペプチドや蛋白質の投与に対応で
きる新しい薬物送達システム（ドラッグデリバリーシス
テム）としてイオントフォレーシスが注目され、精力的
に研究されている。すなわち、従来は注射剤としてのみ
投与可能であった薬物をイオントフォレーシスにより患
者自身が自己投与し得るようにすれば、在宅治療への道
が開けることになる。また通電時間の精密な制御によ
り、任意の吸収パターンを作り出せ、特に内因性化合物
の補充療法においては、生体のサーカディアンリズムを
考慮して、より効果的な薬物治療が実現できると考えら
れる。

【０００６】一方、イオントフォレーシスに使用される
デバイスに関しては、薬物を効率よく経皮吸収させるた
めの研究が精力的に行われている。このデバイスの基本
的構造は電解質を含む層と、少なくとも部分的にイオン
化された薬物からなる層からなるものであり、薬物層と
しては例えば不織布等の多孔質膜などが用いられる。そ
してその使用時には、電解質層中或いはその上面に予め
配置された電極を通じて電圧が印加され、薬物が多孔質
膜などの面から皮膚を通して生体内に送達される。

【０００７】このようなデバイスにおいても、各種の数
多くの改良すべき点があり、例えば特表昭６３ー５０２
４０４号では、電解質を含むキャビティと少なくとも部
分的にイオン化された薬物を含むキャビティとの間に、
電極から発生する競合イオンの移動を抑制するイオン交
換膜を介在させてなるデバイスが記載されている。また
ＵＳ５，２５０，０２２やＵＳ５，３６２，３０８にお
いては、ハウジングの中に電解質を収容した第１のチャ
ンバーとイオン化された薬物を収容した第２のチャンバ
ーとを備え、第１のチャンバーには電極から発生する競
合イオンの移動を抑制するためにイオン交換樹脂を含有
させ、さらに薬物の逆拡散を防ぐ半透膜を介在させてな
るデバイスが記載されている。

【０００８】しかしこれらのデバイスにおいては、イオ
ン交換膜は乾燥させるとクラックが生じ、イオン選択性
が著しく低下する恐れがあり、そのような問題を回避す
る必要があるため、実際にデバイスを生産するに際して
はその分工程が複雑になる欠点がある。また上記両米国
特許では、第１のチャンバーにイオン交換樹脂及び半透
膜を使用しているために、半透膜と第１チャンバー部分
との接着が悪い場合、その隙間から薬物の逆拡散が起こ
ることも懸念される。また上述のとおり、これらのデバ
イスにおいては、別途イオン交換膜やイオン交換樹脂と
半透膜を介在させる点を必要不可欠としているため、そ
の構造自体が複雑である。

【０００９】一方、デバイス中に含有される薬物が溶液
状態で不安定である場合、特に生理活性ペプチドや蛋白
質などでは溶液中で加水分解、会合或いは凝集などの非
可逆的な変化を起こし、保存中すなわちデバイスとして
使用する前に活性が低下してしまうことにもなってしま
う。そのような問題を改良するには薬物を乾燥状態で保
存する使用時溶解型のデバイスが有用である。その例と
してＷＯ９３２４１７７においては、乾燥状態である電
極及び薬物を含むリザーバー層とその上部に配置した水
分供給層間のタブを引き抜くことで薬物を溶解するよう
にしたデバイスが記載され、また特開昭６３ー１０２７
６８号では乾燥状態である電極及び薬物層に水分補給用
カプセルを内設したデバイスが記載されている。

【００１０】しかし、これらのデバイスでは、液体保持
のための特別な構造を有するため複雑なデバイス構造と
なってしまう。また、イオン選択機能を有するイオン交
換膜或いはイオン交換樹脂と組み合わせて使用するに
は、デバイス構造がさらに複雑となり、このためそれら
デバイスを現実に生産するにはその分多くの工程数を必
要とし、コストの面でも非常に高くなるという問題があ
る。

【００１１】これまで知られた従来のイオントフォレー
シス用デバイスについての以上の諸問題点に加えて、さ
らに本発明者等は、それらのデバイスを現実に作製して
観察したところ、使用前においても薬物の逆拡散や電極
構成金属のイオン化が観察され、これらがデバイスとし
ての使用時における性能を阻害するばかりでなく、早期
に金属イオンが皮膚に達して生体内に吸収されて害毒を
及ぼし、さらにはその溶出金属イオンが移動するに伴
い、デバイスで本来送達すべき薬物の移動及び経皮吸収
を阻害することにもなっていることが観察された。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者等は、
イオントフォレーシス用デバイスについての以上の諸問
題点を解決すべく鋭意実験、研究、検討を重ねたとこ
ろ、非分極性電極と薬物層との間にイオン交換樹脂を分
散した親水性高分子からなるゲル層を配置するととも
に、該デバイスを使用時溶解型として構成することによ
り、非分極性電極から溶出する金属イオンの移動を特異
的に防止することができるとともに、使用時前において
も薬物の逆拡散が防止され、これらによってデバイス使
用時の通電性が長時間にわたって有効に保持され、薬物
が高い生物学的利用率で再現性よく経皮的に投与できる
ことを見い出し、本発明に到達するに至ったものであ
る。

【００１３】すなわち、本発明は、溶液状態において不
安定な薬物をイオントフォレーシスにより投与するに際
して、保存時の薬物安定性を増大させ、かつ非分極性電
極から溶出する金属イオンの移動を特異的に防止すると
ともに、使用時前においても薬物の逆拡散を防止し、使
用時においては薬物の輸率を低下させることなく長時間
にわたり通電性を保持するとともに、皮膚への電極成分
の付着を完全に防止、抑制し、薬物の高い生物学的利用
率を与えるようにしてなるイオントフォレーシス用デバ
イス構造体を提供することを目的とする。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は、イオン化され
る薬物を経皮又は経粘膜により生体内に投与するための
イオントフォレーシス用デバイスであって、（ａ）非分
極性電極、（ｂ）使用時に電極から溶出するイオンの移
動を特異的に阻止するイオン交換樹脂を分散した親水性
高分子ゲル層及び（ｃ）乾燥状態に保持された薬物層を
含み、該デバイスの使用時に薬物層を親水性高分子ゲル
層と当接させることにより、該乾燥状態の薬物を溶解す
るようにしてなることを特徴とする使用時溶解型イオン
トフォレーシス用デバイス構造体を提供するものであ
る。

【００１５】また本発明は、イオン化される薬物を経皮
又は経粘膜により生体内に投与するためのイオントフォ
レーシス用デバイスであって、（ａ）非分極性電極、
（ｂ）使用時に電極から溶出するイオンの移動を特異的
に阻止するイオン交換樹脂を分散した親水性高分子ゲル
層及び（ｃ）薬物保持体に薬物が乾燥状態に保持された
薬物層を含み、また（ｄ）該親水性高分子ゲル層及び該
薬物保持体の一方又は両方に保湿剤を含み、デバイスの
使用時に該薬物層を該親水性高分子ゲル層と当接させる
ことにより該乾燥状態の薬物を溶解するようにしてなる
ことを特徴とする使用時溶解型イオントフォレーシス用
デバイス構造体を提供する。なお、本発明のイオントフ
ォレーシス用デバイス構造体は通常皮膚に対して適用さ
れるが、粘膜に対しても適用できることは勿論である。

【００１６】

【発明の実施の形態】上記非分極性電極は、陽極として
も陰極としても使用されるが、好ましくは陽極として使
用される。この非分極性電極が陽極として使用される場
合には、好ましくは銀又は銀を含有する混合物からなる
材料で構成される。また上記親水性高分子ゲル層として
は多糖類、その誘導体又はそれらの塩が用いられる。ま
たこの親水性高分子ゲル層に含有されるイオン交換樹脂
としては陽イオン交換樹脂及び陰イオン交換樹脂の何れ
も使用されるが、好ましくは陰イオン交換樹脂が使用さ
れる。この陰イオン交換樹脂の好ましい一例としては四
級アンモニウム基を官能基とし、塩素イオンを含有する
陰イオン交換樹脂を挙げることができる。さらに薬物層
については、好ましくは多孔質又は毛細管構造を有する
部材からなる薬物層が使用される。またイオン化される
薬物としてはイオン化される経皮吸収可能な種々の薬
物、例えば分子量約８０００以下の生理活性ペプチドや
蛋白質、或いは低分子量の薬物などが用いられる。この
うち生理活性ペプチドとしては例えばカルシウム調節ホ
ルモンを挙げることができ、その典型例としては副甲状
腺ホルモン、その誘導体又はそれらの塩から選ばれたカ
ルシウム調節ホルモンを挙げることができる。

【００１７】本発明においては、親水性高分子ゲル層及
び／又は薬物層に保湿剤を含有させる。保湿剤により薬
物投与時に薬物溶解液からの水分の蒸発を抑制し、長期
間にわたり良好な通電性を保持するとともに、薬物の皮
膚透過の障壁となる角質に作用し、角質に傷害を与える
ことなく、通電応答的に（すなわち、薬物が、休電時に
は吸収されず、通電した時に吸収されるというように）
薬物の経皮又は経粘膜吸収性を促進させることができ
る。これによって、さらに薬物の高い生物学的利用効率
が得られる。この保湿剤については後に詳しく記載して
いるが、特に好ましくは尿素とＬープロリンの混合物が
使用される。ここで「親水性高分子ゲル層及び／又は薬
物層に保湿剤を含有する」とは、親水性高分子ゲル層に
保湿剤を含有する場合と、薬物層に保湿剤を含有する場
合と、親水性高分子ゲル層と薬物層との両方に保湿剤を
含有する場合とを意味する。なお本明細書中「Ａ及び／
又はＢ」という記載をしている箇所があるが、この記載
はＡのみ、Ｂのみ（すなわちＡ又はＢのうちの一
方）及びＡとＢの両者共という意味を含めた意味、す
なわちの場合との場合との場合を含めた意味であ
る。

【００１８】図１は、上記使用時溶解型イオントフォレ
ーシス用デバイス構造体の使用前における一態様を示す
断面図であり、図２は、本発明における使用直前のデバ
イスの一態様を示す断面図である。図１〜図２におい
て、１は円筒状のくぼみ（円筒状の凹部）を有するカッ
プ型容器であり、容器１の下部端の周縁には延長部２が
設けられている。延長部２は、図示の態様では容器１の
本体と一体に構成しているが、容器１本体とは別体とし
て構成し、容器１下部端周縁に配置、固定するようにし
てもよい。また、３は電極、４は親水性高分子ゲル層、
５はイオン交換樹脂であり、該親水性高分子ゲル層４中
にイオン交換樹脂５が分散及び／又は混合されている。
電極３には電源と接続可能なように、カップ型容器１の
中心部に開けた小孔に接続端子（電源部へのコネクタ）
６が取付けられている。７は粘着層であり、容器１の下
部端周縁の延長部２の下面に固着して設けられ、デバイ
スとしての使用時に該粘着層７により皮膚に対して貼着
され、固定される。なお粘着層７は他の部材に比べて非
常に薄く、それで十分であるが、図では相対的に厚みを
もたせて示している。また、図１中９は水不透過性、不
透湿性のライナーであり、ライナー９により使用前には
水分の揮発が防止される。８は薬物保持膜であり、使用
時には薬物保持膜８の面が皮膚に接触するようにして用
いられる。

【００１９】カップ型容器１は、図１〜図２に示す態様
では断面円形に構成されているが、その断面形状は三角
形、四角形、五角形・・・等の多角形、楕円形、雲形そ
の他適宜の形状とすることができる。この場合、親水性
高分子ゲル層４、薬物保持膜８等はカップ型容器のそれ
ら断面形状に合わせた形状で構成される。カップ型容器
１の下部端周縁の延長部２の下面は親水性高分子ゲル層
４の下面と同じレベルか又はほぼ同じレベルとなるよう
設計されている。またカップ型容器１は、図１〜図２に
示す態様ではそのようにカップ型に構成されているが、
その厚みはそのくぼみ（凹部）に配置されるゲル層４の
所要厚み等の如何により適宜設定でき、例えば皿状等に
構成することができる。

【００２０】ここで、これらの容器１、電極３、粘着層
７等の各部材の材質としては各部材として所要の役割を
果たし得る材料を用いることができる。その材質及び寸
法の一具体例を述べると、カップ型容器１は例えばポリ
プロピレン製で内径約３０ｍｍとして構成することがで
きる。電極３としては例えばその底部に円形に打ち抜い
た箔型銀電極とし、直径約２５ｍｍ、厚さ約０．０４ｍ
ｍとして構成される。親水性高分子ゲル層４は例えば寒
天ゲル層（例えばＵＰ−１６、商品番号、伊那食品社
製）で構成でき、親水性高分子ゲル層４には例えばコレ
スチラミン（強塩基性陰イオン交換樹脂）８ｗｔ％を含
有したイオン交換樹脂５が分散及び／又は混合される。
粘着層７は、例えば直径約２３ｍｍの孔を有する粘着性
シート（例えばブレンダーム、登録商標、３Ｍ社製）で
構成される。なお、図１に示した態様では、粘着層７の
直径をカップ型容器１の内径よりも小さくしているが、
両者の径は適宜選定することができる。

【００２１】薬物保持膜８はその周縁部の面で粘着層７
に貼付することになるため、その径は粘着層７の孔の直
径約２３ｍｍより大きく、例えば直径約２８ｍｍ程度、
厚み約０．１２５ｍｍ程度で構成される。薬物保持膜８
の材質としては、例えば親水デュラポア膜（登録商標、
ミリポア社製）で構成され、これに薬物が予め保持さ
れ、その面が皮膚に接触するようにして用いられる。ま
た、薬物溶解液からの水分の蒸発を抑制し、長期間にわ
たり通電性を保持すること等のため保湿剤成分、或いは
保湿剤及び緩衝液成分を用いる場合には、親水性高分子
ゲル層４及び／又は薬物保持膜８に配合させる。図２
は、本発明における使用直前のデバイスの一態様を示す
断面図であるが、図２中、矢印（↑）は粘着層７への薬
物保持膜８の当接、貼付方向を示している。デバイスと
して使用する直前に図１に示すライナー９を剥離して、
薬物保持膜８を粘着層７へ当接、貼付した後、薬物保持
膜８の下面が皮膚等の適用部に当接される。

【００２２】イオントフォレーシスによる薬物の経皮投
与は、前記デバイスの電極と対照電極とに直流電圧を印
加し、通電することにより行うことができる。電源とし
ては連続直流電圧又はパルス直流電圧を印加し得る電源
がよいが、より好ましくはパルス直流電圧を印加し得る
電源が用いられる。パルス直流電圧の電源としては方形
型パルス直流電圧を印加し得る電源が特に好ましい。パ
ルス直流電圧の周波数は、好ましくは０．１から２００
ｋＨｚ、より好ましくは１から１００ｋＨｚ、特に好ま
しくは５から８０ｋＨｚの範囲から適宜選択される。パ
ルス直流電圧のオン／オフ（ｏｎ／ｏｆｆ）の比は、１
／１００から２０／１であり、好ましくは１／５０から
１５／１、より好ましくは１／３０から１０／１の範囲
で適宜選択される。通電時間は連続通電で２４時間以
下、好ましくは１２時間以下、特に好ましくは６時間以
下である。他方、間欠通電では通電時間の総計が２４時
間以下、好ましくは１２時間以下、特に好ましくは６時
間以下である。

【００２３】以下、本発明をさらに詳細に説明する。な
お、本明細書においてアミノ酸、ペプチド等に関して略
号で表示する場合には、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢコミッショ
ン・オン・バイオケミカル・ノーメンクレーチャー（Ｃ
ｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎ
ｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）による略号又は当該分野にお
ける慣用略号に基づいて記載し、また、アミノ酸に光学
異性体があり得る場合には、特に明示しない限りＬ体を
意味している。

【００２４】本発明のイオントフォレーシスデバイス構
造体は、非分極性電極と該電極と接するイオン交換樹脂
を含有する親水性高分子ゲル層を積層し、デバイスとし
ての使用時に、乾燥状態の有効成分を含有する薬物層を
親水性高分子ゲル層と接合させることにより薬物を溶解
させるようにしてなる使用時溶解型のイオントフォレー
シスデバイス構造体である。該構造体を補強する方法、
すなわちパッキングの組成や構造等は特に限定されるも
のではない。

【００２５】本発明において使用される非分極性電極と
は、イオントフォレーシスにおいて通常用いられる溶液
組成物に対して、通電時に陽極での酸素ガス等の発生や
陰極での水素ガス等の発生がなく、それらに伴うｐＨ変
化を起こさない電極である。その材質としては、例えば
銀、アルミニウム、亜鉛、銅又は鉄が挙げられる。中で
も、銀は抵抗値等の電気特性もよく、銀ペーストを用い
て製造すれば効率よく安価に製造することができる。ま
た、陰極用の電極に限れば、保存中に腐食などが起こら
なければ、あらゆる金属材料が使用可能である。これら
の非分極性電極においては、溶液のｐＨ変化がなく、皮
膚刺激などに関する安全性も高い。

【００２６】本発明において用いられる陽極用のイオン
交換樹脂としては、非分極性電極から溶出される金属イ
オンの移動を完全に阻止ないしは阻害し、皮膚への付着
を起こさないものであれば使用可能である。このような
性質を備えるイオン交換樹脂としては、まずキレート作
用により金属イオンの移動を阻止ないしは阻害するキレ
ート樹脂が使用される。その例としては例えばＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲＣ−７１８，ＩＲＡ−７４３（オルガ
ノ社製）、Ｄｉａｉｏｎ ＣＲ−１０，ＣＲ−２０，Ｃ
ＲＢ−０２（三菱化成社製），Ｄｏｗｅｘ Ａ−１（ダ
ウ・ケミカル社製），Ｄｕｏｌｉｔｅ Ｃ−４６７，Ｃ
Ｓ−３４６（ローム＆ハース社製）、Ｌｅｗａｔｉｔ
ＴＰ−２０７，ＴＰ−２１４，ＯＣ−１０６０（バイエ
ル社製）等を挙げることができる。

【００２７】同じく本発明において用いられるイオン交
換樹脂としては、電極より溶出する金属イオンとの交換
反応を利用した陽イオン交換樹脂がある。その例として
は例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＴ−１００４，ＩＲ１
２０Ｂ，ＩＲ−１２２，ＩＲ−１２４，２５２，ＸＴ−
１０３１，２００Ｃ，ＩＲＣ−５０，ＩＲＣ−７６（オ
ルガノ社製）、Ｄｉａｉｏｎ ＳＫ−１Ｂ，ＳＫ−１０
４，ＳＫ−１１０，ＰＫ−２０８，ＰＫ−２１６，ＷＫ
−１０，ＷＫ−１１，ＷＫ−２０（三菱化成社製）、Ｄ
ｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｓ，ＨＧＲ−Ｗ２，８８，ＭＷＣ−
１Ｈ（ダウ・ケミカル社製）、Ｄｕｏｌｉｔｅ Ｃ−２
０，Ｃ−２６，Ｃ−２６４，Ｃ−３，Ｃ−４３３，Ｃ−
４６４（ローム＆ハース社製）、Ｉｍａｃ Ｃ−１２，
Ｃ−１６Ｐ，Ｚ−５，ＧＴ−７３，Ｌｅｗａｔｉｔ Ｓ
−１００，ＳＰ−１１２，ＳＰ−１２０，Ｓ−１０９，
ＣＮＰ−８０（バイエル社製）、或いは無機イオン交換
体である、例えばＢｉｏ−Ｒａｄ ＺＰ−１，ＺＭ−
１，ＺＴ−１，ＡＭＰ，ＫＣＦ−１，ＨＺＯ−１，ＨＴ
Ｏ−１（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）、ＡＭＤ−Ｅｒｂａ，Ｈ
ＭＤ−Ｅｒｂａ，ＨＡＰ−Ｅｒｂａ，ＺＰＨ−Ｅｒｂ
ａ，ＴＤＯ−Ｅｒｂａ，ＣＯＸ−Ｅｒｂａ，ＡＡＯ−Ｅ
ｒｂａ，ＣＵＣ−Ｅｒｂａ，ＣＵＳ−Ｅｒｂａ（Ｃａｒ
ｌｏ Ｅｒｂａ社製）、Ｚｅｒｗａｔ，Ａｌｌａｓｉｏ
ｎ Ｚ（Ｄｉａ−Ｐｒｏｓｉｍ社製）、Ｉｏｎａｃ Ｃ
１００，Ｃ１０１，Ｃ１０２，Ｍ−５０（Ｉｏｎａｃ．
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｐ．社製）、Ｄｅｃａｌｓｃｏ（Ｆ，
Ｙ），Ｚｅｏ−Ｄｕｒ，Ｚｅｒｏｌｉｔｅグリーンサン
ド（Ｐｅｒｍｉｔ社製）、ＩＸＥ−３００，ＩＸＥ−４
００，ＩＸＥ−１００，ＩＸＥ−５００，ＩＸＥ−１０
００（東亜合成化学工業社製）等を挙げることができ
る。

【００２８】同じく本発明において用いられるイオン交
換樹脂としては、電極イオンとの化学反応を利用した陰
イオン交換樹脂がある。その例としては例えばＡｍｂｅ
ｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−４００，ＩＲＡ−４０１，ＩＲＡ
−４０２，ＩＲＡ−４２０，ＸＴ−５００７，ＩＲＡ−
９００，ＩＲＡ−９０４，ＩＲＡ−９３８，ＩＲＡ−４
５８，ＩＲＡ−９５８，ＩＲＡ−４１０，ＩＲＡ−４１
１，ＩＲＡ−４１６，ＩＲＡ−９１０，ＩＲＡ−６８，
ＩＲＡ−３５（オルガノ社製）、ＤｉａｉｏｎＳＡ−１
０Ａ，ＳＡ−１１Ａ，ＳＡ−１２Ａ，ＰＡ−３０６，Ｐ
Ａ−３１２，ＰＡ−３１８，ＳＡ−２０Ａ，ＳＡ−２１
Ａ，ＰＡ−４０６，ＰＡ−４１２，ＰＡ−４１８（三菱
化成社製）、Ｄｏｗｅｘ ＳＢＲ，ＳＢＲ−Ｐ，１１，
ＭＳＡ−１，ＳＡＲ，ＭＳＡ−２，６６，ＷＧＲ−２
（ダウ・ケミカル社製）、Ｄｕｏｌｉｔｅ Ａ−１１３
プラス，Ａ−１４７，Ａ−１６１，Ａ−１３２，Ａ−１
１６プラス，Ａ−１６２，Ａ−３６８，Ａ−７（ローム
＆ ハース社製）、Ｉｍａｃ Ａ−３４，Ａ−３３，Ａ
−３１，Ａ−３２，Ａ２０５，Ａ−２８，Ｌｅｗａｔｉ
ｔ Ｍ−５００，ＭＰ−５００，ＡＰ−２４７Ａ，Ｍ−
６００，ＭＰ−６００，ＭＰ−６２，ＯＣ−１０５９，
ＣＡ−９２２２（バイエル社製），コレスチラミンなど
が使用される。本発明においては、これらの何れも使用
されるが、好ましくは陰イオン交換樹脂が用いられ、さ
らに好ましくは陰イオン交換樹脂において塩素イオンを
含む四級アンナモニウム塩が用いられる。また、高分子
基体としてはスチレン系、アクリル系、メタクリル系な
どが一般に使用されるが、これらに限定されることな
く、イオン交換樹脂用の高分子基体であれば使用され
る。また、機能性に影響なければ溶解型の樹脂であって
も難溶性の樹脂であっても使用可能である。

【００２９】例えば、陽極に２価金属イオン（Ｘ²⁺）を
含有する電極を用い、キレート樹脂としてイミノジ酢酸
型の樹脂及び溶媒として水を使用した時の樹脂層での反
応は下記式（Ａ）で示される。

【数 １】 Ｒ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）₂ ＋ Ｘ²⁺ → Ｒ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯ）₂ ^2-・Ｘ²⁺ ＋ ２Ｈ⁺ ・・・（Ａ） このように、電極より溶出するイオンは樹脂層において
捕捉され、皮膚への移行が抑制される。このタイプの他
の樹脂としてポリアミン型、リン酸型、アミノリン酸
型、チオール型、ジチオカルバミン酸型、アミドキシム
型及びグルカミン型等を挙げることができる。

【００３０】別の例として、陽極に１価金属イオン（Ｘ
⁺） を含有する電極を用い、陽イオン交換樹脂としてス
ルホン酸型の樹脂（対イオンがナトリウムイオンの場
合）及び溶媒として水を使用した時の該樹脂中での反応
は下記式（Ｂ）で示される。

【数 ２】 Ｒ−ＳＯ₃Ｎａ ＋ Ｘ⁺ → Ｒ−ＳＯ₃ ^-・Ｘ⁺ ＋ Ｎａ⁺ ・・・（Ｂ） このように、電極より溶出するイオン（Ｘ⁺） は樹脂層
において捕捉され、皮膚への移行が防止され抑制され
る。このタイプの他の樹脂としてカルボン酸型等を挙げ
ることができる。

【００３１】無機イオン交換体の場合においても、電極
より溶出する金属イオンは、無機イオン交換体中の対イ
オンとの交換により捕捉され、皮膚への移行が防止され
る。このような無機イオン交換体の例としては、合成ア
ルミノケイ酸塩、無水二酸化マンガン、含水二酸化マン
ガン、含水五酸化アンチモン、リン酸ジルコニウム、リ
ン酸チタン、リン酸スズ（ＩＶ）、モリブデン酸ジルコ
ニウム、タングステン酸ジルコニウム、シュウ酸セリウ
ム（ＩＩＩ）、モリブドリン酸アンモニウム、ヘキサシ
アノ鉄（ＩＩＩ）コバルト（ＩＩ）カリウム、グリーン
サンド、塩化銅（Ｉ）、硫化銅（Ｉ）等を挙げることが
できる。

【００３２】また別の例として、陽極に一価金属イオン
を含有する電極を用い、陰イオン交換樹脂としてトリメ
チルアミン型の四級アンモニウム塩（イオンが塩素の場
合）及び溶媒として水を使用した時の電極表面での反応
は下記式（Ｃ）で示される。金属イオンが銀イオンであ
る場合、銀イオンと塩素イオンの反応は速く、電極表面
又はその近辺での反応になる。このように電極から溶出
する銀イオンは電極表面又はその近辺において、塩化銀
となり、皮膚への移行が防止され抑制される。このタイ
プの他の樹脂としては四級アンモニウム（ジメチルアミ
ン型）のほか、一級アミン、二級アミン、三級アミン等
があり、また対イオンとしては水酸基又は塩素イオンな
どがある。

【数 ３】 Ｒ-Ｎ（ＣＨ₃）₃Ｃｌ ＋ Ａｇ⁺ → Ｒ-Ｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺ ＋ ＡｇＣｌ ・・・（Ｃ）

【００３３】本発明において使用される親水性高分子ゲ
ル層には、イオン交換樹脂を分散でき、デバイスとして
の使用時に薬物層中の有効成分を溶解できる素材が用い
られる。その親水性高分子ゲルは離水により薬物を溶解
させ、かつ薬物の逆拡散を抑制する機能を有する。その
ような親水性高分子ゲルには多糖類、その誘導体又はそ
れらの塩などがあり、例えば寒天、キサンタンガム、ロ
ーカストビーンガム、カラギーナン、ジェランガム、タ
マリンドガム、カードラン、ペクチン、ファーセレラ
ン、グアーガム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、
タラガム、カラヤガム、セルロース及びその誘導体等が
挙げられる。これらは単独又は２種以上を組み合せて用
いられる。またゲル層には、必要に応じて電解質、ｐＨ
調整剤、安定化剤、増粘剤、湿潤剤、界面活性剤、溶解
補助剤、吸収促進剤、防腐剤等を添加してもよい。

【００３４】次に、イオントフォレーシス用デバイスを
構成する薬物保持体としては、薬物を保持でき、薬物が
透過可能な多孔質又は毛細管構造を有する種々の部材
（本明細書中、両者を含めて単に多孔質体という場合が
ある）が用いられる。このような多孔質体としては、有
機多孔質体が好ましく用いられる。この例としては例え
ばセルロースなどの天然繊維、セルロースアセテートな
どの半合成繊維、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイ
ロン、ポリエステルなどの合成繊維などで形成された繊
維集合体、紙などのシート、織布や不織布などの布、多
孔質ポリプロピレン、多孔質ポリスチレン、多孔質ポリ
メタクリル酸メチル、多孔質ナイロン、多孔質ポリスル
フォン、多孔質フッ素樹脂、親水性基を導入されたフッ
化ポリビニリデン等の多孔質合成樹脂などを挙げること
ができる。特に親水性基を導入されたフッ化ポリビニリ
デンはペプチドなどの薬物に対して低吸着性で、水と接
触したときに容易に薬物を放出する特性を持つためによ
り好ましく用いられる。

【００３５】また、多孔質体の形状については特に制限
はなく、シート状その他適宜の形状で構成される。それ
がシート状多孔質体である場合、その厚みは薬物の保持
量などに応じて適宜選択でき、例えば約１〜約５００μ
ｍ程度、好ましくは約１０〜約２００μｍの範囲であ
る。また多孔質体は柔軟性（含：可撓性）や可塑性を有
してもよく、また非変形性であってもよいが、この多孔
質体は皮膚への当接面となるため柔軟性や可塑性である
のが好ましい。シート状多孔質体の面積は薬物の保持
量、これが当接される皮膚や粘膜の面積などに応じて適
宜選択でき、例えば約１〜１００ｃｍ² の範囲、好まし
くは約１〜２０ｃｍ² 、さらに好ましくは約２〜１０ｃ
ｍ² の範囲である。さらにシート状多孔質体の孔径につ
いては薬物の保持量や放出性などを損なわない範囲で適
宜選択でき、例えば平均孔径０．０１〜５０μｍ、好ま
しくは約０．２〜２０μｍの範囲とすることができる。

【００３６】また、本発明において多孔質体に保持され
る薬物としては、イオン化される経皮吸収可能な種々の
薬物、例えば分子量約８０００以下の生理活性ペプチド
や蛋白質、或いは低分子量の薬物などが用いられる。イ
オン化される薬物は保持された薬物の少なくとも一部が
イオン化されればよい。イオン化される薬物は、アニオ
ン化される薬物であっても、カチオン化される薬物であ
っても使用できるが、好ましくはカチオン化される薬物
が使用される。生理活性ペプチドとしては、例えば以下
（１）〜（９）に示すようなペプチドが用いられ、これ
らの中でも好ましくは分子量５０００以下のものが使用
される。

【００３７】（１）黄体形成ホルモン放出ホルモン
（ＬＨ−ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有する誘
導体、例えば下記式（Ｉ）で表わされるポリペプチド
又はそれらの塩〔米国特許第３８５３８３７号、同第４
００８２０９号、同第３９７２８５９号、英国特許第１
４２３０８３号、プロシーデイングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス（Ｐｒｏｃｅｅ
ｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａ
ｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ）第７８巻、６５０９
〜６５１２頁（１９８１年）参照〕。

【化 １】 （Ｐｙｒ）Ｇｌｕ-Ｒ1-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｒ2-Ｒ3-Ｒ4-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-Ｒ5 ・・ ・・・（Ｉ） 〔式（Ｉ）中、Ｒ1 はＨｉｓ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ又はｐ-
ＮＨ₂-Ｐｈｅ 、Ｒ2 はＴｙｒ又はＰｈｅ、Ｒ3 はＧｌ
ｙ又はＤ型のアミノ酸残基、Ｒ4 はＬｅｕ、Ｉｌｅ又は
Ｎｌｅ、Ｒ5 はＧｌｙ-ＮＨ-Ｒ6 （Ｒ6 はＨ又は水酸基
を有していてもよい低級アルキル基）又はＮＨ-Ｒ6（Ｒ
6 は上記と同意義）を示す〕

【００３８】（２）ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば下
記式（ＩＩ）で表わされるポリペプチド又はそれらの塩
（米国特許第４０８６２１９号、同第４１２４５７７
号、同第４２５３９９７号、同第４３１７８１５号参
照）。

【化 ２】 Ｎ-α-ｔ-ブトキシカルボニル-Ｏ-ベンジル-Ｓｅｒ-Ｔｒｐ-Ｓｅｒ-Ｔｙｒ-Ｘ 1-Ｌｅｕ-Ａｒｇ-Ｐｒｏ-ＧｌｙＮＨ₂ ・・・・・（ＩＩ） 〔式（ＩＩ）中、Ｘ1 はＤ-Ｓｅｒ又はＤ-Ｔｒｐを示
す〕

【００３９】（３）インスリン、ソマトスタチン、
ソマトスタチン誘導体、例えば下記式（ＩＩＩ）で
表わされるポリペプチド又はそれらの塩（米国特許第４
０８７３９０号、同第４０９３５７４号、同第４１００
１１７号、同第４２５３９９８号参照）。

【化 ３】 〔式（ＩＩＩ）中、ＹはＤ-Ａｌａ、Ｄ-Ｓｅｒ又はＤ-
Ｖａｌ、ＺはＡｓｎ又はＡｌａを示す〕

【００４０】（４）副賢皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ
Ｈ）、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状
腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）及びそれらの誘
導体、例えば下記式（ＩＶ）で表わされる化合物又は
それらの塩（特開昭５０ー１２１２７３号、特開昭５２
ー１１６４６５号参照）。

【化 ４】 〔式（ＩＶ）中、Ｘａは４、５又は６員複素環基を、Ｙ
ａはイミダゾール−４−イル又は４−ヒドロキシフェニ
ルを、ＺａはＣＨ₂ 又はＳを、Ｒ1ａ、Ｒ2ａは同一又は
異なって水素若しくは低級アルキル基を、Ｒ3ａ は水素
又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す〕

【００４１】（５）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び
その誘導体、例えば下記式（Ｖ）で表わされるペプチ
ド又はそれらの塩（特開平５ー３２６９６号、特開平４
ー２４７０３４号、ヨーロッパ特許公開第５１０６６２
号、同第４７７８８５号、同第５３９４９１号公報参
照）、ヒト型ＰＴＨのＮ末端（１→３４位）のペプチ
ドフラグメント（以下、ｈＰＴＨ（１→３４）と略称す
る）など〔Ｇ．Ｗ．Ｔｒｅｇｅａｒら、エンドクリノロ
ジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ），９３，１３４９
一１３５３（１９７３）参照〕、バソプレシン、バソ
プレシン誘導体｛デスモプレシン〔日本内分泌学会雑
誌、第５４巻、第５号、第６７６〜６９１頁（１９７
８）〕参照｝。特に、上記ＰＴＨ及びその誘導体、その
ペプチド又はそれらの塩、ｈＰＴＨ（１→３４）を用い
たイオントフォレーシス投与時の適応疾患としては骨粗
鬆症、骨折、心筋梗塞などが挙げられる。

【化 ５】 Ｒ1′-Ｖａｌ-Ｓｅｒ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｒ2′-Ｈｉｓ-Ａｓｎ-Ｒ3′-Ｒ4′-Ｒ5 ′-Ｈｉｓ-Ｌｅｕ-Ａｓｎ-Ｓｅｒ-Ｒ6′-Ｒ7′-Ａｒｇ-Ｒ8′-Ｇｌｕ-Ｒ9′-Ｌ ｅu-Ｒ10′-Ｒ11′-Ｒ12′-Ｌｅｕ-Ｇｌｎ-Ａｓｐ-Ｖａｌ-Ｈｉｓ-Ａｓｎ-Ｒ13 ′ ・・・・・（Ｖ） 〔式（Ｖ）中、Ｒ1′はＳｅｒ又はＡｉｂ、Ｒ2′はＭｅ
ｔ又は天然型の脂溶性アミノ酸、Ｒ3′はＬｅｕ、Ｓｅ
ｒ、Ｌｙｓ又は芳香族アミノ酸、Ｒ4′はＧｌｙ又はＤ
−アミノ酸、Ｒ5′はＬｙｓ又はＬｅｕ、Ｒ6′はＭｅｔ
又は天然型の脂溶性アミノ酸、Ｒ7′はＧｌｕ又は塩基
性アミノ酸、Ｒ8′はＶａｌ又は塩基性アミノ酸、Ｒ9′
はＴｒｐ又は２−（１,３−ジチオラン−２−イル）Ｔ
ｒｐ、Ｒ10′はＡｒｇ又はＨｉｓ、Ｒ11′はＬｙｓ又は
Ｈｉｓ、Ｒ12′はＬｙｓ、Ｇｌｎ又はＬｅｕ、Ｒ13′は
Ｐｈｅ又はＰｈｅ−ＮＨ₂を示す〕

【００４２】（６）オキシトシン、カルシトニン、
カルシトニンと同様な作用を有する誘導体、例えば
下記式（ＶＩ）で表わされる化合物又はそれらの塩〔エ
ンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１９
９２，１３１／６（２８８５−２８９０）参照〕、グ
ルカゴン、ガストリン、セクレチン、コレシスト
キニン、アンジオテンシン。

【化 ６】 〔式（ＶＩ）中、Ｘ^bは２−アミノスベリン酸である〕

【００４３】（７）エンケファリン、エンケファリ
ン誘導体、例えば下記式(ＶＩＩ)で表わされるペプチ
ド又はそれらの塩（米国特許第４２７７３９４号、ヨー
ロッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照）等のオリ
ゴペプチド及びエンドルフィン。

【化 ７】 〔式(ＶＩＩ)中、Ｒ^1CとＲ^3Cは 水素又は炭素数１から
６のアルキル基、Ｒ^2Cは水素又はＤ−α−アミノ酸、Ｒ
^4Cは水素又は炭素数１から８の置換されていてもよい脂
肪族アシル基を示す〕

【００４４】（８）キョウトルフィン、インターロ
イキン（ＩからＸＩ）、タフトシン、サイモポイエ
チン、胸腺液性因子（ＴＨＦ）、血中胸腺因子(Ｆ
ＴＳ)及びその誘導体、例えば下記式（VIII）で表わ
されるペプチド又はそれらの塩（米国特許第４２２９４
３８号参照）、及び、その他の胸腺ホルモン〔サイモ
シンα1 及び β4、サイミックファクターＸ等、医学の
あゆみ、第１２５巻，第１０号，８３５−８４３頁（１
９８３年）参照〕。

【化 ８】 ＰＧｌｕ-Ｘｄ-Ｌｙｓ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｙｄ-Ｚｄ-Ｓｅｒ-Ａｓｎ-ＯＨ ・・・ ・・（VIII） 〔式（VIII）中、ＸｄはＬ-Ａｌａ又はＤ-Ａｌａ、Ｙｄ
及びＺｄは各々Ｇｌｙ又は炭素数３から９のＤ−アミノ
酸を示す〕

【００４５】（９）(ａ)モチリン、(ｂ)デイノルフィ
ン、(ｃ)ボムベシン、(ｄ)ニュウロテンシン、(ｅ)セル
レイン、(ｆ)ブラディキニン、(ｇ)ウロキナーゼ、(ｈ)
サブスタンスＰ、(ｉ)ポリミキシンＢ、(ｊ)コリスチ
ン、(ｋ)グラミシジン、(ｌ)バシトラシン、(ｍ)タンパ
ク合成刺激ペプチド、(ｎ)胃酸分泌抑制ポリペプチド
（ＧＩＰ）、(ｏ)バソアクティブ・インティスティナル
・ポリペプチド〔ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔ
ｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ(ＶＩＰ)〕、(ｐ)プ
レートレット−ディライブド・グロース・ファクター
〔ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ（ＰＤＧＦ）〕、(ｑ)成長ホルモン分泌因
子（ＧＲＦ，ソマトクリニン）。

【００４６】これらの生理活性ペプチドはヒト型でも他
の動物、例えばウシ、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由
来のものでもよく、さらにはヒトとそれら動物由来のも
ののキメラ体でもよい。さらに一部構造を変化させた活
性誘導体でもよい。例えばブタ由来のインスリンや、カ
ルシトニンではブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のも
の、或いはヒトとサケのキメラ体であって、下記式（Ｉ
Ｘ）で表わされるペプチド〔エンドクリノロジー（Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１９９２，１３１／６（２８
８５−２８９０）参照〕などが用いられる。

【化 ９】 Ｃｙｓ-Ｇｌｙ-Ａｓｎ-Ｌｅｕ-Ｓｅｒ-Ｔｈｒ-Ｃｙｓ-Ｍｅｔ-Ｌｅｕ-Ｇｌｙ- Ｌｙｓ-Ｌｅｕ-Ｓｅｒ-Ｇｌｎ-Ｇｌｕ-Ｌｅｕ-Ｈｉｓ-Ｌｙｓ-Ｌｅｕ-Ｇｌｎ-Ｔ ｈｒ-Ｔｙｒ-Ｐｒｏ-Ａｒｇ-Ｔｈｒ-Ａｓｎ-Ｔｈｒ-Ｇｌｙ-Ｓｅｒ-Ｇｌｙ-Ｔｈ ｒ-Ｐｒｏ ・・・・・（ＩＸ）

【００４７】本発明において適用される低分子量の薬物
としては、分子量が約１０００以下であり、薬理活性を
有する化合物が含まれる。低分子量の薬物の種類は特に
制限されず、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症
剤、循環器用剤、抗血小板薬、抗腫瘍剤、解熱、鎮痛、
消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、抗てんかん
剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、強心剤、血
管拡張剤、降圧利尿剤、不整脈治療剤、糖尿病治療剤、
抗凝血剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、麻薬拮抗
剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、局所麻酔剤などが
用いられる。

【００４８】上記抗生物質としては、例えばゲンタンマ
イシン、リピドマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサ
イクリン、アンピシリン、セファロチン、セフォチア
ム、セファゾリン、チエナマシン、スルファゼシンなど
が用いられる。抗真菌剤としては例えば２−［（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンなどが用い
られる。また抗高脂血症剤としては、例えばプラバスタ
チン、シンバスタチンなどが用いられ、循環器用剤とし
ては、例えば塩酸デラプリルなどが用いられる。

【００４９】上記抗血小板薬としては、例えばチクロピ
ジン、シロスタゾール、リマプロスタット、アスピリン
などが用いられ、また抗腫瘍剤としては例えば塩酸ブレ
オマイシン、アクチノマシンＤ、マイトマシンＣ、アド
リアマイシン、フルオロウラシルなどが用いられる。解
熱、鎮痛、消炎剤としては、例えばサリチル酸ナトリウ
ム、スルピリン、インドメタシンナトリウム、ジクロフ
ナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ブ
プレノルフィン、ペンタゾシン、臭化水素酸エプタゾシ
ン、酒石酸ブトルファノール、塩酸トラマゾール、ケト
ロラク、塩酸メペリジン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒ
ネ、ハイドロモルフォン（ハイドロモルヒネ）、クエン
酸フェンタニル、フェンタニルなどが用いられる。また
鎮咳去たん剤としては例えば塩酸エフェドリン、リン酸
コディン、塩酸ピコペリダミンなどが用いられる。鎮静
剤としては例えば塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピ
ンなどが用いられ、局所麻酔剤としては例えばリドカイ
ンなどが用いられ、筋弛緩剤としては例えばメタンスル
ホン酸プリジノール、塩化ツボクラリンなどが用いら
れ、抗てんかん剤としては例えばフェニトインナトリウ
ム、エトスクシミドなどが用いられる。

【００５０】上記抗潰瘍剤としては、例えばメトクロプ
ロミドなどが用いられ、抗うつ剤としては、例えばイミ
プラン、硫酸フェネルジンなどが用いられる。抗アレル
ギー剤としては、例えば塩酸ジフェニルヒドラミン、塩
酸トリペレナミン、塩酸クレミゾールなどが用いられ、
強心剤としては、例えばトランスバイオキソカンファ
ー、テオフィロールなどが用いられる。不整脈治療剤と
しては、例えば塩酸プロプラノール、塩酸オキシプレノ
ールなどが用いられる。血管拡張剤としては、例えば塩
酸オキシフェドリン、塩酸トラゾリン、硫酸パメタンな
どが用いられる。降圧利尿剤としては、例えばペントリ
ニウム、ヘキサメトニウムブロミドなどが用いられる。
糖尿病治療剤としては、例えばグリミジンナトリウム、
グリピザイド、メトフォルミンなどが用いられ、また抗
疑血剤としては、例えばクエン酸ナトリウムなどが用い
られる。

【００５１】さらに上記止血剤としては、例えばメナジ
オン亜硫酸水素ナトリウム、アセトメナフトン、トラネ
キサム酸などが用いられる。抗結核剤としては、例えば
イソニアジド、エタンブトールなどが用いられる。ホル
モン剤としては、例えばβエストラジオール、テストス
テロン、コハク酸プレドニゾロン、デキサメタゾン硫酸
ナトリウム、メチマゾールなどが用いられる。麻薬拮抗
剤としては、例えば酒石酸レバロルファン、塩酸ナロル
フィンなどが用いられる。骨吸収抑制剤としては、例え
ば（硫黄含有アルキル）アミノメチレンビスフォスフォ
ン酸などが用いられる。血管新生阻害剤としては、例え
ば血管新生抑制ステロイド〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）第２２１巻、７１９頁（１９８３年）参照〕、フマ
ギロール誘導体〔例えば、Ｏ−モノクロロアセチルカル
バモイルフマギロール、Ｏ−ジクロロアセチルカルバモ
イルフマギロール（ヨーロッパ特許出願公開第３５７０
６１号公報、同３５９０３６号公報、同３８６６６７号
公報、同４ｌ５２９４号公報、等参照）〕などが用いら
れる。

【００５２】以上の薬物は、例えば注射用蒸留水、注射
用生理食塩水等で溶液とした後に薬物保持層に、通常用
いられる方法、例えば含浸、噴霧、滴下し、乾燥するこ
とにより保持させることができる。また、イオントフォ
レーシスによる薬物投与時に保湿剤が薬物溶解液からの
水分の蒸発を抑制し、長期間にわたり通電性を保持する
とともに、薬物の皮膚透過の障壁となる角質に作用し、
角質に傷害を与えることなく通電応答的に（すなわち、
薬物が、休電時には吸収されず、通電した時に吸収され
るという態様で）薬物の経皮吸収性を促進し、薬物の高
い生物学的利用効率を与えるため、イオントフォレーシ
ス用薬物投与組成物に保湿剤を含むことを特徴とするイ
オントフォレーシス用薬物投与組成物を用いることによ
り、さらに有効に投与することができる。

【００５３】上記保湿剤としては薬物溶解液からの水分
の蒸散を抑制し、皮膚表面、粘膜表面及び薬物保持体中
で水分を保留し、皮膚や粘膜に対して悪影響を及ぼすこ
となく皮膚の角質や粘膜に作用する物質であれば特に限
定されないが、好ましくはアミド類が用いられる。アミ
ド類の例としては尿素、ジメチルアセタミド、ジエチル
トルアミド、ジエチルホルマミド、ジメチルオクタミ
ド、ジメチルデカミド、生体分解性尿素（１−アルキル
−４−イミダゾリン−２−オン）、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリ
ドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、
１−ヘキシル−４−メトキシカルボニール−２−ピロリ
ドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリド
ン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、
１−メチル−４−メトキシカルボニール−２−ピロリド
ン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニール−２−ピ
ロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリ
ドン、Ｎ−タロワルキルピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−ピロリドン、１−ドデシルアザシク
ロヘプタン−２−オン、１−ゲラニールアザシクロヘプ
タン−２−オン、１−ファルネシルアザシクルヘプタン
−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシ
クロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメ
チルドデシル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲ
ラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルア
ザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシル
アザシクロペンタン−２−オン、１−〔２−（デシルチ
オ）エチル〕アザシクロペンタン−２−オンが挙げられ
る。これらのうち特に好ましくは尿素やＮ−メチル−２
−ピロリドンなどが用いられる。尿素及びＮ−メチル−
２−ピロリドンの場合には、両者を併用すればさらに有
効である。

【００５４】また、アミド類に加えて、イオントフォレ
ーシス投与時の皮膚刺激を更に低減するために、併用保
湿剤としてアミノ酸又はその誘導体を用い、その混合物
を用いると更に有効である。併用保湿剤としては、多価
アルコール、糖アルコール、酸性ムコ多糖、アミノ酸
（この場合はアミノ酸誘導体、環状アミノ酸を含む）が
挙げられ、これらのうちアミノ酸、アミノ酸誘導体、環
状アミノ酸については特に限定はしないが、グリシン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、
スレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、フェニル
アラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、ハイ
ドロキシプロリン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、
Ｌーαーアミノブチル酸、Ｌーメチルグルタミン酸、α
ーメチルーＤーセリン、ピロリドンカルボン酸、ピペリ
ジルカルボニル、ピペリジルメチルカルボニル、ピロリ
ジニルカルボニル（プロリル）、ピロリジルメチルカル
ボニル等が好ましく用いられ、特に好ましくはＬ−プロ
リンが挙げられる。また、これらの保湿剤を含む薬物投
与組成物中の薬物は、好ましくは緩衝液によりカチオン
化された薬物として適用される。その緩衝液は例えばク
エン酸又はその塩及び／又は水和物等の炭素数２〜６の
水溶性脂肪属族カルボン酸を含む緩衝液として使用すれ
ば更に有効である。

【００５５】また、薬物が生理活性ペプチドである場合
には、前記薬物溶液に例えば二糖類（例えばトレハロー
ス、マルトース、マンニトール、イノシトール等）など
を例えば１〜１００ｍｇ／ｍｌ程度の割合で添加しても
よい。二糖類の添加により薬物の乾燥状態での安定性が
増大する。薬物を保持させた薬物保持層は、乾燥状態で
保存することにより薬物の活性を保ったまま長期間保存
することができる。具体的には、例えば薬物を保持させ
た薬物保持層を良く乾燥後、水分の透過性の低いフィル
ム（例えばアルミニウム製フィルム等）で真空密封包装
するなどの方法が用いられる。さらに乾燥状態を確実な
ものにするために、乾燥剤〔例えば、セラム（登録商
標、東海化学社製）などのゼオライト製乾燥剤やシリカ
ゲル製乾燥剤など〕を真空密封包装時に同封してもよ
い。また薬物が酸素により酸化分解を起こす場合には、
上記乾燥剤に加えて酸素吸収剤〔例えば、エイジレス
（登録商標、三菱瓦斯化学社製）等〕を同封してもよ
い。

【００５６】薬物の薬物保持層への保持量は、薬物の種
類、薬物保持層の種類、投与部位などに応じた有効量で
あればよく、例えば薬物保持層１ｃｍ² 当たり約０．１
〜５００００μｇの範囲、好ましくは約０．５〜１００
０μｇの範囲で用いられる。さらに薬物を溶解する液に
は、生理活性ペプチド及び蛋白質の吸着損失を防止する
適当な吸着防止剤〔例えば牛血清アルブミン(ＢＳＡ)、
ヒト血清アルブミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、Ｔｗｅｅｎ８０等〕を含有させることがで
きる。

【００５７】

【実施例】以下、使用時溶解型イオントフォレーシスを
用いた実験例に基づき本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明がこれらの実施例に限定されないことは勿論
である。実験例１においては、ヒト副甲状腺ホルモン
〔ｈＰＴＨ（１→３４）〕を例としてイオン交換樹脂に
よる電極イオンの溶出阻止効果と薬物吸収について検討
した。実験例２では、サーモンカルシトニン（ｓＣＴ）
を例として薬物吸収に及ぼすイオン交換樹脂の影響につ
いて検討し、さらに実験例３及び実験例４では、ｈＰＴ
Ｈ（１→３４）を例とし、保湿剤を併用した場合につい
て、イオン交換樹脂による電極イオンの溶出阻止効果と
薬物吸収について検討した。以下の各成分の含量はすべ
て重量％で表記している。

【００５８】《実験例１》本実験例１は、図１〜２に示
す態様のデバイスを用いて実施した。構成材料及び寸法
は図１〜２についての前記説明中具体的一例として記載
した材料や寸法で構成したものである。ペントバルビタ
ールによる麻酔下でＳＤラット雄性（７週令）の腹部皮
膚をバリカンで剃毛し、シェーバで処理した後、７０％
エタノール水溶液を含む脱脂綿で軽く擦って脱脂消毒し
た。ラット腹側部皮膚に薬物適用アプリケータを貼付し
て、対照電極（陰電極）として１２％ＰＶＡゲル（ポリ
ビニルアルコールゲル、塩化ナトリウムを０．９％含
有、厚み２ｍｍ）を用いた。前記アプリケータには銀電
極を、対照電極（陰電極）としては塩化銀電極（２．５
ｃｍ²） を固定した。

【００５９】またイオントフォレーシスにおいては短絡
スイッチによるパルス脱分極（周波数：３０ｋＨｚ、ｏ
ｎ／ｏｆｆ：３／７、電圧：１０Ｖ）を用い、４５分間
通電（１５分間通電、５分間通電停止を３回繰り返し
た）を行った。血清中のｈＰＴＨ（１→３４）濃度はＲ
ａｔ ＰＴＨ Ｋｉｔ（ニコルス社製）を用いてラジオ
イムノアッセイ法により測定した。薬物はｈＰＴＨ（１
→３４）４０μｇを薬物保持膜８に含有させて実験を行
った。各成分の含量はすべて重量％で表記している。図
１の親水性高分子ゲル層４の組成比として下記の組成液
を用いた。表１は実施例１〜７で用いた各イオン交換樹
脂を示したものである。

【００６０】

【表 １】

【００６１】〈実施例１〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ-７１８（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６２】〈実施例２〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ-１２０Ｂ（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６３】〈実施例３〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＣＧ-５０（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６４】〈実施例４〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ-４００（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６５】〈実施例５〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ-４１０（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６６】〈実施例６〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ-６８（オルガノ社製） ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６７】〈実施例７〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ-９３ＺＵ(オルガノ社製) ５０ 注射用蒸留水 ４９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６８】〈比較例１〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ 注射用蒸留水 ９９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００６９】〈比較例２〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ 塩化ナトリウム ３ 注射用蒸留水 ９６ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００７０】図３及び表２は、以上実施例１〜７及び比
較例１〜２で得られた結果である。図３には、それらの
うち実施例１（図３中○印）、実施例２（図３中△
印）、実施例４（図３中□印）、実施例７（図３中◇
印）及び比較例２（図３中●印）の結果を示している。
図３から明らかなように、実施例１、実施例２、実施例
４及び実施例７では、ともに、比較例２に比べて高い血
清中ペプチド濃度が再現性よく得られ、特に実施例２、
実施例４及び実施例７の場合には格段に優れていること
が分かる。また、ｈＰＴＨ（１→３４）を２μｇ／ｋｇ
で静脈内投与して得られた血清中のペプチド濃度ー時間
曲線下面積（ＡＵＣ）から算出した生物学的利用率
（Ｂ.Ａ.）は表２に示したとおりである。表２のとお
り、実施例１〜７ではイオン交換樹脂の使用により、比
較例１では見られたような銀イオンの皮膚への付着は観
察されず、高い生物学的利用率が得られた。

【００７１】

【表 ２】

【００７２】《実験例２》本実験例２では、実験方法は
実験例１の場合と同様に行い、アプリケータとしては図
１〜２に示すものを用いた。各部片の構成材料や寸法
は、図１〜２についての前記説明中具体的一例として記
載した材料や寸法で構成した。ただし、薬物はｓＣＴ
（ＮＯＶＡ社製）１０国際単位（２μｇ）を薬物保持膜
（バイオダイン膜、Ｐａｕｌ社製）に含有させて実験を
行った。イオン交換樹脂には、強塩基性陰イオン交換樹
脂コレスチラミン（塩素イオンを含む四級アンモニウム
塩、シグマ社製）を使用した。またイオントフォレーシ
スにおいては短絡スイッチによるパルス脱分極（周波
数：３０ｋＨｚ、ｏｎ／ｏｆｆ：３／７、電圧値：１０
Ｖ）を用い、４５分間連続通電を行った。血清中のｓＣ
Ｔ濃度はｓＣＴ Ｋｉｔ（Ｐｅｎｅｎｓｕｌａ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を用いてラジオイムノアッセ
イ法により測定した。

【００７３】〈実施例８〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ コレスチラミン ５ 注射用蒸留水 ９４ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００７４】〈比較例３〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １ 注射用蒸留水 ９９ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００７５】以上実施例８及び比較例３で得られた結果
を図４及び表３に示す。図４から明らかなように、実施
例８では、比較例３に比べて高い血清中ペプチド濃度が
再現性よく得られたことが分かる。またｓＣＴを２μｇ
／ｋｇで静脈内投与により得られた血清中のペプチド濃
度ー時間曲線下面積（ＡＵＣ）から算出した生物学的利
用率は表３に示したとおりである。表３から明らかなと
おり、実施例８では、イオン交換樹脂の使用により、銀
イオンの付着は観察されず、比較例３に比べて極めて高
い生物学的利用率が得られた。

【００７６】

【表 ３】

【００７７】《実験例３》本実験例３は、デバイスとし
ては同じく図１〜２に示す態様のものを用い、実験方法
は実験１の場合と同様に行った。各部片の構成材料や寸
法は、図１〜２についての前記説明中具体的一例として
記載した材料や寸法で構成した。図１〜２に示すデバイ
スにおいて、電気伝導層液として寒天ゲル層４に対し
て、以下に記載した各実施例の組成液を含有させて用い
た。薬物はｈＰＴＨ（１→３４）４０μｇを薬物保持膜
８に含有させた。以下の各成分の含量はすべて重量％で
表記している。

【００７８】〈実施例９〉 成 分 含 量（％） 尿 素 ５ 寒 天 １ コレスチラミン ８ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ８５.０５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００７９】〈実施例１０〉 成 分 含 量（％） Ｎ−メチル−２−ピロリドン ５ 寒 天 １ コレスチラミン ８ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ８５.０５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８０】〈実施例１１〉 成 分 含 量（％） 尿 素 ５ Ｎ−メチル−２−ピロリドン ５ 寒 天 １ コレスチラミン ８ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ８０.０５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８１】図５及び表４は、以上実施例９〜１１で得
られた結果を示すものである。図５から明らかなよう
に、実施例９（図５中○印）、実施例１０（図５中△
印）及び実施例１１（図５中□印）では、高い血清中ペ
プチド濃度が再現性よく得られたことが分かる。このう
ち実施例１１（図５中□印）の場合は保湿剤として尿素
とＮ−メチル−２−ピロリドンを併用した場合である
が、それらの単独使用の場合である実施例９（尿素：図
５中○印）及び実施例１０（Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン：図５中△印）に比べてもさらに優れており、実施例
１１の場合、２回目で約５９００ｐｇ／ｍｌ、３回目で
も５７００ｐｇ／ｍｌにも及ぶ血清中副甲状腺ホルモン
ｈＰＴＨ（１→３４）濃度を示している。また表４は、
ｈＰＴＨ（１→３４）を２μｇ／ｋｇで静脈内投与によ
り得られた血清中のペプチド濃度ー時間曲線下面積（Ａ
ＵＣ）から算出した生物学的利用率（Ｂ．Ａ．）を示し
ものである。表４のとおり、実施例９〜１１ともに極め
て高い利用率が得られ、特に実施例１１においては５
４．８５％にも及ぶ生物学的利用率（Ｂ．Ａ．）を示し
ている。またその際、電極より銀イオンの皮膚への付着
は実施例９〜１１の何れの場合にも観察されなかった。

【００８２】

【表 ４】

【００８３】《実験例４》本試験例４では、デバイスと
して図１〜２に示す態様のものを用い、実験方法として
は実験１と同様に行った。各部片の構成材料や寸法は、
図１〜２についての前記説明中具体的１例として記載し
た材料や寸法で構成した。イオントフォレーシスは短絡
スイッチによるパルス脱分極（周波数５０ｋＨｚ、ｏｎ
／ｏｆｆ＝５／５、電流値＝０．７ｍＡ）を用い、６０
分間通電により実施した。図１〜２に示すデバイスにお
いて、電気伝導液として寒天ゲル層４に対して、以下に
記載した各実施例の組成を用いた。薬物はｈＰＴＨ（１
→３４）２００μｇを薬物保持膜８に含浸させた。以下
の成分の含量はすべて重量％で記載している。

【００８４】〈比較例４〉 成 分 含 量（％） 寒 天 １.０ キサンタンガム ０.２５ ローカストビーンガム ０.２５ コレスチラミン ５.０ 安息香酸 ０.２ 安息香酸メチル ０.２ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ９２.１５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８５】〈実施例１２〉 成 分 含 量（％） 尿 素 ５.０ 寒 天 １.０ キサンタンガム ０.２５ ローカストビーンガム ０.２５ コレスチラミン ５.０ 安息香酸 ０.２ 安息香酸メチル ０.２ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ８７.１５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８６】〈実施例１３〉 成 分 含 量（％） Ｌ−プロリン １０.０ 寒 天 １.０ キサンタンガム ０.２５ ローカストビーンガム ０.２５ コレスチラミン ５.０ 安息香酸 ０.２ 安息香酸メチル ０.２ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ８２.１５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８７】〈実施例１４〉 成 分 含 量（％） 尿 素 ５.０ Ｌ−プロリン １０.０ 寒 天 １.０ キサンタンガム ０.２５ ローカストビーンガム ０.２５ コレスチラミン ５.０ 安息香酸 ０.２ 安息香酸メチル ０.２ クエン酸一水和物 ０.２５ クエン酸三ナトリウム二水和物 ０.７ 注射用蒸留水 ７７.１５ ─────────────────────────────── 全 量 １００

【００８８】図６及び表５は以上比較例４及び実施例１
２〜１４で得られた結果を示すものである。図６から明
らかなように比較例４（図６中◆印）と比較して実施例
１２（図６中○印）、実施例１３（図６中●印）及び実
施例１４（図６中△印）では顕著に高い血清中ペプチド
濃度が得られた。このうち実施例１４（図６中△印）の
場合は保湿剤として尿素とＬ−プロリンを併用した場合
であるが、それらの単独使用の場合である実施例１２
（図６中○印）及び実施例１３（図６中●印）に比べて
さらに高い吸収性を示した。

【００８９】また、表５はｈＰＴＨ（１→３４）を２μ
ｇ／ｋｇで静脈内投与により得られた血清中のペプチド
濃度ー時間曲線下面積（ＡＵＣ）から算出した生物学的
利用率（Ｂ．Ａ．）を示したものである。表５のとお
り、実施例１２〜１４ともに高い利用率が得られ、特に
実施例１４においては本実験条件下（定電流＝０．７ｍ
Ａ）においても高い利用率が得られた。

【００９０】

【表 ５】

【００９１】

【発明の効果】本発明に係る使用時溶解型イオントフォ
レーシス用デバイス構造体は、溶液状態において不安定
な薬物のイオントフォレーシスを用いた薬物投与に際し
て、非分極性電極から溶出する金属イオンを特異的に遮
断するとともに、逆拡散を防止し、薬物の輸率を低下さ
せることなく、長時間にわたり通電性を保持することが
できる。また皮膚への電極成分の付着を完全に抑制し、
薬物の高い生物学的利用率を得ることができる。さらに
本使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造体
は経済性や生産性の点においても優れている。

【００９２】また、本発明においては、親水性高分子ゲ
ル層及び／又は薬物層に保湿剤を含有させることによ
り、薬物投与時に薬物溶解液からの水分の蒸発を抑制
し、長期間にわたり良好な通電性を保持するとともに、
薬物の皮膚透過の障壁となる角質に作用し、角質に傷害
を与えることなく、通電応答的に薬物の経皮又は経粘膜
吸収性を促進させることができる。これによって、使用
薬物についてさらに高い生物学的利用効率が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明における使用前のデバイスの一態様を示
す断面図。

【図２】本発明における使用直前のデバイスの一態様を
示す断面図。

【図３】実施例１、２、４、７及び比較例２におけるｈ
ＰＴＨ（１→３４）の血清中濃度の時間推移を示すグラ
フ図。

【図４】実施例８及び比較例３におけるｓＣＴの血清中
濃度の時間推移を示すグラフ図。

【図５】実施例９〜１１におけるｈＰＴＨ（１→３４）
の血清中濃度の時間推移を示すグラフ図。

【図６】実施例１２〜１４及び比較例４におけるｈＰＴ
Ｈ（１→３４）の血清中濃度の時間推移を示すグラフ
図。

【符号の説明】

１ 円筒状のくぼみ（円筒状の凹部）を有するカップ型
容器 ２ 容器１の下端周縁延長部 ３ 電極 ４ 親水性高分ゲル層 ５ イオン交換樹脂 ６ 接続端子 ７ 粘着層 ８ 薬物保持膜 ９ ライナー

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】イオン化される薬物を経皮又は経粘膜によ
   り生体内に投与するためのイオントフォレーシス用デバ
   イスであって、（ａ）非分極性電極、（ｂ）使用時に電
   極から溶出するイオンの移動を特異的に阻止するイオン
   交換樹脂を分散した親水性高分子ゲル層及び（ｃ）薬物
   保持体に薬物が乾燥状態に保持された薬物層を含み、デ
   バイスの使用時に該薬物層を該親水性高分子ゲル層と当
   接させることにより該乾燥状態の薬物を溶解するように
   してなることを特徴とする使用時溶解型イオントフォレ
   ーシス用デバイス構造体。
2. 【請求項２】上記非分極性電極が陽極として使用され、
   かつ、上記イオン化される薬物がカチオン化される薬物
   である請求項１記載の使用時溶解型イオントフォレーシ
   ス用デバイス構造体。
3. 【請求項３】上記陽極として使用される非分極性電極
   が、銀又は銀を含有する混合物からなる電極である請求
   項２記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイ
   ス構造体。
4. 【請求項４】上記カチオン化される薬物が生理活性ペプ
   チド類、その誘導体又はそれらの塩である請求項２記載
   の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造
   体。
5. 【請求項５】上記親水性高分子ゲル層が多糖類、その誘
   導体又はそれらの塩である請求項１記載の使用時溶解型
   イオントフォレーシス用デバイス構造体。
6. 【請求項６】上記親水性高分子ゲル層に含有されるイオ
   ン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である請求項１記載の使
   用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造体。
7. 【請求項７】上記陰イオン交換樹脂が四級アンモニウム
   基を官能基とし、塩素イオンを含有する陰イオン交換樹
   脂である請求項６記載の使用時溶解型イオントフォレー
   シス用デバイス構造体。
8. 【請求項８】上記薬物層の薬物保持体が、多孔質又は毛
   細管構造を有する部材からなる薬物保持体である請求項
   １記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス
   構造体。
9. 【請求項９】イオン化される薬物を経皮又は経粘膜によ
   り生体内に投与するためのイオントフォレーシス用デバ
   イスであって、（ａ）非分極性電極、（ｂ）使用時に電
   極から溶出するイオンの移動を特異的に阻止するイオン
   交換樹脂を分散した親水性高分子ゲル層及び（ｃ）薬物
   保持体に薬物が乾燥状態に保持された薬物層を含み、ま
   た（ｄ）該親水性高分子ゲル層及び該薬物保持体の一方
   又は両方に保湿剤を含み、デバイスの使用時に該薬物層
   を該親水性高分子ゲル層と当接させることにより該乾燥
   状態の薬物を溶解するようにしてなることを特徴とする
   使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造体。
10. 【請求項１０】上記保湿剤がアミド類である請求項９記
    載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造
    体。
11. 【請求項１１】上記保湿剤がアミド類とアミノ酸又はそ
    の誘導体との混合物からなる保湿剤である請求項９記載
    の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造
    体。
12. 【請求項１２】上記アミド類が、尿素、Ｎ−メチル−２
    −ピロリドン又はこれらの混合物からなるアミド類であ
    る請求項１０又は１１記載の使用時溶解型イオントフォ
    レーシス用デバイス構造体。
13. 【請求項１３】上記アミノ酸又はその誘導体が環状アミ
    ノ酸からなるアミノ酸又はその誘導体である請求項１１
    記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構
    造体。
14. 【請求項１４】上記アミノ酸又はその誘導体がＬ−プロ
    リンである請求項１３記載の使用時溶解型イオントフォ
    レーシス用デバイス構造体。
15. 【請求項１５】上記非分極性電極が陽極として使用さ
    れ、かつ、上記イオン化される薬物がカチオン化される
    薬物である請求項９記載の使用時溶解型イオントフォレ
    ーシス用デバイス構造体。
16. 【請求項１６】上記陽極として使用される非分極性電極
    が、銀又は銀を含有する混合物からなる電極である請求
    項１５記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバ
    イス構造体。
17. 【請求項１７】上記カチオン化される薬物が生理活性ペ
    プチド類、その誘導体又はそれらの塩である請求項１５
    記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構
    造体。
18. 【請求項１８】上記親水性高分子ゲル層が多糖類、その
    誘導体又はそれらの塩である請求項９記載の使用時溶解
    型イオントフォレーシス用デバイス構造体。
19. 【請求項１９】上記親水性高分子ゲル層に含有されるイ
    オン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である請求項９記載の
    使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイス構造体。
20. 【請求項２０】上記陰イオン交換樹脂が四級アンモニウ
    ム基を官能基とし、塩素イオンを含有する陰イオン交換
    樹脂である請求項１９記載の使用時溶解型イオントフォ
    レーシス用デバイス構造体。
21. 【請求項２１】上記薬物層の薬物保持体が、多孔質又は
    毛細管構造を有する部材からなる薬物保持体である請求
    項９記載の使用時溶解型イオントフォレーシス用デバイ
    ス構造体。