JPH107558A

JPH107558A - 溶解性改善製剤

Info

Publication number: JPH107558A
Application number: JP15817896A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kato; 隆加藤; Eishin Ando; 英信安藤; Sachiko Inoue; 幸子井上
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1996-06-19
Filing date: 1996-06-19
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【目的】難溶性薬物の溶解性、吸収性を改善した製剤を
提供する。【構成】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-
2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質を溶
媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-
3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-
ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イ
ル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、(2R,3R)-3-(4-(4-シア
ノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノ
ール及び高分子物質からなる薬剤組成物に関するもので
ある。

【０００２】

【従来技術】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾ
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールは、水にきわめ
て難溶性の薬物である。一般に、水難溶性の薬物の溶解
性を改善する方法として、薬物を微粉化する方法、界面
活性剤を添加する方法、固体分散体を調製する方法等が
知られている。例えば、特公昭５９ー１４４４６号公報
には難溶性薬物であるニフェジピンを微粉化して比表面
積を増大することにより溶解性を改善する方法が開示さ
れ、また、特開昭５８ー１８３６１５号公報には難溶性
薬物を溶媒に溶解し噴霧乾燥することにより、薬物を非
晶質化し溶解性を改善する方法が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】(2R,3R)-3-(4-(4-シア
ノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノ
ールは、通常の製剤化によっては実質上水に溶解しない
ため生体に投与した場合の吸収が低く、吸収のバラツキ
も大きい。このことは臨床上大きな問題になる可能性が
ある。しかし、溶解性を増大する技術のうち、微粉化に
よる方法は溶解性の改善効果に限界があり、界面活性剤
の使用は安全性の点から問題がある。本発明者は、固体
分散体の調製により上記課題を解決すべく鋭意検討した
結果、意外にも以下の構成により課題を解決できること
を見いだし本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、(2R,3R)-3-(4
-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2
-ブタノール及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁
後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニ
ル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1
-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高
分子物質からなる組成物である。本発明はまた、(2R,3
R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,
4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル)-2-ブタノール及び高分子物質を溶媒に溶解若しく
は懸濁し、さらに該溶媒に不溶性の粒子を添加後、溶媒
を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チア
ゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,
2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール含有組成物で
ある。

【０００５】本発明における(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフ
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
は、アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス
属等による感染症に有効な抗真菌薬である。その構造式
を化１に示す。

【０００６】

【化１】

【０００７】本発明における高分子物質とは、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート及び/又はメ
タアクリル酸コポリマーであり、これら高分子単独で
も、２種以上組み合わせて用いてもよい。

【０００８】本発明における、溶媒とは(2R,3R)-3-(4-
(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-
ブタノール及び/又は高分子物質を溶解若しくは懸濁し
得る液体を意味し、具体的には水、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、アセトン、イソオクタ
ン、トルエン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピ
ル、トリクレイン、トリクロロエタン、クロルベンゼ
ン、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレン
グリコールを挙げることができ、これらを混合して用い
ることもできる。

【０００９】本発明における溶媒に不溶性の粒子とは、
上記溶媒に溶解せずに、溶媒を留去したときにその表面
に(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イ
ル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリア
ゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる
組成物が吸着若しくは付着できる粒子を意味し、具体的
には、種々の粒子径の結晶セルロース、無水ケイ酸、ケ
イ酸カルシウム等を挙げることができ、好ましくは粒子
径２００から３００μｍを有する結晶セルロースであ
る。

【００１０】本発明における組成物中の(2R,3R)-3-(4-
(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-
ブタノールの少なくとも一部は、非晶質若しくは結晶構
造がルーズになっていると考えられる。非晶質とは結晶
構造を失った状態を意味し、より詳しくは、分子が規則
正しい空間配置をつくらずに集合して生ずる固体物質の
状態であり、一定の融点、凝固点を有さない。

【００１１】本発明かかる(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェ
ニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)
-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び
高分子物質との組成物は、これら物質を前記溶媒に溶解
若しくは懸濁後溶媒を留去して得ることができる。溶媒
を留去するには、加温する方法、減圧にする方法、減圧
加温する方法等を任意に選ぶことができる。また、溶解
液若しくは懸濁液を乳糖、結晶セルロース、無水ケイ酸
等の賦形剤に吸着後、溶媒を留去する方法も用いること
ができる。

【００１２】また、非晶質の(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフ
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
を得る他の方法は、(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)
チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1
H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分
子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、瞬間真空造粒する
方法である。瞬間真空造粒とは、溶解若しくは懸濁した
(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質を１５０℃以
上の高温に加熱した加熱管に送り、つづいて減圧状態に
保った捕集室に送り粉末を得る方法である。瞬間真空造
粒には、例えば商品名ＣＲＵＸとして発売されている装
置を用いることができる。

【００１３】さらに、非晶質の(2R,3R)-3-(4-(4-シアノ
フェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェ
ニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノー
ルを得る別途の手段は、(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニ
ル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1
-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高
分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、噴霧乾燥する方
法、または、両物質を混合後、加熱溶融、高圧溶融若し
くは高圧加温溶融する方法がある。噴霧乾燥とは、溶解
液若しくは懸濁液を、温風中に噴霧して短時間に乾燥す
ることにより粒子を得る方法であり、後者の方法は、例
えば、エクストルーダーという装置により実施すること
ができる。

【００１４】本発明における(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフ
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
の製造方法は、特に限定されないが、例えば特開平８ー
２０５７８号公報に開示される方法により得ることがで
きる。

【００１５】本発明における(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフ
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
と高分子の比率は、一般に化合物１重量部に対し高分子
物質0.1〜50重量部であり、好ましくは0.5〜10重量部、
より好ましくは1〜5重量部である。

【００１６】本発明にかかる溶媒は１種又は２種以上を
混合して使用することができるが、混合する場合の配合
比は特に限定されず、使用する高分子物質の種類と量に
より適宜選ぶことができる。例えば、高分子物質として
カルボキシメチルエチルセルロースを使用し、溶媒とし
て水及びエタノールを使用する場合は、水：エタノール
＝５：９５〜３０：７０が好ましく、より好ましくは１
０：９０〜２５：７５である。また、溶媒の使用量は特
に限定されないが、化合物及び/又は高分子物質を溶解
若しくは懸濁させうる量を使用することが好ましい。

【００１７】本発明により得られた組成物は、粉砕、篩
過してそのまま若しくは通常用いられる製剤化助剤を添
加して散剤、顆粒剤等の剤形とすることができる。ま
た、さらに通常用いられる手段により錠剤、カプセル剤
等とすることもできる。

【００１８】次に本発明の効果について説明する。な
お、以下の効果例及び実施例においては、(2R,3R)-3-(4
-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2
-ブタノールを単に原薬と称する。

【００１９】効果例１実施例１又は２で得た固体分散
体を原薬として２５ｍｇ相当を秤りとり、溶出試験（Ｊ
Ｐ１液及びＪＰ２液、１００ｒｐｍ、パドル法、３７
℃、９００ｍｌ）を行った。対照として乳糖４倍散を用
いた。結果を図１、２に示した。本発明にかかる組成物
は、原薬の溶出改善が認められた。改善効果は、特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンにおいて著しか
った。

【００２０】効果例２実施例１で得た顆粒をビーグル
犬に原薬として4mg/kg経口投与し、吸収実験を行った。
なお、用いたビーグル犬は絶食状態で実験を行った。対
照として乳糖４倍散を用いた。結果を図３に示した。本
発明にかかる組成物は原薬の吸収改善が認められた。

【００２１】効果例３実施例３で得た顆粒を用いて効
果例１と同様の試験を行った。結果を図４、５に示し
た。本発明にかかる原薬とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの固体分散体を結晶セルロースに吸着させた顆
粒は、溶出の改善が認められた。

【００２２】効果例４実施例３で得た顆粒を用いて効
果例２と同様の試験を行った。結果を図６に示した。本
発明にかかる原薬とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの固体分散体を結晶セルロースに吸着させた顆粒は、
吸収の改善が認められた。

【００２３】

【実施例】次に、本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明が実施例に限定されるものではない。

【００２４】実施例１ 500mlナス型フラスコに、原薬
２ｇを秤りとり、エタノールに溶解させた。これにポリ
ビニルピロリドン６ｇを加え溶解後、溶媒を留去した。
残渣を捕集し、解砕機で粉砕後３２メッシュ篩過品を採
取して本発明にかかる顆粒を得た。実施例２ 500mlナス型フラスコに、原薬２ｇを秤りと
り、エタノールに溶解させた。これに水を加えて、８５
％エタノール溶液とし、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト又はヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ別に６
ｇを加えて溶解後、溶媒を留去した。残渣を捕集し、解
砕機で粉砕後３２メッシュ篩過品を採取して本発明にか
かる顆粒を得た。

【００２５】実施例３ 1000mlナス型フラスコに、原薬
５ｇを秤りとり、エタノールに溶解させた。水を加えて
８５％エタノール溶液とし、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース１５ｇ及び結晶セルロース（商品名セルフィ
ア、旭化成工業株式会社製、粒子径２００〜３００μ
ｍ）１００ｇを加えて懸濁後、溶媒を留去した。残渣を
捕集し、解砕機で粉砕後３２メッシュを篩過し、４８メ
ッシュを篩過しない顆粒を採取して本発明にかかる顆粒
を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び対照のＪＰ１液による溶出試験を示す図である

【図２】図２は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び対照のＪＰ２液による溶出試験を示す図である。

【図３】図３は本発明にかかる組成物（固体分散体）及
び対照をビーグル犬に経口投与した場合の血漿中薬物濃
度を示す図である。

【図４】図４は本発明にかかる組成物（固体分散体）を
結晶セルロースに吸着させたもの及び対照のＪＰ１液に
よる溶出試験を示す図である。

【図５】図５は本発明にかかる組成物（固体分散体）を
結晶セルロースに吸着させたもの及び対照のＪＰ２液に
よる溶出試験を示す図である。

【図６】図６は本発明にかかる組成物（固体分散体）を
固体分散体に吸着させたのも及び対照をビーグル犬に経
口投与した場合の血漿中薬物濃度を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾ
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質
を溶媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留去してなる(2R,
3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-
(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-
1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる組成物。
【請求項２】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾ
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質
を溶媒に溶解若しくは懸濁し、さらに該溶媒に不溶性の
粒子を添加後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シ
アノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロ
フェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタ
ノール含有組成物。
【請求項３】高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート又はメタアクリル酸・アクリル酸コポリマー
である請求項１又は２記載の組成物。