JPH1077226A - βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤 - Google Patents

βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤

Info

Publication number
JPH1077226A
JPH1077226A JP18425497A JP18425497A JPH1077226A JP H1077226 A JPH1077226 A JP H1077226A JP 18425497 A JP18425497 A JP 18425497A JP 18425497 A JP18425497 A JP 18425497A JP H1077226 A JPH1077226 A JP H1077226A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
hydroxyl
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP18425497A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaomi Miyamoto
政臣 宮本
Keisuke Hirai
圭介 平井
Giichi Goto
義一 後藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP18425497A priority Critical patent/JPH1077226A/ja
Publication of JPH1077226A publication Critical patent/JPH1077226A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたβアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用
剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 または 【化２】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2はＨ、置換されてい
てもよいアルキル基または置換されていてもよいアルケ
ニル基、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ置換されていてもよい
低級アルキル基または低級アルコキシ基、あるいはＲ3
とＲ4とで一個のブタジエニレン基を形成してもよく、
Ｘ1およびＸ2はそれぞれエステル化またはエーテル化さ
れていてもよい水酸基を示す〕で表される化合物または
その塩を含有してなるβアミロイド蛋白誘発細胞毒性保
護作用剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、細胞保護作用剤、
特にβアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】生命体を構成する細胞は、種々の好まし
くない内因性因子あるいは外因性因子の作用にさらさ
れ、その機能を阻害されたり、あるいは細胞損傷ひいて
は細胞変性や細胞死を誘発することが知られている。ま
た、これらが原因となる各種の疾患が大きな社会問題と
なっている。その様な疾患の１つであるアルツハイマー
病の患者の脳内における最も重要な神経病理学的特徴は
老人斑である。老人斑には種々の物質が含まれるが、そ
の主成分は、40から43個のアミノ酸からなるβアミロイ
ド蛋白である［セル（Cell)、52巻、307〜308頁、1988
年およびニューロン（Neuron）、6巻、487〜498頁、199
1年］。βアミロイドは、培養神経細胞を用いた研究に
より、直接神経細胞毒性を示すことが明らかにされてお
り［ブレインリサーチ（Brain Research)、533巻、315
〜320頁、1990年およびサイエンス（Science)、25巻、2
79〜282頁、1990年］、アルツハイマー病の病因の１つ
と考えられている。さらに、最近の研究では、βアミロ
イド蛋白の凝集が、その毒性の発現には必須であること
が示されている［ニューロバイオロジー オブ エイジン
グ（Neurobiology of Aging)、13巻、587〜590頁、1992
年およびジャーナル オブ モレキュラー バイオロジー
（Journalof Molecular Biology)、218巻、149〜163
頁、1991年]。
【０００３】一方、 特開平３−８１２１８号公報および
ＵＳＰ ５,０５９,６２７には、置換１,４−ベンゾキノ
ン誘導体と対応する置換１,４−ヒドロキノン誘導体
が、優れた神経成長因子（nerve growth factor）の分
泌誘導作用を有し、従ってアルツハイマー病の治療に有
効であることが記載されている。特開平７−６１９２３
号公報およびＥＰ−Ａ−６２９４００には、アルツハイ
マー型老年期痴呆症の治療剤として、イデベノンを高用
量（成人１人当たり１日につき270mgないし360mg）投与
すると臨床的に有効であることが記載されている。ま
た、Arch. Gerontol．Geriatr.，15巻，1992年，第249
−260頁には、アルツハイマー型老年期痴呆患者にイデ
ベノンを成人１人当たり１日につき90mg投与することに
より、その有効性が確認されたことが記載されている。 ザ ジャーナル オブ ファルマコロジー アンド エクス
ペリメンタル セラピューティクス（The Journal of Ph
armacology and Experimental Therapeutics）、250巻、
1132〜1140頁、1989年には、ラットの網膜神経細胞とニ
ューロブラストーマ（neuroblastoma）とのハイブリド
（hybrid）であるＮ１８−ＲＥ−１０５細胞において、
イデベノンがグルタミン酸誘発神経細胞死を抑制するこ
と、該作用が活性酸素種（reactive oxygen species）
の消去作用に基づく神経細胞保護作用であることが報告
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】脳神経細胞の機能障害
や損傷あるいはその細胞死の内因性因子であるβアミロ
イド蛋白の細胞毒性から神経細胞を保護し、脳神経系疾
患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病などの
神経変性疾患を予防・治療することは急務の課題であ
る。しかしながら、これらの疾患の治療・予防方法に関
し、これまで有効な手段は見いだされていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、βアミロ
イド蛋白の細胞毒から細胞（特に神経細胞）を保護する
作用（βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用）を有す
る化合物を見出すべく鋭意探索し、特定の化学構造を有
する置換１，４−ベンゾキノン誘導体およびその対応す
る置換１,４−ヒドロキノン誘導体に優れた該保護作用
が有ること、さらに毒性が極めて低く、安全な医薬とし
ての優れた性質が有ることを初めて見いだし、これに基
づいて本発明を完成した。 すなわち、本発明は、 （１）式
【化４】 または
【化５】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は水素、置換されて
いてもよいアルキル基または置換されていてもよいアル
ケニル基、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ置換されていてもよ
い低級アルキル基または低級アルコキシ基、あるいはＲ
3とＲ4とで一個のブタジエニレン基を形成してもよく、
Ｘ1およびＸ2はそれぞれエステル化またはエーテル化さ
れていてもよい水酸基を示す〕で表される化合物（以
下、それぞれ化合物（Ｉ）および化合物（II）と略記）
またはその塩を含有してなるβアミロイド蛋白誘発細胞
毒性保護作用剤、 （２）パーキンソン病、ハンチントン舞踏病またはクロ
イツフェルド・ヤコブ病の予防・治療剤である前記
（１）記載の剤、 （３）Ｒ1がＣ1-4アルキル基；Ｒ2が（a）水素、 （b）（i）Ｃ1-4アルキル、（ii）水酸基、（iii）オキ
ソ、（iv）アミノ、（v）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（vi）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、（vii）カルボキシ、
（viii）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、（ix）Ｃ1-4ア
ルキル、水酸基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−
カルボニルから選ばれる置換基１または２個を有してい
てもよいＣ6-14アリール、（x）Ｃ1-4アルキル、水酸
基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルか
ら選ばれる置換基１または２個を有していてもよい５な
いし６員複素環基および（xi）ハロゲンから選ばれる置
換基１ないし１０個を有していてもよいＣ1-22アルキル
基、または （c）（i）Ｃ1-4アルキル、（ii）水酸基、（iii）オキ
ソ、（iv）アミノ、（v）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
（vi）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、（vii）カルボキシ、
（viii）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、（ix）Ｃ1-4ア
ルキル、水酸基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−
カルボニルから選ばれる置換基１または２個を有してい
てもよいＣ6-14アリール、（x）Ｃ1-4アルキル、水酸
基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルか
ら選ばれる置換基１または２個を有していてもよい５な
いし６員複素環基および（xi）ハロゲンから選ばれる置
換基１ないし１０個を有していてもよいＣ2-15アルケニ
ル基；Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（a）水酸基、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキ
ル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、３−
ピリジル、１−イミダゾリルおよび５−チアゾリルから
選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ1-6
アルキル基または（b）Ｃ1-3アルコキシ基；あるいはＲ
3とＲ4とで、それぞれ結合する炭素原子とともにＣ1-3
アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、水酸基、ニトロおよびハ
ロゲンから選ばれる置換基１ないし３個を有していても
よいベンゼン環を形成；Ｘ1およびＸ2がそれぞれ水酸
基、Ｃ2-10アルカノイル、ベンゾイル、４級化されてい
てもよいニコチノイル、コハク酸半アシル、Ｃ1-8アル
コキシ、Ｃ7-13アラルキルオキシ、テトラヒドロピラニ
ルオキシまたはテトラヒドロフリルオキシである前記
（１）記載の剤、 （４）Ｒ1がＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水酸基で置換され
たＣ6-14アルキル基、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＣ1-3ア
ルコキシ基、Ｘ1およびＸ2がそれぞれ水酸基である前記
（１）記載の剤、 （５）式
【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩を含有してなる前記（１）記載の剤、お
よび （６）イデベノンを含有してなる前記（１）記載の剤等
に関する。
【０００６】前記式（Ｉ）および（II）中、Ｒ1で示さ
れる「低級アルキル基」としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル基など炭素数１〜４のものがあ
げられる。Ｒ2で示される「置換されていてもよいアル
キル基」の「アルキル基」としては、たとえばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシル、エイコ
シル、ドコシルなどのＣ1-22アルキル基があげられる。
好ましくは直鎖状のＣ6-14アルキル基である。Ｒ2で示
される「置換されていてもよいアルケニル基」の「アル
ケニル基」としては、たとえばエテニル、１−プロペニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、２，６−ジメチル−
２，６−オクタジエニルなどの直鎖または分枝状の炭素
数２〜１５のアルケニル基が挙げられ、その二重結合は
通常１〜３個でこれらの二重結合は共役していてもよ
い。前記「置換されていてもよいアルキル基」および
「置換されていてもよいアルケニル基」の置換基として
は、たとえばＣ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ブチル）、水酸基、オキソ基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ）、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロピオニルオキシカルボニル、ブトキシ
カルボニルなどのＣ1-4アルコキシ−カルボニル）、ア
リール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、インダニルなどのＣ6-14アリール基）、複素環基
（例、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニル、３
−チエニルなどの５〜６員複素環基）、ハロゲン（フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）などがあげられる。このうち
好ましくは、水酸基である。該置換基が、アリールまた
は複素環基である場合、これらはさらに環上の任意の位
置に１または２以上の置換基を有していてもよく、該置
換基としては、たとえばＣ1-4アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、ブチル）、水酸基、カルボキシル、
Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル）などがあげられる。前記「アルキル
基」または「アルケニル基」が有していてもよい置換基
の数は目的が達成される限り特に制限されないが、１〜
１０個、好ましくは１〜６個である。また、同一の炭素
原子が、同一または異なった置換基で置換されていても
よい。たとえば２個のメチル基および１個の水酸基など
が挙げられる。前記置換基の置換位置は、置換可能な位
置であればいずれでもよく、例えば１位またはω位が好
ましい。
【０００７】Ｒ3またはＲ4で示される「置換されていて
もよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、
アミル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキルがあげられる。
とりわけＣ1-3アルキルが好ましい。該「置換されてい
てもよい低級アルキル基」の置換基としては、たとえば
水酸基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アル
キル（例、トリフルオロメチル）、カルボキシル、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど）、３−ピリジル、１−イ
ミダゾリル、５−チアゾリルなどがあげられる。Ｒ3ま
たはＲ4で示される「低級アルコキシ」としては、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ
などのＣ1-3アルコキシがあげられる。Ｒ3とＲ4でブタ
ジエニレン基を示す場合、Ｒ3とＲ4のそれぞれが結合す
る炭素とともにベンゼン環を形成し、形成されたベンゼ
ン環はその環上の任意の位置に１〜３個の置換基を有し
ていてもよく、該置換基としては、たとえば低級（Ｃ
1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）、低級（Ｃ1-3）アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなど）、水酸基、ニトロ、ハロゲンな
どがあげられる。
【０００８】前記式（II）中、Ｘ1またはＸ2で示される
「エステル化されたヒドロキシル基」としては、たとえ
ばカルボン酸アシルオキシ、リン酸アシルオキシなどが
あげられる。該カルボン酸アシルオキシのカルボン酸ア
シルとしては、たとえばホルミルまたはアセチル、プロ
ピオニル、イソブチリル、デカノイル、シクロペンチル
もしくはシクロヘキシルカボニルなどの鎖状もしくは環
状の炭素数２〜１０のアルカノイル、たとえばベンゾイ
ルなどのアリールカルボニル、４級化されていてもよい
ニコチノイル、コハク酸半アシルなどがあげられる。Ｘ
1またはＸ2で示される「エーテル化されたヒドロキシル
基」としては、たとえばアルコキシ、アラルキルオキシ
などがあげられる。該アルコキシとしては、たとえばメ
トキシメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、sec−ブ
トキシ、アミルオキシ（ペンチルオキシ）、ヘキシルオ
キシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフリ
ルオキシなどのＣ1-8アルコキシがあげられる。とりわ
け、Ｃ1-3アルコキシが好ましい。該アラルキルオキシ
としては、たとえばベンジルオキシなどのＣ7-13アラル
キルオキシがあげられる。
【０００９】前記化合物（Ｉ）中、Ｒ1がＣ1-3アルキ
ル、Ｒ2が水酸基で置換されたＣ6-14アルキル、Ｒ3がＣ
1-3アルコキシ、およびＲ4がＣ1-3アルコキシである化
合物が好ましい。前記化合物（II）中、Ｒ1がＣ1-3アル
キル、Ｒ2が水酸基で置換されたＣ6-14アルキル、Ｒ3が
Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4がＣ1-3アルコキシ、Ｘ1が
水酸基、およびＸ2が水酸基である化合物が好ましい。
前記化合物（Ｉ）および（II）中、中枢移行性の優れた
化合物が好ましい。具体例としては、たとえばイデベノ
ンなどが挙げられる。イデベノンは、特公昭６２−３１
３４号公報に記載された化合物であり、その化学名は６
−（１０−ヒドロキシデシル）−２,３−ジメトキシ−
５−メチル−１,４−ベンゾキノンである。化合物（Ｉ）
および（II）は、その有する置換基の種類により、塩を
形成していてもよく、たとえば無機塩基との塩、有機塩
基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または
酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩
の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩
などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウ
ム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との
塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【００１０】化合物（Ｉ）および（II）またはそれらの
塩は、自体公知の方法、たとえばケミカル・アンド・フ
ァルマシューティカル・ブルチン（Ｃhemical and Ｐha
rmaceutical Ｂulletin）、３０巻、２７９７頁、１９
８２年、同３３頁、４４２２頁、１９８５年、特開昭５
１−１２８９３２、特開昭６３−４５２５７、特開昭５
７−１０９７３９、特開昭６１−０４４８４０号公報に
記載の方法またはこれらに準じた方法により製造するこ
とができる。
【００１１】前記化合物（Ｉ）、（II）またはその塩
を、本発明のβアミロイド蛋白誘発神経細胞毒性保護作
用剤として用いるにあたっては、自体公知の方法、たと
えば特公平１−１２７２７号公報、特公昭６３−５１１
２３号公報、特公平１−３９４０５号公報、特開平３−
８１２１２号公報などに記載された方法またはこれらに
準じた方法に従って医薬組成物として、種々の剤形
（例、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤など）
で、ヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与
しうる。本発明の製剤に使用されるものは、一般的に製
剤に使用されている薬理学的に許容される担体が挙げら
れ、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられる。例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤から適宜、適量選択すればよい。賦形剤としては、例
えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーン
スターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ブドウ
糖、ソルビット、タルク、シクロデキストリンなどが挙
げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白
糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、な
どが挙げられる。崩壊剤としてはでん粉、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシ
ウム塩などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、コロイドシリカなどが挙げられる。また、本発明の
製剤は、公知の手段を用いて製造することができる徐放
性製剤であっても良い。かかる徐放性製剤は、自体公知
の方法、たとえば、油脂類（例、トリグリセライド）、
ポリグリセリンの脂肪酸エステル類、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどを適宜、適量用いて錠剤、顆粒剤、細
粒剤、カプセル剤をコーティングすることにより得られ
る。
【００１２】投与量は対象疾患の種類、症状などにより
異なるが、たとえば神経細胞をβアミロイド蛋白の細胞
毒から保護するために経口投与する場合、例えば、成人
（60Kg）１人当たり、一日につき、化合物（Ｉ）、（I
I）またはその塩として１０mg〜５０００mg、好ましく
は１８０mg〜１５００mg、さらに好ましくは２７０mg〜
１４４０mgであるが、疾患の種類および症状により必要
に応じて適宜減じても良い。 本発明のβアミロイド蛋白誘発神経細胞毒性保護作用剤
は、ヒトを含む哺乳動物の脳機能障害の治療および予防
に有用であり、対象疾患としては、たとえば家族性自律
神経障害、神経繊維腫瘍、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、
各種痴呆症（例、老人性痴呆症、アルツハイマー病な
ど）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、クロイツ
フェルド・ヤコブ病、狂牛病、スクレーピーなどが挙げ
られる。とりわけ、本発明の作用剤は、ヒトのアルツハ
イマー病、クロイツフェルド・ヤコブ病およびパーキン
ソン病などに有効であり、動物においては、狂牛病およ
び羊のスクレーピーなどに有効である。さらに本発明の
作用剤は、アミロイド神経障害、アミロイド性糖尿病
（ランゲルハンス細胞保護）、膵細胞保護などにも有効
である。
【００１３】本発明製剤の投与剤形は、前記疾患に経口
的に投与しうる剤形であればいずれでも良い。このうち
錠剤、細粒剤、カプセル剤などが好ましい。化合物
（Ｉ）または（II）あるいはその塩の使用量は、例えば
錠剤１錠当たりまたはカプセル剤１カプセル当たり、約
３０mg以上、好ましくは約３０mg〜１００mg、また、顆
粒剤または細粒剤１服当たり約３０mg以上、好ましくは
約３０mg〜１００mgである。動物、特に牛および羊など
の家畜の前記疾患の治療のためには、前記の投与剤形に
加えて、本発明の作用剤を家畜飼料に配合して投与して
も良い。本発明の作用剤は、化合物（Ｉ）または（II）
あるいはその塩に加え、他の薬剤、たとえば中枢性薬剤
（例 抗不安薬、睡眠導入剤、精神分裂病治療剤、パー
キンソン治療剤など）、降圧剤、抗糖尿病治療剤、抗脂
血剤などの成人病治療剤と併用されても良い。また、種
々の脳機能改善剤（脳循環改善剤や脳代謝賦活剤）、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤などと併用しても良
い。また、ビタミン剤などの栄養剤、消化吸収促進剤、
胃腸薬などと併用しても良い。
【００１４】化合物（Ｉ）および（II）またはそれらの
塩は極めて毒性が低く、長期投与においても副作用ある
いは毒性はほとんどみられない。たとえば、イデベノン
の急性毒性ＬＤ50値はマウスの場合、雄、雌とも１０,
０００ｍｇ／ｋｇ以上、ラットの場合、雄でＬＤ50値が
１０,０００ｍｇ／ｋｇ以上、雌で約１０,０００ｍｇ／
ｋｇである。また、ヒューマン サイコファルマコロジ
ー（Human Psychopharmacology)、11巻、53〜65頁、199
6年には、イデベノンをアルツハイマー病患者に６ケ月
間、１回当たり９０mgを１日３回（１日当たり２７０m
g）または１回当たり１２０mgを１日３回（１日当たり
３６０mg）投与した場合の肝臓の臨床検査値ＧＰＴおよ
びＧＯＴ値を検討した結果、その変動は少なく、対照群
（プラセボ群）と殆ど変動が見られずその毒性は極めて
小さいことが記載されている。本発明の作用剤が徐放性
製剤の場合、１日当たりの化合物（Ｉ）、（II）または
その塩の放出量が９０mg以上、好ましくは１５０mg以上
になるように投与されるのが好ましい。また、化合物
（Ｉ）、（II）またはその塩の生物学的有用率（バイオ
アベイラビリティー）が改善された場合は前記放出量は
適宜減らしても良い。本発明の製剤中の化合物（Ｉ）ま
たは（II）あるいはその塩は、その治療方法における１
日の投与量は必要に応じて１日に複数回に分けて投与し
ても良く、かかる場合は１日に２ないし６回に分けて投
与される。好ましくは１日に３回に分けて投与する。１
回当たりの投与量は１日当たりの投与量を投与回数で割
った量である。投与時期は特に限定されないが、毎食後
投与が好ましい。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、実験例および実施例を挙げ
て、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
実験例１ βアミロイド蛋白１−４０（以下、Ａβ１−４０と略
記）によるラット海馬神経細胞における神経細胞毒性に
対するイデベノンの保護作用を調べた。 （実験方法）ラット胎児の脳より海馬を取りだし、６日
間培養した後、Ａβ１−４０を加えて誘発された神経細
胞死に対するイデベノンの作用について調べた。実験に
用いた培養ラット海馬神経細胞は以下の方法で調製し
た。胎生１８日のＳＤラット脳より氷冷下に海馬を取り
出し、Ｈank's 液中で０.２５％トリプシンおよび０.１
mg／mlのデオキシリボヌクレアーゼＩを用いて３７℃で
１０分間処理した。酵素処理された細胞をフィルターで
濾過した後、５０unit／ml ペニシリン、５０μg／mlス
トレプトマイシン、１０％牛胎児血清および１％ Ｂ２
７ supplement（ＧＩＢＣＯ）を含む Eagle−ＭＥＭ培
地で懸濁し、ポリ−Ｌ−リジンでコートした４８穴プレ
ート（COSTAR）に１００,０００ cells／３００μl／we
llとなるように培地で希釈して蒔いた。培養は５％の炭
酸ガス存在下で３７℃で行った。培養４日目に５０ uni
t／ml ペニシリン、５０μg／ml ストレプトマイシン、
１０mＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎa（pＨ ７.３）およびＮ２supp
lement を含む Eagle−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ−Ｎ２）に
培地を交換した。さらに、培養７日目にＡβ１−４０
（Ｂachem）および薬物を含むＭＥＭ−Ｎ２に培地を交
換し、Ａβ１−４０の毒性に対する薬物の作用を調べ
た。毒性は傷害を受けた細胞から培地中に放出された乳
酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を、処置後３−５日間に
わたって測定し、それを指標として検討するとともに、
添加４日後に細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定
し、抗ＭＡＰ２抗体（Ａmersham）で染色し、顕微鏡下
にランダムに写真を撮り、視野に含まれる神経細胞数を
測定した。 （実験結果）薬物添加後３−５日間での培地中へのＬＤ
Ｈ活性の漏出を指標に検討した結果、Ａβ１−４０は用
量依存的に毒性を示した〔図１〕。これに対し、イデベ
ノン１００nＭは添加３−５日後にわたるＬＤＨの漏出
を抑制した〔図２〕。これは、イデベノンが、Ａβ１−
４０の海馬神経細胞に対する毒性を抑制したためと考え
られる。さらに、神経細胞を抗ＭＡＰ２抗体で染色した
ところ、イデベノン１００nＭでは、神経細胞の生存数
はコントロールとほぼ同数であり、１０μＭのＡβ１−
４０による神経細胞数の減少を抑制し、有意に神経細胞
死を抑制（保護作用）した〔図３〕。これら結果より、
イデベノンはβアミロイドの海馬神経細胞毒性に対する
保護作用を有していることがわかる。
【００１６】実施例１ イデベノン ９０mg錠剤の製造 イデベノン 90.0g 乳糖（EP） 233.2g アルファー化デンプン 11.2g カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩（ECG 505） 67.3g ステアリン酸マグネシウム（EP） 1.1g ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP（Pharmacoat 606) 5.6g ポリエチレングリコール（NF 6000） 1.4g プロピレングリコール（EP） 0.5g タルク（EP） 1.8g 酸化チタン（EP E171） 2.7g 赤色色素30（E172） 0.2g 全 量 415.0g 上記の製剤用賦形剤に、イデベノンと水を加え練合した
後、乾燥した。得られた乾燥練合物に、上記の崩壊剤お
よび滑沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮し、
錠剤１錠あたりイデベノン ９０mgを含有する直径１１m
、厚さ４.３mm、重量４１５mgの錠剤１,０００個を製
造した。
【００１７】実施例２ イデベノン １２０mg錠剤の製造 イデベノン 120.0g 乳糖(EP) 203.2g アルファー化デンプン 11.2g カルボキシメチルセルロースのカルシュウム塩（ECG 505） 67.3g ステアリン酸マグネシウム（EP） 1.1g ヒドロキシプロピルメチルセルロースUSP（Pharmacoat 606） 5.6g ポリエチレングリコール（NF 6000） 1.4g プロピレングリコール（EP） 0.5g タルク（EP） 1.8g 酸化チタン（EP E171） 2.7g 赤色色素30（E172） 0.2g 全 量 415.0g 上記の製剤用賦形剤に、イデベノンおよび水を加え練合
し、得られた練合物を乾燥した。これに上記の崩壊剤お
よび滑沢剤を加え均一化した後、圧縮錠剤機で圧縮し、
錠剤１錠あたりイデベノン １２０mgを含有する直径１
１mm、厚さ４.３mm、重量４１５mgの錠剤１,０００個を
製造した。
【００１８】
【発明の効果】本発明のβアミロイド蛋白誘発細胞毒性
保護作用剤は、毒性が低く、安全である。有用な対象疾
患としては、例えば家族性自律神経障害、神経繊維腫
瘍、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、各種痴呆症、パーキン
ソン病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルド・ヤコ
ブ病、狂牛病、スクレーピーなどが挙げられる。とりわ
け、ヒトのアルツハイマー病、クロイツフェルド・ヤコ
ブ病およびパーキンソン病などに有効であり、動物にお
いては、狂牛病および羊のスクレーピーなどに有効であ
る。さらに本発明の作用剤は、アミロイド神経障害、ア
ミロイド性糖尿病（ランゲルハンス細胞保護）、膵細胞
保護などにも有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラット海馬神経細胞に対するＡβ１−４０の量
と細胞毒性との相関を示すグラフ。
【図２】ラット海馬神経細胞へ及ぼすＡβ１−４０（１
０μＭ）の細胞毒性に対するイデベノンの保護作用の結
果を示すグラフ。図中、白丸はコントロール、黒丸はイ
デベノン（０.０１μＭ）添加、白三角はイデベノン
（０.１μＭ）添加、黒三角はＡβ１−４０（１０μ
Ｍ）添加、白四角はＡβ１−４０（１０μＭ）およびイ
デベノン（０.０１μＭ）添加、黒四角はＡβ１−４０
（１０μＭ）およびイデベノン（０.１μＭ）添加を示
す。
【図３】Ａβ１−４０が及ぼすラット海馬神経細胞死に
対するイデベノンの保護作用（生存細胞数で表した）の
結果を示すグラフ。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 または 【化２】 〔式中、Ｒ1は低級アルキル基、Ｒ2は水素、置換されて
    いてもよいアルキル基または置換されていてもよいアル
    ケニル基、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ置換されていてもよ
    い低級アルキル基または低級アルコキシ基、あるいはＲ
    3とＲ4とで一個のブタジエニレン基を形成してもよく、
    Ｘ1およびＸ2はそれぞれエステル化またはエーテル化さ
    れていてもよい水酸基を示す〕で表される化合物または
    その塩を含有してなるβアミロイド蛋白誘発細胞毒性保
    護作用剤。
  2. 【請求項２】パーキンソン病、ハンチントン舞踏病また
    はクロイツフェルド・ヤコブ病の予防・治療剤である請
    求項１記載の剤。
  3. 【請求項３】Ｒ1がＣ1-4アルキル基；Ｒ2が（a）水素、 （b）（i）Ｃ1-4アルキル、（ii）水酸基、（iii）オキ
    ソ、（iv）アミノ、（v）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
    （vi）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、（vii）カルボキシ、
    （viii）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、（ix）Ｃ1-4ア
    ルキル、水酸基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−
    カルボニルから選ばれる置換基１または２個を有してい
    てもよいＣ6-14アリール、（x）Ｃ1-4アルキル、水酸
    基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルか
    ら選ばれる置換基１または２個を有していてもよい５な
    いし６員複素環基および（xi）ハロゲンから選ばれる置
    換基１ないし１０個を有していてもよいＣ1-22アルキル
    基、または （c）（i）Ｃ1-4アルキル、（ii）水酸基、（iii）オキ
    ソ、（iv）アミノ、（v）モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、
    （vi）ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、（vii）カルボキシ、
    （viii）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル、（ix）Ｃ1-4ア
    ルキル、水酸基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−
    カルボニルから選ばれる置換基１または２個を有してい
    てもよいＣ6-14アリール、（x）Ｃ1-4アルキル、水酸
    基、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシ−カルボニルか
    ら選ばれる置換基１または２個を有していてもよい５な
    いし６員複素環基および（xi）ハロゲンから選ばれる置
    換基１ないし１０個を有していてもよいＣ2-15アルケニ
    ル基；Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（a）水酸基、ハロゲ
    ン、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキ
    ル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル、３−
    ピリジル、１−イミダゾリルおよび５−チアゾリルから
    選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ1-6
    アルキル基または（b）Ｃ1-3アルコキシ基；あるいはＲ
    3とＲ4とで、それぞれ結合する炭素原子とともにＣ1-3
    アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、水酸基、ニトロおよびハ
    ロゲンから選ばれる置換基１ないし３個を有していても
    よいベンゼン環を形成；Ｘ1およびＸ2がそれぞれ水酸
    基、Ｃ2-10アルカノイル、ベンゾイル、４級化されてい
    てもよいニコチノイル、コハク酸半アシル、Ｃ1-8アル
    コキシ、Ｃ7-13アラルキルオキシ、テトラヒドロピラニ
    ルオキシまたはテトラヒドロフリルオキシである請求項
    １記載の剤。
  4. 【請求項４】Ｒ1がＣ1-3アルキル基、Ｒ2が水酸基で置
    換されたＣ6-14アルキル基、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＣ
    1-3アルコキシ基、Ｘ1およびＸ2がそれぞれ水酸基であ
    る請求項１記載の剤。
  5. 【請求項５】式 【化３】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
    れる化合物またはその塩を含有してなる請求項１記載の
    剤。
  6. 【請求項６】イデベノンを含有してなる請求項１記載の
    剤。
JP18425497A 1996-07-11 1997-07-10 βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤 Withdrawn JPH1077226A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18425497A JPH1077226A (ja) 1996-07-11 1997-07-10 βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8-182095 1996-07-11
JP18209596 1996-07-11
JP18425497A JPH1077226A (ja) 1996-07-11 1997-07-10 βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1077226A true JPH1077226A (ja) 1998-03-24

Family

ID=26501023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP18425497A Withdrawn JPH1077226A (ja) 1996-07-11 1997-07-10 βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH1077226A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119792259A (zh) * 2024-10-14 2025-04-11 中国农业大学 艾地苯醌在制备朊病毒病药物中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119792259A (zh) * 2024-10-14 2025-04-11 中国农业大学 艾地苯醌在制备朊病毒病药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12544358B2 (en) Enhancing autophagy or increasing longevity by administration of urolithins
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
EP0915696B1 (en) ANTI-beta-AMYLOID PROTEIN-INDUCED CYTOTOXICITY COMPOSITION
RU2668135C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения и предотвращения дегенеративных неврологических нарушений, которая содержит, в качестве активного ингредиента, смешанный экстракт коры корня пиона полукустарникового, корня дудника даурского и корня володушки или его фракцию
WO2021164210A1 (zh) 没食子酸衍生物防治动脉粥样硬化疾病的应用
WO2000035867A1 (en) Novel ligands of nuclear receptor
US20070027218A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
AU2009260485B2 (en) Compositions and methods for treatment of inflammation and hyperkeratotic lesions
WO2017127272A1 (en) Beneficial effect of bidens pilosa on fat decrease and muscle increase
CN107213160B (zh) Nadph在拮抗药物致线粒体毒性中的应用
RU2566065C2 (ru) Комплекс гарцинола и циклодекстрина и способ его применения
JPH1077226A (ja) βアミロイド蛋白誘発細胞毒性保護作用剤
JP2000510114A (ja) 抗酸化剤化合物
CN118203650A (zh) 一种用于治疗色素沉着的药物
CN118252915A (zh) 一种用于治疗色素沉着的药物
CN114984128A (zh) 薯蓣总皂苷及其衍生物在制备铁死亡抑制剂药物中的应用
KR20150002685A (ko) 동맥경화성 혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
KR20210004133A (ko) 장수풍뎅이 유충 추출물 또는 분말의 유효성분을 포함하는 지방간 예방 및 치료용 조성물
KR100817932B1 (ko) 베르바민을 유효성분으로 포함하는 혈관 재협착 예방제
WO2020021544A1 (en) Cannabidiol and methylthio-butyl-isothiocyanate for treating inflammatory diseases
US20070027195A1 (en) Novel compositions comprising higher primary alcohols and nicottinic acid and process of preparation thereof
EP2955191B1 (en) Compound, composition and method for treating and/or ameoliorating kidney disease
WO2017113775A1 (zh) 甘油三酯类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用
US9512168B2 (en) Compound, composition and method for treating and/or ameoliorating kidney disease
KR20240012958A (ko) Hdac 억제제를 포함하는 항비만용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Withdrawal of application because of no request for examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20041005