JPH107572A

JPH107572A - 腫瘍壊死因子産生阻害剤

Info

Publication number: JPH107572A
Application number: JP8177517A
Authority: JP
Inventors: Ichiji Fujita; 一司藤田; Shinobu Murata; 士乃武村田; Naohito Ohashi; 尚仁大橋
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【課題】腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤を提供
する。【解決手段】一般式【化１】（式中、Ｒ₁はハロゲン原子または基 -Ａ- Ｒ₁₀を表
す。Ａは単結合、酸素原子またはＮＨ基を表し、Ｒ₁₀は
水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル
基、置換アルケニル基、アシル基、置換アシル基、シク
ロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基または単環
の複素環基を表す。Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して、水
素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、
アシル基、置換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、
アミノ基、置換アミノ基またはシアノ基を表すか、また
は、Ｒ₂とＲ₃は互いに結合して環状構造をとっていて
もよい。Ｒ₄はアルキル基、置換アルキル基、アルケニ
ル基、置換アルケニル基、フェニル基、置換フェニル
基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニルオキシ
基、置換フェニルオキシ基または複素環基を表す）で表
される化合物を含有する腫瘍壊死因子産生もしくは分泌
阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピリダジン誘導体
またはその塩を含有するTNF 産生もしくは分泌阻害剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor
、以下ＴＮＦと略す。）はアミノ酸１５７個からなる
分子量約１７０００のペプチドであり、マクロファージ
をはじめとする各種細胞から産生されるサイトカインの
１つである。ＴＮＦは当初腫瘍傷害作用を示すサイトカ
インとして見出されたが、その後の研究により、その作
用は腫瘍細胞以外にも多くの正常細胞におよんでおり、
多彩な活性を示すことが明らかとなっている。例えば、
脂肪球のリポタンパク質リパーゼ活性の阻害、血管内皮
細胞および線維芽細胞のHLA 抗原の発現、線維芽細胞ま
たはマクロファージのインターロイキン- １産生、腫瘍
傷害性マクロファージの活性化、CFU の抑制、線維芽細
胞、内皮細胞、ある種の腫瘍細胞のコロニー刺激因子の
産生、軟骨のプロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中
球の活性化とスーパーオキシドの発生、血管内皮細胞の
プロ凝固因子の産生、線維芽細胞の増殖、骨格筋膜電位
の変化、線維芽細胞のインターフェロン- β2 の産生、
血管内皮細胞の傷害などがそれであり、最近では広く炎
症免疫反応を通し、生体防御にかかわっているサイトカ
インとして理解されつつある（Vassalli, P., Ann. Re
v.Immunol., 10, 411(1992) ）。

【０００３】一方、ＴＮＦの持続的または過剰産生は逆
に、正常細胞に激しい作用をきたし、種々の病態を引き
起こすことも明らかとなってきている。例えば、ＴＮＦ
は癌や感染症における悪液質（全身の代謝を異化亢進
し、極度の消耗をもたらす）の誘発因子であるカケクチ
ンと同一物質であることが報告されている（B. Beutle
r, D. Greenwald, JD. Hulmes et al., Nature, 316,
552 (1985),川上正舒, 生化学, 59, 1244 (1987) ）。
敗血症に対しても、ＴＮＦがその原因の１つとなってお
り、抗ＴＮＦ抗体を用いた実験で抑制効果が認められて
いる（Starnes, H. F. Jr., Pearce, M. K., Tewari,
A., Yim, J. H., Zou, J-C., Abrams, J. S., J. Immun
ol. 145, 4185(1990), Beutler, B., Milsark, I. W.,
Cerami, A. C., Science, 229, 869(1985), Hinshaw,
L. B.,Tekamp-olson, P., Chang, A. C. K. et al, Ci
rc. Shock, 30, 279(1990) ）。

【０００４】また、慢性関節リウマチについても患者関
節滑液中や血中でＴＮＦの増加が認められており（Tett
a, C., Camussi, G., Modena, V., Vittorio, C. D., B
aglioni, C., Ann. Rheum. Dis., 49, 665(1990) ）、
抗ＴＮＦ抗体を用いた臨床実験でその顕著な効果が認め
られている（Elliott, M. J. Maini, R. N., Feldman,
M., Kalden, J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Lee
b, B., Breedveld, F.C., Macfarlane, J. D., Biji,
H., Woody, J.N., Lancet, 344, 1105(1994), Elliott,
M. J. Maini, R. N., Feldman, M., Charles, P., Bi
ji, H., Woody,J.N., Lancet, 344, 1125(1994), E. C.
C. Rankin, E. H. S. Choy, D. Kassimos, G. H. Pana
yi, British J. Rheum., 34, 334(1995) ）。さらに、
潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患について
も、病態とＴＮＦの関係が示唆されており（Murch, S.,
Walker-Smith, J. A., Arch. Dis. Child, 66, 561(19
91), 前田征洋, 消化器と免疫, 22, 111(1989) ）、抗
ＴＮＦ抗体を用いた臨床実験でその効果が認められてい
る（Hendrik, M. Van Dullemen, Sander, J. H. Van De
venter, Daan, W. Hommes, Hannie, A. Bul, Jaap, Jan
sen, Guido, N. J. Tytgat, and James, Woody, GASTRO
ENTEROLOGY 109, 129(1995)）。

【０００５】その他、変形性関節症（Venn, G., Nietfe
ld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner,
E., Covington, M., Billingham, M. E. J., Hardingha
m, T.E., Arthritis Rheum., 36(6), 819(1993)）、川
崎病（Matsubara, T., Furukawa, S., Yubuta, K., Cli
n. Immunol. Immunopathol., 56, 29(1990)）、多発性
硬化症（Sharief, M. K., Hentges, R., N. Engl. J. M
ed., 325(7), 467(1991) ）、ベーチェット病（Akogl
u, T., Direskeneli, H., Yazici, H., Lawrence,R.,
J. Rheumatol., 17, 1107(1990)）、全身性紅斑性狼瘡
（SLE ）（Maury, C. P. J., Teppo, A-M., Arthritis
Rheum., 32, 146(1989) ）、骨髄移植時の拒絶反応（Gv
HD）（Nestel, F. P., Price, K. S., Seemeyer, T.
A., Lapp, W. S., J. Exp. Med., 175,405(1992) ）、
多臓器不全（藤原俊文, 川上正舒, 臨床医, 17(10), 20
06(1991)）、マラリア（Grau, G. E., Fajardo, L. F.,
Piguet,P. F., et al, Science, 237, 1210(1987)
）、後天性免疫不全症候群（AIDS)（川上正舒, 早田邦
康, Medical Immunology, 20, 615(1990), Dezube,
B. J., Pardee, A.B., et al, J. Acquir. Immune Defi
c. Syndr., 5, 1099(1992) ）、髄膜炎（Waage, A., Ha
lstensen, A., Espevik, T., Lancet I, 355(1987)
）、肝炎（菅野幸三, 肝臓, 33, 213(1992) ）II型糖
尿病（Hotamisligil, G. S.,Shargill, N. S., Spiegel
man, B. M., Science, 259, 87(1993) ）、などの疾患
にＴＮＦの関与が示唆されている。

【０００６】以上のように過剰のＴＮＦ産生は、時とし
て生体に悪影響を及ぼすことがわかり、そうした病態の
治療剤となりうるＴＮＦ阻害剤の研究開発が望まれてい
る。ＴＮＦ阻害作用を示す化合物として例えばメチルキ
サンチン骨格を有するペントキシフィリンが知られてい
る。この化合物は、エンドトキシンショックモデルマウ
スにおいても致死防御活性をもつこと、重症肺結核患者
において気分の改善、体重減少抑制を示すこと、癌患者
においても気分の改善、体重減少抑制効果を示すこと、
実験的アレルギー性脳炎モデルでの抑制効果、あるいは
HIV-1 の複製の抑制効果などが報告されている（Zabel,
P., Schade, F. U., Schlaak, M., Immunobiol., 18
7, 447-463(1993), Dezube, B. J., Pardee, A. B. et
al., Cancer Immuno. Immunother., 36, 57-60(1993),
Nataf, S., Louboutin, J. P.,Chabannes, D., Feve,
J. R., Muller, J. Y., Acta Neurol. Scand., 38, 97
-99(1993), Fazely, F., Dezube, B. J., Allen-Ryan,
J., Pardee, A. B., Ruprecht, R. M., Blood, 77, 16
53-1656(1991)）。その他、ＴＮＦ阻害作用を示す化合
物、因子としては、従来よりグルココルチコイド、プロ
テアーゼ阻害剤、フォスフォリパーゼA2阻害剤、リポキ
シゲナーゼ阻害剤、PAF(血小板凝集因子) 拮抗剤、ラジ
カルスカベンジャー、プロスタグランジンF2またはI2、
抗ＴＮＦ抗体などが知られている。しかし、これらの化
合物は、多岐にわたる薬理作用のため副作用を伴い、そ
の利用には、問題があり、新しい機序による安全性の高
い薬剤の開発が望まれる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明はＴＮＦ産生も
しくは分泌阻害作用を通じて、上記のようなＴＮＦが発
症に関与すると考えられる疾患、例えば、悪液質、敗血
症ショック、多臓器不全、慢性関節リウマチ、炎症性腸
疾患、多発性硬化症、変形性関節症、ベーチェット病、
全身性紅斑性狼瘡（SLE ）、骨髄移植時の拒絶反応（Gv
HD）、マラリア、後天性免疫不全症候群（AIDS）、髄膜
炎、肝炎、ＩＩ型糖尿病等の治療薬を提供するものであ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（１）で表される化合物にＴＮＦ阻害作用があること
を見いだし、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は一般式（１）

【化３】

【０００９】（式中、Ｒ₁はハロゲン原子または基 -Ａ
- Ｒ₁₀を表す。Ａは単結合、酸素原子またはＮＨ基を表
し、Ｒ₁₀は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、ア
ルケニル基、置換アルケニル基、アシル基、置換アシル
基、シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基ま
たは単環の複素環基を表す。Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立
して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、
置換アルキル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェ
ニル基、アシル基、置換アシル基、アシルオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基、置換アミノ基またはシアノ基を表す
か、または、Ｒ₂とＲ₃は互いに結合して環状構造をと
っていてもよい。Ｒ₄はアルキル基、置換アルキル基、
アルケニル基、置換アルケニル基、フェニル基、置換フ
ェニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル
オキシ基、置換フェニルオキシ基または複素環基を表
す）で表されるピリダジン誘導体またはその塩を含有す
る腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻害剤に関する。

【００１０】本発明は、さらに、上記一般式（１）（但
し、式中、Ｒ₁はハロゲン原子または基 -Ａ- Ｒ₁₀を表
す。ＡおよびＲ₁₀は、Ａは単結合を表し、Ｒ₁₀は水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換
アルケニル基、アシル基、置換アシル基、シクロアルキ
ル基または単環の複素環基を表すか、Ａは酸素原子を表
し、Ｒ₁₀は水素原子、アルケニル基、置換アルケニル
基、アシル基、置換アシル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基または単環の複素環基を表す
か、ＡはＮＨ基を表し、Ｒ₁₀は水素原子、アルキル基、
置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、ア
シル基、置換アシル基、シクロアルキル基、フェニル
基、置換フェニル基または単環の複素環基を表す。
Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ
基、フェニル基、置換フェニル基、アシル基、置換アシ
ル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換アミ
ノ基またはシアノ基を表すか、または、Ｒ₂とＲ₃は互
いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒になっ
て、５〜７員の飽和もしくは不飽和炭化水素環または含
窒素複素環を形成する。Ｒ₄はアルキル基、置換アルキ
ル基、アルケニル基、置換アルケニル基、フェニル基、
置換フェニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フ
ェニルオキシ基、置換フェニルオキシ基または複素環基
を表す）で表されるピリダジン誘導体またはその塩に関
する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明における官能基を以下に説
明する。アルキル基としては、炭素原子数１〜６の直鎖
または分枝鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1-メチ
ルプロピル、2-メチルプロピル、ジメチルエチル、ペン
チル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチ
ル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,
2-ジメチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-
メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチ
ル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチ
ル、3,3-ジメチルブチル、1-エチル-1- メチルプロピ
ル、および1-エチル-2- メチルプロピル等が挙げられ
る。

【００１２】置換アルキル基における置換基としては水
酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、カルボキシル基、
アミノ基、置換アミノ基、フェニル基、置換フェニル
基、アシル基、アシルオキシ基、置換カルバモイル基、
およびアルコキシカルボニル基等が挙げられ、置換アル
キル基の具体例としてはヒドロキシメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチル、トリクロロメチル、2-ヒドロキシエ
チル、2-アミノエチル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジ
ル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エ
トキシカルボニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、
および4-ヒドロキシフェニルメチル等が挙げられる。

【００１３】アルケニル基としては、２〜７個の炭素原
子を有するアルケニル基が挙げられ、具体的にはエテニ
ル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテ
ニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペ
ンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニ
ル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-ヘ
プテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニ
ル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、2-メチル-1- プロペ
ニル、3-エチル-2- ペンテニル、3,4-ジメチル-1-ヘキ
セニルおよび2-メチル-1- ヘプテニル等が挙げられる。

【００１４】置換アルケニル基における置換基として
は、置換アルキル基の場合と同様の例が挙げられ、置換
アルケニル基の具体例としては、2-クロロ-1- プロペニ
ル、3-ヒドロキシ-1- プロペニル、2-クロロ-1- ブテニ
ル、4-メトキシ-2- ブテニル、4-フェニル-3- ブテニ
ル、3-ブロモ-1- ペンテニル、5-アミノ-3- ペンテニ
ル、3-ブロモ-2- ペンテニル、6-ヒドロキシ-2- ヘキセ
ニルおよび6-クロロ-6- ヘプテニル等が挙げられる。

【００１５】アシル基としてはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリルおよびピバロイル等の炭素原子数１〜６のアル
カノイル基、およびベンゾイル等の炭素原子数１０以下
のアロイル基が挙げられる。これらは置換アルキル基の
場合と同様の置換基を有していてもよく、そのようなア
シル基としては、例えば、クロロアセチル、フェニルア
セチル、トリフルオロアセチル、3-ヒロドキシプロピオ
ニル、イソブチリル、4-メトキシ- ブチリル、イソバレ
リル、ピバロイルおよび12- ヒドロキシラウロイル等が
挙げられる。

【００１６】シクロアルキル基としてはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、およびアダマンチル等の炭素原子数３
〜１０のシクロアルキル基が挙げられる。

【００１７】置換フェニル基としては４−ヒドロキシフ
ェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−（ジメチルエチル）フェ
ニル、３−エチルフェニル、または４−ヒドロキシ−
３，５−ビス（ジメチルエチル）フェニル等の水酸基、
アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン原子などで置換さ
れたフェニル基が挙げられる。

【００１８】ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素が挙げられる。

【００１９】アルコキシ基としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチル
プロポキシ、2-メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、1-
メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキ
シ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキ
シ、2,2-ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、1-メチ
ルペンチルオキシ、2-メチルペンチルオキシ、3-メチル
ペンチルオキシ、4-メチルペンチルオキシ、1,1-ジメチ
ルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブト
キシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、
3,3-ジメチルブトキシ、1-エチル-1- メチルプロポキシ
および1-エチル-2- メチルプロポキシ等の炭素原子数１
〜６のアルコキシ基が挙げられる。

【００２０】アシルオキシ基としてはホルミルオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリ
ルオキシおよびピバロイルオキシ等の炭素原子数１〜６
のアルカノイルオキシ基、およびベンゾイルオキシ等の
炭素原子数１０以下のアロイルオキシ基が挙げられる。

【００２１】複素環基としては、例えば窒素原子、酸素
原子、硫黄原子から選ばれる１個以上の複素原子を有す
る５〜６員複素芳香族基があげられ、さらに具体的には
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピラジニル等があげられる。

【００２２】Ｒ₂とＲ₃が互いに結合して、それらが結
合する炭素原子と一緒になって形成する環としては、置
換基を有していてもよい５〜７員の飽和もしくは不飽和
炭化水素環または含窒素複素環が挙げられる。さらに具
体的には、炭化水素環としては、例えばシクロヘキサン
環やベンゼン環が挙げられ、含窒素複素環としては、例
えばピリジン環、ピリミジン環、ピロール環等の窒素原
子１または２個を有する５または６員含窒素複素環が挙
げられる。Ｒ₂とＲ₃が形成する環は置換基を有してい
てもよく、そのような置換基としては、例えば水酸基、
ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アルコキ
シ基、フェニル基、置換フェニル基、アシル基、置換ア
シル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換ア
ミノ基およびシアノ基等が挙げられ、これらは当該環の
任意の位置に１〜４個置換していてもよい。

【００２３】本発明化合物は酸または塩基との塩を形成
してもよく、そのような塩としては、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸もしくはリン酸などの鉱酸との塩、ギ
酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、
アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などの有機カルボ
ン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン
酸もしくはジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスル
ホン酸との塩、ナトリウムもしくはカリウムなどのアル
カリ金属との塩、カルシウムもしくはマグネシウムなど
のアルカリ土類金属との塩、トリメチルアミン、トリエ
チルアミンもしくはピリジンなどの有機塩基との塩また
はアンモニウム塩などが挙げられる。本発明化合物は、
立体異性体及び幾何異性体を含むものであり、さらにす
べての水和物および結晶形を含むものである。

【００２４】本発明の腫瘍壊死因子産生もしくは分泌阻
害剤は経口的または非経口的に投与することができる。
すなわち通常用いられる投与形態、例えば錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与するこ
とができ、あるいは溶液、乳剤、懸濁液等の液剤の型に
したものを注射剤として投与することができる。坐剤の
型で直腸投与することもできる。このような投与剤型は
通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などと有効成分を
配合することにより一般的方法に従って製造することが
できる。注射剤型で用いる場合には緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。

【００２５】投与量、投与回数は症状、年令、体重、投
与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通
常は成人に対し１日あたり１０〜５００mg、非経口投与
する場合には１〜１００mgを１回または数回に分けて投
与することができる。

【００２６】本発明の化合物は、例えば以下に示す製法
によって合成することができる。

【化４】

【００２７】上記反応式において、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、
ＡおよびＲ₁₀は前述と同じ意味を表す。Ｒ₇はハロゲン
原子を表し、Ｒ₆は水素原子あるいはハロゲン原子（例
えば塩素、臭素、ヨウ素）を表す。Ｑはリチウム原子ま
たはＭｇＸを、Ｘは塩素原子、臭素原子などのハロゲン
原子を表す。

【００２８】上記反応式における各工程を順を追って詳
細に説明する。製法１は本発明化合物（１）の一般的合
成法である。市販あるいは公知化合物であるか、公知化
合物と同様にして得られるピリダジン誘導体（２）を、
不活性有機溶媒中、０℃から２００℃の範囲で反応を制
御しながらピペラジン誘導体（３）と反応させ、本発明
化合物（１ａ）を得ることができる。またこの反応は、
塩基を混在させて反応を行ってもよい。

【００２９】式（１ｂ）で表される本発明化合物は次の
ようにして製造することができる。ｉ）Ａが酸素原子またはＮＨ基である化合物（１ｂ）Ｒ₆がハロゲン原子である化合物（１ａ）を化合物Ｒ₁₀
−Ａ−Ｈに相当する水、アンモニア水、アルコール類、
フェノール類、アミン類またはカルボン酸類と、不活性
有機溶媒中、塩基存在下、０℃から２００℃の範囲で反
応させて、目的化合物である（１ｂ）で表される本発明
化合物を得ることができる。

【００３０】ｉｉ）Ａが単結合である化合物（１ｂ）Ｒ₆がハロゲン原子である化合物（１ａ）を式Ｒ₁₀−Ｑ
（Ｑは前述と同じ意味を表す）で表される有機リチウム
化合物またはグリニャール試薬と反応させ、目的化合物
である（１ｂ）で表される本発明化合物を得ることがで
きる。

【００３１】

【化５】製法２は式（３）で示されるピペラジン誘導体の合成法
である。ピペラジンを不活性有機溶媒中、塩基存在下、
- ２０℃から１００℃の範囲で対応するアシルクロリ
ド、カルバモイルクロリド、クロロホルメートと反応さ
せ（３ａ）で表されるピペラジン誘導体を得ることがで
きる。

【００３２】

【化６】製法３は化合物（１ａ）の別合成法である。ピリダジン
誘導体（２）を不活性有機溶媒中、０℃から２００℃の
範囲でアンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム、水
酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウ
ム等）と反応させ、（４）を得ることができる。得られ
た（４）に対し、市販あるいは公知の（５）で示される
ジクロル体を不活性有機溶媒中、塩基存在下、０℃から
２００℃の範囲で反応させ目的化合物（１ａ）を得るこ
とができる。

【００３３】また（１ａ）は製法４によっても合成する
ことができる。

【化７】すなわち（２）のピリダジン誘導体を不活性有機溶媒
中、塩基存在下、０℃から２００℃の範囲でピペラジン
と反応させ化合物（６）を得、さらに製法２と同様の方
法を用いて目的化合物である（１ａ）を得ることができ
る。

【００３４】上記各反応に使用される不活性有機溶媒と
しては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホロトリアミド等の非プロトン性極性
溶媒が挙げられ、これらを適宜選択して使用することが
できる。また上記の各反応で用いる塩基としては、三級
アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎーメ
チルモルホリン、Ｎ, Ｎージメチルアミノピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミン等）、無機塩基（例えば、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム等）、さらには、ブチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビストリメチル
シリルアミド、ナトリウムメトキシド等の有機塩基が挙
げられる。反応終了後、目的化合物を反応混合物中から
単離、精製するには、通常当該分野において公知の手
段、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結
晶化等を適宜選択して用いることにより行うことができ
る。

【００３５】

【実施例】以下、参考例、実施例により本発明を詳述す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。ま
た、全ての実施例において、フリーアミノ化合物をジク
ロロメタン溶液中で塩酸/ ジエチルエーテル溶液（約７
％）を加え酸性とし、生ずる塩をジエチルエーテルでよ
く洗い塩酸塩として使用している。

【００３６】参考例１ 1-ピペラジニルフタラジンフタラゾン（30.0g ）にオキシ塩化リン（90.0ml）を滴
下し、100 ℃に加熱した。１時間後、反応液を放冷し、
氷水（400ml ）にあけた。飽和炭酸カリウム水溶液で中
和し、沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥した後、ピペラ
ジン（78.5g ）とともに、キシレン（100ml ）中で加熱
還流した。キシレンを減圧留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホルム：メタノー
ル：トリエチルアミン＝93：5 ：2 ）で精製した。

【００３７】実施例１ 1-(4- フロイルピペラジン-1
- イル) フタラジン

【化８】 1-ピペラジニルフタラジン(1.00g) とトリエチルアミン
(3.2ml) のN,N-ジメチルホルムアミド(250ml) 溶液を０
℃に冷却し、フロイルクロリド(0.55ml)を加え撹拌し
た。ついで、溶媒を減圧留去し、1N塩酸とテトラヒドロ
フランの1:1 混合溶媒に溶解し、１時間撹拌した。酢酸
エチルで有機成分を抽出し、水、食塩水で洗浄後乾燥(M
gSO₄) し、減圧乾燥させて固体を得た。ついで、この粗
製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、クロロホルム：酢酸エチル：メタノール＝4.5:5:0.
5 ）で精製し、1-(4- フロイルピペラジン−１−イル）
フタラジン（０．７２ｇ）を得た。mp.198-200℃（塩酸
塩）

【００３８】実施例２〜９実施例１と同様の操作を行い、下記の化合物を得た。

【化９】

【表１】 ─────────────────────────────── 実施例Ｒ収率（％）融点または分解点（℃） ─────────────────────────────── ２２−チエニル７５２２２−２２４３フェニル８６２４０−２４１４イソプロピル５４２３０−２３５５ｔ−ブチル５６２３３−２３５６ｎ−Ｃ₁₁Ｈ₂₃ ７８３０４−３０５７シクロペンチル６３２３５−２３７８シクロヘキシル７４２３５−２３７９アダマンチル５７２９６−２９７ ───────────────────────────────

【００３９】実施例１０メチル４−（１−フタラジ
ニル）ピペラジンカルボキシラート

【化１０】１−ピペラジニルフタラジン（８００mg）とトリエチル
アミン（2.6 ml）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
（１００ml）を０℃に冷却し、メチルクロロホルメート
（0.43ml）を加え攪拌した。その後、実施例１と同様の
操作を行い、メチル４−（１−フタラジニル）ピペラジ
ンカルボキシラート（1.00ｇ，９８％）を得た。ｍｐ．
２２９〜２３０℃（塩酸塩）

【００４０】実施例１１〜１５実施例１０におけるメチルクロロホルメートにかえて各
々下記Ｒに対応するクロロホルメートを用い、実施例１
０と同様の操作を行うことにより、下記の化合物を得
た。

【化１１】

【表２】 ───────────────────────── 実施例番号Ｒ収率（％）融点（℃） ───────────────────────── １１エチル６６ 200〜202 １２イソブチル８５ 197〜198 １３ｔ−ブチル７２ 305〜307 １４アリル４４ 129〜130 ─────────────────────────

【００４１】参考例２ tert−ブチル−４−フロイル
ピペラジンカルボキシラート tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（5.0
ｇ）を無水塩化メチレン（５０ml）に溶かし、氷冷下、
トリエチルアミン（4.07ｇ）とフロイルクロリド（4.20
ｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、飽和重曹水を
加え、有機層を分液した。通常処理の後、溶媒を減圧留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精
製し、7.50ｇのtert−ブチル−４−フロイルピペラジン
カルボキシラートを得た。

【００４２】参考例３１−フロイルピペラジン塩酸
塩 tert−ブチル−４−フロイルピペラジンカルボキシラー
ト（7.50ｇ）をクロロホルム（３０ml）に溶解し、氷冷
下、４規定ＨＣｌ／ジオキサン（10ml）を滴下した。滴
下完了後室温に昇温し、終液攪拌した。析出した結晶を
濾取し、クロロホルムで洗浄した後、減圧乾燥し、4.36
ｇの１−フロイルピペラジン塩酸を塩得た。ｍｐ．201.
5 〜２０２℃

【００４３】参考例４１−テノイルピペラジン塩酸
塩参考例２，３と同様にして１−テノイルピペラジン塩酸
塩を得た。ｍｐ．２３５〜２３６℃

【００４４】実施例１５４−クロロ−１−（４−フ
ロイルピペラジン−１−イル）ピリダジン

【化１２】３，６−ジクロロピリダジン（1.00ｇ）、１−フロイル
ピペラジン塩酸塩（1.46ｇ）およびトリエチルアミン
（2.75ml）をトルエン（３０ml）に溶解し、１０時間加
熱還流した後、水を加えた。有機成分を酢酸エチルで抽
出し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）精製により、４−クロロ−１−（４−フロイルピペ
ラジン−１−イル）ピリダジン（４６５mg）を得た。

【００４５】実施例１６１−（４−フロイルピペラ
ジン−１−イル）ピリダジン

【化１３】４−クロロ−１−（４−フロイルピペラジン−１−イ
ル）ピリダジン（３００mg）をＴＨＦ（２０ml）に溶か
し１０％パラジウム−炭素（３０mg）を加えた。水素雰
囲気下、室温で激しく攪拌した。セライト濾過によりパ
ラジウム−炭素を除去し、濾液の溶媒を減圧留去後、残
渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：アセトン＝１：１）により精製し、１−
（４−フロイルピペラジン−１−イル）ピリダジン（１
５３mg）を得た。ｍｐ．２３５〜２３６℃（塩酸塩）

【００４６】実施例１７ tert−ブチル−４−（４−
クロロフタラジン−１−イル）ピペラジンカルボキシラ
ート

【化１４】１，４−ジクロロフタラジン（4.00ｇ）、tert−ブチル
−１−ピペラジンカルボキシラート（4.49ｇ）およびト
リエチルアミン（4.0 ml）をトルエン（１００ml）に溶
かし、実施例１５と同様の操作を行い、tert−ブチル−
４−（４−クロロフタラジン−１−イル）ピペラジンカ
ルボキシラート（5.64ｇ）を得た。ｍｐ．１７８〜１７
９℃（フリー体）

【００４７】実施例１８ tert−ブチル−４−（４−
フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジンカルボキシ
ラート

【化１５】１−クロロ−４−フェニルフタラジン（１００mg）、te
rt−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（９３m
g）および、トリエチルアミン（0.29ml）をトルエン
（２ml）に溶かし、実施例１５と同様の操作を行い、te
rt−ブチル−４−（４−フェニルフタラジン−１−イ
ル）ピペラジンカルボキシラート（１０４mg）を得た。
ｍｐ．２８０〜２８１℃（塩酸塩）

【００４８】実施例１９ tert−ブチル−４−（４−
フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジンカルボキ
シラート

【化１６】フェノール（１３０mg）をトルエン（３ml）に溶解し、
室温下、水素化ナトリウム（７０mg，６０％）を加えて
攪拌した。その後、tert−ブチル−４−（４−クロロフ
タラジン−１−イル）ピペラジンカルボキシラートのト
ルエン溶液（４００mg／１ml）を滴下し、滴下終了後１
０時間加熱還流させた。通常の後処理を行い、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製し、tert−ブチル−４−（４−
フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジンカルボキ
シラート（２７０mg）を得た。ｍｐ．２７０〜２７３℃
（塩酸塩）

【００４９】参考例５１−クロロ−４−フェノキシ
フタラジンフェノール（1.10ｇ）をトルエン（２５ml）に溶解し、
室温下、水素化ナトリウム（５００mg，６０％）を加え
て攪拌した。その後、１，４−ジクロロフタラジンのＤ
ＭＦ溶液（２．００ｇ／４０ml）を加え、室温下、６時
間反応させた。通常の後処理を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、１−クロロ−４−フェノキシフタラ
ジン（2.24ｇ）を得た。ｍｐ．１３２℃

【００５０】実施例２０１−（４−フロイルピペラ
ジン−１−イル）−４−フェノキシフタラジン

【化１７】１−クロロ−４−フェノキシフタラジン（５００mg）、
１−フロイルピペラジン塩酸塩（６３３mg）とトリエチ
ルアミン（1.35ml）をＤＭＦ（１０ml）に溶解し１０時
間加熱還流させた。通常の後処理を行い、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し、１−（４−フロイルピペラジン
−１−イル）−４−フェノキシフタラジン（２６０mg）
を得た。ｍｐ．１１６〜１１９℃（塩酸塩）

【００５１】参考例６５，８−ジクロロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリダジンピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−５，８（６Ｈ，７
Ｈ）ジオン（2.50ｇ）をオキシ塩化リン（２５ml）に懸
濁させ、氷冷下、ジメチルアニリン（2.5 ml）を加え
た。１００℃で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、５，
８−ジクロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（1.43
ｇ）を得た。ｍｐ．１６７〜１６８℃

【００５２】実施例２１５−クロロ−８−（４−フ
ロイルピペラジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リダジンおよび８−クロロ異性体

【化１８】５，８−ジクロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（４
２７mg）、１−フロイルピペラジン塩酸塩（５０７mg）
とトリエチルアミン（４７４mg）をエタノール（８ml）
に懸濁し、１１時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、
５−クロロ−８−（４−フロイルピペラジン−１−イ
ル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（４９８mg）とそ
の位置異性体８−クロロ−５−（４−フロイルピペラジ
ン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（１６
７mg）を得た。５−クロロ体：ｍｐ．２３８〜２３９℃
（塩酸塩）

【００５３】実施例２２８−（４−フロイルピペラ
ジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン

【化１９】５−クロロ−８−（４−フロイルピペラジン−１−イ
ル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（１６６mg）を１
０％含水酢酸（２ml）に溶かし、室温下、１０％パラジ
ウム−炭素（８０mg）とギ酸アンモニウム（３０５mg）
を加え６時間反応させた。触媒を濾別し、溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液、クロロホルム：メタノール＝９７：３）で精
製し、８−（４−フロイルピペラジン−１−イル）ピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリダジンを得た。ｍｐ．１５５〜１
５６℃（塩酸塩）

【００５４】実施例２３ tert−ブチル−４−（５−
クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−８−イル）ピ
ペラジンカルボキシラートおよびtert−ブチル−４−
（８−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−５−イ
ル）ピペラジンカルボキシラート

【化２０】５，８−ジクロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン（５
１９mg）、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラ
ート（６２８mg）及びトリエチルアミン（７８６mg）を
エタノール（１０ml）に懸濁し、実施例２１と同様の操
作を行い、tert−ブチル−４−（５−クロロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリダジン−８−イル）ピペラジンカル
ボキシラート（４９７mg）とその位置異性体、tert−ブ
チル−４−（８−クロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジ
ン−５−イル）ピペラジンカルボキシラート（１７５m
g）を得た。

【００５５】実施例２４ tert−ブチル−４−（ピリ
ド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−８−イル）ピペラジンカ
ルボキシラート

【化２１】 tert−ブチル−４−（５−クロロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリダジン−８−イル）ピペラジンカルボキシラート
（1.67ｇ）、１０％パラジウム−炭素（５００mg）及び
ギ酸アンモニウム（3.01ｇ）をメタノール（１００ml）
に溶かし、実施例２２と同様の操作を行い、tert−ブチ
ル−４−（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン−８−イ
ル）ピペラジンカルボキシラート（９１０mg）を得た。
ｍｐ．１７０〜１７３℃（塩酸塩）

【００５６】実施例２５８−（４−テノイルピペラ
ジン−１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン

【化２２】５，８−ジクロロピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジン、１
−テノイルピペラジン塩酸塩を出発原料とし、実施例２
１と同様の操作を行い、さらに、得られた５−クロロ−
８−（４−テノイルピペラジン−１−イル）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリダジンを出発原料として実施例２４
と同様の操作を行い、８−（４−テノイルピペラジン−
１−イル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリダジンを得た。ｍ
ｐ．２３５〜２３７℃（塩酸塩）

【００５７】参考例７１，４−ジクロロピリド
〔３，４−ｄ〕ピリダジンピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１，４（２Ｈ，５
Ｈ）ジオン（13.09 ｇ）をオキシ塩化リン（78.5ml）に
懸濁させ氷冷下、ピリジン（13ml）を加えた。その後、
参考例６と同様の操作を行い、１，４−ジクロロピリド
〔３，４−ｄ〕ピリダジン（7.18ｇ）を得た。ｍｐ．１
５８〜１５９℃

【００５８】実施例２６４−クロロ−１−（４−テ
ノイルピペラジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピ
リダジンおよび１−クロロ−４−（４−テノイルピペラ
ジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン

【化２３】１，４−ジクロロピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン、１
−テノイルピペラジン塩酸塩を出発原料とし、実施例２
１と同様の操作を行い、４−クロロ−１−（４−テノイ
ルピペラジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダ
ジンと位置異性体である１−クロロ−４−（４−テノイ
ルピペラジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダ
ジンを得た。４−クロロ体：ｍｐ．２４１〜２４３℃
（塩酸塩）

【００５９】実施例２７１−（４−テノイルピペラ
ジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン

【化２４】４−クロロ−１−（４−テノイルピペラジン−１−イ
ル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジンを出発原料とし、
実施例２４と同様の操作を行い、１−（４−テノイルピ
ペラジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン
を得た。ｍｐ．276.5 〜２７８℃（塩酸塩）

【００６０】実施例２８４−（４−テノイルピペラ
ジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン

【化２５】１−クロロ−４−（４−テノイルピペラジン−１−イ
ル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジンを出発原料とし、
実施例２４と同様の操作を行い、４−（４−テノイルピ
ペラジン−１−イル）ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン
を得た。ｍｐ．２６５〜265.5 ℃（塩酸塩）

【００６１】実施例２９ tert−ブチル−４−（ピリ
ド〔３，４−ｄ〕ピリダジン−１−イル）ピペラジンカ
ルボキシラート

【化２６】１，４−ジクロロピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン、te
rt−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラートを出発原
料とし、実施例２３と同様の操作を行い、さらに、得ら
れたtert−ブチル−４−（１−クロロピリド〔３，４−
ｄ〕ピリダジン−１−イル）ピペラジンカルボキシラー
トを出発原料として、実施例２５と同様の操作を行い、
tert−ブチル−４−（ピリド〔３，４−ｄ〕ピリダジン
−１−イル）ピペラジンカルボキシラートを得た。ｍ
ｐ．２５７〜２５８℃（塩酸塩）

【００６２】実施例３０マウス腹腔マクロファージに
対するＴＮＦ産生もしくは分泌阻害試験・マウスマクロファージの調製 BALB/cマウス（雌、5-7 週齢、チャールスリバー）にチ
オグリコレート培地（2.4%w/v 、ニッスイ、94年1 月調
製）1ml を腹腔内投与した。４日間飼育後 4mlの冷 MEM
（阪大微研）にて腹腔内を洗浄し、腹腔内浸潤細胞を回
収した。細胞をMEM にて３回洗浄後、10% FBS 添加 MEM
（FBS : Filtron, 以下 cMEM とする）に懸濁した。次
にトリパンブルー染色にて細胞数を計測し、2 ×106 ce
lls/mlに調製した後、96-well plate(Corstar ）に100
μl/wellで播種した。細胞を37℃、１時間培養後、温 M
EMで２回洗浄し浮遊細胞を除去した後、cMEMを 50 μl/
well添加したものをマウス腹腔内マクロファージとして
実験に使用した。・LPS 刺激によるＴＮＦα産生誘導 LPS （E.coli o111 : B4 LPS、DIFCO 、lot 767-427 ）
を1mg/mlに cMEM で調製し、-20 ℃保存したものを cME
M で 20 μg/mlに希釈した後、上記マウス腹腔内マクロ
ファージに 100μl/wellで添加した。37℃、18時間培養
後、各ウェルより上清を 25 μl 回収し、上清中のＴＮ
Ｆα活性を測定した。被験化合物は、DMSOで 30mM の濃
度に溶解し 4℃にて保存していたものを 10 倍希釈系列
で使用し、LPS と同時に 50 μl/wellで細胞に添加し
た。・ＴＮＦα活性の測定（ELISA 法） 96-well plate に抗ＴＮＦ抗体（PharMingen社、lot 80
26-04 coating buffer^*で 2μg/mlに調製）を 50 μl/
wellとなるように添加し、4 ℃にて一夜静置した。wash
buffer （20×、200 μl/well）で２回洗浄した後、bl
ock buffer^**(200μl/well）を添加し、室温にて２時間
静置した。培養上清を plate中で４倍希釈（上清 25 μ
l を diluent buffer ^** 75 μl に添加）した。同時
に、検量線用にリコンビナントマウスＴＮＦα（Genzym
e 社）の希釈列も作成し、４℃にてovernight静置し
た。４回洗浄した後、ビオチン化抗ＴＮＦ抗体（PharMi
ngen社、lot 7098-04 、diluent bufferで 1μg/mlに調
製）を 100μl/wellとなるように添加し、室温にて 45
分間静置した。６回洗浄した後、peroxidase-strept-av
idin（KPL 、diluent bufferで 1 : 1000 に調製）を 1
00μl/wellとなるように添加し、室温にて 30 分間静置
した。８回洗浄した後、TMB microwell peroxidase sub
strate（KPL ）を 100μl/wellとなるように添加し、室
温にて 10 分間静置した。Stop solution ^***を 100μ
l/wellとなるように添加し、各ウェルの吸光度（A450n
m）をマイクロプレートリーダーで測定後、soft-maxを
用いてデータ処理を行った。ＴＮＦα活性は r-m- ＴＮ
Ｆαによる検量線により定量した。被験化合物のＴＮＦ
α産生阻害活性は次の式より求めた。

【００６３】ＴＮＦ産生もしくは分泌阻害活性（％）＝
（１−化合物添加群の培養上清中のＴＮＦ活性／化合物
非添加群の培養上清中のＴＮＦ活性）×１００^* coating buffer： 0.5 M bicarbonate buffer （pH
8.5）^** block/diluent buffer ： 10% FBS-PBS(-) （FBS
：GIBCO 、lot 32P3237 、PBS ：宝酒造株式会社）^*** stop solution ： 1 M phosphoric acid

【００６４】結果を表３に示す。

【表３】 ──────────────────────── 実施例阻害活性番号％ (30μM) IC₅₀(μM) ──────────────────────── 1 99 3 2 100 2 3 96 5 4 83 5 56 6 69 18 7 89 11 8 61 9 92 2 10 93 7 11 99 3 12 99 2 13 98 1 14 99 1 16 70 22 17 46 18 58 19 64 20 99 8 21 75 22 78 24 48 25 75 26 43 27 44 28 44 29 47 ────────────────────────

【００６５】製剤例１錠剤は例えば以下の方法により製造できる。

【表４】 ────────────────────────────────── 量（ｍｇ／錠） ────────────────────────────────── 成分１実施例１３の化合物の塩酸塩１０成分２乳糖７２．５成分３コーンスターチ３０成分４カルボキシメチルセルロースカルシウム５成分５ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）２成分６ステアリン酸マグネシウム０．５ ────────────────────────────────── 合計１２０ｍｇ／錠 ────────────────────────────────── 成分１〜４を混合し、成分５の水溶液を用いて造粒し、
成分６を加えて混合し、打錠して１錠あたり１２０ｍｇ
の錠剤に成形することができる。

【００６６】製剤例２注射剤は例えば次のようにして製造できる。

【表５】 ───────────────────────────── 実施例１３の化合物の塩酸塩１０ｍｇ／バイアル生理食塩液１０ｍｌ／バイアル ───────────────────────────── 上記成分の溶液を濾過滅菌し、洗浄、滅菌したバイアル
瓶に充填し、洗浄、滅菌したゴム栓で密封し、フリップ
オフキャップで巻締して注射剤を製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮＡＣＪＡＣＪＡＣＳＡＣＳＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＥＢＡＥＢＡＧＺＡＧＺＣ０７Ｄ 237/20 Ｃ０７Ｄ 237/20 237/22 237/22 237/24 237/24 237/30 237/30 405/12 ２３７ 405/12 ２３７ 409/12 ２３７ 409/12 ２３７ 471/04 １１９ 471/04 １１９ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 237:20 307:68） (Ｃ０７Ｄ 405/12 237:30 307:68） (Ｃ０７Ｄ 409/12 237:20 333:38） (Ｃ０７Ｄ 409/12 237:30 333:38）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ₁はハロゲン原子または基 -Ａ- Ｒ₁₀を表
す。Ａは単結合、酸素原子またはＮＨ基を表し、Ｒ₁₀は
水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル
基、置換アルケニル基、アシル基、置換アシル基、シク
ロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基または単環
の複素環基を表す。Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して、水
素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アル
キル基、アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、
アシル基、置換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、
アミノ基、置換アミノ基またはシアノ基を表すか、また
は、Ｒ₂とＲ₃は互いに結合して、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、環状構造を形成してもよい。Ｒ
₄はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換
アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、シクロア
ルキル基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、置換フェ
ニルオキシ基または複素環基を表す）で表されるピリダ
ジン誘導体またはその塩を含有する腫瘍壊死因子産生も
しくは分泌阻害剤。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ｒ₁はハロゲン原子または基 -Ａ- Ｒ₁₀を表
す。ＡおよびＲ₁₀は、Ａは単結合を表し、Ｒ₁₀は水素原
子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換
アルケニル基、アシル基、置換アシル基、シクロアルキ
ル基または単環の複素環基を表すか、Ａは酸素原子を表
し、Ｒ₁₀は水素原子、アルケニル基、置換アルケニル
基、アシル基、置換アシル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基または単環の複素環基を表す
か、または、ＡはＮＨ基を表し、Ｒ₁₀は水素原子、アル
キル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニ
ル基、アシル基、置換アシル基、シクロアルキル基、フ
ェニル基、置換フェニル基または単環の複素環基を表
す。Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して、水素原子、水酸
基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、アル
コキシ基、フェニル基、置換フェニル基、アシル基、置
換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、置
換アミノ基またはシアノ基を表すか、または、Ｒ₂とＲ
₃は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と一緒
になって、置換基を有していてもよい５〜７員の飽和も
しくは不飽和炭化水素環または含窒素複素環を形成す
る。Ｒ₄はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル
基、置換アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基、
シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニルオキシ基、
置換フェニルオキシ基または複素環基を表す）で表され
るピリダジン誘導体またはその塩。
【請求項３】Ｒ₂とＲ₃が互いに結合して、それらが
結合する炭素原子と一緒になって、基Ｒ₅を有するベン
ゼン環またはピリジン環を形成し、Ｒ₅が水素原子、水
酸基、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、ア
ルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、アシル基、
置換アシル基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、
置換アミノ基またはシアノ基であり、Ｒ₅は当該ベンゼ
ン環またはピリジン環の任意の位置に置換していてもよ
く、その置換数は１〜４である請求項２記載のピリダジ
ン誘導体またはその塩。
【請求項４】Ｒ₂とＲ₃が互いに結合して形成する環
が基Ｒ₅を有するベンゼン環であり、Ｒ₁が基 -Ａ- Ｒ
₁₀であり、Ａが単結合または酸素原子であり、Ｒ₁₀が水
素原子またはアルキル基である請求項３記載のピリダジ
ン誘導体またはその塩。
【請求項５】Ｒ₄がアルキル基、アルコキシ基、フェ
ニルオキシ基または複素環基である請求項３または４記
載のピリダジン誘導体またはその塩。