JPH1067674A - 細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤 - Google Patents

細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤

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JPH1067674A
JPH1067674A JP9094495A JP9449597A JPH1067674A JP H1067674 A JPH1067674 A JP H1067674A JP 9094495 A JP9094495 A JP 9094495A JP 9449597 A JP9449597 A JP 9449597A JP H1067674 A JPH1067674 A JP H1067674A
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JP
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extracellular matrix
forsythia
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宏江 青木
Eijiro Hara
英二郎 原
Tetsuji Hirao
哲二 平尾
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ADVANCED SUKIN RES KENKYUSHO KK
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 細胞外マトリックスの異常産生を有効に抑制
するための医薬製剤または化粧料の提供。 【解決手段】 ヨモギ属、レンギョウ属、エンジュ・ク
ララ属、ダイオウ属、カンゾウ属、ゴボウ属、ハナスゲ
属、タラノキ属、アケビ属およびオケラ属に属する植物
の植物体抽出物、ならびにマロチラート、２,２′−ジ
ピリジルおよびｏ−フェナンスロリンからなる群より選
ばれる１種以上の物質を有効成分として使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細胞外マトリック
スの異常蓄積抑制剤に関し、より具体的には、皮膚細胞
における細胞外マトリックスの異常蓄積を抑制すること
により、該異常蓄積に随伴する疾患を予防または治療す
るための化粧料または医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧ
Ｆ−β）は、細胞の形質転換を促進する因子として発見
され、その後、多くの細胞に対し増殖抑制因子等として
働くことも確認されており、実に多彩な作用を示すこと
が知られている。かかる多彩な作用のうち、例えば、Ｔ
ＧＦ−βは線維芽細胞などに作用して、コラーゲンなど
の細胞外マトリックスの産生を亢進させ、各種疾患の原
因となる細胞外マトリックスの異常蓄積をもたらすもの
と考えられている。
【０００３】このような細胞外マトリックスの異常蓄積
に随伴する可能性のある疾患としては、例えば、線維症
性ガン、肺の線維症、動脈硬化症、後部心筋梗塞、糸球
体腎炎、心臓性線維症、血管形成後再狭窄、腎臓間質性
線維症、ケロイド、強皮症および肥厚性瘢痕等が挙げら
れている。そして、かかる疾患を治療する目的で、コラ
ーゲンの合成の抑制、例えば、プロトコラーゲンプロリ
ンヒドロキシラーゼ活性の阻害を指標としたペプタイド
誘導体（特公昭５２ー２９７４０号、特公昭５７−２０
２９８号）、プロコラゲナーゼ産生の促進を指標とした
セリン誘導体（特公平５−７９６４５号）などが提案さ
れている。
【０００４】ところで、細胞外マトリックスは、一方で
は、細胞の接着、移動、増殖、分化などの生理的機能の
調節に関与しており、コラーゲンの合成阻害を指標とし
てスクリーニングされた物質は、必ずしも生体にとって
好ましいものとはいえない。そこで、上記疾患の予防ま
たは治療用としてＴＧＦ−β自体の細胞外マトリックス
産生活性を抑制するものとして、抗ＴＧＦ−β抗体、血
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）等も提案されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、殊に、皮膚に
おける細胞外マトリックスの異常蓄積に起因するものと
みなせるケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症などの皮膚線維
症に対して、安全で有効な予防および治療法は、必ずし
も確立されているとはいえない。
【０００６】そこで、本発明の目的は、殊に皮膚線維症
の予防および治療へ安全に使用できる細胞外マトリック
スの異常蓄積抑制剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＴＧＦ−
βにより活性化された皮膚線維芽細胞において細胞外マ
トリックス産生が異常に亢進することに着目した。そし
て、このような細胞外マトリックス産生系における該マ
トリックスの産生（または蓄積）の抑制は、上記の、例
えば単にコラーゲンの合成阻害を指標とするものに比
べ、実際の生理的機能をより忠実に再現し、有効かつ安
全性の高い物質のスクリーニングが可能になるものと思
われる。
【０００８】こうして、ＴＧＦ−βにより活性化された
皮膚線維芽細胞における細胞外マトリックスの異常産生
の抑制作用を指標にスクリーニングを行ってきたとこ
ろ、コラーゲン合成阻害を指標としてスクリーニングさ
れたものとは異なる範疇のある種の植物体抽出物や化合
物が、細胞外マトリックスの異常産生に対して優れた抑
制作用を有することを見い出した。
【０００９】これらの物質の中には、チロシナーゼ、リ
パーゼヒアルロニダーゼ等の阻害活性や静菌作用に着目
し、美白用、尋常性ざ瘡防止用、養毛用の皮膚外用剤の
一成分として使用されている生薬、インチンコウ抽出物
（例えば、特開平４−３００８１２号、特開平６−６５
０８７号）、レンギョウ抽出物（例えば、特開昭５９−
１５２３２５号、特開平２−２０７０２３号、特開平６
−１６５２５号）、クララまたはクジン抽出物（例え
ば、特開昭６０−１０４００５号、特開平１−９０１３
１号、特開平１−１２８９３４号、特開平２−１１１７
１０号、特開平４−３４６９１７号、特開平５−２２９
９５５号、特開平６−３３６４１８号）、ダイオウ抽出
物（特開昭６０−４２４８５号、特開昭６２−１０００
６号、特開平３−９３７１０号、特開平４−２４３８３
４号、特開平５−９７６５３号、特開平７−２０７７７
６号）が包含される。しかし、これらの公報を初めとす
る、従来の技術分献には、上記抽出物が皮膚線維芽細胞
における細胞外マトリックスの異常産生の抑制に使用で
きることについては未載であるし、またそのような使用
を示唆する記載も存在しない。
【００１０】したがって、本発明によれば、ヨモギ属
（Artemisia）、レンギョウ属（Forsythia）、エンジュ
・クララ属（Sophora）、ダイオウ属（Rheum）カンゾウ
属（Glycyrrhiza）、ゴボウ属（Arctium）、ハナスゲ属
（Anemarrhena）、タラノキ属（Aralia）、シシウド属
（Angelica）、アケビ属（Akebia）およびオケラ属（At
ractylodes）に属する植物の植物体抽出物、ならびにマ
ロチラート、２,２′−ジピリジルおよびｏ−フェナン
スロリンからなる群より選ばれる物質の少なくとも１種
を有効成分として含んでなる、細胞外マトリックスの異
常蓄積抑制剤が提供される。
【００１１】本発明で使用される物質は、ＴＧＦ−βに
より活性化された皮膚線維芽細胞における細胞外マトリ
ックスの異常産生を有意に抑制する。したがって本発明
の好ましい態様としては、上記細胞外マトリックスの異
常蓄積が、殊に皮膚細胞で生じる場合の、その蓄積抑制
剤が提供される。しかし、本発明の目的を達成できる限
り、他の器官または組織における細胞外マトリックスの
異常蓄積抑制剤を排除するものでない。
【００１２】また、本発明に従うヨモギ属、レンギョウ
属、エンジュ・クララ属、ダイオウ属、カンゾウ属、ゴ
ボウ属、ハナスゲ属、タラノキ属、シシウド属、アケビ
属およびオケラ属に属する植物は、それらの抽出物が本
発明の目的とする作用効果を奏するものである限り、そ
の種、生産地等問うことなく使用することができる。
【００１３】例えば、ヨモギ属に属する植物としては、
カワラヨモギ（Artemisia capillaris THUNB.）（漢
名：インチンコウ）、ニガヨモギ（Artemisia absinthi
um L）、およびこれらの天然の突然変異体等が挙げられ
るが、カワラヨモギまたはその変異体を使用するのが好
ましい。また、これらの植物の抽出物は、主として花頭
を含む全草から調製される。レンギョウ属に属する植物
としては、レンギョウ（Forsythia suspensa VAHL.）、
シナレンギョウ（Forsythia viridissima LIND.）、チ
ョウセンレンギョウ（Forsythia Koreana NAKAI.）およ
びこれらの天然の突然変異体等が挙げられ、これらの抽
出物は、主としてソ果から調製したものが好ましい。エ
ンジュ・クララ属に属する植物としては、クララ（Soph
ora flavescens AITON.）（漢名：クジン）、クララ（S
ophora japonica L.）およびこれらの天然の突然変異体
等が挙げられ、特に前者の根に由来する抽出物が好まし
く使用できる。ダイオウ属に属する植物としては、ダイ
オウ（Rheum palmatum L.）、トウダイオウ（Rheum off
icinale BAIL.）、キンモンダイオウ（Rheum tanguticu
m MAXIM.）およびこれらの天然の突然変異体等が挙げら
れ、それらの抽出物は、主として、根茎から調製され
る。
【００１４】カンゾウ属に属する植物としては、カンゾ
ウ（別名ロシアカンゾウ）（Glycyrrhiza glabra L．va
r．glandulifera Regel et Herder）、スペインカンゾ
ウ（Glycyrrhiza glabra L.）、ウラルカンゾウ（Glycy
rrhiza uralensis FISHER etDe Candolle）およびペル
シャカンゾウ（Glycyrrhiza glabra L．var．violaceaB
oiss.）等が挙げられ、特にカンゾウの根（甘草）に由
来する抽出物が好ましく使用できる。ゴボウ属に属する
植物としては、ゴボウ（Arctium lappa L.）およびこの
天然の突然変異体等が挙げられ、特にそれらの果実［ゴ
ボウシ（Goboosi）］に由来する抽出物が好ましく使用
できる。
【００１５】ハナスゲ属に属する植物としては、ハナス
ゲ（Anemarrhena asphodeloides BUNGE）およびこの天
然の突然変異体等が挙げられ、特にハナスゲの根茎［チ
モ（zhimu）］に由来する抽出物が好ましく使用でき
る。タラノキ属に属する植物としては、ウド（Aralia c
ordata Thunb.）、ミヤマウド（Aralia glabra Matsu
m.）およびこれらの天然の突然変異体等が挙げられ、特
にウドの根茎（ドッカツ）に由来する抽出物が好ましく
使用できる。シシウド属に属する植物としては、シシウ
ド（Angelica pubescens Maxin）およびこの天然の突然
変異体等が挙げられ、特にシシウドの根（独活）に由来
する抽出物が好ましく使用できる。
【００１６】アケビ属に属する植物としては、アケビ
（Akebia quinata Decne.）、ミッバアケビ（Akebia tr
ifoliata KOIDZ.）、ゴヨウアケビ（Akebia pentaphyll
a Makino.）およびこれらの天然の突然変異体が挙げら
れ、特にこれらの茎［モクツウ（mutong）］由来の抽出
物が好ましく使用できる。オケラ属に属する植物として
は、オケラ（Atractylodes japonica Koidz.）、ホソバ
オケラ（Atractylodes lancea DC.）およびこれらの天
然の突然の変異体が挙げられ、特にホソバオケラの根茎
（ソウジュツ）由来の抽出物が好ましく使用できる。
【００１７】なお、上記の天然の突然変異体の語は、栽
培用に育種された変異体を包含する概念で使用してい
る。
【００１８】上記抽出物は、抽出の対象として挙げた植
物体部分を、必要により、乾燥し、そして粉砕した後、
水（熱水を含む）または有機溶媒（例、石油エーテル、
シクロヘキサン、トルエン、四塩化炭素、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、酢酸エチル、ブタノール、ｎ−プロパノー
ル、エタノール、メタノール、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ピリジン等）、あるいはこ
れらの２種以上の混合溶媒を用い、通常、３℃〜７０℃
で抽出処理して得ることができる。これらの抽出物は、
そのまま、あるいは希釈もしくは濃縮、または乾燥して
使用することができる。
【００１９】本発明によれば、上記の植物抽出物の他
に、キレート剤としての使用が知られているｏ−フェナ
ンスロリンおよび２,２′−ジピリジル、ならびに肝線
維化進展抑制作用の知られたマロチラート（Malotilat
e）を細胞外マトリックスの異常蓄積抑制剤の有効成分
として使用することができる。特にマロチラートについ
ては、該マトリックスの異常蓄積が皮膚細胞で生じるも
のを対象とすることを意図している。
【００２０】本発明の抑制剤は、各種の器官または組織
において細胞外マトリックスの異常蓄積に随伴する疾
患、例えば、線維症性ガン、肺の線維症、動脈硬化症、
等の疾患の予防および治療のために使用することも意図
しているが、特に、ケロイド、強皮症、肥厚性瘢痕等の
皮膚線維症の予防または治療のために使用することを強
く意図している。
【００２１】したがって本発明の抑制剤は、上記抽出物
および化合物の少なくとも１種と、必要により、製薬学
的にまたは化粧料の調製に許容される常用の助剤、例え
ば、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、崩壊抑
制剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
とを組み合わせた製剤として提供できる。医薬製剤とし
ては各種の剤形がその治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁シ
ロップ剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤など）などが挙げられる。また、本発明
に従えば、上記のうち特に、皮膚外用（または経皮用）
製剤あるいは化粧料として常用される剤形で本発明の抑
制剤を提供するのが好ましく、その代表的なものとして
は、液状、乳液状、クリーム状、スティック状、ゲル
状、ローション、パック等が挙げられる。
【００２２】かかる好ましい剤形とする際に使用できる
助剤としては、限定されるものでないが、発明の効果を
損わない範囲内で、化粧品、医薬部外品、医薬品等に一
般に用いられる各種成分、水性成分、油性成分、保湿
剤、増粘剤、腐食剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、増粘
剤、粉末成分、香料、色剤、薬剤等を配合することがで
きる。例えば、固体状或いは液状パラフィン、クリスタ
ルオイル、セレシン、オゾケライト、モンタンロウ等の
炭化水素類、シリコン油類、オリーブ油、地ロウ、カル
ナバロウ、ラノリンのような植物性もしくは動物性油脂
やロウ、更にステアリン酸、パルミチン酸、オレイン
酸、グリセリンステアリン酸エステル、グリセリンモノ
オレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸プロピ
ル、イソプロピルステアリン酸エステルのような脂肪酸
又はそのエステル類、分岐脂肪酸の一価アルコール、又
は多価アルコールのエステル類、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、セチルアルコール、パルミチル
アルコール等のアルコール類、グリコール、グリセリ
ン、ソルビトール等の多価アルコール類又はそのエステ
ル類、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、
カチオン性界面活性剤のような界面活性剤を挙げること
ができる。
【００２３】さらに、多糖類、コレステロール類、プラ
センタエキス、甘草等の植物抽出物、グリチルリチン酸
およびその誘導体、グリチルレチン酸およびその誘導
体、トコフェロールおよびその誘導体、アスコルビン酸
およびその誘導体、コウジ酸およびその誘導体、ハイド
ロキノン類、フラボノイド、レチノール、ヒノキチオー
ル、インドメタシン、ブチルヒドロキシトルエン等の抗
酸化剤もしくは紫外線吸収剤とともに用いてもよい。そ
の他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン
酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイ
ン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその
誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、火棘の果実の熱水
抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチ
ン酸その塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン
酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチ
ン、コウジ酸等の美白剤、グルコース、フルクトース、
マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜
配合することができる。
【００２４】上記製剤に含めることのできる有効成分の
使用量は、予防または治療することを意図する疾患の種
類、症状の程度、使用する有効成分の種類によって最適
量が変動するので、限定できないが、皮膚外用剤とし、
そして後述するような植物体の抽出物を使用する場合に
は、製剤１ｇ当り、１μｇ以上、好ましくは０.１ｍｇ
〜１ｍｇに調節し、またｏ−フェナンスロリン、２,
２′−ジピリジルおよびマロチラートを使用する場合に
は、製剤中０.０１重量％以上、好ましくは１重量％〜
１０重量％に調節することができる。
【００２５】こうして調製した製剤の用量は、用法、患
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜増減することができるが、投与された動物で薬理学的
に有効なレベルを達成できる量とする必要がある。
【００２６】
【実施例】植物抽出物の調製例 例１ ：インチンコウ抽出物 カワラヨモギ（漢名：インチンコウ）の乾燥物１０ｇに
２０倍量のエタノールを加え、常温にて１時間超音波処
理、さらに３０分間振とうして抽出し、ろ過により抽出
液を得た。これを濃縮および乾燥することにより、イン
チンコウ抽出物０.６２ｇを得た。
【００２７】例２：レンギョウ抽出物 レンギョウの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、
常温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とうして
抽出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮および
乾燥することにより、レンギョウ抽出物０.８５ｇを得
た。
【００２８】例３：クララ抽出物 クララ（漢名クジン）の乾燥物１０ｇに２０倍量の精製
水を加え、８０℃にて２時間還流して抽出し、ろ過によ
り抽出濾液を得た。これを濃縮および乾燥することによ
り、クララ抽出物１.４７ｇを得た。
【００２９】例４：ダイオウ抽出物 ダイオウの乾燥物１０ｇに２０倍量のエタノールを加
え、８０℃にて２時間還流して抽出し、ろ過により抽出
濾液を得た。これを濃縮および乾燥することによりダイ
オウ抽出物１.８９ｇを得た。
【００３０】例５：カンゾウ抽出物 カンゾウの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、常
温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とうして抽
出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮および乾
燥することにより、カンゾウ抽出物１.１５ｇを得た。
【００３１】例６：ゴボウシ水抽出物 ゴボウシの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、常
温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とうして抽
出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮および乾
燥することにより、ゴボウシ抽出物０.７２ｇを得た。
【００３２】例７：ゴボウシエタノール抽出物 ゴボウシの乾燥物１０ｇに２０倍量のエタノールを加
え、常温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とう
して抽出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮お
よび乾燥することにより、ゴボウシ抽出物０.５７ｇを
得た。
【００３３】例８：チモ抽出物 チモの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、常温に
て１時間超音波処理、さらに３０分間振とうして抽出
し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮および乾燥
することにより、チモ抽出物０.５９ｇを得た。
【００３４】例９：ドッカツ抽出物 ドッカツの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、８
０℃にて２時間還流抽出し、ろ過により抽出濾液を得
た。これを濃縮および乾燥することにより、ドッカツ抽
出物０.９５ｇを得た。
【００３５】例１０：モクツウ抽出物 モクツウの乾燥物１０ｇに２０倍量の精製水を加え、常
温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とうして抽
出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮および乾
燥することにより、モクツウ抽出物１.０３ｇを得た。
【００３６】例１１：ソウジュツ抽出物 ソウジュツの乾燥物１０ｇに２０倍量のエタノールを加
え、常温にて１時間超音波処理、さらに３０分間振とう
して抽出し、ろ過により抽出濾液を得た。これを濃縮お
よび乾燥することにより、ソウジュツ抽出物０.４７ｇ
を得た。
【００３７】細胞外マトリックス産生抑制試験 試験例１ ：ＴＧＦ−β刺激による細胞外マトリックス産
生抑制作用 １） 試験試料 インチンコウ抽出物（調製例１）、レンギョウ抽出物
（調製例２）、クララ抽出物（調製例３）、ダイオウ抽
出物（調製例４）、カンゾウ水抽出物（調製例５）、ゴ
ボウシ水抽出物（調製例６）、ゴボウシエタノール抽出
物（調製例７）、チモ水抽出物（調製例８）、ドッカツ
水抽出物（調製例９）、モクツウ水抽出物（調製例１
０）、ソウジュツエタノール抽出物（調製例１１）、ｏ
−フェナンスロリン（同仁化学製：特級）、２,２′−
ジピリジル（アルドリッチ製：およびマロチラート（第
一製薬製カンテック錠からメタノールにより抽出）を使
用した。
【００３８】２） 試験細胞 ヒト新生児真皮由来線維芽細胞ＮＢ１ＲＧＢ（理化学研
究所より入手）は、１０％ウシ胎仔血清添加ＤＭＥＭ培
養液にて継代培養して、試験に供した。
【００３９】３） 試験方法 ＮＢ１ＲＧＢ細胞２×１０4個を、被験試料、ＴＧＦ−
β（５ｎｇ／ｍｌ）を含む１％ウシ胎仔血清添加ＤＭＥ
Ｍ培養液１００μｌ／ウェルを入れた平底９６穴マイク
ロテストプレート中で、３７℃−５％ＣＯ2にて５日間
培養した。なお、対照群として、被験試料あるいはＴＧ
Ｆ−βを含まない群も設定し、同時に培養を行った。培
養終了後、接着細胞ならびに細胞外マトリックスの沈着
した平底９６穴マイクロテストプレートを次に示す２種
類の方法で染色し、評価した。
【００４０】（ａ） 色素による染色：まず、培養液を
除去し、リン酸緩衝生理食塩液にて洗浄した後、０.０
５％クリスタルバイオレット−２０％エタノール染色液
１００μｌ／ウェルを添加して、室温にて１０分間放置
した。次に、流水中で洗浄した後、風乾し、残存したク
リスタルバイオレットをメタノール１００μｌ／ウェル
により溶解して、Ｏ.Ｄ.５７０−６９０の吸光度をプレ
ートリーダーにより測定した。次式により、非刺激状
態、ならびにＴＧＦ−β刺激による細胞外マトリックス
産生抑制率を算出した。
【００４１】
【数１】
【００４２】Ａ：被験試料を調製した溶媒のみ含み、Ｔ
ＧＦ−βを含まない群の吸光度 Ｂ：被験試料を含み、ＴＧＦ−βを含まない群の吸光度 Ｃ：被験試料を調製した溶媒、およびＴＧＦ−βを含む
群の吸光度 Ｄ：被験試料、およびＴＧＦ−βを含む群の吸光度 （ｂ） 抗コラーゲン抗体による染色：まず、培養液を
除去し、リン酸緩衝生理食塩液にて洗浄した後、メタノ
ールにより氷冷にて１０分間固定した。次に、ブロック
エース（大日本製薬製）にてブロッキングを施した後
に、ウサギ抗ヒトI型コラーゲン抗体（CHEMICON 社
製）、ビオチン標識抗ウサギイムノグロブリン（Amersh
am 社製）、アビジン−ビオチン標識パーオキシダーゼ
複合体（Amersham 社製）を順次反応させ、沈着したI型
コラーゲンを酵素標識した。これに２.５ｍＭ ２,２′
−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−硫
酸）（SIGMA 社製）、０.０１５％Ｈ2０2を含む０.１Ｍ
クエン酸リン酸緩衝液（ｐＨ４.０）１００μｌ／ウエ
ルを反応させ、１時間後のＯ.Ｄ.４１５の吸光度をプレ
ートリーダーにより測定した。次式により、非刺激状
態、ならびにＴＧＦ−β刺激によるI型コラーゲン沈着
抑制率を算出した。
【００４３】
【数２】
【００４４】Ｅ：被験試料を調製した溶媒のみ含み、Ｔ
ＧＦ−βを含まない群の吸光度 Ｆ：被験試料を含み、ＴＧＦ−βを含まない群の吸光度 Ｇ：被験試料を調製した溶媒、およびＴＧＦ−βを含む
群の吸光度 Ｈ：被験試料、およびＴＧＦ−βを含む群の吸光度 試験結果を下記表Ｉおよび表２にまとめて示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】試験例２：皮膚線維症モデルにおけるコラ
ーゲン産生抑制作用 市橋ら（皮膚 第１４巻、２１７−２２６、１９７２
年）の方法に準じて、ブレオマイシンにて誘発した皮膚
線維症のモデルに対する抑制作用を検討した。
【００４８】１） 試験試料 上記試験例１に同じ ２） 試験動物 Hos:hr−１系雄性ヘアレスマウス（５週齢）を用いた。
【００４９】３） 試験方法 ブレオマイシン１０ｍｇ／ｋｇを１０日間連続してヘア
レスマウスに腹腔投与した。クララ抽出物、ダイオウ抽
出物、ｏ−フェナンスロリンおよびマロチラートのエタ
ノール溶液あるいはワセリン軟膏を試験開始より毎日背
部皮膚に０.１ｍｌずつ塗布した。試験開始より３０日
後に背部皮膚を摘出した。摘出した皮膚中のコラーゲン
量をハイドロキシプロリン量を指標として測定した。ハ
イドロキシプロリン量の測定は Kivirikko らの方法（A
nalitical Biochemistry vol．１９，２４９−２５５、
（１９６７））にしたがって実施した。
【００５０】次式によりプレオマイシンによる皮膚線維
化に対する抑制率を算出した。
【００５１】
【数３】
【００５２】Ｊ：無処置群のハイドロキシプロリン量 Ｋ：プレオマイシン投与＋基剤のみ塗布群のハイドロキ
シプロリン量 Ｌ：プレオマイシン投与＋薬剤塗布群のハイドロキシプ
ロリン量 試験結果を下記表３にまとめて示す。
【００５３】
【表３】
【００５４】製剤の調製例 （配合量は全て重量％を示す） 例１：クリーム Ａ．油相 ステアリン酸 １０．０％ ステアリルアルコール ４．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ８．０ ビタミンＥアセテート ０．５ 香料 ０．４ エチルパラベン ０．１ ブチルパラベン ０．１ プロピルパラベン ０．１ Ｂ．水相 インチンコウ抽出物（調製例１由来） ５．０ １，３−ブチレングリコール １０．０ プロピレングリコール ８．０ グリセリン ２．０ 水酸化カリウム ０．４ 精製水 残余 （製法）Ａ．油相の各成分を順次混合溶解して油相を製
造する。インチンコウ抽出物を１，３−ブチレングリコ
ールに溶解し、残りの成分を順次溶解してＢ．水相を製
造する。そして、油相と水相をそれぞれ７０℃に加熱し
て完全溶解し、油相を水相に加えて、乳化機で乳化す
る。乳化物を熱交換機を用いて冷却してクリームを得
た。
【００５５】 例２：クリーム Ａ．油相 セタノール ４．０％ ワセリン ７．０ イソプロピルミリステート ８．０ スクワラン １２．０ ジメチルポリシロキサン ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．２ ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート ２．８ グリチルレチン酸ステアレート ０．０２ エチルパラベン ０．１ ブチルパラベン ０．１ Ｂ．水相 レンギョウ抽出物（調製例２由来） ０．１ １，３−ブチレングリコール ７．０ フエノキシエタノール ０．２ アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩 １．０ 精製水 残余 （製法）製剤の調製例１に準じた方法によりクリームを
得た。
【００５６】 例３：ローション Ａ．アルコール相 エタノール ２０．０％ ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 ３．０ パラメトキシケイ皮酸オクチル １．０ 香料 ０．３ Ｂ．水相 クララ抽出物（調製例３由来） ５．０ ジプロピレングリコール ５．０ １，３−ブチレングリコール １０．０ ポリエチレングリコール４００ １０．０ トリエタノールアミン ５．０ 精製水 残余 （製法）エタノールにＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、パ
ラメトキシケイ皮酸オクチルおよび香料を溶解する
（Ａ．アルコール相）。一方、１，３−ブチレングリコ
ールにクララ抽出物を溶解し、更に精製水とその他の多
価アルコール等を添加し、十分に溶解する（Ｂ，水
相）。水相にアルコール相を添加し十分混合して、ロー
ションを得た。
【００５７】 例４：パック Ａ．アルコール相 ９５％エタノール １０．０ ＰＯＥ（１５）オレイルアルコールエーテル ２．０ エチルパラベン ０．２ ブチルパラベン ０．１ 香料 ０．１ Ｂ．水相 ダイオウ抽出物（調製例４由来） ０．５ ポリビニルアルコール １２．０ グリセリン ３．０ ポリエチレングリコール１５００ １．０ 精製水 残余 （製法）Ａ．アルコール相の各成分を室温にて混合して
アルコール相を調整する。次にＢ．水相の各成分を８０
℃にて混合して水相を調整し、５０℃に冷却する。水相
にアルコール相を添加して均一に混合して放冷してパッ
クを得た。
【００５８】 例５：クリーム Ａ．油相 ステアリルアルコール ７．０ ステアリン酸 ２．０ ラノリン ２．０ スクワラン ５．０ ２−オクチルドデシルアルコール ６．０ ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ マロチラート（試験例１と同様） １．０ エチルパラベン １．０ Ｂ．水相 プロピレングリコール １０．０ 精製水 残余 （製法）精製水にプロピレングリコールを加えて加熱し
て７０℃に保つ（水相）。Ａ．油相の各成分を順次混合
し加熱溶解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加
えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した
後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却し、クリームを
得た。
【００５９】 例６：クリーム Ａ．油相 ｏ−フェナンスロリン（試験例１と同様） ０．１ ステアリン酸 ２．０ ステアリルアルコール ７．０ 水添ラノリン ２．０ スクワラン ５．０ ２−オクチルドデシルアルコール ６．０ ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ エチルパラベン ５．０ 香料 ０．１ Ｂ．水相 プロピレングリコール ５．０ 精製水 残余 （製法）製剤の調製例５に準じた方法によりクリームを
得た。
【００６０】 例７：クリーム ステアリン酸 ５．０ ステアリルアルコール ４．０ ステアリン酸ブチルアルコールエステル ８．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０ ２，２’−ジピリジル（試験例１と同様） ０．５ プロピレングリコール １０．０ グリセリン ４．０ 苛性カリ ０．２ 防腐剤・抗酸化剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え、溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。
【００６１】他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保
つ（油相）。
【００６２】水相に油相を徐々に加え、全部加え終って
からしばらくその温度に保ち反応をおこさせる。その後
ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０
℃まで冷却する。
【００６３】 例８：クリーム Ａ．油相 セタノール ４．０％ ワセリン ７．０ イソプロピルミリステート ８．０ スクワラン １２．０ ジメチルポリシロキサン ３．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ２．２ ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート ２．８ グリチルレチン酸ステアレート ０．０２ エチルパラベン ０．１ ブチルパラベン ０．１ ｏ−フェナンスロリン ０．５ Ｂ．水相 インチンコウ抽出物（調製例１） １．０ クララ抽出物（調製例３） １．０ １，３−ブチレングリコール ７．０ フエノキシエタノール ０．２ Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩 ３．０ 精製水 残余 （製法）製剤の調製例１に準じた方法によりクリームを
得た。
【００６４】
【発明の効果】本発明によれば、生来の細胞外マトリッ
クスの産生に対しては、実質的に悪影響を及ぼさない
が、細胞外マトリックスの異常産生を有意に抑制するこ
とのできる医薬製剤または化粧料が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＤＡＣ ＡＤＵ ＡＤＵＪ 7/00 7/00 Ｋ Ｄ Ｃ Ｕ 7/48 7/48 31/385 ＡＢＮ 31/385 ＡＢＮ 31/44 ＡＣＶ 31/44 ＡＣＶ 31/555 ＡＢＸ 31/555 ＡＢＸ // Ｃ０７Ｄ 213/22 Ｃ０７Ｄ 213/22 339/04 339/04 471/04 １１２ 471/04 １１２Ｔ (72)発明者 平尾 哲二 神奈川県横浜市金沢区福浦２丁目12番地１ 号 株式会社アドバンストスキンリサーチ 研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヨモギ属（Artemisia）、レンギョウ属
    （Forsythia）、エンジュ・クララ属（Sophora）、ダイ
    オウ属（Rheum）、カンゾウ属（Glycyrrhiza）、ゴボウ
    属（Arctium）、ハナスゲ属（Anemarrhena）、タラノキ
    属（Aralia）、シシウド属（Angelica）、アケビ属（Ak
    ebia）およびオケラ属（Atractylodes）に属する植物の
    植物体抽出物、ならびにマロチラート、２,２′−ジピ
    リジルおよびｏ−フェナンスロリンからなる群より選ば
    れる物質の少なくとも１種を有効成分として含んでな
    る、細胞外マトリックスの異常蓄積抑制剤。
  2. 【請求項２】 細胞外マトリックスの異常蓄積が皮膚細
    胞で生じるものである請求項１記載の抑制剤。
  3. 【請求項３】 細胞外マトリックスの異常蓄積がＴＧＦ
    −βの異常産生に起因するものである請求項１または２
    記載の抑制剤。
  4. 【請求項４】 ヨモギ属に属する植物がカワラヨモギ
    （Artemisia capillaris THUNB.）であり、レンギョウ
    属に属する植物がレンギョウ（Forsythia suspensa V
    AHL.）であり、エンジュ・クララ属に属する植物がクラ
    ラ（Sophora flavescens AITON.）であり、ダイオウ属
    に属する植物がダイオウ（Rheum palmatum L.）カンゾ
    ウ属に属する植物がカンゾウ（Glycyrrhiza glabra L．
    var．glandulifera Regel et Herder）であり、ゴボウ
    属に属する植物がゴボウ（Arctium lappa L.）であり、
    ハナスゲ属に属する植物がハナスゲ（Anemarrhena asph
    odeloides Bunge.）であり、タラノキ属に属する植物が
    ウド（Aralia cordata Thunb.）であり、シシウド属に
    属する植物がシシウド（Angelica pubescens Maxin）で
    あり、アケビ属に属する植物がアケビ（Akebia quinata
    Decne.）であり、そしてオケラ属に属する植物がホソ
    バオケラ（Atractylodes lancea DC.）である請求項１
    〜３のいずれかに記載の抑制剤。
JP9094495A 1996-06-19 1997-03-31 細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤 Pending JPH1067674A (ja)

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JP9094495A JPH1067674A (ja) 1996-06-19 1997-03-31 細胞外マトリツクスの異常蓄積抑制剤
US08/877,351 US6068845A (en) 1996-06-19 1997-06-17 Inhibition of abnormal accumulation of extra-cellular matrices
DE69718240T DE69718240T2 (de) 1996-06-19 1997-06-18 Hemmung der abnormalen Anhäufung von extrazellulärer Matrix
AU24975/97A AU2497597A (en) 1996-06-19 1997-06-18 Inhibition of asbnormal accumulation of extracellular matrices
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