JPH1067724A - 改良された官能基を有する化学合成用樹脂およびそれを用いるアミド系化合物の製造方法 - Google Patents

改良された官能基を有する化学合成用樹脂およびそれを用いるアミド系化合物の製造方法

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JPH1067724A
JPH1067724A JP8832197A JP8832197A JPH1067724A JP H1067724 A JPH1067724 A JP H1067724A JP 8832197 A JP8832197 A JP 8832197A JP 8832197 A JP8832197 A JP 8832197A JP H1067724 A JPH1067724 A JP H1067724A
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Kimberly Gail Estep
キンバリー・ゲイル・エステップ
Eric J Roskamp
エリック・ジェイ・ロスカンプ
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生物学的スクリーニング用少量サンプルの製
造に用いるアミド様化合物の自動化された連続製造に有
用なインドールアルデヒドを有する支持体およびアミド
様化合物の製造方法を提供する 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、〔Ｐ〕は樹脂；Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの
１つは〔Ｐ〕に結合できる結合手段；結合手段でないＲ
1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの２つは独立にＨ、Ｃ1-Ｃ6
アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；各Ｒは
独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ
6 アルコキシから選ばれ；ｎは０乃至３；ｍは〔Ｐ〕各
ｇに対し、0.1 乃至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在す
るような数である。）で示される樹脂結合化合物および
これを支持体として用いるアミド様化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は改良された官能基を
有する、特に生物学的スクリーニングのための少量の試
料の製造に特に有用な化学物質の合成用支持体に関す
る。この改良された支持体は医薬化合物の自動化された
評価と組み合わせられた急速合成に特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】医薬化合物の発見および開発の方法論は
広く検討されてきている。例えば、Bu rger's Medicinal
Chemistry、Manfred E. Wolff編、John Wiley & Sons
（1980）および Comprehensive Medicinal Chemistry,
Corwin Hansch 編、Pergamon Press（1990）参照。ラン
ダムスクリーニングは最も有用な方法であることが判明
し、実質的に現在公知の薬剤の全ては合成または天然物
のスクリーニングによって発見されたものから誘導され
ている。
【０００３】ランダムスクリーニングのコストはテスト
化合物の合成と生物学的スクリーニングのコストの合計
である。近年、実行するのに相対的に速やかで安価なイ
ンビトロの生物学的スクリーンが開発された。脳、心
臓、血管、肺および腸のような器官から分離された細胞
膜受容体を用いると一連の 50 以上の受容体で一日につ
き 600-1000 の化合物をスクリーンすることが可能とな
る。
【０００４】M.J.Cain 等は“内皮（Endothelial)−1
受容体バインダー，高処理量の化学的スクリーニング”
J. Cardiovas Pharmacol. Vol 17 (Supp 7) 1991を述
べている。このアッセイは内皮受容体に対する合成化合
物、天然物および微生物培養液の潜在的薬理活性をスク
リーンするように設計されている。このアッセイは安定
でありまた再現性があるので自動化に好適である。
【０００５】一方、生物学的スクリーニングのための分
離された分析上純粋な新規化合物の試料の製造には、費
やされるコストまたは時間の減少がみられない。Cainの
前記文献の第 335頁で新規化合物の通常の製造コストを
1980 年に 3000 ドルと見積もっている。最近のコスト
は 5000 ドルから6000ドルの範囲に見積もられている。
【０００６】最近のロボット工学、小型化、および自動
化の進歩は、化学的多様性を有する利用できる原料を急
速に消費でき、速やかで高処理量の生物学的スクリーニ
ングアッセイの開発を招来した。生物学的試験のこれら
の進歩に伴い、主としてペプチドまたはヌクレオチドを
ベースとするオリゴマーライブラリーのような化学的多
様性を生じるいくつかの方法が多くの同時化学合成法に
より開発されている（Dower,W.J.および Foder,S.P.A.
(1991) Annu. Rep. Med. Chem., 26, 271-280;Foder,S.
P.A.,Read,J.L., Pirrung,M. C., Stryer,L., Lu,A.T.
およびSolas,D.(1991) Science 251, 767-773; Jung,
G.および Beck-Sickinger,A.G.(1992) Agn ew. Chem. In
t. Ed. Engl. 31, 367-383; および Zuckermann,R.M.,
Kerr,J.M.,Siani,M.A., Banville,S.C. および Santi,
D.V.(1992) Proc.Natl. Acad. Sci. USA 89,4505-4509)
。
【０００７】Houghtenは、ＵＳＰ4,631,211 中で連続的
な固相合成を行う装置を開示している。この装置は、そ
の孔より大きい反応粒子および有機合成中に反応するこ
とのできる所定量の共有結合的に結合した有機化合物を
収容する有孔の容器を有している。
【０００８】Dewitt等(Proc. Natl. Acad. Sci., USA 9
0, 6909-13 (1993) ）は特有の化合物集団を創成するた
めの有機化合物の多くの同時合成用装置および方法を開
発している。この装置および方法は多くの同時合成技術
によって生産できる構造の柔軟性と多様性を増大する。
目的化合物は同時に、しかし別々に、構造的に関連した
化合物の集団を生じるように配列された固形の支持体上
で合成される。ＵＳＰ5,324,483 参照。
【０００９】固相合成は 1963 年にMerrifieldによって
最初に開示された（ Merrifield,R.B.(1963) J. Am. Ch
em. Soc. 85, 2149-2154）。典型的には、30-70 μｍの
ポリスチレンビーズを、例えばクロロメチル化、アミノ
メチル化するか、試薬または有機基質がポリマーに結合
できるような方法で処理して官能基をつけられる。存在
する官能基と反応するかぎり、どのような反応でも、固
相に結合した有機基質上で行うことができる。このタイ
プの固相合成の大きな利点は、過剰量の試薬が反応の終
了まで誘導することができ、またどのような過剰の、ま
たは残余の溶媒、試薬または溶液中の副生物でも、不溶
性のポリマーを濾過および洗浄することによってポリマ
ーから容易に除去するすることができることである。固
相合成は、例えば Merrifield 樹脂、Wang樹脂、Rink樹
脂、TentaGel（登録商標）等のような広範な固体相上で
行われている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、生物
学的スクリーニングのための少量のサンプルの製造に有
用で、アミド様化合物の自動化された連続的合成に有用
なインドールアルデヒド官能基を有する支持体を提供す
ることである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は下記式（Ｉ）で
示される化合物を提供する。
【化５】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの
１つは〔Ｐ〕に結合できる結合手段；結合手段でないＲ
1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの２つは独立にＨ、Ｃ1-Ｃ6
アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；各Ｒは
独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ
6 アルコキシから選ばれ；ｎは０乃至３；ｍは〔Ｐ〕各
ｇに対し、0.1 乃至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在す
るような数である。
【００１２】本発明はまた、下記式で示される化合物を
提供する。
【化６】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの
１つは〔Ｐ〕に結合できる結合手段；結合手段でないＲ
1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの２つは独立にＨ、Ｃ1-Ｃ6
アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；各Ｒは
独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ
1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し、
0.1 乃至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在するような数
である。
【００１３】好適な態様として、本発明は下記式（II)
で示される化合物を提供する。
【化７】 式中、〔Ｐ〕は支持体；各Ｒは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ば
れ；ｎは０乃至４；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し０．１乃至
１．０ミリ当量のアルデヒドが存在するような数であ
る。
【００１４】また、他の態様として、本発明は前記式
（Ｉ）において、ｎが０である化合物を提供する。
【００１５】さらに他の態様として、本発明は前記式
（Ｉ）において、ｎが０で、支持体各ｇに対し、ほぼ
0.75 ミリ当量のアルデヒドが存在する化合物を提供す
る。
【００１６】また、他の態様として、前記式（Ｉ）にお
いて、支持体がポリスチレン、Wang樹脂または Rink 樹
脂である化合物を提供する。適当な樹脂としては、市販
のものを、例えば、カリフォルニア州サンデイエゴの C
albiochem-Novabiochem 社から入手できる。
【００１７】さらに他の態様として、本発明は ａ）一級アミノ化合物を還元条件下に前記式（Ｉ）で示
される化合物と反応させること； ｂ）ステップａ）の生成物を酸、酸塩化物、酸無水物、
塩化スルフリル、チオ尿素、クロロホルメートまたはイ
ソシアナートと反応させること； ｃ）ステップｂ）の生成物を開裂させてアミド系化合物
を生成させることからなるアミド系化合物の製造方法を
提供する。
【００１８】また他の態様として、本発明は下記式（II
I)で示される化合物を提供する。
【化８】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｋは０，１または２；各Ｒは独
立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ6
アルコキシから選ばれ；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し、0.1 乃
至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在するような数であ
る。
【００１９】さらに他の態様として、本発明は ａ）一級アミノ化合物を還元条件下に前記式（III)で示
される化合物と反応させること； ｂ）ステップａ）の生成物を酸塩化物と反応させるこ
と； ｃ）ステップｂ）の生成物をアミド系化合物を生成する
ように開裂させることからなるアミド系化合物の製造方
法を提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明のインドールアルデヒド類
はスクリーニングのための潜在的に生物学的に活性な化
合物の連続製造の自動化に有用である。実施例４に示さ
れるように、本発明の化合物は５−ヒドロキシトリプタ
ミンの放出を増大させるような生物学的活性を示すＮ−
アシル化アンフェタミンを製造するのに有用である。Fr
istrom等, Acta Pharmacol. Toxicol.（1977), 41(3),
218-24 参照。
【００２１】本明細書において用いられているとおり、
“結合手段”は支持体とインドールまたはピロールアル
デヒド間に共有結合を形成することのできる原子または
原子団を意味する。このような結合手段はエステル、エ
ーテル、アミド、スルホンアミド、チオエステル、チオ
エーテル、チオアミドおよびポリグリコールのような官
能基を含むいかなる小さな二価の有機基をも含む。好適
な結合手段は、−（ＣＨ2 ）l ＣＯＮＨ−；−（ＣＨ
2 ）l ＣＯＯ−および−（ＣＨ2 ）m ＣＯＮＨ（ＣＨ
2 ）l −ここでｌおよびｍは０乃至４；および−Ｏ−Ｃ
Ｈ2 Ｃ6 Ｈ4 −ＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ4 −Ｏ−ＣＨ2 −および
−ＮＨ−ＣＨ（ 2,4- ジ- ＣＨ3 Ｏ−Ｃ6 Ｈ3 ）−Ｃ6
Ｈ4 −ＯＣＨ2 −を含む。
【００２２】結合手段は、参考として本明細書に編入さ
れているFruchlelおよびJung Agnew . Chem. Int. Ed. E
ngl. 1996 35, 17-42 に開示されている。塩基安定性
のアンカーグループを下記表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】本明細書において用いられている符号
〔Ｐ〕は支持体を意味し；符号 [ＩＮ]−ＣＨＯは前記
式（II）の化合物を意味し；[ ＩＮ] は支持体と結合し
たインドールを意味し；符号〔Ｂ〕および〔Ｃ〕は有機
基を意味する。
【００２５】本明細書において用いられている支持体の
語は、結合手段に連結することができ、本発明のアミド
様化合物の製造に採用される反応条件では不活性である
物質を意味する。結合手段によってインドールと結合し
た支持体はスキーム１に示されるように酸誘導体との反
応の後に、スキーム１中の化合物２、反応混合物から分
離されねばならない。支持体の例としては、樹脂、グラ
ポンピン（Grapon pin) 、制御された細孔ガラス(contr
olled pore glass) 、ペーパーデイスクおよびシリコン
チップを含むがこれらに限定されない。好適な支持体は
樹脂であり、好適な樹脂はアミノメチル化ポリスチレン
である。
【００２６】本発明において用いる樹脂の語は、インド
ールアルデヒドに結合することのできる固形ポリマーを
意味する。好適な樹脂は Merrifield(JOC (1978), 43,
2845) の工程によってアミノメチル化された、100-400
メッシュのビーズの形態のポリスチレンである。アミノ
メチル化樹脂はカリフォルニア州サンデイエゴの Calbi
ochem-Novabiochem 社から商業的に入手できる。樹脂
は、固体であることおよび本発明の反応条件下で化学的
に安定であることを除き、限定されない。
【００２７】本発明で用いるアミド様化合物には、芳香
族および脂肪族のアミド、スルホンアミド、燐酸アミ
ド、置換尿素、チオ尿素、グアニジンおよびウレタンを
含む。
【００２８】本発明のインドール樹脂の製造例は下記実
施例１に示されている。
【００２９】置換基を有していてもよいインドール−３
−カルボキシアルデヒドを適当な溶媒中、塩基の存在下
にハロゲン酢酸エステルと該反応が終了するまで反応さ
せる。エステル生成物を希苛性化合物で加水分解して３
−ホルミル−インドール−１−イル−酢酸を生成させ
る。
【００３０】このインドール酢酸生成物をカルボジイミ
ドのような脱水剤の存在下、室温で反応完結に十分な時
間、不活性溶媒中に懸濁したアミノメチル樹脂と反応さ
せて、式（Ｉ）の化合物を生成させる。
【００３１】本発明の化合物の有用性を下記スキームお
よび下記実施例 2-19 に示す。
【化９】
【００３２】まず第一工程では、前記式（Ｉ）の化合物
を還元条件下にアミノ化合物と反応させて樹脂と結合し
た二級アミノメチレン構造を形成する。ジクロロメタン
中でテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイ
ドライドの混合物と、ナトリウムシアノボロハイドライ
ドが効果的であることが判明している。
【００３３】次に、樹脂と結合したアミンをトリエチル
アミンのような酸受容体とメチレンクロライドのような
適当な溶媒中で酸ハライド、好ましくは酸塩化物と反応
させて樹脂と結合したアミドを生成させる。酸ハライド
は如何なる脂肪族または芳香族の酸ハライドでも、スル
ホン酸ハライドでもよく、チオ尿素またはイソシアナー
ト基も樹脂結合アミドの製造に用いることができる。
【００３４】最後の工程では、樹脂と結合したアミドを
三フッ化酢酸（ＴＦＡ）のような強い有機酸との反応に
より樹脂から取り去り、目的のアミド系生成物を得る。
【００３５】前記反応工程は、製薬的または他のスクリ
ーニングおよび評価工程のための少量のアミド系構造を
製造するための上に開示された、多くの連続的製造に好
適である。
【００３６】
【実施例】
〔実施例１〕 （インドール樹脂の製造）ＤＭＦ（10ml) 中、インドー
ル−３−カルボキシアルデヒド（1.0g, 6.9mmol), エチ
ルブロモアセテート(1.4g, 8.3mmol) および粉砕した炭
酸カリウム(1.1g,8.3mmol) の混合物を雰囲気温度で 12
時間攪拌し、次いで 60 ℃で 60 分間加熱した。混合
物を水（150ml)に注ぎ、固形物を集めて乾燥させて、1.
23g の粗エチル３−ホルミル−インドール−1 −イル−
アセテートを得た。これをメタノール(10ml)中、水酸化
カリウム（0.47g, 8.4mmol) で２時間還流して処理し
た。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し、エチルアセテー
トで洗浄した。水相を６Ｎ塩酸で酸性にし、固形分を集
めて乾燥した。エタノールから再結晶させて 0.79g (56
％) の３−ホルミル−インドール−１−イル−酢酸を得
た。
【００３７】アミノメチル樹脂（500mg, 0.75meqアミン
／g)をジクロロメタン（10ml) とジメチルホルムアミド
(1.5ml) 混合溶媒中に懸濁させた。３−ホルミル−イン
ドール−１−イル−酢酸(0.15g, 0.75mmol) 、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（0.40g, 3.0mmol) 、１，３
−ジイソプロピルカルボジイミド（0.38g, 3.0mmol)お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.15g, 1.1
mmol) を加え、３日間攪拌して反応させた。樹脂を集め
て、ジクロロメタン、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよ
びジクロロメタンで洗浄して、0.58g のインドール樹脂
１を得た。ＩＲスペクトルのデータは所望の物質と一致
した。
【００３８】なお、本実施例の反応経路を下記式に示
す。
【化１０】
【００３９】〔実施例２〕 〔Ｎ−（3,4,5-トリメトキシベンジル）アセトアミドの
製造〕 Ａ．樹脂と結合したアミン（樹脂結合アミン）の製造 実施例１のインドール樹脂（4g, 0.6meqCHO/ｇ) をジク
ロロエタン（100ml)中に懸濁させ、これに 3,4,5- トリ
メトキシベンジルアミン(1.9ml, 11mmol) およびテトラ
メチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド
(2.5g, 11mmol)を添加した。雰囲気温度で２日間攪拌し
た後、メタノール(5ml) 中ナトリウムシアノボロハイド
ライド（3.6g, 57mmol) 混合物を添加し、さらに６時間
攪拌して反応させた。該樹脂を集め、ジクロロメタン、
ＭｅＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびジクロロメタンで洗
浄して樹脂結合アミンを得た。ＩＲスペクトルのデータ
は所望構造と一致した。
【００４０】Ｂ．樹脂と結合したアセトアミド（樹脂結
合アセトアミド）の製造 前記Ａで得られた樹脂（62mg, 0.6meq/g) をジクロロメ
タン（5ml)中に懸濁させ、これにトリエチルアミン(1m
l) および無水酢酸(0.5ml) を添加した。雰囲気温度で
１夜攪拌した後、該樹脂を集めてＭｅＯＨとジクロロメ
タンで数回洗浄し樹脂結合アセトアミドを得た。ＩＲス
ペクトルのデータは所望構造と一致した。
【００４１】Ｃ．Ｎ−（3,4,5-トリメトキシベンジル)
アセトアミドの製造 前記Ｂで得られたアセトアミドを、ジクロロメタン中、
三フッ化酢酸の 50 ％溶液(v/v, 1ml)中で懸濁させ、雰
囲気温度で４時間攪拌した。上清溶液を除去し、樹脂を
ジクロロメタンで３回洗浄した。濾液を合わせて濃縮し
て 8.0mg（93％）のＮ−（3,4,5-トリメトキシベンジ
ル) アセトアミドを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 6.50(s, 2H), 5.82
(br, 1H), 4.35(d,J＝5.7Hz, 2H), 3.85(s, 6H), 3.82
(s, 3H), 2.05(s, 3H) ＭＳ；ＭＨ+ 240
【００４２】なお、本実施例の反応経路を下記式に示
す。
【化１１】
【００４３】〔実施例３〕実施例２の手順を用いて、ベ
ンジルアミンをＮ−ベンジルアセトアミドに変換した。
収率 91 ％。
【００４４】〔実施例４〕実施例２の手順を用いて、ｄ
−アンフェタミンをＮ−アセチル−ｄ−アンフェタミン
に変換した。収率 99 ％。
【００４５】〔実施例５〕実施例２の手順を用いて、4-
クロロベンジルアミンをＮ−（4-クロロベンジル) アセ
トアミドに変換した。収率 94 ％。
【００４６】〔実施例６〕実施例２の手順を用いて、2-
（p-トリル) エチルアミンをＮ−〔 2- (p- トリル) エ
チル〕アセトアミドに変換した。収率 78 ％。
【００４７】〔実施例７〕実施例２の手順を用いて、3,
3-ジフェニルプロピルアミンをＮ−〔 3,3- ジフェニル
プロピル〕アセトアミドに変換した。収率 67 ％。
【００４８】〔実施例８〕実施例２の手順を用いて、ア
ダマンチルメチルアミンを対応するアセトアミドに変換
した。収率 95 ％。
【００４９】〔実施例９〕実施例２の手順を用いて、3-
イミダゾル-1- イル- プロピルアミンを対応するアセト
アミドに変換した。収率 97 ％。
【００５０】〔実施例１０〕実施例２の手順を用いて、
4-（アミノエチル）ピリジンを対応するアセトアミドに
変換した。収率 100％。
【００５１】〔実施例１１〕実施例２の手順を用いて、
3-メトキシプロピルアミンを対応するアセトアミドに変
換した。収率 97 ％。
【００５２】〔実施例１２〕実施例２の手順を用いて、
3-イソプロポキシプロピルアミンを対応するアセトアミ
ドに変換した。収率 93 ％。
【００５３】〔実施例１３〕実施例２の手順を用いて、
3-メチル−ブチルアミンを対応するアセトアミドに変換
した。収率 93 ％。
【００５４】〔実施例１４〕実施例２の手順を用いて、
4-（2-アミノエチル）モルフォリンを対応するアセトア
ミドに変換した。収率 94 ％。
【００５５】〔実施例１４Ａ〕実施例２の手順を用い
て、ピペラジンを対応するアセトアミドのＴＦＡ塩に変
換した。収率 93 ％。
【００５６】〔実施例１４Ｂ〕実施例２の手順を用い
て、2,2-ジフェニルエチルアミンを対応するアセトアミ
ドに変換した。収率 88 ％。
【００５７】〔実施例１４Ｃ〕実施例２の手順を用い
て、Ｎ−ＢＯＣ-4- メチルアミノ−ピペリジンを対応す
るアセトアミドのＴＦＡ塩に変換した。収率 86 ％。
【００５８】〔実施例１４Ｄ〕実施例２の手順を用い
て、2-メチルアミノテトラハイドロフランを対応するア
セトアミドに変換した。収率 81 ％。
【００５９】〔実施例１４Ｅ〕実施例２の手順を用い
て、1-(3- アミノプロピル)-2-ピロリジノンを対応する
アセトアミドに変換した。収率 89 ％。
【００６０】〔実施例１４Ｆ〕実施例２の手順を用い
て、2-メトキシフェニルエチルアミンを対応するアセト
アミドに変換した。収率 77 ％。
【００６１】〔実施例１４Ｇ〕実施例２の手順を用い
て、3,4-ジクロロベンジルアミンを対応するアセトアミ
ドに変換した。収率 80 ％。
【００６２】〔実施例１４Ｈ〕実施例２の手順を用い
て、2-チオフェンメチルアミンを対応するアセトアミド
に変換した。収率 76 ％。
【００６３】〔実施例１５〕 （Ｎ−ベンジルブチルアミド）15 ％(v/v）ＤＭＦのジ
クロロメタン（10ml) 溶液中の調製品１（0.20g, 0.44m
eq/g, 実施例３）のインドール樹脂の懸濁液に酪酸（31
μl, 0.34mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（92mg, 0.68mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（44μl, 0.26mmol)および1,3-ジイソプロピルカル
ボジイミド(110μl , 0.68mmol) を添加した。雰囲気温
度で４日間攪拌した後、該樹脂を集め、ジクロメタンで
洗浄し、真空下に乾燥させた。得られた樹脂を 50 ％(v
/v) 三フッ化酢酸のジクロメタン（30ml) 溶液中に懸濁
させ、混合物を４時間攪拌した。溶液を除去し、樹脂を
ジクロメタンで洗浄した。全濾液を合わせ濃縮して、粗
生成物を溶出剤として 50 ％酢酸エチル／ヘキサンを用
いてシリカゲルの栓（plug)を通して、13mg（91％) の
Ｎ−ベンジルブチルアミドを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3) δ 7.28(m, 5H), 5.76
(br, 1H), 4.43(d,J＝5.6Hz, 2H), 2.19(t, J ＝7.5Hz,
2H), 1.67(m, 2H), 0.95(t, J＝7.5Hz, 3H) ＭＳ；178(ＭＨ+ )
【００６４】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１２】
【００６５】〔実施例１６〕 （Ｎ−ベンジルシクロヘキサンカルボキシアミド）Ｎ−
ベンジルブチルアミドの製造と全く同様の手順を用い
て、シクロヘキサンカルボン酸をＮ−ベンジルシクロヘ
キサンカルボキシアミドに収率 89 ％で変換した。
【００６６】〔実施例１７〕 （Ｎ−ベンジル−2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミ
ド）10 ％(v/v）ＤＭＦのジクロロメタン（10ml) 溶液
中の調製品１（115mg, 0.44meq/g, 実施例２）のインド
ール樹脂の懸濁液に、2,5-ジメトキシベンゼンスルホニ
ルロライド(60mg, 0.25mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（44μl, 0.26mmol)、および4-ジメチルア
ミノピリジン(2mg) を添加し、得られた混合物を雰囲気
温度で４日間攪拌した。樹脂を集め、ジクロメタンで洗
浄し、 50 ％三フッ化酢酸のジクロメタン(30ml)溶液で
４時間処理した。溶液を除去し、樹脂をジクロメタンで
洗浄した。全濾液を合わせ濃縮して、粗生成物を溶出剤
として50 ％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル
の栓（plug) を通して、14mg（96％) のＮ−ベンジル−
2,5-ジメトキシベンゼンスルホンアミドを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（400 MHz,アセトン−d6) δ 7.3-7.0(m, 8
H), 6.60(br, 1H), 4.08(d,J ＝6.4Hz, 2H), 3.82(s, 3
H), 3.79(s, 3H) ＭＳ；308(ＭＨ+ )
【００６７】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１３】
【００６８】〔実施例１７Ａ〕Ｎ−ベンジル−2,5-ジメ
トキシベンゼンスルホンアミドの製造と全く同様の手順
を用いて、ｐ−トルエンスルホニルクロライドをＮ−ベ
ンジル−４−メチルベンゼンスルホンアミドに収率 99
％で変換した。
【００６９】〔実施例１７Ｂ〕Ｎ−ベンジル−2,5-ジメ
トキシベンゼンスルホンアミドの製造と全く同様の手順
を用いて、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド
をＮ−ベンジル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
に収率 96 ％で変換した。
【００７０】〔実施例１８〕 （Ｎ−ベンジル−Ｎ′−プロピル尿素）ジクロメタン
（10ml) 中の調製品１（180mg, 0.44meq/g, 実施例２）
のインドール樹脂の懸濁液にプロピルイソシアナート
（37μl, 0.40mmol)を添加し、得られた混合物を雰囲気
温度で４日間攪拌した。樹脂を集め、ジクロメタンで洗
浄し、真空下に乾燥させた。この物質の一部（170mg)を
50 ％(v/v) 三フッ化酢酸のジクロメタン(30ml)溶液で
処理した。溶液を除去し、樹脂をジクロメタンで洗浄し
た。全濾液を合わせ濃縮し、粗生成物をシリカゲルプラ
グを通し、クロロホルム、続いて酢酸エチルで溶出さ
せ、13mg (88％) のＮ−ベンジル−Ｎ′−プロピル尿素
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（400 MHz,アセトン−d6) δ 7.3-7.1(m, 5
H), 5.84(br, 1H), 5.56(br, 1H), 4.31(d,J ＝6.0Hz,
2H), 3.08(s, 2H), 1.40(m, 2H), 0.80(t,J＝7.5Hz, 3
H) ＭＳ；193(ＭＨ+ )
【００７１】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１４】
【００７２】〔実施例１９〕 （プロピルベンジルカルバメート）ジクロメタン（10m
l) 中の調製品１（200mg, 0.44meq/g, 実施例２）のイ
ンドール樹脂の懸濁液にｎ−プロピルクロロホルメート
（40μl, 0.35mmol)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（120 μl, 0.70mmol)および４−ジメチルアミノピ
リジン（5mg)を添加し、得られた混合物を雰囲気温度で
３日間攪拌した。樹脂を集め、ジクロメタンで洗浄し、
真空下に乾燥させた。この物質の一部（100mg)を 50 ％
(v/v) 三フッ化酢酸のジクロメタン(30ml)溶液で処理し
た。溶液を除去し、樹脂をジクロメタンで洗浄した。全
濾液を合わせ濃縮し、粗生成物をシリカゲルプラグを通
し、クロロホルムで溶出させ、14mg (80％) のプロピル
ベンジルカルバメートを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（400 MHz,アセトン−d6) δ 7.3-7.2(m, 5
H), 6.65(br, 1H), 4.30(d,J ＝6.2Hz, 2H), 3.96(m, 2
H), 1.58(m, 2H), 0.89(m, 3H) ＭＳ；194(ＭＨ+ )
【００７３】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１５】
【００７４】〔実施例２０〕 〔Ｎ−（4-メトキシベンジル) −グアニジン〕 Ａ．実施例２の手順を用いて、4-メトキシベンジルアミ
ンを樹脂結合アミンに変換した。ＩＲスペクトルのデー
タは所望の構造と一致した。
【００７５】Ｂ．ジクロエタン（10ml) 中の樹脂結合ア
ミン（0.15g, 0.16meq/g) の懸濁液にビス−ＢＯＣ−チ
オ尿素（0.070g, 0.25mmol) および 1,3- ジイソプロピ
ルカルボジイミド(40 μl, 0.68mmol)を添加した。雰囲
気温度で18時間攪拌した後、樹脂を集め、ジクロメタン
で洗浄し、真空下に乾燥させた。得られた樹脂を50％(v
/v) 三フッ化酢酸のジクロメタン(20ml)溶液中に懸濁さ
せ、得られた混合物を４時間攪拌した。溶液を除去し、
樹脂をジクロメタンで洗浄した。全濾液を合わせ濃縮
し、粗生成物を溶出剤として酢酸エチル、続いて 15 ％
メタノール／アセトニトリルを用い、シリカゲルプラグ
を通し、12mg (96％) のＮ−（4-メトキシベンジル) −
グアニジンのビス−三フッ化酢酸(bis-TFA) 塩を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（400 MHz,CD3CN) δ 8.37(br, 1H), 7.3
(br, 2H), 7.24(d,J＝8.3Hz, 2H), 6.8(br, 1H), 6.91
(d,J ＝8.3Hz, 2H), 4.25(d,J＝1.5Hz, 2H), 3.77(s, 3
H) ＭＳ；180(ＭＨ+ )
【００７６】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１６】
【００７７】〔実施例２１〕 （Ｎ−エチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド） Ａ．実施例２Ａの手順を用いて、Ｎ−エチルアミンを樹
脂結合アミンに変換した。ＩＲスペクトルのデータは所
望の構造と一致した。
【００７８】Ｂ．実施例１７Ａの手順を用いて、樹脂結
合Ｎ−エチルアミンをＮ−エチル−４−メチルベンゼン
スルホンアミドに収率 80 ％で変換した。
【００７９】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１７】
【００８０】〔実施例２２〕 （ピロール樹脂（１）の製造）ＤＭＦ（100ml)中のピロ
ール−２−カルボキシアルデヒド（3.94g, 41.4mmol)と
ブロム酢酸(8.64g, 62.1mmol) との混合物を０℃まで冷
却した。水素化ナトリウム（60％油中分散液の5.8g, 14
5mmol)を少量ずつ添加し、得られた不均一混合物を一夜
攪拌する間に室温に戻す。混合物を氷に注ぎ、得られた
溶液をジクロメタンで抽出した。水相をＮａＣｌで飽和
させ、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾燥して紫黒の固形物
にした。シリカゲルクロマトグラフィーで２ｇ（31％)
の２−ホルミル−ピロール−１−酢酸を得た。
【００８１】アミノエチル樹脂(500mg, 0.75meq アミン
／ｇ）をジクロメタン（10ml) とジメチルホルムアミド
(1.5ml) 中に懸濁させた。２−ホルミル−ピロール−１
−酢酸（0.11g, 0.75mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（0.40g, 3.0mmol)、1,3-ジイソプロピルカル
ボジイミド(0.38g, 3.0mmol)およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.15g, 1.1mmol) を添加し、２日間
攪拌して反応させた。該樹脂を集め、ジクロメタン、Ｍ
ｅＯＨ，ＤＭＦ，ＭｅＯＨ，およびジクロメタンで洗浄
し、0.52g のピロール樹脂を得た。ＩＲスペクトルのデ
ータは所望の物質と一致した。
【００８２】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１８】
【００８３】〔実施例２３〕 （Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミドの製造） Ａ．樹脂結合アミン（２）の製造 ジクロエタン（6ml)中の実施例２２で得られたピロール
樹脂（0.15g, 0.75meqCHO/g)の懸濁液に４−メトキシベ
ンジルアミン（74μl, 0.56mmol)およびテトラメチルア
ンモニウムトリアセトキシボロハイドライド(0.15g, 0.
56mmol) を添加した。雰囲気温度で２日間攪拌後、Ｍｅ
ＯＨ(1ml) 中ソジウムシアノボロハイドライド（0.18g,
2.8mmol) の混合液を添加し、さらに６時間攪拌して反
応させた。樹脂を集め、ジクロメタン、ＭｅＯＨ，ＤＭ
Ｆ，ＭｅＯＨ，およびジクロメタンで洗浄し、樹脂結合
アミンを得た。ＩＲスペクトルのデータは所望の物質と
一致した。
【００８４】Ｂ．樹脂結合アセトアミド（３）の製造 前記Ａ．で得られた樹脂（75mg, 0.75meq/g)のジクロメ
タン（2.5ml)懸濁液に、トリエチルアミン(0.5ml) と無
水酢酸(0.35ml)を添加した。雰囲気温度で終夜攪拌した
後、樹脂を集め、ＭｅＯＨとジクロメタンで数回洗浄
し、樹脂結合アセトアミドを得た。ＩＲスペクトルのデ
ータは所望の物質と一致した。
【００８５】Ｃ．Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセト
アミドの製造 前記Ａ．で得られた樹脂を５％（v/v, 3ml) 三フッ化酢
酸のジクロメタン溶液に懸濁させ、混合液を雰囲気温度
で終夜攪拌した。上清を除去し、樹脂をジクロメタンで
３回洗浄した。濾液を合わせ濃縮して 8.0mg(80 ％) の
Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミドを得、ＨＰ
ＬＣで純度95％にした。1ＨＮＭＲおよびＭＳのデータ
は構造の一致を支持した。
【００８６】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化１９】
【００８７】〔実施例２４〕 Ａ．ジクロメタン（11ml))中の樹脂結合アミン２（116m
g, 0.75meq/g) の懸濁物に逐次、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（91mg, 120 μl)、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−
Ｌ−フェニルアラニン（136mg, 0.35mmol)およびブロモ
−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(160mg, 0.35mmol) を添加した。混合物を室温
で２日間攪拌し、樹脂を集めて温ＴＨＦで洗浄して樹脂
結合アミド４を得た。ＩＲスペクトルのデータは所望の
構造と一致した。
【００８８】Ｂ．樹脂結合アミド４（58mg, 0.75meq/g)
を５％（v/v)三フッ化酢酸のジクロメタン溶液で５時間
処理した。上清溶液を除去し、樹脂をジクロメタンで３
回洗浄した。濾液を合わせ濃縮して、7.0mg(用いたアミ
ノメチル樹脂に対して33％)の生成物５を得た。ＮＭＲ
およびＭＳのデータは所望の構造と一致した。
【００８９】本実施例の反応経路を下記式に示す。
【化２０】
【００９０】〔実施例２５〕樹脂結合アミド４（前記
式、58mg, 0.75mmol) を 50 ％(v/v) ピペリジンのＤＭ
Ｆ溶液で 90 分間処理した。得られた樹脂を温ＴＨＦで
洗浄し、吸引乾燥し、保護基のはずれたアミン６を得
た。ＩＲスペクトルのデータは所望の構造と一致した。
その後、樹脂結合アミド６を５％（v/v)三フッ化酢酸の
ジクロメタン溶液で５時間処理した。上清溶液を除去
し、樹脂をジクロメタンで３回洗浄した。濾液を合わせ
濃縮して、6.0mg(用いたアミノメチル樹脂に対して33
％) の生成物７を得た。ＮＭＲおよびＭＳのデータは所
望の構造と一致した。
【００９１】〔実施例２６〕化合物５の製造と同様の手
順で、樹脂結合アミン２をＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラ
ニン（110mg, 0.35mmol)と結合させて対応するＦｍｏｃ
−ベンジルアミドを収率 33 ％で得た。
【００９２】〔実施例２７〕化合物５の製造と同様の手
順で、樹脂結合アミン２をＮ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−
４−カルボン酸（120mg, 0.35mmol)と結合させて対応す
る１−Ｆｍｏｃ−４−ピペリジンカルボキシアミドを得
た。
【００９３】〔実施例２８〕化合物７の製造と同様の手
順で、樹脂結合アミン２をＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アラ
ニン（55mg, 0.18mmol) と結合させ、脱保護、開裂させ
て対応するＦｍｏｃ−ベンジルアミドを収率 33 ％で得
た。
【００９４】〔実施例２９〕化合物７の製造と同様の手
順で、樹脂結合アミン２をＮ−Ｆｍｏｃ−ピペリジン−
４−カルボン酸（60mg, 0.18mmol) と結合させて、脱保
護、開裂させて対応する４−ピペリジンカルボキシアミ
ドを得た。
【００９５】〔合成例１〕 （ベンジルアミン結合インドール樹脂）実施例１で得ら
れたインドール樹脂を実施例２と同様な手順でベンジル
アミンと反応させた。工程Ａにおいて 3,4,5−トリメト
キシベンジルアミンに替えてベンジルアミンを用いた。
ＩＲスペクトルのデータは所望の構造と一致した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｆ 8/30 Ｃ０８Ｆ 8/30 // Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 (72)発明者 エリック・ジェイ・ロスカンプ アメリカ合衆国コネチカット州06371，オ ールド・ライム，バターウィック・レーン ２

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式で示される化合物。 【化１】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの
    １つは〔Ｐ〕に結合できる結合手段；結合手段でないＲ
    1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの２つは独立にＨ、Ｃ1-Ｃ6
    アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；各Ｒは
    独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ
    6 アルコキシから選ばれ；ｎは０乃至３；ｍは〔Ｐ〕各
    ｇに対し、0.1 乃至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在す
    るような数である。
  2. 【請求項２】 下記式で示される化合物。 【化２】 式中、〔Ｐ〕は支持体；各Ｒは独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ば
    れ；ｎは０乃至４；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し０．１乃至
    １．０ミリ当量のアルデヒドが存在するような数であ
    る。
  3. 【請求項３】 ｎが０である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 支持体各ｇに対し、ほぼ 0.75 ミリ当量
    のアルデヒドが存在する請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記支持体がポリスチレン、Wang樹脂ま
    たは Rink 樹脂である請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ａ）一級アミノ化合物を還元条件下に請
    求項１記載の化合物と反応させること； ｂ）ステップａ）の生成物を酸塩化物と反応させるこ
    と； ｃ）ステップｂ）の生成物を開裂させてアミド系化合物
    を生成させることからなるアミド系化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 下記式で示される化合物。 【化３】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの
    １つは〔Ｐ〕に結合できる結合手段；結合手段でないＲ
    1 、Ｒ2 およびＲ3 のうちの２つは独立にＨ、Ｃ1-Ｃ6
    アルキルおよびＣ1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；各Ｒは
    独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ
    1-Ｃ6 アルコキシから選ばれ；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し、
    0.1 乃至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在するような数
    である。
  8. 【請求項８】 下記式で示される化合物。 【化４】 式中、〔Ｐ〕は支持体；Ｋは０，１または２；各Ｒは独
    立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ1-Ｃ6 アルキルおよびＣ1-Ｃ6
    アルコキシから選ばれ；ｍは〔Ｐ〕各ｇに対し、0.1 乃
    至 1.0ミリ当量のアルデヒドが存在するような数であ
    る。
  9. 【請求項９】 ａ）一級アミノ化合物を還元条件下に請
    求項７記載の化合物と反応させること； ｂ）ステップａ）の生成物を酸塩化物と反応させるこ
    と； ｃ）ステップｂ）の生成物を開裂させてアミド系化合物
    を生成させることからなるアミド系化合物の製造方法。
JP8832197A 1996-04-08 1997-04-07 改良された官能基を有する化学合成用樹脂およびそれを用いるアミド系化合物の製造方法 Pending JPH1067724A (ja)

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