JPH1081676A - 光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法 - Google Patents

光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法

Info

Publication number
JPH1081676A
JPH1081676A JP9133296A JP13329697A JPH1081676A JP H1081676 A JPH1081676 A JP H1081676A JP 9133296 A JP9133296 A JP 9133296A JP 13329697 A JP13329697 A JP 13329697A JP H1081676 A JPH1081676 A JP H1081676A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
atom
lower alkyl
substituent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9133296A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Kuroda
徹 黒田
Takeshi Yamanaka
武志 山中
Masabumi Yamagishi
正文 山岸
Yasuhiko Ozaki
泰彦 尾崎
Ritsuo Imashiro
律雄 今城
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP9133296A priority Critical patent/JPH1081676A/ja
Publication of JPH1081676A publication Critical patent/JPH1081676A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩酸ジルチアゼム等医薬品の合成中間体とし
て有用な光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピ
オン酸エステル化合物[ＩＩＩ]の工業的に有利な新規製
法を提供するものである。 【解決手段】 アルデヒド化合物[Ｉ]とシリルケテンア
セタール化合物[ＩＩ]とをキラルなルイス酸の存在下に
反応させて化合物[ＩＩＩ]を製造する方法。 【化１】 (式中、Ｒはアリール基、シクロアルキル基等、Ｘ1およ
びＸ2は一方が水素で他方が塩素原子または臭素原子、
或は両方が塩素原子または臭素原子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は同一または異って低級アルキル基またはアリール
基、Ｒ4は低級アルキル基またはアリール基、＊は不斉
炭素原子を表す)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬化合物の合成
中間体として有用な光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシプロピオン酸エステル化合物の新規製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
プロピオン酸エステル化合物は、各種医薬品、例えばカ
ルシウムチャンネル遮断薬として有用な塩酸ジルチアゼ
ム[化学名：(２Ｓ,３Ｓ)−３−アセトキシ−５−[２−
(ジメチルアミノ)エチル]−２,３−ジヒドロ−２−(４
−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４
(５Ｈ)−オン塩酸塩]の合成中間体として重要な化合物
である。
【０００３】従来、光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシプロピオン酸エステル化合物の製法としては、次の
方法が開示されている。 (１)ハロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒド化合物と
をキラルなリチウムアミド化合物およびアルキルリチウ
ムの存在下に反応させる方法(特開平１−２２６８８１
号)。 (２)２−ハロゲノ−３−オキソプロピオン酸エステル化
合物をキラルなアミノ酸誘導体および低級脂肪族アルコ
ールの存在下、水素化ホウ素アルカリ金属または水素化
アルミニウムアルカリ金属で不斉還元する方法(特開平
３−１９０８６５号)。 (３)２−ハロゲノ−３−オキソプロピオン酸エステル化
合物をカルボニル基を不斉還元する能力を有する微生物
で不斉還元する方法(特開平３−２７２６９１号)。 (４)ハロゲノ酢酸t−ブチルエステルとベンズアルデヒ
ド化合物とをキラルなホウ素化合物の存在下に反応させ
る方法[テトラヘドロンレターズ(TetrahedronLetters)
第３２巻、第２８５７〜２８６０頁(１９９１年)]。 しかし上記(１)〜(４)記載の方法はいずれも高価な試薬
を用いたり、工程数が多い等の問題点があり、工業的に
有利な新規製法が望まれている。
【０００４】近年、酢酸エステル化合物から誘導される
シリルケテンアセタール化合物とアルデヒド化合物とを
キラルなルイス酸の存在下に反応させて高光学純度の３
−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物を得る方法が
報告されている。例えば、キラルなルイス酸としてキラ
ルなチタン化合物を用いる方法[カレイラ等(E .M. Carr
eira et al), J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 8837；
およびケック等(G. E.Keck et al), J. Am. Chem. So
c., 1995, 117, 2363]、キラルなホウ素化合物を用いる
方法[キヨオカ等(S. Kiyooka et al), J. Org. Chem.,
1991, 56, 2276；マサムネ等(S. Masamune et al), J.
Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9365；ヤマモト等(H. Yam
amoto et al), Synlett, 1991, 439；およびリーツ(M.
T. Reetz), Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4721]、キ
ラルな銅化合物を用いる方法[エバンス(D. A. Evans),
J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5814]、キラルなアル
ミニウム化合物を用いる方法[リーツ(M. T. Reetz), Ch
em. Ind. 824, 1986]、およびキラルなスズ化合物を用
いる方法[ムカイヤマ(T. Mukaiyama), J. Am. Chem.So
c., 1991 113, 4247]などが知られている。しかしなが
ら、クロロ酢酸エステルまたはジクロロ酢酸エステル等
のハロゲノ酢酸エステルから誘導されるシリルケテンア
セタール化合物とアルデヒド化合物とを用いて上記キラ
ルなルイス酸の存在下に反応させた場合には、該シリル
ケテンアセタール化合物が、電気陰性度が高く立体的に
嵩高いハロゲン原子を分子内に有するため、高光学純度
の２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル
化合物を高収率で得られるかどうかは予想できない。
【０００５】また、クロロ酢酸エステルまたはジクロロ
酢酸エステルのシリルケテンアセタールへの変換につい
てもいくつかの報告がある[例えば、ナカイ等(T. Nakai
etal), Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2, 993；シム
チェン(G. Simchen), Liebigs Ann. Chem., 1983, 81
6；ウイルコックス等(C. S. Wilcox et al), Tetrahedr
on Lett., 1984, 25, 699；ライオン等(C. Lion et a
l), Bull. Chim. Belg., 1988, 97, 227；およびシエピ
ン等(V. V. Schepin et al), Zh. Obshch. Khim.,1990,
60, 2805]。しかしながら、これらの方法は使用するシ
リル化剤や塩基が高価であったり、収率が低いことのほ
か、必要なＯ−シリル体の他にＣ−シリル体が副生する
など多くの問題点を有している。
【０００６】さらに２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸エステル化合物の不斉合成法として、キラルな
ホウ素化合物の存在下、アルデヒド化合物とジフルオロ
シリルケテンアセタール化合物とを反応させる方法が開
示されている[テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Le
tters)第３８巻、第１４４７〜１４４８頁(１９９７
年)]。しかしながら、フッ素原子含有シリルケテンアセ
タール化合物のかわりに、クロロ原子(またはブロモ原
子)含有シリルケテンアセタール化合物を用いた場合に
は、フッ素原子とクロロ原子(またはブロモ原子)との原
子半径や電気陰性度等の大きな違いによって、化合物の
立体的環境や反応性が大きく異なるため、目的化合物の
光学活性が同様にコントロールされて不斉反応が進行す
るとは全く予想されない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アルデヒド
化合物とシリルケテンアセタール化合物とをキラルなル
イス酸の存在下に反応させて、高光学純度の光学活性２
−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合
物を製造する方法を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
[ＩＩＩ]
【０００９】
【化２４】
【００１０】(式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、アリール基またはシクロアルキル基、Ｘ1およ
びＸ2は一方が水素原子で他方が塩素原子または臭素原
子或は両方が塩素原子または臭素原子、Ｒ4は低級アル
キル基またはアリール基、＊は不斉炭素原子を表す)で
示される光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピ
オン酸エステル化合物は、一般式[Ｉ]
【化２５】Ｒ−ＣＨＯ [Ｉ] (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるアル
デヒド化合物と一般式[ＩＩ］
【００１１】
【化２６】
【００１２】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または
異なって、水素原子、低級アルキル基またはアリール基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示され
るシリルケテンアセタール化合物とをキラルなルイス酸
の存在下に反応させることにより製造することができ
る。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明において、アルデヒド化合
物[Ｉ]としては、Ｒがメチル基、エチル基、n−プロピ
ル基、イソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の
低級アルキル基；ビニル基、プロペニル基、ブテニル基
等の低級アルケニル基；フェニル基、ナフチル基等のア
リール基またはシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基等のシクロアルキル基であるものをあげ
ることができる。また、フェニル基、ナフチル基等のア
リール基はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子；メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ブチル
オキシ基等の低級アルコキシ基等で置換されていてもよ
い。このうち、Ｒが低級アルキルフェニル基または低級
アルコキシフェニル基であるアルデヒド化合物[Ｉ]が好
ましく、Ｒが４−メチルフェニル基または４−メトキシ
フェニル基のいずれかであるものが最も好ましい。
【００１４】シリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]とし
ては、Ｘ1およびＸ2の一方が水素原子で他方が塩素原子
または臭素原子、あるいは両方が塩素原子または臭素原
子であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっ
て、水素原子；メチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級ア
ルキル基またはフェニル基、ナフチル基等のアリール基
であり、Ｒ4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級アル
キル基またはフェニル基、ナフチル基等のアリール基で
あるものをあげることができる。また、Ｒ1〜Ｒ3におけ
るアリール基はメチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級ア
ルキル基等で置換されていてもよく、Ｒ4におけるアリ
ール基はフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子；メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロ
ピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ブチル
オキシ基等の低級アルコキシ基；トリフルオロメチル基
等のハロゲノ低級アルキル基；ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基；ニトロ基；
シアノ基等で置換されていてもよい。
【００１５】シリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]のう
ち、Ｘ1およびＸ2の一方が水素原子で他方が臭素原子ま
たは塩素原子、あるいは両方が塩素原子または臭素原子
であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一でメチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基またはn−ブチル基
であるか或いは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の２個がメチル基
で１個がt−ブチル基、２個がメチル基で１個がイソプ
ロピル基、２個がメチル基で１個がフェニル基、２個が
メチル基で１個が１,１,２,２−テトラメチルプロピル
基、または２個がメチル基で１個が水素原子の組み合わ
せのいずれかであり、Ｒ4がメチル基、エチル基またはn
−プロピル基であるものが好ましい。このうち、Ｘ1お
よびＸ2の一方が水素原子で他方が塩素原子または両方
が塩素原子で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一のメチル基、
エチル基、n−プロピル基またはn−ブチル基、Ｒ4がメ
チル基、エチル基またはn−プロピル基である化合物が
より好ましく、とりわけＸ1およびＸ2の一方が水素原子
で他方が塩素原子または両方が塩素原子で、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびＲ4が全てメチル基またはＲ1、Ｒ2およびＲ3
がメチル基であり、Ｒ4がエチル基であるものが特に好
ましい。
【００１６】本発明方法においてキラルなルイス酸とし
ては、アルドール反応に使用可能なキラルなルイス酸が
挙げられ、例えば、チタン、銅、アルミニウムまたはス
ズから選ばれる金属或はホウ素と配位子からなるキラル
な錯体が挙げられる。該キラルな錯体を構成する配位子
としては下記の化合物が含まれる。 (１)１、４位に置換基を有し、２、３位の水酸基が保護
されていてもよい１,２,３,４−テトラヒドロキシブタ
ン。この１、４位の置換基としては、例えば低級アルキ
ル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキルナフチル
基、シクロアルキル基等が挙げられ、２、３位の水酸基
の保護基としては、２位と３位が一緒になって形成した
低級アルキレン基が挙げられる。 (２)置換基を有していてもよい[１,１'−ビナフタレン]
−２,２'−ジオール。この置換基としては、例えばハロ
ゲン原子および低級アルキレン基から選ばれる１〜２個
の基が挙げられる。 (３)α位の炭素に置換基を有し、α−アミノ基が保護さ
れていてもよいα−アミノ酸。この置換基としては、例
えばカルボキシル基；および１〜２個の低級アルキル基
または低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニ
ルカルボニルオキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換
されていてもよい低級アルキル基、低級アルキル基で置
換されていてもよいフェニル低級アルキル基が挙げら
れ、保護基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる基で置換
されていてもよいフェニルスルホニル基またはナフチル
スルホニル基が挙げられる。 (４)α位の炭素に置換基を有するα−ヒドロキシカルボ
ン酸。この置換基としては、例えばカルボキシル基；お
よび１〜２個の低級アルキル基または低級アルコキシ基
で置換されていてもよいフェニルカルボニルオキシ基か
ら選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよいフェ
ニル低級アルキル基が挙げられる。 (５)１、２位に置換基を有していてもよい１−(保護さ
れていてもよいアミノ)−２−ヒドロキシシクロアルカ
ン。この置換基としては、例えば低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基等が挙げられ、保護基としては低級
アルキルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、低級アルキルフェニルスルホニル基、低級アルキル
ナフチルスルホニル基等が挙げられる。 (６)置換基を有していてもよい架橋１,２−ジヒドロキ
シシクロアルカン。この置換基としては、例えば低級ア
ルキル基、低級アルキルフェニル基、低級アルキルナフ
チル基等が挙げられ、この架橋シクロアルカンとして
は、例えば低級アルキレン基で架橋されているシクロア
ルカン環が挙げられる。 (７)１位および／または２位に置換基を有する１,２−
ジヒドロキシシクロアルカン。この置換基としては、例
えば低級アルキル基、低級アルキルフェニル基、低級ア
ルキルナフチル基が挙げられる。
【００１７】キラルなルイス酸としては具体的には下記
のものが例示できる。 (１)一般式[ＩＶ]で示されるキラルなチタン化合物：
【００１８】
【化２７】
【００１９】(式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なっ
て水素原子、低級アルキル基、アリール基であるか、或
いは一緒になって低級アルキレン基またはオキソ基を形
成し、Ｒ7は低級アルキル基、アリール基またはシクロ
アルキル基、Ｒ8aおよびＲ8bは同一または異なってハロ
ゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基また
は低級アルコキシ基、＊は不斉炭素原子を表す) このＲ5、Ｒ6およびＲ7におけるアリール基は、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−ブ
チル基、n−ブチル基等の低級アルキル基；トリフルオ
ロメチル等のハロゲノ低級アルキル基；メトキシ基、エ
トキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、t−ブチルオキシ基、n−ブチルオキシ基等の低級ア
ルコキシ基；フェニル基等で置換されていてもよいフェ
ニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２０】(２)一般式[Ｖ−a]または[Ｖ−b]で示され
るキラルなチタン化合物：
【化２８】
【００２１】(式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9cおよびＲ9dは、
同一または異なって、水素原子、１〜２個のハロゲン原
子または低級アルキル基を表す)
【００２２】(３)一般式[ＶＩ−a]または[ＶＩ−b]で示
されるキラルなチタン化合物：
【化２９】
【００２３】(式中、Ｒ10aおよびＲ10bは、同一または
異なって、水素原子、１〜２個のハロゲン原子または低
級アルキル基、Ｒ10cおよびＲ10dは、同一または異なっ
て、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基または低級アルコキシ基を表す)
【００２４】(４)一般式[ＶＩＩ]で示されるキラルなホ
ウ素化合物：
【化３０】
【００２５】(式中、Ｘ3は酸素原子、低級アルキルスル
ホニル基置換窒素原子、トリフルオロメタンスルホニル
基置換窒素原子、またはアリールスルホニル基置換窒素
原子、Ｒ11およびＲ12は互いに異なって水素原子、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、またはアラルキ
ル基であるか、或は一緒になって置換基を有していても
よい低級アルキレン基、＊は不斉炭素原子を表す) このＸ3におけるアリールスルホニル基置換窒素原子の
アリール基部分は、上記Ｒ5、Ｒ6およびＲ7におけるフ
ェニル基またはナフチル基の置換基に加え、ニトロ基；
シアノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、n−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオ
キシカルボニル基、t−ブチルオキシカルボニル基、n−
ブチルオキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニ
ル基等の置換基で置換されていてもよいフェニル基、ナ
フチル基等が挙げられる。またＲ11またはＲ12における
アラルキル基は、メチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低
級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、n−プロピル
オキシ基、イソプロピルオキシ基、t−ブチルオキシ
基、n−ブチルオキシ基等の低級アルコキシ基等で置換
されていてもよいフェニル低級アルキル基またはナフチ
ル低級アルキル基等が挙げられる。Ｒ11およびＲ12にお
ける低級アルキル基の置換基としては、カルボキシル
基；および１〜２個の低級アルキル基または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいフェニルカルボニルオキ
シ基から選ばれる１〜２個の置換基等が挙げられ、低級
アルキレン基の置換基としては、１〜２個の低級アルキ
ル基が挙げられる。
【００２６】(５)一般式[ＶＩＩＩ]で示されるキラルな
銅化合物：
【化３１】
【００２７】(式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、
同一または異なって、低級アルキル基、Ｘ-は対陰イオ
ンを表す)
【００２８】(６)一般式[ＩＸ]で示されるキラルなアル
ミニウム化合物：
【化３２】
【００２９】(式中、Ｘ4は酸素原子またはアリールスル
ホニル基置換窒素原子、環Ａは置換基を有していてもよ
い架橋シクロアルカン環、置換基を有していてもよいシ
クロアルカン環、＊は不斉炭素原子を表す。但し、Ｘ4
が酸素原子の場合、環Ａは非置換シクロアルカン環では
ない) このＸ4におけるアリールスルホニル基置換窒素原子の
アリール基部分は、上記Ｘ3におけるアリールスルホニ
ル基置換窒素原子のアリール基部分と同様の置換基で置
換されていてもよいフェニル基またはナフチル基等が挙
げられる。環Ａにおける架橋シクロアルカン環、シクロ
アルカン環における置換基としては、メチル基、エチル
基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、n
−ブチル基等の低級アルキル基；低級アルキルフェニル
基；低級アルキルナフチル基等が挙げられる。また架橋
シクロアルカン環としては低級アルキレン基で架橋され
ているシクロアルカン環等が挙げられる。
【００３０】(７)一般式[Ｘ]で示されるキラルなスズ化
合物：
【化３３】
【００３１】(式中、Ｒ19およびＲ20は互いに異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよいアリール
基、或は一緒になって置換基を有していてもよい低級ア
ルキレン基、Ｒ21は低級アルキル基、Ｒ22およびＲ23は
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または塩素原
子、＊は不斉炭素原子を表す) このＲ19およびＲ20におけるアリール基は、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル
基、n−ブチル基等の低級アルキル基等で置換されてい
てもよいフェニル基またはナフチル基等が挙げられる。
またＲ19およびＲ20における低級アルキレン基における
置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
アルキル基等が挙げられる。これらキラルなルイス酸
は、シリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]がモノハロゲ
ノ化合物(Ｘ1およびＸ2の一方が水素原子、他方が塩素
原子または臭素原子)の場合にはキラルなチタン化合物
が好ましく、またシリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]
がジハロゲノ化合物(Ｘ1およびＸ2の両方が塩素原子ま
たは臭素原子)の場合にはキラルなホウ素化合物が好ま
しい。
【００３２】上記キラルなチタン化合物[ＩＶ]として
は、Ｒ5およびＲ6が同一または異なって水素原子；メチ
ル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t−
ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル基；フェニル
基、ナフチル基等のアリール基であるか、或いは一緒に
なってメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロ
ピレン基、テトラメチレン基等の低級アルキレン基また
はオキソ基を形成し、Ｒ7がメチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基
等の低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリ
ール基またはシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基等のシクロアルキル基、Ｒ8aおよびＲ8bが
同一または異なってフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基またはメトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ
基、イソプロピルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ブ
チルオキシ基等の低級アルコキシ基であるものをあげる
ことができる。また、Ｒ5およびＲ6におけるアリール基
はメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル
基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル基で置
換されていてもよく、Ｒ7におけるアリール基として
は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基
および低級アルキル基から選ばれる１〜２個の置換基で
置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基が挙
げられるが、低級アルキル基で置換されたフェニル基が
好ましい。キラルなチタン化合物[ＩＶ]のうち、Ｒ5お
よびＲ6が同一の低級アルキル基、Ｒ7がハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、フェニル基および低級アルキル
基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいフ
ェニル基またはナフチル基、Ｒ8aおよびＲ8bが共にハロ
ゲン原子である化合物がより好ましく、Ｒ5およびＲ6が
メチル基、Ｒ7がメチルフェニル基であり、Ｒ8aおよび
Ｒ8bが共に塩素原子であるものが特に好ましい。またキ
ラルなチタン化合物[ＩＶ]は、次式で示されるキラルな
チタン化合物[ＩＶ−a]または[ＩＶ−b]のいずれかであ
り、所望の光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸エステル[ＩＩＩ]の３位絶対配置に応じ、適宜
選択して使用することができる。
【００３３】
【化３４】
【００３４】(式中、記号は前記と同一意味を有する) キラルなホウ素化合物[ＶＩＩ]としては、Ｘ3が酸素原
子；低級アルキルスルホニル基置換窒素原子；トリフル
オロメタンスルホニル基置換窒素原子；フェニルスルホ
ニル基置換窒素原子、ナフチルスルホニル基置換窒素原
子等のアリールスルホニル基置換窒素原子、Ｒ11および
Ｒ12が互いに異なって水素原子；置換または非置換のメ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t
−ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル基；フェニ
ル低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基等のアラル
キル基であるか、あるいは一緒になって１〜２個の低級
アルキル基等の置換基を有していてもよいメチレン基、
エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等の低
級アルキレン基であるものを挙げることができる。
【００３５】Ｒ11およびＲ12における低級アルキル基に
おける置換基としては、カルボキシル基、および１〜２
個の低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニルカルボニルオキシ基から選ばれる
１〜２個の基が挙げられる。またＸ3におけるアリール
スルホニル基置換窒素原子のアリール基部分は、ニトロ
基；シアノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子；メチル基、エチル基、n−プロピル基、イ
ソプロピル基、t−ブチル基、n−ブチル基等の低級アル
キル基；メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ
基、イソプロピルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ブ
チルオキシ基等の低級アルコキシ基；トリフルオロメチ
ル基等のハロゲノ低級アルキル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、n−プロピルオキシカルボ
ニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、t−ブチル
オキシカルボニル基、n−ブチルオキシカルボニル基等
の低級アルコキシカルボニル基；フェニル基等の置換基
が挙げられる。Ｒ11、Ｒ12におけるアラルキル基は、メ
チル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、t
−ブチル基、n−ブチル基等の低級アルキル基；メトキ
シ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピ
ルオキシ基、t−ブチルオキシ基、n−ブチルオキシ基等
の低級アルコキシ基等で置換されていてもよいフェニル
低級アルキル基、ナフチル低級アルキル基等が挙げら
る。
【００３６】キラルなホウ素化合物[ＶＩＩ]のうち、Ｘ
3がニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる
１〜３個の基で置換されていてもよいフェニルスルホニ
ル基またはナフチルスルホニル基で置換された窒素原
子、Ｒ11およびＲ12が互いに異なって水素原子、低級ア
ルキル基またはフェニル低級アルキル基であるものが好
ましく、Ｘ3がニトロ基、塩素原子、メチル基、トリフ
ルオロメチル基およびメトキシ基から選ばれる１〜３の
基で置換されていてもよいフェニルスルホニル基または
ナフチルスルホニル基で置換された窒素原子、Ｒ11およ
びＲ12が互いに異なって水素原子、イソプロピル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基またはベ
ンジル基であるものがより好ましく、Ｘ3がニトロフェ
ニルスルホニル基で置換された窒素原子、Ｒ11およびＲ
12が互いに異なって水素原子またはイソプロピル基であ
るものが特に好ましい。本発明の方法に用いるキラルな
ルイス酸の使用量は特に制限されず、通常化合物[Ｉ]に
対し、１〜２００モル％程度、好ましくは１０〜１２０
モル％程度が好ましい。
【００３７】本発明の方法に用いられる溶媒としては、
反応に支障をきたさない溶媒であれば、制限がなく、例
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類；アセトニトリル等のニトリル類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロ
ロベンゼン、o−ジクロロベンゼン、m−ジクロロベンゼ
ン、p−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハ
ロゲン化芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン
化脂肪族炭化水素類；n−ヘキサン、n−ヘプタン等の脂
肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素
類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ニトロエタン等の非プロトン性極性溶媒等があげ
られるが、芳香族炭化水素類またはハロゲン化脂肪族炭
化水素類が好ましく、とりわけトルエン、塩化メチレン
が好ましい。これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、
必要に応じて適当な比率で二種類またはそれ以上の種類
を混合して使用してもよい。反応は−１００〜２０℃、
とりわけ−７８〜−１０℃で実施するのが好ましい。
【００３８】こうして得られる光学活性２−ハロゲノ−
３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]の
うち、モノハロゲノ化合物(Ｘ1およびＸ2の一方が水素
原子、他方が塩素原子または臭素原子)は例えば特開平
３−１９０８６５号または特開平３−５６４７１号記載
の方法で分子内閉環させることにより、一般式[ＸＩ]
【００３９】
【化３５】
【００４０】(式中、＊は不斉炭素原子を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する)で示される光学活性トラ
ンス−２,３−エポキシプロピオン酸エステル化合物へ
と変換することができる。すなわち該ハロゲノ化合物を
適当な溶媒(例えば、低級アルカノール)中、塩基(例え
ば、アルカリ金属アルコキシド、１,８−ジアザビシク
ロ[５.４.０]−７−ウンデセン等)の存在下、−１０〜
５０℃、とりわけ０℃〜室温で反応させることにより、
化合物[ＸＩ]に導くことができる。
【００４１】この際、３Ｓ型[即ち、(２Ｒ,３Ｓ)型およ
び(２Ｓ,３Ｓ)型]光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]は２位の絶対配
置によらず、分子内閉環反応により(２Ｒ,３Ｓ)型トラ
ンス−２，３−エポキシプロピオン酸エステル化合物
[ＸＩ]を生成する。一方、３Ｒ型[即ち、(２Ｒ,３Ｒ)型
および(２Ｓ,３Ｒ)型]光学活性２−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]は２位の絶
対配置によらず、分子内閉環反応により(２Ｓ,３Ｒ)型
トランス−２,３−エポキシプロピオン酸エステル化合
物[ＸＩ]を生成する。
【００４２】なお、上記化合物[ＩＩＩ]を化合物[ＸＩ]
に導くに際し、化合物[ＩＩＩ]がジハロゲノ化合物(Ｘ1
およびＸ2が共に塩素原子または臭素原子である)場合に
は、分子内閉環反応の前に予め、公知の方法で還元して
モノクロロ化合物またはモノブロモ化合物に変換してお
く必要がある。この変換は、例えば化合物[ＩＩＩ](X1
およびＸ2が共に塩素原子または臭素原子である)を亜鉛
−酢酸中にて室温で約１時間半程度撹拌することにより
容易に所望のモノハロゲノ化合物に導くことができる(C
hem. Pharm. Bull., 41(4), 643-648, 1993を参照)。
【００４３】こうして得られる光学活性トランス−２,
３−エポキシプロピオン酸エステル化合物[ＸＩ]を用い
れば、例えば下式の公知方法によって、医薬化合物とし
て有用な光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を製
造することができる。
【００４４】
【化３６】
【００４５】(式中、Ｒ24は水素原子、ハロゲン原子ま
たは低級アルキル基、Ｒ25は２−ジメチルアミノエチル
基または３−[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペ
ラジニル]プロピル基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する) 即ち、光学活性トランス−２,３−エポキシプロピオン
酸エステル化合物[ＸＩ]を、アミノチオフェノール化合
物[ＸＩＩ−ａ]と反応させるか、またはニトロチオフェ
ノール化合物[ＸＩＩ−ｂ]と反応後、ニトロ基を還元し
て得られる光学活性トレオ−３−(２−アミノフェニル
チオ)−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物[Ｘ
ＩＩＩ−ａ]を、必要であれば加水分解した後、分子内
閉環して得られる光学活性シス−３−ヒドロキシ−１,
５−ベンゾチアゼピン化合物[ＸＩＶ−ａ]とし、この化
合物を任意の順序で、５位窒素原子上へ２−ジメチルア
ミノエチル基または３−[４−(２−メトキシフェニル)
−１−ピペラジニル]プロピル基を導入し、３位水酸基
をアセチル化することにより、光学活性シス−３−アセ
トキシ−１,５−ベンゾチアゼピン化合物[ＸＶ]を製造
することができる。
【００４６】上記工程は、特開昭６０−２０２８７１
号、特開平２−２８６６７２号、同３−１５７３７８
号、同４−２３４８６６号、同５−２０１８６５号、特
公昭４６−１６９８８号、同４６−４３７８５号、同４
７−８１３号、同５３−１８０３８号、同６３−１３９
９４号、同６３−１７８３２号、同４６−８９８２号公
報等に記載された方法に従って実施することができる。
【００４７】この際、３Ｓ型２−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]から得られる
(２Ｒ,３Ｓ)型トランス−２,３−エポキシプロピオン酸
エステル化合物[ＸＩ]を用いれば、(２Ｓ,３Ｓ)型トレ
オ−３−(２−アミノフェニルチオ)−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸エステル化合物[ＸＩＩＩ−a]を経由して、
(２Ｓ,３Ｓ)型シス−３−アセトキシ−１,５−ベンゾチ
アゼピン化合物[ＸＶ]を得ることができる。
【００４８】一方、３Ｒ型２−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]から得られる
(２Ｓ,３Ｒ)型トランス−２,３−エポキシプロピオン酸
エステル化合物[ＸＩ]を用いれば、(２Ｒ,３Ｒ)型トレ
オ−３−(２−アミノフェニルチオ)−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸エステル化合物[ＸＩＩＩ−a]を経由して、
(２Ｒ,３Ｒ)型シス−３−アセトキシ−１,５−ベンゾチ
アゼピン化合物[ＸＶ]を得ることができる。
【００４９】また、光学活性トランス−２,３−エポキ
シプロピオン酸エステル化合物[ＸＩ]を用いれば、下式
の公知方法によって、医薬化合物として有用な光学活性
１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を製造することもでき
る。
【００５０】
【化３７】
【００５１】(式中、記号は前記と同一意味を有する） 即ち、光学活性トランス−２，３−エポキシプロピオン
酸エステル化合物[ＸＩ]を、Ｎ−アルキルアミノチオフ
ェノール化合物[ＸＩＩ−c]と反応させて得られる光学
活性トレオ−３−[２−(Ｎ−アルキルアミノ)フェニル
チオ]−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物[Ｘ
ＩＩＩ−b]を、必要であれば加水分解した後、分子内閉
環して得られる光学活性シス−５−アルキル−３−ヒド
ロキシ−１,５−ベンゾチアゼピン化合物[ＸＩＶ−b]と
し、この化合物の３位水酸基をアセチル化することによ
り、光学活性シス−３−アセトキシ−１,５−ベンゾチ
アゼピン化合物[ＸＶ]を製造することができ、この工程
は、特開平６−２７９３９８号等に記載された方法に従
って実施することができる。
【００５２】ここに、シス−３−アセトキシ−１,５−
ベンゾチアゼピン化合物[ＸＶ]としては、次のものがと
りわけ好ましい。 (ａ)Ｒが４−メトキシフェニル基、Ｒ24が水素原子、Ｒ
25が２−ジメチルアミノエチル基であり、絶対配置が
(２Ｓ,３Ｓ)である化合物。 (ｂ)Ｒが４−メチルフェニル基、Ｒ24がメチル基、Ｒ25
が２−ジメチルアミノエチル基であり、絶対配置が(２
Ｒ,３Ｒ)である化合物。 (ｃ)Ｒが４−メトキシフェニル基、Ｒ24が塩素原子、Ｒ
25が３−[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]プロピル基であり、絶対配置が(２Ｓ,３Ｓ)である
化合物。
【００５３】また、光学活性シス−３−アセトキシ−
１,５−ベンゾチアゼピン化合物[ＸＶ]の薬理的に許容
しうる塩としては、無機酸の付加塩(例えば、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩)および有機酸の付加
塩(例えば、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩)が挙げられる。
【００５４】本発明のシリルケテンアセタール化合物
[ＩＩ]のうちＸ1およびＸ2の一方が水素原子で、他方が
塩素原子または臭素原子のものは、例えばリービッヒス
・アナーレン・ディア・ヘミー(Liebigs Annalen der C
hemie)第６８７頁(１９８７年）の記載に従い、一般式
［ＸＶＩ]
【００５５】
【化３８】Ｘ5−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ4 [ＸＶＩ] (式中、Ｘ5は塩素原子または臭素原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する)で示されるハロ酢酸エステ
ル化合物と一般式[ＸＶＩＩ]
【００５６】
【化３９】
【００５７】(式中、記号は前記と同一意味を有する)で
示されるトリフレート化合物とを適当な溶媒(例えば、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等
のエーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化脂肪族炭化水素類)中または無溶媒で、塩基
(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジメチルエチルアミン、テトラメチルエチレンジ
アミン)の存在下、０℃〜室温で反応させて製造するこ
とができる。
【００５８】またシリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]
のうち、Ｘ1およびＸ2が共に塩素原子または臭素原子の
ものは、例えば一般式[ＸＶＩＩＩ］
【００５９】
【化４０】
【００６０】（式中、Ｘ6は塩素原子または臭素原子を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される
トリハロゲノ酢酸エステルと一般式[ＸＩＸ]
【００６１】
【化４１】
【００６２】(式中、Ｘ7はハロゲン原子またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基を表し、他の記号は前記
と同一意味を有する)で示されるシラン化合物とを適当
な溶媒(例えばテトラヒドロフラン等のエーテル類)中で
亜鉛の存在下、室温〜溶媒の還流温度で反応させて製造
することができる。また、本発明の製法に用いられるキ
ラルなチタン化合物[ＩＶ]は、例えば、キミア(Chimia)
第４５巻、第２３８頁(１９９１年)、ジャーナル オブ
オルガニック ケミストリー(J. Org. Chem.)第６０巻、
第１７８８頁(１９９５年)および第５７巻、第６８２５
頁(１９９２年)、ヘルベチカ キミカ アクタ(Helvetica
Chimica Acta)第７０巻、９５４頁(１９８７年)等の記
載に従い、一般式[ＸＸ］
【００６３】
【化４２】Ｂｒ−Ｍg−Ｒ7 [ＸＸ]
【００６４】(式中、記号は前記と同一意味を有する)で
示されるグリニャール試薬と一般式[ＸＸＩ]
【００６５】
【化４３】
【００６６】(式中、記号は前記と同一意味を有する)で
示されるキラルなジメトキシカルボニルジオキソラン化
合物とを適当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類)中で、０〜１００℃で
反応させて得られる一般式[ＸＸＩＩ]
【００６７】
【化４４】
【００６８】(式中、記号は前記と同一意味を有する)で
示されるキラルなジヒドロキシメチルジオキソラン化合
物を、一般式[ＸＸＩＩＩ]
【化４５】 Ｔi(Ｒ8a)m(Ｒ8b)4-m [ＸＸＩＩＩ] (式中、mは０、１、２、３または４を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する)で示されるチタン錯体と、さ
らに必要に応じ、一般式[ＸＸＩＶ]
【００６９】
【化４６】Ｓi(Ｒ8c)4 [ＸＸＩＶ] (式中、Ｒ8cはハロゲン原子を表す)で示されるシラン化
合物と適当な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メシチレン等の芳香族炭化水素類)中、０〜５０
℃で反応させて製造することもできる。また本発明の製
法に用いられるキラルなホウ素化合物[ＶＩＩ]は、例え
ば一般式[ＸＸＶ]
【００７０】
【化４７】
【００７１】(式中、記号は前記と同一意味を有する)で
示されるカルボン酸化合物とボラン(ＢＨ3)とを適当な
溶媒(例えばテトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化
メチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類)中で室温で
反応させて製造することができる。
【００７２】また本発明の製法に用いられる他のキラル
なルイス酸は例えばケミストリーレターズ(Chemistry L
etters)第８０７〜８１０頁(１９９０年)、ケミストリ
ーエキスプレス(Chemistry Express)第５巻、第３３５
〜３３８頁(１９９１年)、ジャーナル オブ アメリカン
ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)第１１６
巻、第８８３７〜８８３８頁(１９９４年)、ジャーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Che
m. Soc.)第１１７巻、第２３６３〜２３６４頁(１９９
５年)、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
(J. Org. Chem.)第５６巻、第２２７６〜２２７８頁(１
９９１年)、ジャーナル オブ アメリカンケミカル ソサ
イエティ(J. Am. Chem. Soc.)第１１３巻、第９３６５
〜９３６６頁(１９９１年)、シンレット(Synlett)第４
３９〜４４０頁(１９９１年)、テトラヘドロンレターズ
(Tetrahedron Letters)第２７巻、第４７２１〜４７２
４頁(１９８６年)、ジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)第１１８巻、第
５８１４〜５８１５頁(１９９６年)、ケミストリー ア
ンド インダストリー(Chemistry and Industry)第８２
４頁(１９８６年)、ジャーナル オブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.)第１１３巻、
第４２４７〜４２５２頁(１９９１年)等の記載に準じて
製造することができる。
【００７３】本明細書において、低級アルキル基として
は、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基が、
低級アルキレン基としては、炭素数が１〜６の直鎖また
は分岐鎖アルキレン基が、低級アルコキシ基としては、
炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基が、低
級アルケニル基としては、炭素数が２〜７の直鎖または
分岐鎖アルケニル基が、シクロアルキル基およびシクロ
アルカン環としては、炭素数が３〜８のシクロアルキル
基およびシクロアルカン環が、ハロゲン原子としては、
塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げ
られる。また対陰イオンとしては、ＳbＦ6 -、ＣＮ-、Ｃ
ｌ-、Ｂｒ-、ＣＨ3ＣＯＯ-、ＣlＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -等が
挙げられる。
【００７４】以下、実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００７５】
【実施例】
実施例１ アルゴン中、(４Ｓ,５Ｓ)−２,２−ジメチル−α,α,
α',α'−テトラキス(p−トリル)−１,３−ジオキソラ
ン−４,５−ジメタノール３１３mgのトルエン５ml溶液
に、オルトチタン酸テトライソプロピル１７０mgのトル
エン１ml溶液を室温にて滴下し、同温度にて３０分間撹
拌する。この溶液を減圧下、室温にて濃縮し、得られた
無色固体にアルゴン中、トルエン５mlを加えて溶解す
る。ここへ四塩化ケイ素３０６mgのトルエン１.５ml溶
液を滴下し、室温にて３０分間撹拌する。この溶液を減
圧下、室温にて濃縮して得られた下式
【００７６】
【化４８】
【００７７】で示されるキラルなチタン化合物の赤色固
体にアルゴン中、トルエン５mlを加えて溶解し、この溶
液をそのまま反応に用いる。
【００７８】上記の方法で得られたキラルなチタン化合
物のトルエン溶液を−７８℃に冷却し、ここへp−アニ
スアルデヒド６８mgのトルエン１ml溶液を滴下し、同温
度にて１５分間撹拌する。ここへ２−クロロ−１−メト
キシ−１−トリメチルシリルオキシエテン１３５mgのト
ルエン１ml溶液を滴下し、同温度にて１時間撹拌する。
この反応液に飽和食塩水３０mlを加え、酢酸エチル３０
mlにて抽出し、水層を酢酸エチル３０mlにて再抽出す
る。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去して得られた残査にテトラヒドロフ
ラン２mlを加えて溶解し、ここへ１Ｎ塩酸１mlを加えて
室温にて５分間撹拌する。ここへ飽和食塩水３０mlを加
え酢酸エチル３０mlにて抽出し、水層を酢酸エチル３０
mlにて再抽出する。有機層を合わせて無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝８：１〜３：１)で精製することにより、
２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチルエステルのトレオ体[(２Ｒ,３
Ｓ)体と(２Ｓ,３Ｒ)体]およびエリトロ体[(２Ｓ,３Ｓ)
体と(２Ｒ,３Ｒ)体]の混合物６３mg(トレオ体：エリト
ロ体＝１：１６)を無色結晶として得る。混合物の成分
比をＨＰＬＣで分析してみると、３Ｓ型化合物[(２Ｒ,
３Ｓ)型および(２Ｓ,３Ｓ)型]：３Ｒ型化合物[(２Ｒ,３
Ｒ)型および(２Ｓ,３Ｒ)型]＝９３.０：７.０の割合で
ある。
【００７９】融点：６３−６５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：２.９４(１Ｈ,brs),３.８
１(６Ｈ,s),４.３６(０.９４Ｈ,d,Ｊ＝８.０,エリトロ
体),４.４２(０.０６Ｈ,d,Ｊ＝６.７,トレオ体),５.０
１(０.９４Ｈ,d,Ｊ＝８.０,エリトロ体),５.０７(０.０
６Ｈ,d,Ｊ＝６.７,トレオ体),６.８６−６.９７(２Ｈ,
m),７.２５−７.３８(２Ｈ,m)。
【００８０】ＨＰＬＣ条件 カラム：キラルセルＯＪ(４.６ｘ２５０mm)[ダイセル化
学工業製] 移動層：n−ヘキサン：エタノール＝９０：１０ 流速：１.０ml／min ＵＶ検出：２５４nm カラム温度：３５℃。
【００８１】実施例２ アルゴン中、(４Ｒ,５Ｒ)−２,２−ジメチル−α,α,
α',α'−テトラキス(o−トリル)−１,３−ジオキソラ
ン−４,５−ジメタノール３１３mgのトルエン５ml溶液
に、オルトチタン酸テトライソプロピル１７０mgのトル
エン１ml溶液を室温にて滴下し、同温度にて３０分間撹
拌する。この溶液を減圧下、室温にて濃縮し、得られた
無色固体にアルゴン中、トルエン５mlを加えて溶解す
る。ここへ四塩化ケイ素３０６mgのトルエン１.５ml溶
液を滴下し、室温にて３０分間撹拌する。この溶液を減
圧下、室温にて濃縮して得られた下式
【００８２】
【化４９】
【００８３】で示されるキラルなチタン化合物の赤色固
体にアルゴン中トルエン５mlを加えて溶解し、この溶液
をそのまま反応に用いる。
【００８４】上記の方法で得られたキラルなチタン化合
物のトルエン溶液を−７８℃に冷却し、ここへp−アニ
スアルデヒド６８mgのトルエン１ml溶液を滴下し、同温
度にて１５分間撹拌する。ここへ２−クロロ−１−メト
キシ−１−トリメチルシリルオキシエテン１３５mgのト
ルエン１ml溶液を滴下し、同温度にて１時間撹拌する。
この反応液に飽和食塩水３０mlを加え、酢酸エチル３０
mlにて抽出し、水層を酢酸エチル３０mlにて再抽出す
る。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムにて乾燥
し、溶媒を減圧留去して得られた残査にテトラヒドロフ
ラン２mlを加えて溶解し、ここへ１Ｎ塩酸１mlを加えて
室温にて５分間撹拌する。ここへ飽和食塩水３０mlを加
え酢酸エチル３０mlにて抽出し、水層を酢酸エチル３０
mlにて再抽出する。有機層を合わせて無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝８：１〜３：１)で精製することにより、
２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェ
ニル)プロピオン酸メチルエステルのトレオ体[(２Ｒ,３
Ｓ)体と(２Ｓ,３Ｒ)体]およびエリトロ体[(２Ｓ,３Ｓ)
体と(２Ｒ,３Ｒ)体]の混合物９８mg(トレオ体：エリト
ロ体＝１１：１)を無色結晶として得る。混合物の成分
比を実施例１と同様の条件によりＨＰＬＣで分析してみ
ると、３Ｓ型化合物[(２Ｒ,３Ｓ)型および(２Ｓ,３Ｓ)
型]：３Ｒ型化合物[(２Ｒ,３Ｒ)型および(２Ｓ,３Ｒ)
型]＝７８.７：２１.３の割合である。
【００８５】実施例３〜１４ p−アニスアルデヒド、２−クロロ−１−メトキシ−１
−トリメチルシリルオキシエテンおよび第１〜２表記載
のキラルなチタン化合物を実施例１または２と同様に処
理することにより、下記第１〜２表に示す割合で３Ｓ型
または３Ｒ型の光学活性２−クロロ−３−ヒドロキシ−
３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステ
ルを得る。
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【００８８】実施例１５ 窒素気流下、Ｎ−(p−トルエンスルホニル)−Ｌ−tert
−ロイシン２８５mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液に
室温にて１Ｍボラン−ＴＨＦ溶液１mlを滴下し、同温に
て３０分間撹拌する。ついで−７０℃以下に冷却し、p
ーアニスアルデヒド１３６mgのテトラヒドロフラン１ml
溶液を滴下した後、２−クロロ−１−エトキシ−１−ト
リメチルシリルオキシエテン２８５mgのテトラヒドロフ
ラン１ml溶液を滴下し、同温にて３時間撹拌する。反応
液にｐＨ７の０.２Ｎりん酸緩衝液１０mlを加えて室温
まで昇温する。塩化メチレン層と水層に分離し、水層を
酢酸エチルにて抽出する。有機層を合わせ、飽和重曹
水、飽和食塩水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し得られた残査にテトラヒドロフラ
ン５mlと２Ｎ塩酸１mlを加えて３０分間撹拌する。テト
ラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝８：
１〜３：１)で精製することにより、２−クロロ−３−
ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸
エチルのトレオ体[(２Ｒ,３Ｓ)体と(２Ｓ,３Ｒ)体]およ
びエリトロ体[(２Ｓ,３Ｓ)体と(２Ｒ,３Ｒ)体]の混合物
１６８mg(トレオ体：エリトロ体＝６７：３３)を無色粉
末として得る。混合物の成分比をＨＰＬＣで分析してみ
ると、３Ｓ型化合物[(２Ｒ,３Ｓ)型および(２Ｓ,３Ｓ)
型]：３Ｒ型化合物[(２Ｒ,３Ｒ)型および(２Ｓ,３Ｒ)
型]＝７７.３：２２.７の割合である。
【００８９】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：１.１５(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.１,エリトロ体),１.２９(１Ｈ,t,Ｊ＝７.
１,トレオ体),２.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝３.７),３.８０(３
Ｈ,s),４.１０(１.３４Ｈ,q,Ｊ＝７.１,エリトロ体),
４.２５(０.６７Ｈ,q,Ｊ＝７.１,トレオ体),４.３４
(０.３３Ｈ,d,Ｊ＝７.９,トレオ体),４.４０(０.６７
Ｈ,d,Ｊ＝７.９,エリトロ体),４.９９(０.３３Ｈ,dd,Ｊ
＝４.３,７.９,トレオ体),５.０７(０.６７Ｈ,dd,Ｊ＝
４.３,７.９,エリトロ体),６.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝８.７),
７.３０(２Ｈ,d,Ｊ＝８.７)。
【００９０】ＨＰＬＣ条件 カラム：キラルセルＯＪ(４.６×２５０mm)[ダイセル化
学工業製] 移動層：n−ヘキサン：２−プロパノール＝８０：２０ 流速：１.０ml／ｍｉｎ ＵＶ検出：２５４ｎｍ カラム温度：４０℃
【００９１】実施例１６〜２１ ｐ−アニスアルデヒド、２−クロロ−１−エトキシ−１
−トリメチルシリルオキシエテンおよび第３表記載のキ
ラルなホウ素化合物を実施例１５と同様に処理すること
により、下記第３表に示す割合で３Ｓ型および３Ｒ型の
光学活性２−クロロ−３−ヒドロキシ−３−(４−メト
キシフェニル)プロピオン酸エチルエステルを得る。
【００９２】
【表３】
【００９３】実施例２２ 窒素気流下、Ｎ−(p−トルエンスルホニル)−Ｌ−バリ
ン２７１mgの塩化メチレン１０ml溶液に室温にて１Ｍボ
ラン−ＴＨＦ溶液１mlを滴下し、同温にて３０分間撹拌
する。ついで−７０℃以下に冷却し、p−アニスアルデ
ヒド１３６mgの塩化メチレン１ml溶液を滴下した後、
２,２−ジクロロ−１−メトキシ−１−トリメチルシリ
ルオキシエテン２３７mgの塩化メチレン１ml溶液を滴下
し、同温にて９時間撹拌する。反応液にｐＨ７の０.２
Ｎりん酸緩衝液１０mlを加えて室温まで昇温する。塩化
メチレン層と水層に分離し、水層を酢酸エチルにて抽出
する。有機層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水の順に
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
得られた残査にテトラヒドロフラン５mlと２Ｎ塩酸１ml
を加えて３０分間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧
留去後、酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和食塩水の
順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル＝５：５：１)
で精製することにより、無色結晶の２,２−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオ
ン酸メチルを１９８mg得る。 ３Ｓ体および３Ｒ体の生成割合(％) ３Ｓ：３Ｒ＝２.
５：９７.５
【００９４】融点：６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3,δ)：３.１８(３Ｈ,br),３.８
２(３Ｈ,s),３.９１(３Ｈ,s),５.３８(１Ｈ,s),６.９０
(２Ｈ,d,Ｊ＝８.９),７.４５(２Ｈ,d,Ｊ＝８.７)。
【００９５】ＨＰＬＣ条件 カラム：キラルセルＯＪ(４.６×２５０mm)[ダイセル化
学工業製] 移動層：n−ヘキサン：２−プロパノール＝７０：３０ 流速：０.６ml／min ＵＶ検出：２３０nm カラム温度：３５℃
【００９６】実施例２３ 窒素気流下、Ｎ−(o−ニトロベンゼンスルホニル)−Ｌ
−バリン６０mgの塩化メチレン１０ml溶液に室温にて１
Ｍボラン−ＴＨＦ溶液０.２mlを滴下し、同温にて３０
分間撹拌する。ついで−７０℃以下に冷却し、p−アニ
スアルデヒド１３６mgの塩化メチレン１ml溶液と２,２
−ジクロロ−１−メトキシ−１−トリメチルシリルオキ
シエテン２３７mgの塩化メチレン１ml溶液を同時に１０
時間かけて滴下後、同温にてさらに３時間撹拌する。反
応液にｐＨ７の０.２Ｎりん酸緩衝液１０mlを加えて室
温まで昇温する。塩化メチレン層と水層に分離し、水層
を酢酸エチルにて抽出する。有機層を合わせ、飽和重曹
水、飽和食塩水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し得られた残査にテトラヒドロフラ
ン５mlと２Ｎ塩酸１mlを加えて３０分間撹拌する。テト
ラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルを加え、飽和
重曹水、飽和食塩水の順に洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残査をＨＰＬＣにて
定量分析したところ、２,２−ジクロロ−３−ヒドロキ
シ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸メチル２
０６mgを得る。 ３Ｓ体および３Ｒ体の生成割合(％) ３Ｓ：３Ｒ＝１
９：８１
【００９７】実施例２４〜３７ p−アニスアルデヒド、２,２−ジクロロ−１−メトキシ
−１−トリメチルシリルオキシエテンおよび第４〜５表
記載のキラルなホウ素化合物を実施例２２または２３と
同様に処理することにより、下記第４〜５表に示す割合
で３Ｓ型または３Ｒ型の光学活性２,２−ジクロロ−３
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸メチルエステルを得る。
【００９８】
【表４】
【００９９】
【表５】
【０１００】参考例１ 窒素雰囲気下、氷冷下にてクロロ酢酸メチル５.４３gの
トリエチルアミン５０ml溶液にトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル１１.１gを３０分かけて滴下す
る。同温度にて２時間撹拌した後、反応液にｎ−ペンタ
ン５０mlを加え室温にて放置する。２層に分離した上層
のうち約６０mlを採り、減圧濃縮後、残査を減圧蒸留す
ることにより、２−クロロ−１−メトキシ−１−トリメ
チルシリルオキシエテン２.５６gを得る。
【０１０１】沸点：６２−６３℃(５mmＨg)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：０.２７(９Ｈ,s),３.５５
(３Ｈ,s),４.５５(１Ｈ,s) 参考例２ アルゴン中、マグネシウム１.０７gとヨウ素１片の無水
テトラヒドロフラン５０mlの懸濁液に３−ブロモトルエ
ン７.５３gの約５分の１を滴下する。残りを無水テトラ
ヒドロフラン５０mlに希釈し滴下する。滴下終了後、こ
の混合物を３０分間加熱還流する。このグリニャール試
薬(４.４当量)を１０℃に冷却し、ここへ(２Ｒ,３Ｒ)−
２,３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−酒石酸ジメチル２.
１８gの無水テトラヒドロフラン１０ml溶液を滴下す
る。滴下後、同温度にて２時間撹拌したのち室温にて一
晩撹拌する。この反応液を氷冷した飽和塩化アンモニア
水５００mlに注ぎ酢酸エチルにて抽出し、水層を酢酸エ
チルにて再抽出する。有機層を合わせて飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精
製することにより、(４Ｒ,５Ｒ)−２,２−ジメチル−
α,α,α',α'−テトラキス(m−トリル)−１,３−ジオ
キソラン−４,５−ジメタノール１.３gを無色粉末とし
て得る。
【０１０２】ＩＲ(Ｎujol)：３３００、２９３０、１４
６０、１３８０(cm-1)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：１.０６(６Ｈ,s),２.２６
(６Ｈ,s),２.３３(６Ｈ,s),３.８４(２Ｈ,s),４.５６
(２Ｈ,s),７.００−７.４０(１６Ｈ,m)。
【０１０３】ＭＳ(m／z)：５２２.５(Ｍ+)，５２１.６
(Ｍ−Ｈ) [α]D 24：−５３.７゜(Ｃ＝１.００，クロロホルム)
【０１０４】参考例３ アルゴン中、マグネシウム５３５mgとヨウ素１片の無水
テトラヒドロフラン２５mlの懸濁液に１−ブロモ−３,
５−ジクロロベンゼン４.８５gの約５分の１を滴下す
る。残りを無水テトラヒドロフラン２５mlに希釈し滴下
する。滴下終了後、この混合物を３０分間加熱還流す
る。このグリニャール試薬(４.４当量)を１０℃に冷却
し、ここへ(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−Ｏ−イソプロピリデン
−Ｌ−酒石酸ジメチル１.０９gの無水テトラヒドロフラ
ン１０ml溶液を滴下する。滴下後、同温度にて５０分間
撹拌したのち室温にて一晩撹拌する。この反応液を氷冷
した飽和塩化アンモニア水５００mlに注ぎ酢酸エチルに
て抽出し、水層を酢酸エチルにて再抽出する。有機層を
合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝５０：１)で精製することにより、無色粉末
１.７gを得る。これをヘキサンにて結晶化し、ヘキサン
より再結晶することにより、(４Ｒ,５Ｒ)−２,２−ジメ
チル−α,α,α',α'−テトラキス(３,５−ジクロロフ
ェニル)−１,３−ジオキソラン−４,５−ジメタノール
６３０mgを無色結晶として得る。
【０１０５】ＩＲ(Ｎujol)：３１６０、２９３０、１５
８０、１５７０、１４６０(cm-1)1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣ
l3,δ)：１.２５(６Ｈ,s),３.９８(２Ｈ,s),４.３８(２
Ｈ,s),７.１４(４Ｈ,d,Ｊ＝１.８３),７.２６(２Ｈ,t,
Ｊ＝１.８３),７.３５(２Ｈ,t,Ｊ＝１.８３),７.３９
(４Ｈ,d,Ｊ＝１.８３) ＭＳ(m／z)：７４２(Ｍ+),７４１(Ｍ−Ｈ) [α]D 24：−８４.３゜(Ｃ＝１.００，クロロホルム) 融点：１２４.３−１２６.７℃。
【０１０６】参考例４ 窒素雰囲気下、室温にて亜鉛４.９gのＴＨＦ５０ml懸濁
液に、トリメチルシリルクロリド７.６mlとジクロロ酢
酸メチル７.１５gの混合液を滴下後、１時間加熱還流す
る。反応液を室温まで冷却し、ヘキサン５０mlを加え
る。不溶物を減圧ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣を減圧蒸
留することにより、２−クロロ−１−メトキシ−１−ト
リメチルシリルオキシエテン５.６２gを得る。 沸点：４７−５１℃(２mmＨｇ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：０.２７(９Ｈ,s),３.５５
(３Ｈ,s),４.５５(１Ｈ,s)。
【０１０７】参考例５ 窒素雰囲気下、室温にて亜鉛１７.７gのＴＨＦ１００ml
懸濁液にトリメチルシリルクロリド１５.２mlとトリク
ロロ酢酸メチル１７.７gの混合液を滴下する。滴下中反
応の進行とともに還流が始まる。１５分かけて滴下した
後、反応液を室温まで冷却し、ヘキサン１００mlを加え
る。不溶物を減圧ろ過し、ろ液を濃縮後、残渣を減圧蒸
留することにより、２,２−ジクロロ−１−メトキシ−
１−トリメチルシリルオキシエテン１８.３gを得る。 沸点：６４−６５℃(２mmＨg)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3,δ)：０.３１(９Ｈ,s),３.６５
(３Ｈ,s)。
【０１０８】
【発明の効果】本発明の方法によれば、アルデヒド化合
物[Ｉ]とシリルケテンアセタール化合物[ＩＩ]とをキラ
ルなルイス酸の存在下に反応させることにより、１工程
で立体選択的に３Ｒ型または３Ｓ型２−ハロゲノ−３−
ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物[ＩＩＩ]を製造
することができ、高価な金属および光学活性試薬の使
用、複雑な反応操作が不要であると共に、環境上有害な
廃液処理の問題もないため、医薬化合物の合成中間体を
工業的に有利に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 303/48 Ｃ０７Ｄ 303/48 // Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｂ０１Ｊ 31/22 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 319/14 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 319/14 323/51 7419−4Ｈ 323/51 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式[Ｉ] 【化１】Ｒ−ＣＨＯ [Ｉ] (式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、置換
    基を有していてもよいアリール基またはシクロアルキル
    基を表す)で示されるアルデヒド化合物と一般式[ＩＩ] 【化２】 (式中、Ｘ1およびＸ2は一方が水素原子で他方が塩素原
    子または臭素原子、或は両方が塩素原子または臭素原
    子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一または異って、水素原
    子、低級アルキル基または置換基を有していてもよいア
    リール基、Ｒ4は低級アルキル基または置換基を有して
    いてもよいアリール基を表す)で示されるシリルケテン
    アセタール化合物とをキラルなルイス酸の存在下に反応
    させることを特徴とする一般式[ＩＩＩ] 【化３】 (式中、＊は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同
    一意味を有する)で示される光学活性２−ハロゲノ−３
    −ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法。
  2. 【請求項２】 キラルなルイス酸がチタン、銅、アルミ
    ニウムまたはスズから選ばれる金属或はホウ素と配位子
    からなるキラルな錯体である請求項１記載の製法。
  3. 【請求項３】 配位子の少なくとも１つが下記から選ば
    れる化合物である請求項２記載の製法： (１)１、４位に置換基を有し、２、３位の水酸基が保護
    されていてもよい１,２,３,４−テトラヒドロキシブタ
    ン、 (２)置換基を有していてもよい[１,１'−ビナフタレン]
    −２,２'−ジオール、 (３)α位の炭素に置換基を有し、α−アミノ基が保護さ
    れていてもよいα−アミノ酸、 (４)α位の炭素に置換基を有するα−ヒドロキシカルボ
    ン酸、 (５)１、２位に置換基を有していてもよい１−(保護さ
    れていてもよいアミノ)−２−ヒドロキシシクロアルカ
    ン、 (６)置換基を有していてもよい架橋１,２−ジヒドロキ
    シシクロアルカン、 (７)１位および／または２位に置換基を有する１,２−
    ジヒドロキシシクロアルカン。
  4. 【請求項４】 キラルなルイス酸が下記から選ばれるキ
    ラルな錯体である請求項１記載の製法： (１)下記式[ＩＶ]で示されるキラルなチタン化合物： 【化４】 (式中、Ｒ5およびＲ6は同一または異なって水素原子、
    低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基
    であるか、或いは一緒になって低級アルキレン基または
    オキソ基を形成し、Ｒ7は低級アルキル基、置換基を有
    していてもよいアリール基またはシクロアルキル基、Ｒ
    8aおよびＲ8bは同一または異なってハロゲン原子、トリ
    フルオロメタンスルホニルオキシ基または低級アルコキ
    シ基、＊は不斉炭素原子を表す) (２)下記式[Ｖ−a]または[Ｖ−b]で示されるキラルなチ
    タン化合物： 【化５】 (式中、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒ9cおよびＲ9dは、同一または異
    なって、水素原子、１〜２個のハロゲン原子または低級
    アルキル基を表す) (３)下記式[ＶＩ−a]または[ＶＩ−b]で示されるキラル
    なチタン化合物： 【化６】 (式中、Ｒ10aおよびＲ10bは、同一または異なって、水
    素原子、１〜２個のハロゲン原子または低級アルキル
    基、Ｒ10cおよびＲ10dは、同一または異なって、ハロゲ
    ン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または
    低級アルコキシ基を表す) (４)下記式[ＶＩＩ]で示されるキラルなホウ素化合物： 【化７】 (式中、Ｘ3は酸素原子、低級アルキルスルホニル基置換
    窒素原子、トリフルオロメタンスルホニル基置換窒素原
    子または置換基を有していてもよいアリールスルホニル
    基置換窒素原子、Ｒ11およびＲ12は互いに異なって水素
    原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または
    置換基を有していてもよいアラルキル基であるか、或は
    一緒になって置換基を有していてもよい低級アルキレン
    基、＊は不斉炭素原子を表す) (５)下記式[ＶＩＩＩ]で示されるキラルな銅化合物： 【化８】 (式中、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、同一または異
    なって、低級アルキル基、Ｘ-は対陰イオン、＊は不斉
    炭素原子を表す) (６)下記式[ＩＸ]で示されるキラルなアルミニウム化合
    物： 【化９】 (式中、Ｘ4は酸素原子または置換基を有していてもよい
    アリールスルホニル基置換窒素原子、環Ａは置換基を有
    していてもよい架橋シクロアルカン環、置換基を有して
    いてもよいシクロアルカン環、＊は不斉炭素原子を表
    す。但し、Ｘ4が酸素原子の場合、環Ａは非置換シクロ
    アルカン環ではない) (７)下記式[Ｘ]で示されるキラルなスズ化合物： 【化１０】 (式中、Ｒ19およびＲ20は互いに異なって、水素原子ま
    たは置換基を有していてもよいアリール基、或は一緒に
    なって置換基を有していてもよい低級アルキレン基、Ｒ
    21は低級アルキル基、Ｒ22およびＲ23はトリフルオロメ
    タンスルホニルオキシ基または塩素原子、＊は不斉炭素
    原子を表す)。
  5. 【請求項５】 請求項１、２、３または４記載の製法に
    よって得られる一般式[ＩＩＩ] 【化１１】 (式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、置換
    基を有していてもよいアリール基またはシクロアルキル
    基、Ｘ1およびＸ2は一方が水素原子で他方が塩素原子ま
    たは臭素原子、あるいは両方が塩素原子または臭素原
    子、Ｒ4は低級アルキル基または置換基を有していても
    よいアリール基、＊は不斉炭素原子を表す)で示される
    光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エ
    ステル化合物においてＸ1およびＸ2の両方が塩素原子ま
    たは臭素原子である場合には、一方を還元して水素原子
    とした後、分子内閉環反応に付すことを特徴とする、一
    般式[ＸＩ] 【化１２】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
    活性トランス−２,３−エポキシプロピオン酸エステル
    化合物の製法。
  6. 【請求項６】 請求項５記載の製法によって得られる一
    般式[ＸＩ] 【化１３】 (式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、置換
    基を有していてもよいアリール基またはシクロアルキル
    基、Ｒ4は低級アルキル基または置換基を有していても
    よいアリール基、＊は不斉炭素原子を表す)で示される
    光学活性トランス−２,３−エポキシプロピオン酸エス
    テル化合物を、一般式[ＸＩＩ−ａ］ 【化１４】 （式中、Ｒ24は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
    キル基を表す)で示されるアミノチオフェノール化合物
    と反応させるか、または一般式[ＸＩＩ−b] 【化１５】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるニト
    ロチオフェノール化合物と反応させた後、ニトロ基を還
    元して得られる一般式[ＸＩＩＩ−a] 【化１６】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
    活性トレオ−３−(２−アミノフェニルチオ)−２−ヒド
    ロキシプロピオン酸エステル化合物を、必要であれば加
    水分解した後、分子内閉環して一般式[ＸＩＶ−ａ］ 【化１７】 （式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光
    学活性シス−３−ヒドロキシ−１,５−ベンゾチアゼピ
    ン化合物とし、この化合物を任意の順序で、５位窒素原
    子上へ２−ジメチルアミノエチル基または３−[４−(２
    −メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プロピル基を
    導入し、３位水酸基をアセチル化し、所望により生成物
    を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式
    [ＸＶ] 【化１８】 (式中、Ｒ25は２−ジメチルアミノエチル基または３−
    [４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プロ
    ピル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で
    示される光学活性シス−３−アセトキシ−１,５−ベン
    ゾチアゼピン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の
    製法。
  7. 【請求項７】 請求項５記載の製法によって得られる一
    般式[ＸＩ] 【化１９】 (式中、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル基、置換
    基を有していてもよいアリール基またはシクロアルキル
    基、Ｒ4は低級アルキル基または置換基を有していても
    よいアリール基、＊は不斉炭素原子を表す)で示される
    光学活性トランス−２,３−エポキシプロピオン酸エス
    テル化合物を、一般式[ＸＩＩ−c] 【化２０】 (式中、Ｒ24は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
    キル基、Ｒ25は２−ジメチルアミノエチル基または３−
    [４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プロ
    ピル基を表す)で示されるＮ−アルキルアミノチオフェ
    ノール化合物と反応させて得られる一般式[ＸＩＩＩ−
    b] 【化２１】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
    活性トレオ−３−[２−(Ｎ−アルキルアミノ)フェニル
    チオ]−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物
    を、必要であれば加水分解した後、分子内閉環して得ら
    れる一般式[ＸＩＶ−b] 【化２２】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
    活性シス−５−アルキル−３−ヒドロキシ−１,５−ベ
    ンゾチアゼピン化合物とし、この化合物の３位水酸基を
    アセチル化し、所望により生成物を薬理的に許容しうる
    塩とすることを特徴とする一般式[ＸＶ] 【化２３】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される光学
    活性シス−３−アセトキシ−１,５−ベンゾチアゼピン
    化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。
  8. 【請求項８】 Ｒ5およびＲ6が同一の低級アルキル基、
    Ｒ7がハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル
    基および低級アルキル基から選ばれる１〜２個の基で置
    換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、Ｒ8a
    およびＲ8bが共にハロゲン原子である請求項４に記載の
    製法。
  9. 【請求項９】 Ｘ3がニトロ基、ハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、ハロゲノ低級アルキル基および低級アルコキ
    シ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい
    フェニルスルホニル基またはナフチルスルホニル基で置
    換された窒素原子、Ｒ11およびＲ12が互いに異なって水
    素原子、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基
    である請求項４に記載の製法。
  10. 【請求項１０】 Ｒが低級アルキルフェニル基または低
    級アルコキシフェニル基、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が同一の
    低級アルキル基、Ｒ4が低級アルキル基である請求項１
    〜９のいずれか１つに記載の製法。
  11. 【請求項１１】 Ｒが４−メトキシフェニル基、Ｒ1、
    Ｒ2およびＲ3が全てメチル基、Ｒ4がメチル基またはエ
    チル基、Ｒ5およびＲ6が共にメチル基、Ｒ7がメチルフ
    ェニル基、Ｒ8aおよびＲ8bが共に塩素原子である請求項
    ９に記載の製法。
  12. 【請求項１２】 一般式[ＩＩＩ]で示される光学活性２
    −ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合
    物の３位がＲの絶対配置を有する請求項１〜１１のいず
    れか１つに記載の製法。
  13. 【請求項１３】 一般式[ＩＩＩ]で示される光学活性２
    −ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合
    物の３位がＳの絶対配置を有する請求項１〜１１のいず
    れか１つに記載の製法。
JP9133296A 1996-05-24 1997-05-23 光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法 Pending JPH1081676A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9133296A JPH1081676A (ja) 1996-05-24 1997-05-23 光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8-128878 1996-05-24
JP12887896 1996-05-24
JP9133296A JPH1081676A (ja) 1996-05-24 1997-05-23 光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1081676A true JPH1081676A (ja) 1998-03-31

Family

ID=26464445

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9133296A Pending JPH1081676A (ja) 1996-05-24 1997-05-23 光学活性２−ハロゲノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エステル化合物の製法

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH1081676A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11058271B2 (en) 2010-02-16 2021-07-13 Irobot Corporation Vacuum brush

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11058271B2 (en) 2010-02-16 2021-07-13 Irobot Corporation Vacuum brush

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Deziel et al. Asymmetric ring closure reactions mediated by a chiral C2 symmetrical organoselenium reagent
US7057038B2 (en) Kinetic resolutions of chiral 2- and 3-substituted carboxylic acids
US6180785B1 (en) Process for preparing diltiazem
Fujita et al. Chiral induction using heterocycles
EP0808824A2 (en) Process for preparing optically active 2-halogeno-3-hydroxypropionic acid ester
CA2642388C (en) Process for preparing optically active alcohols
KR100261361B1 (ko) 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올 및 광학 활성 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법 및 이렇게 제조된 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올의 광학 순도 증대방법
JP2987714B2 (ja) ジルチアゼム中間体の製造法
US20090227788A1 (en) Process for preparing benzothiazepines from gamma-aminoalkylbenzenes
JP3122953B2 (ja) グリシド酸誘導体の分割法
AU718434B2 (en) Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same
EP1940387B1 (en) Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof
US6271388B1 (en) Process for producing oxazolidin-2-one derivative
HK1001767A (en) Process for preparing optically active 2-halogeno-3-hydroxypropionic acid ester
US6562967B2 (en) Kinetic resolutions of chiral 2-and-3-substituted carboxylic acids
JPH09143173A (ja) 光学活性な５，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン誘導体
US7078547B2 (en) Catalytic asymmetric cyanosilylation of ketones, aldehydes, thioketones, thioaldehydes, imines and hydrazones
JP2736115B2 (ja) メチル（＋）―（２ｓ，３ｓ）―３―［（２―アミノフェニル）チオ］―２―ヒドロキシ―３―（４―メトキシフェニル）プロピオネート類の製造方法
JPH0523264B2 (ja)
WO2002002538A1 (en) Amino acid-n-carboxy anhydrides hvaing substituent at nitrogen
JP3234190B2 (ja) 光学活性フェニルオキシラン化合物の製法
NZ210718A (en) The preparation of azetidinones
JP3588762B2 (ja) ラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸エステルおよびラセミ２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸の製造方法
KR101716586B1 (ko) 신규한 알데히드기를 포함하는 키랄 1,4-디히드로퀴놀린유도체와 이의 제조방법
JP3287258B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法