JPH1067657A

JPH1067657A - マルチプルユニット型持続性製剤

Info

Publication number: JPH1067657A
Application number: JP16141197A
Authority: JP
Inventors: Masashi Mukai; 正志向井; Masami Koike; 正己小池; Toshio Nakamura; 利夫中村; Yuzo Kimura; 勇三木村
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 1998-03-10

Abstract

(57)【要約】【課題】抗血栓剤、脳循環改善剤等として市販されて
いるシロスタゾールの、急速な吸収による高い血中濃度
に起因する頭痛等の副作用を抑えた持続性製剤を提供す
る。【解決手段】シロスタゾールに徐放化基剤としてヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを配合して調製される
徐放性小錠剤を２個以上含むことを特徴とするマルチプ
ルユニット型持続性製剤とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、６−〔４−（１−
シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブト
キシ〕−３,４−ジヒドロカルボスチリル（一般名シロ
スタゾール、以下一般名で表示する）を有効成分とする
マルチプルユニット型持続性製剤、さらに詳しくは、シ
ロスタゾールを有効成分とし、これに徐放化基剤として
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合してなる徐
放性小錠剤を２個以上含んだ製剤であって、有効成分の
シロスタゾールを持続放出することによってその薬効を
長時間にわたって持続的に発現させると共に、有効成分
の急速な吸収を抑えることによってその副作用の発現を
抑制し得るマルチプルユニット型持続性製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シロ
スタゾールは、高い血小板凝集抑制作用を示すほか、ホ
スホジエステラーゼ阻害作用、抗潰瘍作用、降圧作用、
消炎作用などを有することから、抗血栓剤、脳循環改善
剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、さらにホス
ホジエステラーゼ阻害剤として広く用いられている。そ
のシロスタゾールは、通常、これに賦形剤その他の成分
を加えて打錠した錠剤の形態で使用され、経口投与され
る。しかしながら、錠剤は生体内で速やかに崩壊するた
め、短時間に大量のシロスタゾールが生体内に放出さ
れ、高い血中濃度をもたらし、その結果、頭痛、頭重
感、疼痛などの副作用をひき起こすおそれがあった。本
発明者らは、従来の製剤におけるこのような問題点を解
決し、シロスタゾールの効果を発揮するために必要な量
だけを長時間にわたって持続的に放出することによって
最高血中濃度の上昇を抑えると共に適度の血中濃度を維
持し得る新しいタイプの製剤を得るべく種々研究した結
果、特定のマルチプルユニット型持続性製剤とすること
によりその目的を達成し得ることを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【０００３】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、有
効成分のシロスタゾールに徐放化基剤としてヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを配合して調製される徐放性
小錠剤を２個以上含ませたマルチプルユニット型持続性
製剤を提供するものであって、かかる製剤形とすること
によって、各小錠剤からの有効成分の放出をコントロー
ルして長時間にわたって持続放出させる一方、複数個の
小錠剤を同時に投与することにより有効成分の必要な血
中濃度を維持することができる。本発明のマルチプルユ
ニット型持続性製剤は、また、後記実験例にも示すよう
に、被投与体の生理的条件等に影響を受けることなく常
に一定の量で有効成分が吸収されるため、長時間安定し
た血中濃度を維持し得る特徴も有する。

【０００４】

【発明の実施の形態】本発明のマルチプルユニット型持
続性製剤は、有効成分のシロスタゾールに徐放化基剤と
してヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰ
ＭＣと略称することもある）を配合し、所望によりさら
に他の通常の製剤担体と共に、常法にしたがって小錠剤
の形態に製剤化し、得られる徐放性小錠剤を２個以上カ
プセルに充填するなどの方法で調製されるものである。
徐放化基剤として用いられるＨＰＭＣとしては市販のも
のがいずれも用いられ得るが、粘度の高いものが好まし
く、例えば、２重量％の水溶液として２０℃における粘
度が４００ｃｐｓ以上、さらに好ましくは４００〜２０
０,０００ｃｐｓのものが好適に用いられる。また、そ
の配合割合は、徐放性小錠剤全量に対して１０〜９０重
量％、好ましくは３０〜８０重量％である。

【０００５】該徐放性小錠剤は、有効成分のシロスタゾ
ールの所定量に、適当量のＨＰＭＣを配合し、所望によ
りさらに通常用いられる製剤担体を加え、常法にしたが
って、適当な成形手段、例えば湿式造粒法または乾式造
粒法等、により小錠剤の形態に成形して製造される。製
剤担体としては当該分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、
単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、
カルボキシメチルセルロースＮａ、セラック、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の
結合剤、乾燥デンプン、カンテン末、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン等の崩壊剤、第四級アンモニウム塩基等
の吸収促進剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール、コロイド状ケイ酸等の滑
沢剤、グリセリン脂肪酸エステル、ジオクチルフタレー
ト、ジブチルフタレート、トリアセチン、ヒマシ油等の
可塑剤等を例示できる。これらの製剤担体を適宜選択し
て用いることができる。

【０００６】このようにして調製される徐放性小錠剤
は、通常、直径約３〜７ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍ、
特に好ましくは５〜６ｍｍのサイズを有し、その小錠剤
１錠重量は、通常、１０〜３００ｍｇ、好ましくは２０
〜１２０ｍｇ、特に好ましくは４０〜８０ｍｇである。
その小錠剤を２個以上、好ましくは、２〜２０個、さら
に好ましくは３〜１０個、特に好ましくは４〜７個含ん
だマルチプルユニット型持続性製剤とする。このマルチ
プルユニット型持続性製剤は、一単位投与当たり該徐放
性小錠剤が２個以上含まれる形態であれば、いずれの製
剤形でもよいが、通常、所望の個数の徐放性小錠剤を１
つのカプセルに充填するカプセル剤、または所望の個数
の徐放性小錠製剤をヒートシール包装材中に封入させた
シール包装剤が好適である。

【０００７】本発明の製剤における有効成分のシロスタ
ゾールの投与量は、患者の年令、性別、体重、さらには
症状等によって変わり得るが、通常、１日当たり１〜５
００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇ、さらに好まし
くは１００〜２００ｍｇであり、本発明のマルチプルユ
ニット型持続性製剤には、１日当たり上記投与量となる
ように配合される。例えば、１日投与量１００ｍｇのシ
ロスタゾールを含有するマルチプルユニット型持続性製
剤を得るには、シロスタゾール１０ｍｇ含有の徐放性小
錠剤を調製し、その小錠剤１０個をカプセルに充填した
カプセル剤としてもよく、あるいは該小錠剤５個づつを
２つのカプセルに充填して、１日２カプセルを同時に、
または２回に分けて投与するようにしてもよい。あるい
はまた、徐放性小錠剤１個当たりシロスタゾール５０ｍ
ｇを配合し、この小錠剤２個をカプセルに充填して１日
投与量１００ｍｇのカプセル剤とすることもできる。こ
のように、本発明のマルチプルユニット型持続性製剤で
は、有効成分の配合量を適当に調整することにより、シ
ロスタゾールの１日投与量、単位投与量等を自由に調整
し得る利点も合わせ有する。

【０００８】本発明のマルチプルユニット型持続性製剤
は、上記徐放性小錠剤のみを複数個含有させたものでも
よいが、２個以上の徐放性小製剤に、徐放化基剤ＨＰＭ
Ｃを用いず、前記のような通常の製剤担体を用いて有効
成分のシロスタゾールに配合して調製される小錠剤（以
下、このものを速放性小錠剤という）を併合して製剤化
してもよい。このような速放性小錠剤はマルチプルユニ
ット型持続性製剤全量当たり、６０％以下、好ましくは
１０〜６０％、さらに好ましくは１０〜４０％配合され
る。例えば、シロスタゾール１０ｍｇ含有の徐放性小錠
剤５個とシロスタゾール１０ｍｇ含有の速放性小錠剤５
個とをカプセルに充填してシロスタゾール１００ｍｇ含
有マルチプルユニット型持続性製剤が得られる。勿論、
徐放性小錠剤と速放性小錠剤とではシロスタゾール配合
量を変えることも自由である。このような徐放性小錠剤
と速放性小錠剤とを適当に組み合わせることにより、シ
ロスタゾールの放出性、ひいては血中濃度を自由にコン
トロールすることが可能となる。

【０００９】本発明のマルチプルユニット型持続性製剤
には、下記のマルチプルユニット持続性製剤が包含され
る。（１）６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロカル
ボスチリルを有効成分とし、これに徐放化基剤としてヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを配合してなる徐放
性小錠剤を２個以上含むことを特徴とするマルチプルユ
ニット型持続性製剤。（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４
００ｃｐｓ以上であり、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを徐放性小錠剤全量に対して１０〜９０重量％配
合する上記（１）に記載のマルチプルユニット型持続性
製剤。（３）徐放性小錠剤の直径が３〜７ｍｍのサイズであり
かつ該小錠剤１錠重量が１０〜３００ｍｇである徐放性
小錠剤を２〜２０個含む上記（２）に記載のマルチプル
ユニット型持続性製剤。（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が４
００〜２００,０００ｃｐｓである上記（３）に記載の
マルチプルユニット型持続性製剤。（５）徐放性小錠剤１錠重量が２０〜１２０ｍｇである
上記（４）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（６）徐放性小錠剤の直径が４〜６ｍｍのサイズである
徐放性小錠剤を３〜１０個含む上記（５）に記載のマル
チプルユニット型持続性製剤。（７）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐放性小
錠剤全量に対して３０〜８０重量％配合する上記（６）
に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（８）徐放性小錠剤を４〜７個含む上記（７）に記載の
マルチプルユニット型持続性製剤。（９）徐放性小錠剤の直径が５〜６ｍｍのサイズであり
かつ該小錠剤１錠重量が４０〜８０ｍｇである上記
（８）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１０）徐放性小錠剤１錠重量が４０〜８０ｍｇである
上記（７）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１１）徐放性小錠剤を４〜７個含む上記（１０）に記
載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１２）徐放性小錠剤の直径が５〜６ｍｍのサイズであ
る上記（７）に記載のマルチプルユニット型持続性製
剤。（１３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐放性
小錠剤全量に対して３０〜８０重量％配合する上記
（５）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１４）徐放性小錠剤の直径が４〜６ｍｍのサイズであ
りかつ該小錠剤１錠重量が４０〜８０ｍｇである上記
（１３）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１５）徐放性小錠剤を４〜７個含む上記（１３）に記
載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１６）該２個以上の徐放性小錠剤に加えて６−［４−
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ブトキシ］−３,４−ジヒドロカルボスチリルを有
効成分とする速放性小錠剤を１または２個以上含む上記
（１）に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。（１７）該２〜２０個の徐放性小錠剤に加えて、該速放
性小錠剤をマルチプルユニット型持続性製剤全量に対し
て６０％以下配合する上記（１６）に記載のマルチプル
ユニット型持続性製剤。（１８）該３〜１０個の徐放性小錠剤に加えて、該速放
性小錠剤をマルチプルユニット型持続性製剤全量に対し
て１０〜６０％配合する上記（１７）に記載のマルチプ
ルユニット型持続性製剤。（１９）該速放性小錠剤をマルチプルユニット型持続性
製剤全量に対して１０〜４０％配合する上記（１８）に
記載のマルチプルユニット型持続性製剤。

【００１０】

【発明の効果】本発明のマルチプルユニット型持続性製
剤は、有効成分のシロスタゾールの放出性をコントロー
ルし、徐々に放出させることにより、急速な血中濃度の
増大を抑えて、頭痛や頭痛感などの好ましくない副作用
を防ぐことができ、また持続放出性とすることにより、
投与回数の減少をもたらす利点を有する。本発明のマル
チプルユニット型持続性製剤は、また、空腹時あるいは
食後のいずれの投与でも溶出速度に大きな差がなく、患
者の生理的状態の変化、ひいては個人差にほとんど影響
されることなく、常にほぼ一定量のシロスタゾールが持
続的に吸収されるという利点を有する。

【００１１】

【実施例】つぎに、実施例、実験例を挙げて本発明の製
剤およびその効果をさらに具体的に示す。実施例１成分配合量シロスタゾール１０００ｇＨＰＭＣ２９１０１９４０ｇ (信越化学社製、メトローズ60SH4000；2％ 20℃ 粘度4000cps) ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達製ＨＰＣ−Ｌ）３０ｇステアリン酸マグネシウム３０ｇ上記処方にしたがって徐放性小錠剤を調製する。すなわ
ち、シロスタゾール１０００ｇおよびＨＰＭＣ１９４０
ｇを混合し、これに結合剤としてヒドロキシプロピルセ
ルロース３０ｇの水溶液を添加し、練合造粒機（パウレ
ック社製バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５）によ
り湿式造粒する。この造粒物を乾燥、整粒後、滑沢剤と
してのステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加、混合
し、打錠末とする。この打錠末を連続打錠機（菊水製作
所製８１２ＨＵＫ）にて、直径５ｍｍの杵臼を用いて１
錠重量６０ｍｇ（シロスタゾール含量２０ｍｇ）となる
ように打錠する。上記で得られる徐放性小錠剤を１カプ
セル当たり５個づつとなるようにカプセルに充填してマ
ルチプルユニット型持続性製剤（１カプセル中シロスタ
ゾール１００ｍｇ含有）を調製する。

【００１２】実施例２〜３および比較例１〜６下記表１に示す処方にしたがって、実施例１と同様にし
て徐放性小錠剤（実施例２〜３および比較例１、３およ
び５は１錠重量５０ｍｇ、比較例２、４および６は１錠
重量６０ｍｇ、いずれもシロスタゾール含量２０ｍｇ）
を調製し、その小錠剤５個づつを１カプセル充填してマ
ルチプルユニット型製剤とする。

【００１３】

【表１】

【００１４】

【表２】

【００１５】比較例７および８下記表２に示す処方にしたがって、実施例１と同様にし
て錠剤を調製する。ただし、各錠剤は１錠当たり重量１
７０ｍｇ（シロスタゾール含量１００ｍｇ）とし、その
錠剤を一単位投与形態としてシングルユニット型製剤と
する。

【００１６】

【表３】

【００１７】実施例４〜実施例２４下記表３に示す処方にしたがって、実施例１と同様にし
て小錠剤を調製する（各成分の配合単位：ｇ）。各小錠
剤の１錠重量およびシロスタゾール含量ならびに本発明
の製剤（１カプセル）中の小錠剤の個数はそれぞれ表中
に示す。

【００１８】

【表４】

【００１９】

【表５】

【００２０】

【表６】

【００２１】

【表７】

【００２２】

【表８】

【００２３】

【表９】

【００２４】

【表１０】

【００２５】実施例２５（１）速放性小錠剤の製造シロスタゾール１０００ｇ、トウモロコシデンプン（日
本食品化工社製）７５０ｇおよび結晶性セルロース（旭
化成社製）５００ｇを混合し、これに結合剤のヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達社製）２
５ｇの水溶液を添加し、練合造粒機（バーチカルグラニ
ュレーターＶＧ−２５、バウレック社製）を用いて湿式
造粒する。その造粒物を乾燥、整粒後、崩壊剤のカルメ
ロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、ニチリン化学社製）
２００ｇおよび滑沢剤のステアリン酸マグネシウム（太
平化学産業社製）２５ｇを添加、混合し、打錠末とす
る。この打錠末を連続打錠機（８１２ＨＵＫ、菊水製作
所製）にて直径５ｍｍの杵臼を用いて１錠重量５０ｍｇ
（シロスタゾール含量２０ｍｇ）となるように打錠して
速放性小錠剤を得る。（２）マルチプルユニット型持続性製剤の製造前記実施例１で得られる徐放性小錠剤を１カプセル当た
り３個、および上記速放性小錠剤を１カプセル当たり２
個充填してマルチプルユニット型持続性製剤（１カプセ
ル中シロスタゾール１００ｍｇ含有）を調製する。

【００２６】実施例２６実施例１の直径５ｍｍの杵臼を直径３ｍｍ、４ｍｍ、
５.２ｍｍ、５.５ｍｍ、６ｍｍおよび７ｍｍに変え、各
々実施例１と同様にしてマルチプルユニット型持続性製
剤を調製する。

【００２７】実験１（溶出試験）実施例１および２ならびに比較例１〜６の製剤について
下記のバドル法およびバドルビーズ法による溶出試験に
供した。（１）バドル法本試験法は空腹投与モデルとして設定した。試験液とし
て０.３％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を使用し、こ
れに試験すべき製剤を加え、日本薬局方第２法パドル法
に準じて毎分７５回転で試験した。薬物溶出量はフロー
セルにより連続的に測定され、全薬物量の７５％を放出
する時間（Ｐ）を求めた。（２）バドルビーズ法本試験法は製剤への機械的破壊力を付加した食後投与モ
デルとして設定した。試験液として０.３％ラウリル硫酸
ナトリウム水溶液を使用し、試験すべき製剤と共に溶出
試験容器内に入れ、さらに該容器内に直径約６ｍｍのプ
ラスチックビーズ２０００個を入れ、日本薬局方第２法
パドル法に準じて毎分５０回転で試験した。薬物溶出量
はフローセルにより連続的に測定され、全薬物量の７５
％を放出する時間（ＰＢ）を求めた。上記結果を表４に
示す。

【００２８】

【表１１】

【００２９】

【表１２】

【００３０】上記表４に示す結果から明らかなように、
本発明のマルチプルユニット型持続性製剤では、空腹投
与モデルとしてのバドル法と食後投与モデルであるバド
ルビーズ法での溶出速度（７５％薬物溶出時間）を比較
すると溶出時間に大きな差がなく、被験者の生理的状態
によって薬物動態に大きな差を生じることなく良好な持
続放出性が示された。それに対し、本発明の徐放化基剤
を用いないで調製した比較例１〜比較例６の製剤では、
空腹時投与と食後投与での薬物放出挙動が著しく異な
り、薬物動態に差が生じる。また徐放化基剤としてメチ
ルセルロース（比較例１および２）またはアルギン酸ナ
トリウム（比較例３および４）を用いた製剤では薬物溶
出速度が速く、薬物放出を充分コントロールできなかっ
た。

【００３１】実験２（食後投与における薬物動態）食後投与における試験製剤の薬物動態を調べるために、
ボランティアに朝食後、下記表５に示す試験製剤（いず
れもシロスタゾール含量１００ｍｇ）を１回経口投与し
たのち、経時的に採血して、シロスタゾール血中濃度を
測定し、シロスタゾールの最高血中濃度（Ｃ_max）、最
高血中濃度到達時間（Ｔ_max）および投与後７２時間内
のシロスタゾール吸収量（ＡＵＣ_0〜72hr）を調べた。
なお、対照として、シロスタゾールの市販品であるプレ
タール錠１００（大塚製薬社製、シロスタゾール含量１
００ｍｇ）１錠を経口投与し、そのＣ_max、Ｔ_maxおよび
ＡＵＣ_0〜72hrを１００％として各試験製剤のＣ_max、Ｔ
_maxおよびＡＵＣ_0〜72hrの％を算出した。その結果を表
５に示す。

【００３２】

【表１３】

【００３３】上記表５に示す結果からも明らかなよう
に、、マルチプルユニット型持続性製剤（実施例１、
２、および３）はいずれも充分な吸収量（ＡＵＣ）を示
しながら、市販のプレタール錠よりも最高血中濃度（Ｃ
_max）を抑制することができ、高い血中濃度に起因する
頭痛等の副作用が抑えられた。これに対し、シングルユ
ニット型製剤（比較例７および８）では、最高血中濃度
は抑えられるが、同時に薬物溶出も抑制されるため、充
分な吸収量が得られない欠点がある。またマルチプルユ
ニット型持続性製剤は市販のプレタール錠よりも最高血
中濃度到達時間（Ｔ_max）の顕著な遅延が認められた。
これに対し、シングルユニット型製剤は充分な遅延が認
められなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 9/22 Ａ６１Ｋ 9/22 ＢＦＣ 31/47 ＡＥＤ 31/47 ＡＥＤ 47/38 47/38 ＣＣ０７Ｄ 401/12 ２５７Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 215:22 257:04）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】６−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ブトキシ〕−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリルを有効成分とし、これに徐放化基剤
としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合して
なる徐放性小錠剤を２個以上含むことを特徴とするマル
チプルユニット型持続性製剤。
【請求項２】粘度が４００ｃｐｓ以上のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースを徐放性小錠剤全量に対して１
０〜９０重量％配合し、徐放性小錠剤の直径が３〜７ｍ
ｍのサイズでありかつ該小錠剤１錠重量が１０〜３００
ｍｇである徐放性小錠剤を２〜２０個含む請求項１に記
載のマルチプルユニット型持続性製剤。
【請求項３】該２個以上の徐放性小錠剤に加えて、６
−〔４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ブトキシ〕−３,４−ジヒドロカルボスチリ
ルを有効成分とする速放性小錠剤を１または２個以上含
む請求項１に記載のマルチプルユニット型持続性製剤。