JPH1081684A - 置換３−アミノキヌクリジン薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 置換３−アミノキヌクリジン薬剤組成物の提
供 【解決手段】 下記式（Ａ）または（Ｂ）で表わされる
化合物 （式中（Ａ）の場合は、Ａｒ¹ ，Ａｒ² およびＡｒ³ は
それぞれ独立に置換されていてもよいアリールであり；
Ｘは置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
シ、置換されていてもよいアリールなどであり；（Ｂ）
の場合は、Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³はそれぞれ独立に水
素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、
置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキシなど
であり；Ｙは置換されていてもよい炭素数が１〜６のア
ルキル、置換されていてもよい炭素数が２〜６のアルケ
ニルまたは置換されていてもよい炭素数が３〜８のシク
ロアルキルであり；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ₂ ）_n
はキヌクリジン環の４，５または６位に置換され；Ｙは
キヌクリジン環の４または６位に置換される。）または
その薬剤学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は、医化学および化学療法の
分野の人々に興味を持たれる新規かつ有用なキヌクリジ
ン誘導体に関する。より詳細には、本発明は、Ｐ物質に
対する拮抗作用の点で特に有用な置換３−アミノキヌク
リジンおよびその医薬上容認できる塩に関する。そのた
め、これらの化合物は胃腸障害、中枢神経系障害、炎症
性疾患、ぜん息、疼痛または偏頭痛の治療に用いられ
る。

【０００２】

【従来の技術】Ｅ．Ｊ．Ｗａｒａｗａは、米国特許第
３，５６０，５１０号において、ある種の３−アミノ−
２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間体にあたる対
応する非置換３−ベンジルアミノ体と共に利尿剤として
有効であることを開示している。また、Ｅ．Ｊ．Ｗａｒ
ａｗａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．１８，ｐ．５８７（１
９７５）において、この研究を同系列の他のもの、すな
わち、３−アミノ部分がエチルアミノ、β−フェニルエ
チルアミノ、β−イソプロピルアミノ、２−フルフリル
アミノの何れかであって、いかなる場合にもフェニル基
自体は置換されてなく、２−ベンズヒドリル基は必ず対
称的に置換されている（あるいは置換されていない）も
の、にも拡大している。

【０００３】しかし上記文献ではこれらの化合物の何れ
かでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または
示唆しているものはない。

【０００４】Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドで
あって、天然に存在するウンデカペプチドである。タキ
キニンの名称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作
用が速効性であるためである。より具体的に述べると、
Ｐ物質は哺乳動物において生成される薬理学的に活性な
ニューロペプチドであり（消化管から最初に単離され
た）、Ｄ．Ｆ．Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４，６８０，
２８３号に示されているように、特徴的なアミノ酸配列
を有する。多くの疾病に関する病理において、Ｐ物質そ
の他のタキキニンが広範囲に関わっていることは、十分
判明している。例えば、最近になってＰ物質が疼痛また
は偏頭痛の伝達に関係する（Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅ
ｒｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２５，ｐ．１００９（１
９８２）参照）他、不安症や精神分裂症のような中枢神
経系障害、ぜん息等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節
炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のよ
うな胃腸障害および胃腸管の疾病などにも関係すること
が報告された（Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ“Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ
Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”，Ｆ．Ｓｉｃｕ
ｔｅｒｉら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｅｆｉ
ｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９
８７，ｐｐ．８５〜９５参照）。

【０００５】ここ数年来、上に挙げたような障害や疾病
をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとす
るタキキニンペプチドに対する拮抗体となるペプチド様
物質を開発する努力がなされてきた。このような物質は
ペプチド様の性質があるために代謝されやすく、実際的
な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くと
いう問題がある。これに対して本発明の非ペプチド拮抗
体にはこのような問題がなく、上で述べた従来のものに
比べて代謝的にはるかに安定している。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、Ｐ物質
の拮抗剤として有用な化合物を提供しようとするもので
あり、さらに、以下に記載する一連の化合物を合成しよ
うとするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で表
わされる新規な３−アミノキヌクリジン化合物またはそ
の薬剤学的に許容される塩の治療有効量と、薬剤学的に
許容される担体とからなる胃腸障害、中枢神経系障害、
炎症性疾患、ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療用薬剤組
成物を提供するものである。

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中Ａｒ¹ ，Ａｒ² およびＡｒ³ はそれ
ぞれ独立に置換されていてもよいアリールであり；Ｘは
置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置
換されていてもよいアリール、ＣＯＮＲ¹ Ｒ² ，ＣＯ₂
Ｒ¹ ，ＣＨＲ¹ ＯＲ² ，ＣＨＲ¹ ＮＲ² Ｒ³ ，ＣＯＲ¹
またはＣＯＮＲ¹ ＯＲ² であり；Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³
はそれぞれ独立に水素、置換されていてもよい炭素数が
１〜６のアルキル、置換されていてもよい炭素数が１〜
６のアルコキシ、置換されていてもよい炭素数が３〜８
のシクロアルキル、置換されていてもよい炭素数が１〜
５の複素環基または置換されていてもよいアリールであ
り；Ｙは置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルキ
ル、置換されていてもよい炭素数が２〜６のアルケニル
または置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロア
ルキルであり；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ₂ ）_n はキ
ヌクリジン環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌ
クリジン環の４または６位に置換される。） 上記式中において、「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素
およびヨウ素由来の基を意味するものである。

【００１０】「アルキル」は一価の直鎖状炭化水素およ
び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられてお
り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を包含するが、こ
れらに限定されるものではない。

【００１１】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素および分枝鎖状炭化水素の基を表す用語と
して用いられており、エテニル、１−および２−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−および２−ブ
テニル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。

【００１２】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。

【００１３】「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００１４】「シクロアルキル」は環状炭化水素基を表
す用語として用いられており、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する
が、これらに限定されるものではない。

【００１５】上記アルキル、アルコキシ、アルケニル、
アルキルチオおよびシクロアルキル上の置換基としては
ハロゲン、ニトロ、シアノ等が挙げられ、それらの置換
体としてトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。

【００１６】「アリール」は、「ヘテロアリール」とし
て扱れることのあるものを含む芳香族基を表す広義の用
語として用いられており、フェニル、ナフチル、ピリジ
ル、キノリル、チエニル、フリル、オキサゾール、テト
ラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール等を
包含するが、これらに限定されるものではない。

【００１７】Ａｒ¹ ，Ａｒ² およびＡｒ³ で表されるア
リール基上の置換基の中には、ハロゲン、炭素数が１〜
４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ、炭素数が
１〜４のアルキルチオ、炭素数が１〜４のアルキルスル
フィニル、炭素数が１〜４のジアルキルアミノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ等を包含するが、
これらに限定されるものではない。

【００１８】「複素環基」はピロリジノ、ピペリジノ、
モルホリノ、ピペラジニル、チアモルホリノ等を包含す
るが、これらに限定されるものではない。

【００１９】上記複素環基上の窒素原子および硫黄原子
における置換基としては酸素および炭素数が１〜４のア
ルキル等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。前記式の化合物のあるものは、酸塩の形であっても
よい。医薬的に容認できる酸塩は、非毒性の塩を形成す
ることのできる酸の塩である。

【００２０】本発明は、哺乳動物の胃腸障害、中枢神経
系障害、炎症性疾患、ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療
に用いられる医薬組成物に関するものであって、前記式
の化合物またはその医薬的に容認できる塩と、医薬的に
容認できる担体または希釈剤とからなるものである。

【００２１】合成に関する一般的説明 本発明の新規な化合物は、下記の方法によって製造する
ことができる。

【００２２】

【化３】

【００２３】目的化合物は、種々の方法で合成される。
前記合成図においてＡｒ¹ ，Ａｒ²およびＡｒ³ は前に
定義したとおりであり、ＷおよびＷ′は、それぞれ前記
式（Ａ）および（Ｂ）における−（ＣＨ₂ ）_n Ｘまたは
Ｙ、もしくはそれらの合成等価体であり、ＰおよびＱは
それぞれ保護基である。

【００２４】置換キヌクリジン−３−オン（ｉ）は、置
換イソニコチン酸塩から、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｖｏｌ．Ｖ，９８９（１９７３）に記載されている
非置換キヌクリジン−３−オンの製造方法と同様にして
製造することができる。たとえば、５−メチル−および
５−メトキシカルボニル−キヌクリジン−３−オンはこ
の方法ですでに合成されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１，４０９（１９９
１））。

【００２５】

【化４】

【００２６】キヌクリジン−３−オン（ｉ）の２位に、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８，５８７（１９７５）に記
載の方法によって、ベンズヒドリルまたはこれと同等の
基が導入される。化合物（ｉ）は、水酸化ナトリウムの
ような塩基性触媒の存在下にプロトン系溶媒（たとえば
エタノール）中で芳香族アルデヒド（Ａｒ² ＣＨＯ）と
加熱還流することによって、アルドール縮合させて２−
ベンジリデン化合物（ii）に変換する。

【００２７】もう１つのアリール基（Ａｒ³ ）は、テト
ラヒドロフラン、エーテルまたはトルエンのような非プ
ロトン系溶媒中のグリニヤール反応によって導入され
る。１，４−付加生成物の収率を改善するために、臭化
第１銅またはヨウ化第１銅のようなハロゲン化第１銅を
触媒量添加するとよい結果が得られる。反応は、通常−
７８〜０℃のような低温で行なう。また、トリメチルシ
リルクロリド、ＨＭＰＡおよびＣｕＢｒ−ＤＭＳを使用
すると、選択性が改善される場合もあることがクワジマ
等によって報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，
４５，３４９（１９８９））。また、得られた化合物(i
ii）を酸による加水分解により相当するカルボン酸に変
換することができ、さらにそれを通常用いられる方法で
アルキル化することによって別のアミドに変換すること
ができる。

【００２８】

【化５】

【００２９】化合物(iii）は、別々の２つの経路によっ
て目的化合物（vi）に変換される。第１の経路は、キヌ
クリジンの３位にアリールメチルアミノ基（Ａｒ¹ ＣＨ
₂ ＮＨ−）を直接導入するものである。この変換は、ま
ず、（iii)と対応するベンジルアミンからイミンを形成
する。この反応は、多くの場合、酸（たとえばＣＳＡ）
触媒の存在下に、熱トルエン中で脱水条件下に行なわれ
る。次いで、イミンを還元して化合物（vi）を得る。こ
の還元は、接触還元により、または、アルミニウム系試
薬、ホウ素類、水素化ホウ素類またはトリアルキルシラ
ンのような水素化試薬を用いて行なわれる。多くの場
合、トリアルキルボラン（たとえば９−ＢＢＮ）または
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）₃ ）をテトラヒドロフラン中室温で３０分ないし
数日間反応させることによってよい結果が得られる。

【００３０】第２の経路は、段階的に、まず３−アミノ
化合物（ｖ）に変換し、次いでこれをアルキル化して
（vi）を得る方法である。化合物（iv）は、オキシム、
ヒドラゾンまたはイミンのようなイミノ型化合物であ
り、これは、（iii)に対応するＱ−ＮＨ₂ （たとえば、
ヒドロキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン、ア
ンモニアまたはベンジルアミン）を反応させることによ
って得られる。得られた化合物（iv）は、ＬＡＨ、ホウ
素系試薬、接触還元またはこれらの組合せのような種々
な還元剤によって還元される。アンモニアから誘導され
たイミンの場合には、ギ酸が還元剤として使用される。
次いで、形成された３−アミノ化合物（ｖ）は、適当な
ベンズアルデヒド（Ａｒ¹ ＣＨＯ）を用いて、通常の還
元的アミノ化条件（たとえば、メタノール中水素化シア
ノホウ素ナトリウムの存在下：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，９３，２８９７（１９７１））でアリールメチ
ル化される。他の還元剤、たとえば、ＮａＢＨ₄ ，Ｎａ
ＢＨ（ＯＡｃ）₃ またはトリアルキルシランもこの反応
に使用できる。

【００３１】

【化６】

【００３２】化合物（vi）のＷ中に存在する官能基を他
の官能基（Ｗ′）に変換することができる。目的化合物
（ix）のいくつかは以下のようにして得られる。たとえ
ば、アミド基を含有する基Ｗを持つ化合物（vi）は、Ｌ
ＡＨのような還元剤で処理して対応するアミンに変換す
ることができ、また、加水分解によって対応するカルボ
ン酸に変換することができる。得られたカルボン酸は、
通常の方法によって対応するエステルに変換することが
できる。また、エステルまたはカルボン酸を含有する基
Ｗを持つ化合物（vi）は適当な還元剤（たとえば、ＬＡ
Ｈ）を用いることにより、対応するヒドロキシメチルに
変換することができる。もしもベンジルアミン部分がこ
のような変換の障害になる場合には、ベンジルアミン化
合物（vi）のＮＨを適当な保護基で保護することが必要
である。このような保護基としては、ＣｂｚまたはＢｏ
ｃが適当である（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９
８１）参照）。官能基の変換が終った後、保護基を通常
の方法で脱離させて目的化合物（ix）を得る。

【００３３】本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少
なくとも２個の不斉中心を持っているため、種々の立体
異性体の型または配位のものが得られ得る。したがっ
て、本発明の化合物は、（＋）−および（−）−の別々
の光学活性型として、およびラセミまたは（±）−混合
物として存在し得る。また、各種のジアステレオマーも
存在し得る。本発明は、これらすべての型をその範囲に
包含するものである。たとえば、ジアステレオマーは、
当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によ
って分離することができ、また、光学活性体は、ラセミ
体を単に分割するのみの、この目的のためによく知られ
た有機化学的手法によって得ることができる。

【００３４】本発明の３−アリールメチルアミノ−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン化合物の大部分は塩基性の
化合物であるから、有機または無機の種々の酸と種々の
塩を形成することができる。

【００３５】このような塩は、動物に投与するためには
医薬的に容認できるものでなければならないが、実際に
は、医薬的に容認できない塩であっても、キヌクリジン
塩基化合物を反応混合物からそのような塩として単離し
た後にアルカリ性試薬による処理で遊離塩基に戻し、こ
の遊離塩基を医薬的に容認される酸付加塩に転換するこ
ともあり得る。本発明のキヌクリジン塩基化合物の酸付
加塩は、該塩基化合物を実質的に当量の所定鉱酸または
有機酸を用いて水性溶媒中またはメタノール、エタノー
ル等の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に
製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると所
望の固体塩が容易に得られる。

【００３６】上記のような本発明のキヌクリジン塩基化
合物の医薬的に容認される酸付加塩の製造に使用する酸
としては、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫
酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ク
エン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重
酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩））等のような医薬的に容認される陰イオンを含
む塩を形成する酸が挙げられる。

【００３７】酸性の性質も有する本発明のキヌクリジン
化合物にあっては、種々の医薬的に容認される陽イオン
と塩基塩を形成することもできる。このような塩の中に
は、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれる
が、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることが
できる。これらの塩は、何れも従来技術で製造できるも
のである。本発明の医薬的に容認される塩基塩の製造に
使用する化学塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と
共に非毒性の塩基塩を形成するものとする。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウムのような医薬的に容認される陽イオン
から誘導されるものが包含される。これらの塩は、上記
酸性キヌクリジン化合物を所望の医薬的に容認される陽
イオンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好適
には減圧下で乾固するまで蒸発させて容易に製造でき
る。また、別の方法として、酸性化合物の低級アルカノ
ール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、
得られた溶液を上の場合と同じように蒸発乾固させる方
法で製造しても良い。何れの場合でも、化学量論的量の
試薬を用いて反応を完全に行なわせると共に、最終製品
の収率を最大にできるようにするのが望ましい。

【００３８】

【発明の効果】本発明の活性キヌクリジン化合物は、優
れたＰ物質受容体結合作用を示すため、前記Ｐ物質の作
用が過剰にあることを特徴とする様々な病状の治療に有
効である。このような病状の中には潰瘍および大腸炎の
ような胃腸障害およびその他の胃腸病、不安症、精神病
等の中枢神経系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎
のような炎症性疾患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭
痛も含めて上記のような病状に伴う疼痛が含まれる。し
たがって、本発明化合物はヒトを含めた哺乳動物の上記
のような病状の抑制および／または治療を行う目的で、
Ｐ物質拮抗剤として使用できるものである。本発明の化
合物を抗炎症剤として試験すると、標準的なラットの足
におけるカラゲニン誘導浮腫試験（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅ
ｒ等，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１１１，
ｐ．５４４（１９６２）参照）およびマスタードオイル
誘導血漿漏出試験（Ｇ．Ｊａｎｓｃｏ等，Ｎａｔｕｒ
ｅ，Ｖｏｌ．270, 22/29, p.741-743 （１９７７）及び
Ｆ．Ｌｅｍｂｅｃｋ等、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．， 105， 527（１９９２））において優れた作用
を示す。

【００３９】放射性に標識した式（Ａ）および（Ｂ）の
化合物は、薬物代謝速度の研究において、また、人およ
び動物の体内における薬物の結合分析において、研究用
および診断用の手段として有用である。研究の分野で
は、特に放射性リガンド結合分析、自動放射線写真の研
究、および体内における結合の研究に用いられ、また、
診断の分野では、特に人間の脳の中でのＰ物質受容体の
研究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および
体内で炎症に関与する組織、たとえば免疫タイプの細胞
または炎症性腸障害等に直接関連する細胞における結合
の研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合
物の放射性標識形としては、置換３−アミノキヌクリジ
ンのトリチウムおよび¹⁴Ｃ−異性体が用いられる。

【００４０】以上に述べた活性キヌクリジン化合物は、
経口、非経口、局所の何れの経路で投与してもよい。一
般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あた
り約２．８mgから約１５００mgの間であるが、患者の体
重および症状や個々の投与経路によって当然変動する。
しかしながら治療する動物の種類およびその動物の前記
薬物に対する感受性の差異、さらに薬剤の処方のタイ
プ、投与を行なう期間および間隔によっても投与量に変
動が生じてくる。場合によっては前記範囲の下限より低
い投与量が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を
大きくしてもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与
すれば有害な副作用を生じない場合もある。

【００４１】本発明の化合物は、前記３つの投与経路の
何れをとっても医薬的に容認できる担体または希釈剤と
共に投与することができ、またその投与は１回または何
回かに分けて行なうことができる。より具体的に述べる
と、本発明の新規治療剤は、様々な種類の投与形態で投
与することができ、例えば各種の医薬的に容認できる不
活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、ト
ローチ、硬質キャンディ、粉剤、噴霧剤、クリーム、膏
薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟
膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形
態とすることができる。これらの担体には、固体希釈剤
または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機溶媒等
が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適宜に甘味付
けおよび／または香味付けを行なっても良い。一般に本
発明の治療上有効な化合物は、約５．０重量％から７０
重量％の範囲の濃度の剤型とする。

【００４２】経口投与の場合、微晶質セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカルシウム、
グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとう
もろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉、アルギン
酸およびある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、お
よびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビア
ゴムのような顆粒形成結合剤とともに使用することがで
きる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に非常に有効
であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセ
ルに充填して使用することもできる。これに関連して好
適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量の
ポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投
与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにした
い場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料
または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／
または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせ
た希釈剤と共に使用することができる。

【００４３】非経口投与の場合、本発明化合物をゴマ油
または落花生油の何れかに溶解するか、あるいは水性プ
ロピレングリコールに溶解した溶液を使用することがで
きる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐ
Ｈ＞８）、液体希釈剤をまず等張性にする必要がある。
このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節
内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべ
ての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標
準的な製薬技術で容易に達成することができる。さら
に、本発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合
局所的に投与することも可能である。この場合は標準的
な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェル、ペース
ト、軟膏等の形で局所投与するのが望ましい。

【００４４】Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用
を測定するためには、牛尾組織またはＩＭ−９細胞のＰ
物質受容部位においてＰ物質の結合を阻止する能力を、
放射性リガンドを用いて測定する。上述のキヌクリジン
化合物のＰ物質拮抗作用は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２
５８，ｐ．５１５８（１９８３）に掲載のＭ．Ａ．Ｃａ
ｓｃｉｅｒｉらの論文に記載されている標準検定法を用
いて評価する。この方法は本質的に、前記単離ウシ組織
またはＩＭ−９細胞のＰ物質受容部位における放射性に
標識したＰ物質リガンドの量を５０％低減するのに必要
な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験化
合物毎に特徴的なＩＣ₅₀値を求めることからなる。

【００４５】この試験で、いくつかの好ましい化合物
は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して０．１〜６０nM
（ナノモル）の範囲のＩＣ₅₀値を示した。

【００４６】本発明化合物の抗炎症作用については上述
の標準的なラットの脚におけるカラゲニン誘導浮腫試験
で証明されている。この試験では、カラゲニンの足底下
注射に応答して雄の白ラット（体重１５０〜１９０ｇ）
の後足に生じる浮腫を抑制する割合として抗炎症作用を
測定する。カラゲニンの注射は１％の水溶液として行な
う。次にカラゲニン注射前の足の体積と注射後３時間経
過後の足の体積を測定することにより浮腫の形成を評価
する。カラゲニン注射後３時間の体積増加が個々の反応
となる。薬剤で治療したラット（１群あたり６匹）と賦
形剤のみを注射した対照群との間の応答の相違が、フェ
ニルブタゾン等の標準化合物を経口投与で３３mg／kg投
与した時に得られる結果と比較して有意のものであれ
ば、活性化合物と判断される。

【００４７】さらに、本発明の抗炎症作用は上述したＬ
ｅｍｂｅｃｋ等の標準的なラットの足におけるマスター
ドオイル誘導血漿漏出試験においても証明される。この
試験は、マスタードオイルの足甲塗布に応答して、雌の
ＳＤラット（体重１００から１５０ｇ）の後足に生じる
血漿の漏出を抑制する割合により抗炎症作用を測定する
ものである。本発明の化合物は、０．１％のメチルセル
ロースを含む水溶液に溶解し、マスタードオイルを塗布
する１時間前に経口投与する。エバンスブルー注射液
（５０ｍｇ／ｋｇを０．０２％の牛血清アルブミンを含
む生理食塩水に溶解したもの）を静注後、流動パラフィ
ンにより５％濃度に稀釈したマスタードオイルをラット
の後足に塗布する。２０分後、足を切断し凍結する。該
足を粉砕後エバンスブルーを抽出し比色定量する。本発
明の化合物で処置した群と非処置群との応答の相違が、
統計学的に有意のものであれば、活性化合物と判断され
る。

【００４８】各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤と
しての本発明化合物の抗精神病作用の測定は、主として
それらの化合物がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制
する能力を調べる方法で行なう。この調査は、まずラッ
トに対照化合物または適当な本発明被験化合物を投与し
た後、Ｐ物質をカニューレにより脳内注射し、個々のラ
ットの前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行な
う。

【００４９】

【実施例】本発明の実施例を以下に例示する。しかしな
がら、本発明は、これらの実施例の記載に限定されるも
のではない。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、特に
記載がない場合には２７０MHz で測定したものであり、
ピークの位置は、テトラメチルシランからのダウンフィ
ールド寄りを百万分の１ｍの単位（ppm)で示した。ピー
クの形は次の記号で示す。

【００５０】ｓ：一重、ｄ：二重、ｔ：三重、ｇ：四
重、ｍ：多重、ｂｒ：広い。

【００５１】実施例１、２および３の合成図

【００５２】

【化７】

【００５３】２−クロロイソニコチン酸メチル，２ イソニコチン酸Ｎ−オキシド（５０．０ｇ，０．３５９
mol)１，５塩化リン（１２０ｇ，０．５７６mol)および
オキシ塩化リン（１６０ml，１．７２mol)を室温で撹拌
しながら混合した。混合物を２時間加熱還流し、１トル
の圧力で蒸留して過剰のキオシ塩化リンを除き、次いで
真空で蒸発させた。残留物を注意深く冷却しながら乾燥
メタノールを加え、発熱反応させた。混合物をＮａＨＣ
Ｏ₃ の水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、蒸発により濃縮し
た。粗生成物を減圧蒸留し、２−クロロイソニコチン酸
メチル（１３６〜１４４℃／３６mmHg，４１．６ｇ）を
得た。これは、まだ不純物を含有しているが（ ¹Ｈ Ｎ
ＭＲによれば１８％mol)、次工程に影響はない。

【００５４】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ），７．
８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，１
Hz，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。

【００５５】２−（２−フェニルエチニル）イソニコチ
ン酸メチル，３ ２−クロロイソニコチン酸メチル２（純度１００％とし
て１９．０８ｇ，０．１１１mol)，フェニルアセチレン
（１３．６ｇ，０．１３３mol)，ヨウ化第１銅（１．０
０ｇ，５．２５mmol）およびトリエチルアミン（３０m
l）を室温で撹拌しながら混合し、この混合物にビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド
（２．０ｇ，２．８５mmol）を加えた。反応混合物を７
時間加熱還流した。溶媒を蒸発除去し、残留物をクロマ
トグラフィー（シリカゲル，１０〜３０％酢酸エチル−
ヘキサン）にかけ、エーテル−ヘキサンから晶出させる
と２−（２−フェニルエチニル）イソニコチン酸メチル
３（１１．２５ｇ，４３％）が得られた。

【００５６】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：８．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ），８．
０８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５，２Hz，１
Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），
３．９８（ｓ，３Ｈ）。

【００５７】（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２−フ
ェネチルピペリジン）−４−カルボン酸メチル，４ ３ のイソニコチネート（１２．７５ｇ，５３．８mmol）
を酢酸（１８ml）に溶かし、オートクレーブ中で、Ｐｔ
Ｏ₂ （４５９mg）を用いて５０kg／cm² で１５時間接触
還元した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して触媒を除
き、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮して、ピペリジン
異性体のシス／トランス混合物を得た（１６．３６ｇ，
５：１）。

【００５８】この粗生成物とブロム酢酸エチル（１０．
８ｇ，６４．７mmol）とをトルエン（１５０ml）に溶か
し、得られた溶液中にＫ₂ ＣＯ₃ （１５ｇ，１０９mmo
l）を懸濁した。混合物を５時間加熱還流し、ＮＨ₄ Ｃ
ｌ水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を
酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で乾燥した。溶媒を蒸発させると４のシス／トランス異
性体の混合物が得られた（１８．９１ｇ）。

【００５９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ），４−シス（低極性，メジャー）異性体：７．３
１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７Hz，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７
（ｄ，Ｊ＝１７Hz，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１７H
z，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５
３（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Hz，１
Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．６４
（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝１２Hz，２
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）：４−トランス
（高極性，マイナー）異性体：３．３６（ｄ，Ｊ＝１７
Hz，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１７Hz，１Ｈ）。

【００６０】６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
５，６ カリウムｔ−ブトキシドとトルエン（５０ml）の混合物
を加熱還流させた中に、トルエン（１００ml）に溶かし
た４の粗混合物を少しずつ加えた。添加に３時間かか
り、ついで、得られた混合物をさらに１時間加熱した。
６Ｎ ＨＣｌで反応を停止させ、溶媒を蒸発除去した。
残留物に１２Ｎ ＨＣｌ（４０ml）を加え、混合物を１
２０℃に一夜加熱した。反応混合物を濃縮すると望まし
くない成分が固体となるのでこれを濾過して除いた。濾
液をＮａＯＨとＮａＨＣＯ₃ によりｐＨ８．５になるま
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を蒸発させ
て、５と６のジアステレオマー混合物を得た（８．３６
ｇ）。この試料の ¹Ｈ ＮＭＲ解析によって、５（α−
フェネチル；高極性）と６（β−異性体；低極性）の
２：１混合物の存在が確認された。５と６の混合物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜７０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）にかけて、５に富んだ部分（０．６８
ｇ，８：１）、６に富んだ部分（０．５８ｇ，１：１
０）および分離できない部分（５．２４ｇ）を得た。

【００６１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ），５：７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．４
７（ｄ，Ｊ＝１９Hz，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１９
Hz，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６
９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１８
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．
４９（ｍ，３Ｈ）。

【００６２】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），５：２１
９．０，１４１．４，１２７．８６，１２７．９３，１
２５．３，５６．１，５３．７，４８．６，４０．２，
３６．２，３２．０，３１．９，２４．６。

【００６３】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ），６：７．３２−７．１４（ｍ，５Ｈ），３．３
８（ｄ，Ｊ＝１８Hz，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１８
Hz，１Ｈ），２．８６−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４
０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−
１．７６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ）。

【００６４】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），６：２１
９．１，１４１．４，１２７．８，１２５．３，６３．
８，５４．８，４０．１，３９．４，３６．２，３２．
５，３２．４，２５．１。

【００６５】（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−２−ジフェ
ニルメチル−６−フェネチルキヌクリジン−３−オン，
７ 化合物５（５７７mg，２．５２mmol）、ベンズアルデヒ
ド（３２８mg，３．０９mmol）およびＮａＯＨ（７．６
mg，０．１９mmol）をエタノール（８ml）に溶かし、得
られた溶液を１日加熱還流した。溶媒を蒸発除去した
後、残留物をエーテル−ＮＨ₄ Ｃｌ水溶液で希釈した。
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した。
溶媒を蒸発させた後残留油をクロマトグラフィー（シリ
カゲル，５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製
して５の２−ベンジリデン化合物を得た（７３８mg，９
２％）。

【００６６】ＣｕＢｒ・ジメチルサルファイド（２７m
g，０．１３mmol）のトルエン（６ml）冷懸濁液（−６
０℃）にフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中
３．０Ｍ，１．２５ml）を加えた。この試薬に、上記の
２−ベンジリデン化合物（７３８mg，２．３３mmol）、
クロロトリメチルシラン（０．７１ml，５．６mmol）、
ＨＭＰＡ（０．９８ml，５．６mmol）およびトルエン
（６ml）の混合物を、内部の温度を−６０℃以下に保ち
ながら加えた。１時間後、反応混合物を徐々に０℃まで
加温した。酢酸（０．４３ml）により−６０℃で反応を
停止させ、これにエーテルと水を加えた。溶液のｐＨを
４に調整し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、粗生成物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル，１３〜５０％、酢酸エチル−ヘ
キサン）で精製して７（３５７mg，３９％）を得た。

【００６７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：７．４２−７．１０（ｍ，１５Ｈ），４．４４
（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．
２Hz，１Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．
６９−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），
２．１５−０．５２（ｍ，６Ｈ）。

【００６８】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：２２０．
１，１４３．１，１４２．６，１４１．７，１２８．
３，１２８．２，１２８．１４，１２８．０７，１２
６．１，１２５．６，６５．２，５６．１，５０．０，
４４．０，４１．９，３５．６，３２．３，３１．６，
２７．１。

【００６９】（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−２
−ジフェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）ア
ミノ−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン，８ 化合物７（３５７mg，０．９０４mmol）、２−メトキシ
ベンジルアミン（１８９mg，１．３８mmol）およびカン
ファースルホン酸（２．０mg）をトルエン（３０ml）に
溶解し、得られた混合物を、ＭＳ ４Ａを用いる脱水条
件下に３時間加熱還流した。

【００７０】溶媒をテトラヒドロフランに置き換えた
後、９−ＢＢＮ（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，５．
４ml）を加え、得られた混合物を４日間室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発除去した後、残留物を塩基でｐＨ１３に
し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、次
いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，メタノール−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）、分取用Ｔ
ＬＣ（シリカゲル，１０％メタノール−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）
およびメタノールからの晶出の組合せにより精製して純
粋な化合物８を得た（１０９mg，２３％）。

【００７１】（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−お
よび（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^* ）−２−ジフェ
ニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−６
−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタ
ン，１０および１１ ５ から８を製造する方法と同様にして、６の化合物を９
を経て１０および１１の混合物に変換した。

【００７２】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ），９−ｅｘｏ（低極性）異性体：４．４４（ｄ，
Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Hz，
１Ｈ）；９−ｅｎｄｏ（高極性）異性体：４．５２
（ｄ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．
５Hz，１Ｈ）。

【００７３】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），９−ｅｘ
ｏ：２１９．９，７４．２，５７．３，５０．８，４
１．８，３５．７，３４．３，３３．４，３２．７，２
６．０；９−ｅｎｄｏ：２２０．６，７２．６，５０．
３，４９．２，４１．６，４１．４，３５．５，３２．
３，２４．８。

【００７４】実施例１の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：

【００７５】

【化８】

【００７６】ｍｐ：１０７．１〜１０７．９℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１４９３，１２４３。

【００７７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：７．３５−６．９５（ｍ，１６Ｈ），６．７８−
６．６７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，
１．５Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Hz，１Ｈ），３．
５８（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３
Hz，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８，４．４Hz，１
Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０６
（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，
１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．３７
（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｍ，
１Ｈ）。

【００７８】実施例２の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−２−ジフ
ェニルメチル−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：

【００７９】

【化９】

【００８０】ｍｐ：１１０．０〜１１４．７℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ，cm^-1）：１５９９，１５８７，１２
３２。

【００８１】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：７．３５−７．０６（ｍ，１４Ｈ），６．７７
−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．
４，１．６Hz，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，
Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６
（ｄｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），２．６８（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２０
（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，
２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５−
１．０９（ｍ，２Ｈ）。

【００８２】実施例３の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^* ）−３−（２
−メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−
６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン 構造式：

【００８３】

【化１０】

【００８４】ｍｐ：１２２．４〜１２５．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１４９４，１２４３，１０５
２。

【００８５】¹ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
７．３７−７．００（ｍ，１６Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ
＝７．４Hz，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Hz，１
Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Hz，１
Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．６９
（ｄｄ，Ｊ＝１２，７．６Hz，１Ｈ），３．５９（ｄ，
Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３２
（ｄ，Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，
１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８
（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），
２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４１（ｍ，４
Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ）。

【００８６】実施例４の合成図

【００８７】

【化１１】

【００８８】実施例４の化合物は、（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，
６Ｒ^* ）−２−ジフェニルメチル−６−フェネチルキヌ
クリジン−３−オンと２，５−ジメトキシベンジルアミ
ンを、実施例１と同様に反応させることによって得られ
た。

【００８９】実施例４の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン 構造式：

【００９０】

【化１２】

【００９１】ｍｐ：１２３．５〜１２４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１４９９，１４９２，１２２
６。

【００９２】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：７．３５−６．９５（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Hz，
１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５２
（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１
Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），
３．１８（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，
Ｊ＝７．５，４．３Hz，１Ｈ），２．６０−２．４４
（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．
５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０１
（ｍ，１Ｈ）。

【００９３】実施例５，６，７および８の合成図

【００９４】

【化１３】

【００９５】シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１
−（メトキシカルボニルメチル）ピペリジン−４−カル
ボン酸メチル，１２ シス−３−（ジエチルカルバモイル）−１−（メトキシ
カルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル，１２を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８９，３０，５７９５〜５７９８ 及び Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ＰＥＲＫＩＮ ＴＲＡＮＳ．１．，１９
９１，４０９〜４２０に報告されている方法によって製
造した。

【００９６】（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１３ １２ （１５９ｇ，０．５０３mol)のトルエン（７００m
l）溶液を、カリウムｔ−ブトキシド（１６９ｇ，１．
５１mol)のトルエン（１．９ｌ）溶液に、窒素条件下１
１０℃で２．５時間かけて滴下した。混合物を１時間加
熱還流し、室温まで冷却した。水を加え、両層を２時間
加熱還流した。有機層を分離し、水層は中和した後連続
抽出装置を用いて酢酸エチルで１５時間抽出した。合わ
せた抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。エタノー
ルから再結晶して１３を無色の結晶として得た（３４．
６ｇ，３１％）。Ｘ−線、¹³ＣおよびＤＥＰＴ ＮＭＲ
により立体構造を決定した。

【００９７】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９７５，２９１
５，２８７５，１７２６，１６２９，１４８３，１４６
２，１４５４，１４３４，１４１０，１３８２，１３６
８，１２９６，１２５３，１１４１，１０８１，１０５
２。

【００９８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６
（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３．５−３．１（ｍ，８
Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｄｄ，Ｊ
＝６，３Hz，１Ｈ），２．２（ｄｄ，Ｊ＝８，３Hz，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ
＝８Hz，３Ｈ）。

【００９９】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２１５．
４，１７３．２，６２．５，５１．５，４５．９，４
２．３，４２．０，４１．３，４０．５，２５．９，１
５．０，１２．９。

【０１００】（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−オキソ−６−ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１４ １３ （３４．６ｇ，１５４mmol）、ベンズアルデヒド
（１７．４ｇ，１６４mmol）およびＮａＯＨ（６．５
ｇ，１６４mmol）のエタノール（４００ml）溶液を３時
間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、生成した
黄色結晶を濾過して集め、冷エタノールで洗浄し、真空
中で乾燥して、１４（３８．４ｇ，１２８mmol）を得
た。濾液を減圧濃縮して２番晶（３．３ｇ，１１mmol）
を得た。（合計４１．７ｇ，１３９mmol，９０％）。

【０１０１】ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９６０，２９３
０，２８７５，１７０６，１６４０，１４５３，１４４
５，１４２７，１３１５，１２６０，１１３６，１０９
４，６９４。

【０１０２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．０
（ｄｄ，Ｊ＝８，６Hz，２Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），
７．１（ｓ，１Ｈ），３．４−３．０（ｍ，６Ｈ），
２．７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．０Hz，２Ｈ），１．２
（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝８Hz，３
Ｈ）。

【０１０３】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２０２．
５，１７２．９，１４３．８，１３４．１，１３２．
０，１２９．３，１２８．２，１２５．２，５２．３，
４７．７，４６．４，４３．５，４２．０，４１．９，
４０．５，２５．９，１５．１，１３．１。

【０１０４】（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１５および（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド，１６ 機械式撹拌器と温度計を取り付けた１リットル容の４頚
フラスコを炎であぶって乾かし、窒素気流を通す。Ｃｕ
Ｂｒ・ＣＨ₃ ＳＣＨ₃ （３．１ｇ，１５mmol）をこのフ
ラスコ中に入れ、乾燥テトラヒドロフラン（４００ml）
を加え、−５０℃に冷却する。この懸濁液に３Ｍ（エー
テル溶液として）のフェニルマグネシウムブロミド（５
０ml，１５０mmol）を２０分かけて滴下し、−６０℃で
３０分撹拌した。この反応懸濁液に１４（４５ｇ，１５
０mmol）の乾燥テトラヒドロフラン４００ml溶液（溶か
すために少し加熱した）を窒素雰囲気下に１時間かけて
滴下した。添加後反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し
た。この反応混合物にＮＨ₄ Ｃｌの飽和水溶液（１００
ml）を加え、有機層をＮＨ₄ Ｃｌの飽和水溶液で青色が
消えるまで洗浄した。青色の水層は酢酸エチル（１００
ml×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。粗生成固体をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１〜１：２で溶離）で精製して１，２付加物（１．
２ｇ，３．１mmol，２％）および１，４付加物１５，１
６（５４ｇ，１３８mmol，９２％）を得た。生成物中の
１５／１６の比率は反応停止温度によって変化した。

【０１０５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１５：
７．４３（ｄ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ），７．３−７．１
（ｍ，８Ｈ），４．７（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），４．４
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），３．４−３．１（ｍ，７
Ｈ），２．５−２．４（ｍ，３Ｈ），１．９−１．８
（ｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝３Hz，３Ｈ），１．１
（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。；１６：７．４−７．２
（ｍ，１０Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），
３．９６（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），３．６−３．５
（ｍ，１Ｈ），３．４−２．８（ｍ，８Ｈ），２．５−
２．４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．８（ｍ，２Ｈ），
１．２−１．１（ｍ，６Ｈ）。

【０１０６】（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，１７ ４塩化チタン（１ＭのＣＨ₂ Ｃｌ₂ 溶液３．９９ml，
３．９９mmol）を、２，５−ジメトキシベンジルアミン
（１．３１ｇ，７．８４mmol）、トリエチルアミン
（２．１４ml，１５．４mmol）および１５と１６の混合
物を乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂（２０ml）に溶かした溶液に、０
℃、窒素雰囲気下に加え、室温で４日間撹拌した。反応
混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ml）に５℃で注い
だ後、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。有機層を分離した後、
水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ₄ で乾燥し濃縮して粗イミン４．５４ｇを得た。粗
イミンはさらに精製することなく次工程に使用した。粗
イミンのテトラヒドロフラン（１５ml）溶液を、酢酸
（１３ml）とテトラヒドロフラン（１０ml）の混合溶液
中にＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃ （４．９ｇ，２３ml）を懸濁
させた懸濁液に１０℃で加えた。室温で１時間撹拌した
後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ml）に５
℃で注ぎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１０ml×３）で抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾
燥し、濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ：酢酸エチル＝２：１，ＣＨ₂ Ｃｌ
₂ ：メタノール＝１００：０．５〜１００：３）で精製
して１７を得た（１．４４ｇ，２７mmol，３５％）。

【０１０７】ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ （３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド，１８ 化合物１８を、化合物１７の製法にしたがって製造し
た。化合物１８の立体配位は、 ¹Ｈ ＮＭＲおよびＨ−
Ｈ ＣＯＳＹ ＮＭＲによって決定した。

【０１０８】ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，１９ １７ （５０６mg，０．９３mmol）および２０％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール（１４０ml）の混合物を窒素
雰囲気下に３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した
後、得られる白色懸濁液を氷片上に注ぎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂
（８０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。得られる粗
固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ：メタノール＝１０：１）で精製して１９を得た
（０．４６ｇ，０．８mmol，９２％）。 ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ （２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン・モノメタンスルホン酸
塩，２０ １９ （３００mg，０．５５mmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（２ml）溶液を、ＬｉＡｌＨ₄ （１０５mg，２．７
５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）懸濁液に５
℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＮａ₂
ＳＯ₄ ・１０Ｈ₂ Ｏ（２ｇ）を加え、室温で１５時間撹
拌した。懸濁液を濾過し、固体を乾燥テトラヒドロフラ
ンで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られる油状
物をアセトン２mlに溶かし、ＣＨ₃ ＳＯ₃ Ｈ（１５９m
g，１．６５mmol）を前記粗油状物のアセトン（２ml）
溶液に加えた。生成する沈殿を濾過して集め、真空乾燥
して２０を得た（２５４mg，０．３１mmol，５７％）。

【０１０９】ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解。

【０１１０】実施例５の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０１１１】

【化１４】

【０１１２】ｍｐ：１４３．７〜１４５．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９６５，２９３５，２８８５，
１６２１，１４９４，１４８３，１４７５，１４６５，
１４５３，１４３１，１２１４cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．３−６．９
（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ），６．４（ｓ，１
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ），３．９−
３．０５（ｍ，８Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６
（ｓ，３Ｈ），２．９−２．６（ｍ，４Ｈ），２．５−
２．３５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，２
Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ
＝７Hz，３Ｈ）。

【０１１３】実施例６の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０１１４】

【化１５】

【０１１５】ｍｐ：１２１．２〜１２２．６℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３３２５，２９８０，２９４０，
２８９０，１６１６，１４９１，１４６０，１４５２，
１４４０，１４３１，１２６９，１２４４，１１０３，
１０４６，１０３２cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．３−７．０
（ｍ，１０Ｈ），６．７−６．６（ｍ，２Ｈ），６．３
（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），４．６（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１
Ｈ），３．９−３．１（ｍ，６Ｈ），３．６（ｓ，３
Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５−２．３
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，２Ｈ），１．２
（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝７Hz，３
Ｈ）。

【０１１６】実施例７の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０１１７】

【化１６】

【０１１８】ｍｐ：１６７．８〜１６８．２℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：２９８０，２９４０，２８００，
１６３２，１５０３，１４６３，１４５１，１４３１，
１２６８，１０４８cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ７．３３−７．０
５（ｍ，１０Ｈ），６．６７−６．２４（ｍ，２Ｈ），
６．２６（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝
１２Hz，１Ｈ），３．８０−３．０１（ｍ，１１Ｈ），
３．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，４Hz，１Ｈ），３．７３
（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．
６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．
９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２８
（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．０８（ｍ，６Ｈ）。

【０１１９】実施例８の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン・モノメタンス
ルホン酸塩 構造式：

【０１２０】

【化１７】

【０１２１】ｍｐ：２３９．７〜２４２．２℃分解 ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４５５，２９８０，２９５０，
１５０４，１４６６，１２２７，１２０３，１１９６，
１０５９，１０５１，１０４４cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）（遊離型）：δ７．３
３−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝
９，３Hz，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ），
４．４５（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．８０−
３．６８（ｍ，１１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ），３．４７−３．４
３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝13Hz，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８，
４Hz，１Ｈ），２．８６−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．
３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
４Hz，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．
５１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１０
（ｍ，６Ｈ）。

【０１２２】実施例９及び実施例１０の合成図

【０１２３】

【化１８】

【０１２４】（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
６−ジフェニルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタンホアホカルボキ
サミド，２１ （３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフエニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキサミド（１０ｇ，２６mmo
l），１，２−ビス（トリメチルシロキル）エタン（６
ｇ，２９mmol），トリメチルシリルクロリド（２０ML）
およびエチレングリコール（５０ml）の混合物を１００
℃に２０時間加熱し、ついで３時間還流した。副生成物
を蒸留除去（９３℃／大気圧）した後、この混合物をＮ
ａＨＣＯ₃ の冷水溶液（２５０ml）中のＰｈ₂ ＣＨＣ
Ｈ），４．３３および４．２８（一対のｄ，Ｊ＝１２H
z；他方の異性体のＰｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣ
Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ⁺ ） （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５，５−エチレンジオキシ−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド，２２ ２１ （９．８ｇ，２２mmol）をナトリウムメトキシド
（メタノール中に２８％；４００ｇ）に懸濁させた懸濁
液を９時間加熱還流した。得られる溶液を氷（３００m
l）上に注ぎ、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１５０ml）で３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２２
を得た（６位に関する１：４の混合物；８．４ｇ，１９
mmol，８７％）。

【０１２５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ４．４０
（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz；一方の異性体のＰｈ₂ ＣＨＣ
Ｈ），４．３４および３．９３（一対のｄ，Ｊ＝１２．
５Hz；他方の異性体のＰｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨ
ＣＨ）ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）；Ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ⁺ ） （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド，２３ ２２ （６．５ｇ，１５mmol）を６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１
００ml）に溶かした溶液を１０時間加熱還流した。得ら
れる溶液を、ＮａＯＨ（２４ｇ）を水（１００ml）に溶
かした溶液で中和し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００ml）で４回
抽出した。合わせた抽出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し濃縮
した。粗生成物をエタノールから再結晶して精製し、２
３を得た（６位に関する１：１の混合物；４．０ｇ，１
０mmol，６８％）。

【０１２６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ４．７１お
よび３．９５（一対のｄ，Ｊ＝５．７Hz；一方の異性体
のＰｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ），４．４７お
よび４．０３（一対のｄ，Ｊ＝８．４Hz；他方の異性体
のＰｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ ₂ ＣＨＣＨ） （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド，２４ ２３ （３．９ｇ，１０mmol）、２，５−ジメトキシベン
ジルアミン¹⁾（１．９ｇ，１１mmol）、およびカンファ
ースルホン酸（１２０mg）をトルエン（４０ml）に加え
た混合物を、水を除去しながら８時間加熱還流し、次い
で溶媒を除去した。残留物を少量のテトラヒドロフラン
（約５ml）に溶解し、この溶液を、ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリド（５．３ｇ，２５mmol）の酢酸（１
００ml）溶液に室温で加えた。混合物を室温で４時間撹
拌し、溶媒を除去した。水（２５ml）を加え、混合物を
ＮａＨＣＯ₃ で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。粗生
成物を酢酸エチルからの再結晶により精製し、２４を得
た（２．４ｇ，４．４mmol，４４％）。

【０１２７】注１）Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ
ｄ．，２５．２６２９（１９７１） （２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ）−５−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン，２５ リチウムアルミニウムヒドリド（８０mg，２．１mmol）
をテトラヒドロフラン（１０ml）に懸濁させた懸濁液に
２４（２２０mg，０．４１mmol）を室温で加えた。混合
物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ₂ ＳＯ₄ ・１０Ｈ₂ Ｏ
（３２０mg，１mmol）を加え、次いで１０分間撹拌し
た。沈殿を除いた後、溶液を濃縮した。残留物をヘキサ
ン（２０ml）に溶かし、濾過し、濃縮して２５を無色の
油状物として得た（２１０mg，０．３９mmol，９５
％）。

【０１２８】実施例９の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０１２９】

【化１９】

【０１３０】ｍｐ：１５３．１〜１５４．１℃ ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：１６３４，１５０１，１４６６，
１４４７，１４３２，１２６６，１２２７cm^-1 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．０３−７．３７（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Hz，１
Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．３８
（ｄ，Ｊ＝２．５Hz，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１
２．１Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４９
（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．７７（ｍ，９Ｈ），２．
９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．４Hz，１Ｈ），２．５４
−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ，１Ｈ），
１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝
７．３Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３
Ｈ）。

【０１３１】実施例１０の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ）−５−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：

【０１３２】

【化２０】

【０１３３】ｍｐ：− ＩＲ：ν（ＫＢｒ）：３４３０，２９３５，１４９９，
１４６７，１４５９，１４５０，１２２６，１０５０，
７０２cm^-1 ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ₃ ）：７．０３−７．４１（ｍ，
１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Hz，１
Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．４３
（ｄ，Ｊ＝２．８Hz，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１
２．１Hz，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６８
（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Hz，１Ｈ），３．５８
（ｄ，Ｊ＝１２．２Hz，１Ｈ），３．５１（ｓ，３
Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．１
０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，
２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．２９
（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．５Hz，１Ｈ），２．１２
（ｂｒ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．２６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝
７．１Hz，６Ｈ）。

【０１３４】実施例１１および１２の合成図

【０１３５】

【化２１】

【０１３６】実施例１１および１２の化合物は、実施例
１と同様の方法で得られた。

【０１３７】実施例１１の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，６Ｒ^* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：

【０１３８】

【化２２】

【０１３９】ｍｐ：２２８．４〜２３２．３℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１１５４，１０３９。

【０１４０】¹ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ
（遊離アミン）：７．３７−７．０１（ｍ，１５Ｈ），
６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Hz，１Ｈ），６．
６３（ｄ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝
２．５Hz，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１
２．４，７．９Hz，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，
１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２１
（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），
２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１
Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７
（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．
８１（ｍ，１Ｈ）。

【０１４１】実施例１２の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−３−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェニ
ルメチル−６−フェネチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン ジメシラート 構造式：

【０１４２】

【化２３】

【０１４３】ｍｐ：２０７．５〜２１２．０℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１５０２，１１６３，１０３
９。

【０１４４】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ（遊離型）：７．３４−７．０６（ｍ，１３Ｈ），
６．７２−６．５３（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝
２．８Hz，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Hz，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１
３．２Hz，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３
（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１
Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），
２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２６（ｍ，３
Ｈ），２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．６５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２０−
１．０５（ｍ，２Ｈ）。

【０１４５】実施例１３および実施例１４の合成図

【０１４６】

【化２４】

【０１４７】４−メトキシカルボニルピリジン−２−カ
ルボン酸２６ 化合物２６は、Ｊ．ＤＥ ＰＨＡＲＭＡＣＩＥ ＤＥ
ＢＥＬＧＩＱＵＥ，２４，３〜２１（１９６９）に記載
の方法に基づいて合成された。

【０１４８】２−ジメチルカルバモイルピリジン−４−
カルボン酸メチル２８ 化合物２６（７３ｇ，０．４mol)と塩化チオニル（８８
ml，１．２mol)のトルエン（２００ml）溶液を３時間加
熱還流した。過剰の塩化チオニルを常圧中で除去した
後、トルエンを減圧除去した。得られた明緑色の酸塩化
物２７はさらに精製されることなく次工程に用いられ
た。ジメチルアミン塩酸塩（９８．６ｇ，１．２mol)お
よびトリエチルアミン（１．３mol)の塩化メチレン（２
００ml）懸濁液に、２７の塩化メチレン（１００ml）溶
液を０℃にて１０分間かけて滴下した。その混合物を室
温で１時間撹拌した。その反応液に水（２００ml）を添
加した後、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有
機層を１Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、さらにブラインで洗浄
した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮した。得られた粗固
体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液は酢酸エチ
ル）で精製して化合物２８（４７ｇ，２２６mmol，５６
％）を得た。

【０１４９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．７４
（ｄｄ，Ｊ＝５，１Hz，１Ｈ），８．１９（ｍ，１
Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝５，２Hz，１Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８
（ｓ，３Ｈ）。

【０１５０】２−ジメチルカルバモイル−１−（メトキ
シカルボニルメチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチ
ル２９ 化合物２８（５５．４ｇ，０．２７mol)、濃塩酸（１６
ml）およびメタノール（６２ml）の混合物を二酸化白金
（１ｇ）を用いて８kg／cm² で２４時間かけて水素化し
た。触媒を濾過して除去した。濾液を減圧濃縮して、得
られた油状物をさらに精製することなく次工程に用い
た。粗中間体化合物の塩酸塩とブロモ酢酸メチル（６１
ｇ，０．４mol)と炭酸カリウム（７３．５ｇ，０．５３
mol)のトルエン（２００ml）溶液を７０℃で３時間加熱
した。冷却後、反応混合物に水（２００ml）を添加し、
さらに酢酸エチル（２００ml×２）で抽出した。合わせ
た有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥した後に、濃縮した。得ら
れた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液
は酢酸エチル）で精製して、化合物２９（６９．８ｇ，
０．２６mol ，９７％）を得た。

【０１５１】ＩＲ（ニート）cm^-1：３４５５，２９５
５，１７３５，１７２６，１６４８，１６３６，１４９
８，１４３５，１２４９，１２０５，１１９８，１１６
９，１１３８，１０９４。

【０１５２】（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−２−ベンジリデン−
６−ジメチルカルバモイル−３−オキソ−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン３２および（２Ｒ^* ，４Ｒ
^* ）−２−ベンジリデン−６−ジメチルカルバモイル−
３−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
３３ 化合物２９（３０ｇ，１１１mmol）のトルエン（１５０
ml）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（３７．４ｇ，３３
３mmol）のトルエン（４００ml）溶液に窒素条件下１１
０℃で３０分間かけて滴下した。その混合物を３０分間
加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を除去した
後、残渣に水（２００ml）を添加した。得られた混合物
のｐＨを濃塩酸でｐＨ＝７に調整した。濃縮して得られ
た茶褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液として酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製
し、茶褐色油状物（１１．９ｇ）を得た。得られた粗油
状物とブライン（１ml）のＤＭＳＯ（１０ml）溶液を１
００℃で１．５時間加熱した。濃縮して得られた残渣、
ベンズアルデヒド（１１．８ｇ，１１１mmol）およびＮ
ａＯＨ（４．４４ｇ，１１１mmol）のエタノール（３０
ml）溶液を１．５時間加熱還流した。濃縮して得られた
混合物に水を添加した後、塩化メチレン（５０ml×３）
で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄ で乾燥した。
濃縮して得られた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離液として酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で
精製して、化合物３２（７．５６ｇ，２６．９mmol，２
４．２％）と化合物３３（２００mg，０．７mmol，０．
６％）を得た。

【０１５３】化合物３２の物性データ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．８２−７．７９
（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６Hz，
１Ｈ），３．３３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０３
（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．
７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
２．１１−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４
（ｍ，１Ｈ）。

【０１５４】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２０４．
２，１６９．１，１４１．１，１３３．５，１３１．
４，１２９．２，１２７．８，５６．８，４７．８，３
９．６，３６．８，３５．３，２５．８，２５．４。

【０１５５】化合物３３の物性データ¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．９７−７．９３
（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．
０８（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），
３．３１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０
（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，
３Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２１−
２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２
Ｈ）。

【０１５６】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２０５．
３，１６８．９，１４３．７，１３２．９，１３１．
６，１２９．４，１２８．０，１２４．６，５６．４，
４２．４，４０．１，３７．３，３５．８，２５．８，
２５．０。

【０１５７】（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド
３４ 化合物３４は化合物１５（（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）
−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド）と同じ製法で合成した。

【０１５８】ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２３，１６４４cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．２９−７．０７
（ｍ，１０Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ），
４．１８（ｄ，Ｊ＝１０Hz，１Ｈ），３．５９（ｍ，１
Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９７
（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．
６２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．７５（ｍ，３Ｈ）。

【０１５９】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２１８．
５，１６９．９，１４３．６，１４２．８，１２８．
２，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２６．
１，１２５．９，６６．８，５６．６，４９．８，４
２．９，４１．１，３６．４，３６．１，２８．９，２
４．２。

【０１６０】（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３５およ
び（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕
オクタン−２−カルボキサミド３６ 化合物３４（２．２２ｇ，６．１３mmol）、２，５−ジ
メトキシベンジルアミン（１．２３ｇ，７．３６mmol）
およびＣＳＡ（樟悩スルホン酸）（２０mg）のトルエン
（５０ml）溶液をディーン スターク（Ｄｅａｎ Ｓｔ
ａｒｋ）水分離装置を用いて２４時間加熱還流した。溶
媒を減圧下で除去した。得られた粗イミンは、さらに精
製することなく次工程に用いられた。粗イミンの乾燥Ｔ
ＨＦ（２０ml）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃ （３．９
ｇ，１８．４mmol）および酢酸（３ml）のＴＨＦ（２０
ml）溶液に５℃にて添加し、室温で１５時間撹拌した。
１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整した後、酢酸エチル
（２０ml×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。濃縮して得られ
た粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１）で精製して無色油状物を得た。
その油状物をメタノールから再結晶させて化合物３５
（無色結晶，２．２１ｇ，４．３mmol，７０％）を得
た。また、化合物３６（無色結晶，２２４mg，０．５mm
ol，８％）は無色油状物の他の画分から得られ、再結晶
によって精製された。化合物３５および化合物３６の立
体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥ
ＰＴおよび¹³Ｃ ＮＭＲによって決定した。

【０１６１】実施例１３の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：

【０１６２】

【化２５】

【０１６３】ｍｐ：１７１．３〜１７４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２４９０，２８７５，２８３５，
２８００，１６４４，１５０４，１４６３，１４５０，
１３０７，１２２５，１０４９，８２５，７０５。

【０１６４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
７．２９−７．００（ｍ，１０Ｈ），６．６７（ｄｄ，
Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９Hz，１
Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．３８
（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．５５−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８，４Hz，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），
２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５
（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．
５９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．８１
（ｍ，１Ｈ）。

【０１６５】実施例１４の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：

【０１６６】

【化２６】

【０１６７】ｍｐ：１７６．２〜１７８．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９４５，２８６０，２８３５，
１６３５，１５９７，１４９３，１４５９，１２８１，
１２２０，１０５３，１０２７，７０４。

【０１６８】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．７０
−６．６１（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３Hz，
１Ｈ），３．８６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，
Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１，５H
z，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４Hz，１Ｈ），３．
０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６１
（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，
３Ｈ），２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６−１．
５０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１１（ｍ，３Ｈ）。

【０１６９】実施例１５，１６および１７の合成図

【０１７０】

【化２７】

【０１７１】（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド
３７および（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−５−オキソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド３
８の混合物 化合物３７と化合物３８の混合物は、化合物１５（（３
Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｒ^*）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン−３−カルボキサミド）と同じ製法で
合成した。

【０１７２】ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３５，１７３３，１
７２６，１６３４，１４９３，１４５２cm^-1 （２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−２−カルボキサミド３９および（２Ｒ^* ，４Ｒ
^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，
５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カ
ルボキサミド４０ 化合物３９および化合物４０は、化合物３５および化合
物３６と同じ製法によって合成された。化合物３９の収
率は２２％、化合物４０は７％であった。化合物３９は
二塩酸塩として単離された。

【０１７３】化合物３９および化合物４０の立体配位
は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳＹ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴお
よび¹³Ｃ ＮＭＲによって決定した。

【０１７４】実施例１５の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：

【０１７５】

【化２８】

【０１７６】ｍｐ：２２４．６〜２２８．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４３５，３１７５，２９６０，
２９２５，１６６３，１５７５，１５１０，１２３５，
１０４０，７１５。

【０１７７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離型）：７．３５−６．９７（ｍ，１０Ｈ），６．６７
（ｄｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９
Hz，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５
２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ），３．２
４（ｄ，Ｊ＝１３Hz，１Ｈ），３．１９−３．０３
（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８，４Hz，１
Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５９
（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．
１７（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），
１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。

【０１７８】実施例１６の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：

【０１７９】

【化２９】

【０１８０】ｍｐ： ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９４０，１６３４，１４９５，
１２２６。

【０１８１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離型）：７．３７−７．０１（ｍ，１０Ｈ），６．７２
−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２Hz，１
Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），４．０３
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝
１２，７Hz，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７７
（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．
１２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），
１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ）。

【０１８２】（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−３
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ジフェ
ニルメチル−６−ヒドロキシメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン４１ ＬｉＡｌＨ₄ （９２mg，２．４mmol）の乾燥ＴＨＦ（１
０ml）懸濁液に０℃にて化合物３５（４１７mg，０．８
mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）溶液を添加した後、１時
間加熱還流した。その反応混合物に硫酸ナトリウム１０
水和物を添加し、３０分間撹拌した。冷却後、固体を濾
過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。得られた濾液を濃縮
した後、過剰量の１０％塩酸−メタノールを添加して、
再び濃縮した。得られた油状物をメタノール−エーテル
から再結晶させて精製した。濾過により白色結晶を集め
て、真空乾燥することによって化合物４１の二塩酸塩
（２４０mg，０．４４mmol，５５％）を得た。

【０１８３】化合物４１の立体配位は、Ｈ−Ｈ ＣＯＳ
Ｙ，Ｃ−Ｈ ＣＯＳＹ，ＤＥＰＴおよび¹³Ｃ ＮＭＲに
よって決定した。

【０１８４】実施例１７の化合物 名称：（２Ｒ^* ，３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，６Ｓ^* ）−６−ヒド
ロキシメチル−３−（２，５−ジメトキシベンジル）ア
ミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：

【０１８５】

【化３０】

【０１８６】ｍｐ：２０６．２〜２０７．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４９０，３４３０，３２１０，
３１３０，１５９５，１５８７，１５０５，１４５０，
１２２９，１０４７，１０４０。

【０１８７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離型）：７．３３−７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．６７
（ｄｄ，Ｊ＝９，３Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９
Hz，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝３Hz，１Ｈ），４．５
１（ｄ，Ｊ＝１２Hz，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），
３．５６−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３
Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．８９−
２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６−
１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１
Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９４−
０．８６（ｍ，１Ｈ）。

【０１８８】実施例１８の合成図

【０１８９】

【化３１】

【０１９０】５−イソプロピル−２−メトキシベンジル
アミン４４ 化合物４２は特表昭５８−５０１１２７に記載された方
法に従って合成された。上記方法で得られた化合物４２
（８０ｇ，０．３７mol)およびＮａＮ₃ （２８．６ｇ，
０．４４mol)のＤＭＦ（２００ml）溶液を室温で１５時
間撹拌した。その反応混合物を水中に注いだ後、ジエチ
ルエーテルで抽出した。合わせた抽出液を水、ブライン
で洗浄した後、ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を留去した
後、得られたアジ化物４３は、さらに精製することなく
次工程に用いられた。粗アジ化物４３をメタノール中で
酸化白金（１ｇ）存在下で３日間水素化した（２kg／cm
²Ｈ₂ ）。触媒をセライトで濾過して除去した。得られ
た粗アミンを蒸留（０．２mmHg，９３〜９８℃）により
精製することによって無色油状物４４（２１．６ｇ，
０．１２mol ，３３％）を得た。

【０１９１】化合物４３の物性データ ＩＲ（ニート）：２１０５cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．１８
（ｄｄ，Ｊ＝８，２Hz，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２
Hz，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ），４．３
４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｈ
ｅｐ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７Hz，６
Ｈ）。

【０１９２】化合物４４の物性データ ＩＲ（ニート）：２９６０，１４９８，１４５８，１２
９４，１２５０，１０３２cm^{-1 1} Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．１０
−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），
２．８６（ｈｅｐ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ），１．２２（ｄ，
Ｊ＝７Hz，６Ｈ）。

【０１９３】（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミ
ド４５ 化合物４５は、化合物３５と同じ製法によって合成され
た。化合物４５は、二塩酸塩・５水和物として単離され
た。

【０１９４】実施例１８の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシク
ロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：

【０１９５】

【化３２】

【０１９６】ｍｐ：１６８．９〜１７４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４１０，３１９０，２９６５，
１６５６，１５０５，１４５４，１２５７，１０２９，
７１０。

【０１９７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離型）：７．３１−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．６４
−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１
２Hz，１Ｈ），３．６３−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．
４９（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），
２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３
Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０−
２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
２．１５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０−
１．１８（ｍ，７Ｈ）。

【０１９８】実施例１９および実施例２０の合成図

【０１９９】

【化３３】

【０２００】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−６−ジフェニルメチ
ル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・塩酸塩４６ 化合物２２（５．２ｇ，１２mmol）の６Ｎ−塩酸溶液を
１８時間加熱還流した。得られた沈殿を集めて、乾燥す
ることによって化合物４６（１．７ｇ，４．６mmol，３
８％，４６：（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）異性体＝４：１）を得
た。この化合物はさらに精製されることなく次工程に用
いられた。

【０２０１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：５．
７０および４．８１（一対のｄ，Ｊ＝１１Hz；Ｐｈ₂ Ｃ
ＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ） （３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニ
ルメチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド４７ 化合物４６（２．１ｇ，６．６mmol）およびジメチルア
ミン塩酸塩（０．６５ｇ，８．０mmol）のＤＭＦ（３０
ml）懸濁液を室温でトリエチルアミン（１．３ｇ，１３
mmol）と反応させた。この懸濁液にジエチルシアノホス
ホン酸（１．２ｇ，７．３mmol）を、続いてトリエチル
アミン（０．６７ｇ，６．７mmol）を室温で添加した。
得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、重曹水（５
０ml）中に注いだ。その溶液を酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥させた後、濃
縮した。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製して、化合物
２７を３位に関する単独の異性体（１．４ｇ，３．９mm
ol，６０％）として得た。

【０２０２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：４．４９
および４．０２（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；一方の異性体の
Ｐｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ），４．６６およ
び３．９６（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；他方の異性体のＰｈ
₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ）。

【０２０３】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド４９ 化合物４７（３．９ｇ，１０mmol）、２，５−ジメトキ
シベンジルアミン（１．９ｇ，１１mmol）およびＣＳＡ
（樟脳スルホン酸）（１２０mg）のトルエン（４０ml）
溶液を、脱水条件下８時間加熱還流した。溶媒を除去し
て得られた残渣を少量のＴＨＦ（５ml）に溶解し、その
溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃ （５．３ｇ，２５mmol）の
酢酸（１００ml）溶液に室温にて添加した。その混合物
を室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた
残渣に水（２５ml）を添加し、重曹で中和した後、酢酸
エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄
で乾燥した。濃縮して得られた粗生成物を酢酸エチルか
ら再結晶することによって化合物４９（２．４ｇ，４．
４mmol，４４％）を得た。

【０２０４】実施例１９の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０２０５】

【化３４】

【０２０６】ｍｐ：１４２．０〜１４２．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：１６３７，１４９９。

【０２０７】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
７．０３−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Hz），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５H
z），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Hz），３．７
３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−
３．８２（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６
２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），
１．６２−１．７７（ｍ，２Ｈ）。

【０２０８】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ）−６−ジフェニルメチ
ル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド４８ 化合物４６（１．１ｇ，３．３mmol）のＴＨＦ（１０m
l）懸濁液を室温でトリエチルアミン（０．６６ｇ，
６．６mmol）と反応させた。この懸濁液にクロロギ酸エ
チル（０．３６ｇ，３．３mmol）を０℃にて添加した。
その混合物を１時間室温で撹拌した後、アンモニア水中
に注ぎ、さらに酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽
出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥させた。濃縮して化合物４８
（１．２ｇ，３．０mmol，９０％，４８：３位に関する
異性体＝４：１）を得た。この化合物はさらに精製され
ることなく次工程に用いられた。

【０２０９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：４．４３
および３．９８（一対のｄ，Ｊ＝９Hz；一方の異性体の
Ｐｈ₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ），４．５１およ
び４．２８（一対のｄ，Ｊ＝８Hz；他方の異性体のＰｈ
₂ ＣＨＣＨおよびＰｈ₂ ＣＨＣＨ）。

【０２１０】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボキサミド５０ 化合物４８（１．２ｇ，３mmol）、２，５−ジメトキシ
ベンジルアミン（０．６ｇ，３．３mmol）およびＣＳＡ
（樟脳スルホン酸）（４５mg）のトルエン（１５ml）溶
液を脱水条件下３時間加熱還流した。溶媒を除去して得
られた残渣を少量のＴＨＦ（３ml）に溶解し、その溶液
をＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃ （１．７ｇ，８mmol）の酢酸
（４０ml）溶液に室温にて添加した。その混合物を室温
で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた残渣に
水を添加し、重曹で中和した後、酢酸エチルで３回抽出
した。合わせた抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。濃縮
して得られた残渣をメタノール−アセトンから再結晶さ
せることによって副産物を得た。母液を濃縮して得られ
た残渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶させて化合
物５０（０．２７ｇ，０．５６mmol，１９％）を得た。

【０２１１】実施例２０の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド 構造式：

【０２１２】

【化３５】

【０２１３】ｍｐ：１２７．０〜１２９．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３３５０，１６８６，１４９３。

【０２１４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
７．０５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８Hz），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５H
z），５．３６（ｂｒ，２Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．１Hz），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．
９５−３．２６（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｂｒ，１
Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−
２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，１
Ｈ）。

【０２１５】実施例２１の合成図

【０２１６】

【化３６】

【０２１７】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５
−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
−３−カルボン酸・塩酸塩５１ 化合物５０（１００mg，０．２mmol）の濃塩酸（２ml）
溶液を１５時間加熱還流した。室温まで冷却後、その混
合物をアンモニア水溶液で塩基性にして、さらに塩化メ
チレンで２回抽出した。合わせた抽出液を乾燥させた。
濃縮して得られた残渣に１０％塩酸−メタノールを添加
して、再び濃縮した。得られた沈殿をメタノール−エー
テルから再結晶させて化合物５１（３０mg，０．０５４
mmol，２７％）を得た。

【０２１８】実施例２１の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−
（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：

【０２１９】

【化３７】

【０２２０】ｍｐ：２３０．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９４５，１７２６，１５０２，
１４５１。

【０２２１】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊
離塩基）：６．９５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），６．６
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Hz），６．６１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Hz），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２．５Hz），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１H
z），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），
２．７０−３．７０（ｍ，７Ｈ），２．３１−２．６０
（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．
３３−１．４９（ｍ，１Ｈ）。

【０２２２】実施例２２の合成図

【０２２３】

【化３８】

【０２２４】化合物５２は、化合物２３から実施例９と
同様の方法で合成され、二塩酸塩として単離された。

【０２２５】実施例２２の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）Ｎ，Ｎ−ジ
エチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０２２６】

【化３９】

【０２２７】ｍｐ：１５５〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，１６３３，１４９９，
１４４３，１２４８，７００。

【０２２８】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ（遊離型）：７．３７−７．０４（ｍ，１０Ｈ），
７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．７Hz，１Ｈ），６．
６５（ｄ，Ｊ＝６．７Hz，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝
２．８Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．
９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９Hz，１Ｈ），２．９０
−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．
０Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）。

【０２２９】実施例２３および実施例２４の合成図

【０２３０】

【化４０】

【０２３１】Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸エチル５４ 化合物５３（２５．８３ｇ，１６４mmol）のＴＨＦ（２
０ml）溶液を炭酸ジ−ｔ−ブチル（３７．２ｇ，１７０
mmol）のＴＨＦ（３０ml）溶液に室温で徐々に添加し
た。溶媒を除去し、残渣を真空条件下で蒸留した。８０
〜１００℃の画分を除去した後、１２０℃，１．５mmHg
の画分を集めることによって化合物５４（３８．３ｇ，
１５１mmol，９２％）を得た。

【０２３２】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：４．１４（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７Hz，２Ｈ），４．０
２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，２Ｈ），
２．４３（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Hz，１Ｈ），
１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４
６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。

【０２３３】４−アリル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−オン５７ ジイソプロピルアミン（２５．２ml，１７９mmol）およ
びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で１．５９Ｍ，９６
ml，１５３mmol）から調整されたＬＤＡのＴＨＦ（３０
０ml）溶液に、化合物５４（３３．５６ｇ，１３１mmo
l）のＴＨＦ（１５ml）溶液を−６０℃にて徐々に添加
した。添加完了後、−２５℃まで温度を上げて、再び−
６０℃まで冷却する。−６０℃以下に保ったそのエノラ
ート溶液に、アリルブロマイド（１２．４ml，１４３mm
ol）を添加し、その混合物の温度を−５℃まで上昇させ
た。−６０℃にて酢酸（１７．６ml）で反応を停止させ
た後、溶媒を除去した。残渣をｐＨ＝６．０にて酢酸エ
チルで抽出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ₂
ＳＯ₄ で乾燥させた。濃縮することによって得られた化
合物５５の粗生成物（４０．１３ｇ）を得た。

【０２３４】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，
２Ｈ），４．１７（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝７．１Hz，２
Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３Hz，２Ｈ），２．
９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Hz，２
Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），
１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，
３Ｈ）。

【０２３５】得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ml）
に溶解し、さらにトリフルオロ酢酸（６０ml）と混合し
た。室温で４時間放置後、その混合物を濃縮し、さらに
続いてトルエンを用いて共沸脱水した。その結果４−ア
リルイソニペコチン酸エチルのＴＦＡ塩を得た。

【０２３６】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．６８−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１
５−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑｕａｒｔ，Ｊ
＝７．１Hz，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２H
z，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３
１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。 ４−アリルイソニペコチン酸エチルの粗ＴＦＡ塩および
ブロモ酢酸エチル（２３．５ｇ，１４１mmol）のトルエ
ン溶液に無水炭酸カリウム（７０．７ｇ，５１２mmol）
を添加し、得られた懸濁液を８０℃で１５分間加温し
た。その反応混合物を冷却した後、希塩酸でｐＨ＝８．
０に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そ
の抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥し、
濃縮することによって化合物５６の粗生成物（３７．４
ｇ）を得た。

【０２３７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，
２Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．１９
（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．
２１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１３Hz，２
Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２６４（ｔ，Ｊ＝７
Hz，３Ｈ），１．２５６（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。

【０２３８】カリウムｔ−ブトキシド（３５．８４ｇ，
３２０mmol）のトルエン（１００ml）懸濁液を加熱還流
した。この懸濁液に徐々に粗化合物５６を添加した。水
（１２０ml）で反応を停止させた後、８０℃で一晩加熱
した。６Ｎ−塩酸（５４ml）を添加して、１５分間撹拌
した。その反応混合物を室温まで冷却し、続いてＮａＯ
ＨおよびＮａ₂ ＣＯ₃ の水溶液でｐＨ＝１３．５に調整
した。得られた溶液を塩化メチレンで抽出し、その抽出
液をブラインで洗浄後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。濃縮
することによって粗キヌクリジン化合物を得た。この粗
生成物を真空条件下で蒸留して、１２２℃，１５mmHgの
画分を集めて化合物５７（１５．３５ｇ，化合物５４か
らの収率７２％）を得た。

【０２３９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９８（ｍ，
２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４
Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），１．９５
−１．６５（ｍ，４Ｈ）。

【０２４０】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２１８．
４，１３３．６，１１７．１，６２．０，４７．０，４
２．３，３７．２，２９．４。

【０２４１】４−アリル−２−ジフェニルメチル−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン５８ 化合物５７（１７．６６ｇ，１０７mmol）、ベンズアル
デヒド（１２．４９ｇ，１１７mmol）およびＮａＯＨ
（０．４６ｇ，１１．５mmol）のエタノール（８０ml）
溶液を１時間加熱還流した。この反応混合物を冷却後、
黄色固体を集めて４−アリル−２−ベンジリデン−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２
６．６６ｇ，９８％）を得た。

【０２４２】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．
３２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８７
（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．
２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．
４Hz，２Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）。

【０２４３】ＣｕＢｒ−ＤＭＳ錯体（１．０６ｇ，５．
１６mmol）のトルエン（１００ml）溶液をドライアイス
−アセトン浴槽中に浸して−６０℃に保ったまま、臭化
フェニルマグネシウム（エーテル中で３．０Ｍ，４２m
l，１２６mmol）を徐々に添加した。この黄白色の懸濁
液に４−アリル−２−ベンジリデン−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−オン（２５．９ｇ，１０
３mmol）、塩化トリメチルシリル（３１．４ml，２４７
mmol）およびＨＭＰＡ（４３ml，２４７mmol）のトルエ
ン（１２０ml）溶液を−６０℃以下に保ちながら添加し
た。添加終了後、０℃まで温度を上昇させた。酢酸（１
４．５ml）で反応を停止させた。その混合物に水を添加
した後、Ｎａ₂ ＣＯ₃ で中和した。得られた混合物をｐ
Ｈ＝６．５およびｐＨ＝８．０にてエーテルで抽出した
後、ブラインで洗浄した。Ｎａ₂ ＳＯ₄ で乾燥後、濃縮
して化合物５８の粗生成物を得た。その粗生成物をエー
テルを用いて磨砕することによって化合物５８（２３．
０４ｇ，６８％）を得た。

【０２４４】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：７．３９−７．１５（ｍ，１０Ｈ），５．７２
（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．
４７（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６５
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．
６（ｍ，４Ｈ）。

【０２４５】¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２１９．
３，１４３．１，１４２．２，１３４．３，１２８．
３，１２６．５，１２６．４，１１７．５，７２．３，
５０．６，５０．０，４４．０，４２．４，３７．９，
３１．１，２９．９。

【０２４６】４−アリル−３Ｎ−（２，５−ジメトキシ
ベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン６１および６２ 化合物５８（４．００ｇ，１２．１mmol）とギ酸アンモ
ニウム（８．００ｇ，１２７mmol）のホルムアミド（２
４ml）溶液を浴槽温度１７０℃で５時間加熱した。溶媒
を除去して、残渣に水を添加した。得られた固体をメタ
ノールから再結晶により精製して、化合物５９（２．０
３ｇ，７０％，シス：トランス＝１：１）を得た。

【０２４７】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ：６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Hz),6.52(d,J=11.7H
z）。

【０２４８】ＭＳ：３６０（Ｍ⁺ ），３１９。

【０２４９】化合物５９の４Ｎ−塩酸（２０ml）溶液を
８０℃で一晩加熱した。Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶液で反応を停
止させた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、そ
の抽出液をＮａ₂ ＳＯ₄ で乾燥した。減圧濃縮すること
によって化合物６０（１．９５ｇ，シス・トランス混合
物）を得た。

【０２５０】ＭＳ：３３２（Ｍ⁺ ），２９１，１６６。

【０２５１】粗化合物６０と２，５−ジメトキシベンズ
アルデヒド（１．１９ｇ，６．９９mmol）のメタノール
溶液に、ブロモクレゾールグリーンとＮａＢＨ₃ ＣＮ
（３８０mg，６．０５mmol）を添加した後、酢酸でｐＨ
を調整して酸性にした。一晩放置後、Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶
液で塩基性にした。得られた混合物を塩化メチレンで抽
出し、その抽出液をブラインで洗浄後、Ｎａ₂ ＳＯ₄ で
乾燥した。減圧濃縮することによって化合物６１（シス
異性体）および化合物６２（トランス異性体）の粗混合
物を得た。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜１０％メタノール−塩化メチレン）で部分的に
分離した。極性の高いほうの異性体に富む画分をメタノ
ールから再結晶させて、純粋な化合物６１（２８０ml，
シス異性体）を得た。極性の低いほうの画分は、ジメシ
ラート塩に変換した後に、更にアセトンからの再結晶で
精製することによって化合物６２（３９５mg，トランス
異性体）を得た。

【０２５２】実施例２３の化合物 名称：シス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキシベ
ンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン 構造式：

【０２５３】

【化４１】

【０２５４】ｍｐ：１６３．７〜１６４．８℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１５９４，１４９８，１０２
９。

【０２５５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：
７．４０−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．７０（ｍ，２
Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１
Ｈ），５．０４−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Hz，１Ｈ），３．７７−３．６８
（ｍ，７Ｈ，３．７７（ｓ，３Ｈ）および３．７２
（ｓ，３Ｈ）を含む），３．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４H
z，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５
６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，３Ｈ），
１．５７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１
Ｈ）。

【０２５６】実施例２４の化合物 名称：トランス−４−アリル−３−（２，５−ジメトキ
シベンジル）アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン・ジメシラート 構造式：

【０２５７】

【化４２】

【０２５８】ｍｐ：２４５．０〜２４６．１℃ ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1：１６０９，１５０２，１０４
４。

【０２５９】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）
δ（遊離型）：７．４４−７．０９（ｍ，１０Ｈ），
６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝
１．５Hz，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０５−
４．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．９H
z，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３
Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．５Hz，１
Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１Ｈ），２．９
６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，
１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Hz，１Ｈ），２．
２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２
Ｈ），１．６６−１．１３（ｍ，４Ｈ）。

【０２６０】実施例２５，２６，２７，２８，２９，３
０，３１，３２，３３および３４の化合物は実施例９と
同じ製法によって合成された。

【０２６１】実施例２５の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−エチル−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０２６２】

【化４３】

【０２６３】ｍｐ：１９０．０〜１９３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（遊離型）：３４５０，１６３５，
１４９９，１４４３，１２４９，１０３０，８２２，７
４９，６９８。

【０２６４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ，遊離
型）：δ７．３９−７．０４（ｍ，１０Ｈ），６．９８
（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Hz，１Ｈ），６．６３
（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．
０Hz，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．８３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．５１
（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０８（ｍ，６Ｈ），２．
９６（ｑ，Ｊ＝４．０Hz，１Ｈ），２．９２−２．８３
（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．
５０（ｑ，Ｊ＝７．４Hz，２Ｈ），２．１５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２
０−１．０８（ｍ，３×３Ｈ）。

【０２６５】実施例２６の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０２６６】

【化４４】

【０２６７】ｍｐ：１５８．０〜１６３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（遊離型）：３４５０，１６３０，
１５９７，１４８７，１４４３，１２４４，１０２９，
８１３，７５０，７０１，６９６。

【０２６８】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３５−７．０４（ｍ，１１Ｈ），６．７
６（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５０
（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．
９０（ｑ，Ｊ＝４．０Hz，１Ｈ），２．８７−２．５６
（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．
１７（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝
７．０Hz，３Ｈ）。

【０２６９】実施例２７の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミ
ド 構造式：

【０２７０】

【化４５】

【０２７１】ｍｐ：１２２．０〜１２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，１６３４，１４９９，
１４６５，１４５４，１２５２，１１５３，１０３１，
７５２，７０４，６０４。

【０２７２】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ
７．３６−６．９９（ｍ，１１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ
＝９．２Hz，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１
Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７
０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），
３．３３−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ
＝４．０，７．９Hz，１Ｈ），２．８５−２．５８
（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．９０
−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１H
z，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）。

【０２７３】実施例２８の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−クロロ−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０２７４】

【化４６】

【０２７５】ｍｐ：１９０．０〜１９４．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（遊離型）：３４３０，１６３１，
１４８６，１４４９，１２４７，１０２５，８２１，７
５１，７０１，６９３。

【０２７６】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，２Ｈ），７．
４０−７．１９（ｍ，８Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，８．９Hz，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９
Hz，２Ｈ），５．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９
（ｄ，Ｊ＝１１．９Hz，１Ｈ），３．８５−３．０６
（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，２Ｈ），
１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ），１．０２（ｔ，
Ｊ＝７．２Hz，３Ｈ）。

【０２７７】実施例２９の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０２７８】

【化４７】

【０２７９】ｍｐ：１８０．０〜１８３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（遊離アミン）：３４５０，１６３
０，１５００，１４５７，１４５０，１２５０，７５
１，７０２。

【０２８０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離ア
ミン））：δ７．３６−７．０３（ｍ，１１Ｈ），６．
８９（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７１−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．５２
（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．
９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．７Hz，１Ｈ），２．９１
−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ），
１．１１（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，３Ｈ）。

【０２８１】実施例３０の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：

【０２８２】

【化４８】

【０２８３】ｍｐ：１７０．０〜１７５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（塩酸塩）：３４２０，１７２５，
１４９０。

【０２８４】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離ア
ミン））：δ７．４０−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．
７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４H
z，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．７Hz，１Ｈ），
４．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），
３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−２．５０
（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．
５６（ｍ，２Ｈ）。

【０２８５】実施例３１の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：

【０２８６】

【化４９】

【０２８７】ｍｐ：２４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（塩酸塩）：３３１０，１６８５，
１５０５。

【０２８８】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３５−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６
６（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝
２．２Hz，１，Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７０−
３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８H
z，１Ｈ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．２０（ｄ，Ｊ
＝１２．８Hz，１Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，４
Ｈ），２．８３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４９−
２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，１
Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２０
（ｄ，Ｊ＝６．６Hz，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．
６Hz，３Ｈ）。

【０２８９】実施例３２の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：

【０２９０】

【化５０】

【０２９１】ｍｐ：１５０．０〜１５５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1（塩酸塩）：３４００，１７３０，
１５１０。

【０２９２】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離ア
ミン型））：δ７．３６−７．００（ｍ，１１Ｈ），
６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．５７（ｄ，
Ｊ＝１．８Hz，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．４H
z，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１
（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．
４０−２．４０（ｍ，８Ｈ），２．００−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ），
１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）。

【０２９３】実施例３３の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：

【０２９４】

【化５１】

【０２９５】ｍｐ：２２０．０〜２２５．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ））cm^-1（塩酸塩）：３３００，３２０
０，１６８５，１４９５。

【０２９６】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３４−７．０６（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．
４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．８０−３．６
４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，４Ｈ），
３．２８−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６３−２．７６
（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。

【０２９７】実施例３４の合成図

【０２９８】

【化５２】

【０２９９】化合物６３（０．３０ｇ，０．７７mmo
l）、４−メトキシベンジルアミン（０．１２ml，０．
８９mmol）およびＣＳＡ（樟脳スルホン酸）（９．２m
g，０．０４mmol）の乾燥トルエン溶液（５．０ml）を
撹拌しながら、脱水条件下で一晩加熱還流した。溶媒を
減圧下で除去した。得られた粗イミン（化合物６４）
は、さらに精製することなく次工程に用いられた。粗イ
ミンの乾燥ＴＨＦ（１．０ml）溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）₃ （０．４１ｇ，１．９３mmol）の酢酸溶液（８．
０ml）に室温で添加し、室温で８時間撹拌した。混合溶
液を減圧濃縮した。残渣をＮａＯＨで塩基性に調整した
後、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄した後、Ｋ₂ ＣＯ₃ で乾燥した。濃縮して得ら
れた淡黄色粘質油状物（０．５２ｇ）をシリカゲルクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：
１）で精製してｅｎｄｏ異性体を微量含む標題化合物
（無色粘質油状物）を得た。その油状物をイソプロパノ
ールから再結晶させて無色結晶の純粋な標題化合物６５
（６５．５mg，収率１７％）を得た。

【０３００】実施例３４の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−５−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド 構造式：

【０３０１】

【化５３】

【０３０２】ｍｐ：１３１．０〜１３３．０℃（イソプ
ロパノール） ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）cm^-1（遊離型）：３３８０（ｍ），
１６４５（ｓ），１６１０（ｍ），１５１０（ｓ），１
２４３（ｓ），１０３０（ｓ），８１０（ｍ），７５０
（ｍ），７４５（ｍ），７１０（ｍ），６９０（ｍ）。

【０３０３】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ
７．４３−７．１５（ｍ，９Ｈ），７．１５−７．０４
（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），
６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，２Ｈ），４．４３（ｄ，
Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．
７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１
３．０Hz，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），
３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．０Hz，１Ｈ），３．３５−
３．０４（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，
７．７Hz，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，１Ｈ），
２．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Hz，１Ｈ），２．
０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２
Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ
＝７．１Hz，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，３
Ｈ）。

【０３０４】実施例３５，３６および３７の合成図

【０３０５】

【化５４】

【０３０６】（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５
−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−
６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボン酸（実施例３０の化合物，
０．４０ｇ，０．６５mmol）の１０％−塩酸／メタノー
ル（５ml）溶液を２時間加熱還流した。室温まで冷却
後、溶媒を除去した。残渣に重曹水を添加してｐＨ＝８
にして、有機層を酢酸エチル（２×７０ml）で抽出し
た。合わせた抽出液をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ
₄ で乾燥し、さらに減圧濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で
精製して化合物６６（０．２０ｇ，収率５６％）を得
た。

【０３０７】実施例３５の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル 構造式：

【０３０８】

【化５５】

【０３０９】ｍｐ：７０〜７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４４０，２９５０，１７３０，
１４９５。

【０３１０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．０５−７．３０（ｍ，１１Ｈ），６．７
２（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），
３．５２−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝
１３．２Hz，１Ｈ），２．９２−３．２０（ｍ，４
Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４２
（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．
３２−１．５０（ｍ，１Ｈ）。

【０３１１】ＬｉＡｌＨ₄ （１２mg，０．３９mmol）の
エーテル（５ml）懸濁液に化合物６６（６６mg，０．１
３mmol）を０℃で添加して、室温で１時間撹拌した。重
曹水（２滴）および酢酸エチル（２０ml）を添加して１
５分間撹拌した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ₄ で乾燥
した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を１０％−塩
酸／メタノールで処理して、化合物６７（４３mg，収率
５５％）を得た。

【０３１２】実施例３６の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−３−ヒド
ロキシメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベ
ンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン・二塩酸塩 構造式：

【０３１３】

【化５６】

【０３１４】ｍｐ：１７８〜１８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４００，１５７５，１４９５。

【０３１５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３４−７．０７（ｍ，１１Ｈ），６．７
３（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５２
（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Hz，１
Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８−
２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１
Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１９
（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．
３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）。

【０３１６】化合物６６（１４１mg，０．２５mmol）の
乾燥メタノール（３ml）溶液に６０％ＮａＨ（２０mg，
０．５０mmol）を室温で加えた。その混合液を５０℃で
２時間加熱した。溶媒を除去して酢酸エチル（１００m
l）で抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、Ｍｇ
ＳＯ₄ で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製して化合物６８（２８mg，収率２０％）を得た。

【０３１７】実施例３７の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−３−カルボン酸メチル・二塩酸塩 構造式：

【０３１８】

【化５７】

【０３１９】ｍｐ：１４４〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４２０，１７３０，１４９５。

【０３２０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．２９−７．０５（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．２Hz，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３及び１２．１Hz，１
Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．
４９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．７及び１
３．６Hz，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Hz，１
Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０−
２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２
Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９７
（ｍ，１Ｈ）。

【０３２１】実施例３８の化合物は、実施例１８の化合
物と同様の方法で合成された。

【０３２２】実施例３８の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−
ジメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルチオベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−２−カルボキサミド 構造式：

【０３２３】

【化５８】

【０３２４】ｍｐ：１５６〜１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４５０，２９２０，１６４５，
１４９５。

【０３２５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３６−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．７
４（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝
８．４Hz，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．５
２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），
３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），３．２１（ｄ，
Ｊ＝１３．２Hz，１Ｈ），３．１９−３．００（ｍ，１
Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７９
（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．
４１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，１
Ｈ），１．４８−１．３０（ｍ，２Ｈ）。

【０３２６】実施例３９の化合物は、実施例２１の合成
法により、実施例３８の化合物から合成された。

【０３２７】実施例３９の化合物 名称：（２Ｒ^* ，４Ｒ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−５−（２
−メトキシ−５−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン−２−カルボン酸・二塩酸塩 構造式：

【０３２８】

【化５９】

【０３２９】ｍｐ：１６２〜１６７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４３０，１７４０，１４９５。

【０３３０】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．３６−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．１
４（ｄｄ，Ｊ＝２．６及び８．４Hz，１Ｈ），６．７１
（ｄ，Ｊ＝２．６Hz，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．
４Hz，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び１２．１Hz，１
Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．
１０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．
１５（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）。

【０３３１】実施例４０，４１および４２の化合物は実
施例１９および２０と同じ製法によって合成された。

【０３３２】実施例４０の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−５−（２，５−ジメトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド・二塩酸
塩 構造式：

【０３３３】

【化６０】

【０３３４】ｍｐ：１７４〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４１５，２９４５，１６５８，
１５０４，１４５４，１４３６，１３９１，１２３２，
１０４１，７１１。

【０３３５】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．０５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．６
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Hz，１Ｈ），６．６０
（ｄ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．
９Hz，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１
Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８
０−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，
１Ｈ），２．３６（ｂｒ，１Ｈ），１．２５−１．８５
（ｍ，２Ｈ）。

【０３３６】実施例４１の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｒ^* ，６Ｒ^* ）−Ｎ−エチ
ル−５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン−３−カルボキサミド・二塩酸塩 構造式：

【０３３７】

【化６１】

【０３３８】ｍｐ：２４８〜２４９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３４８０，３４３０，３２５０，
３１９５，２９７５，１６７５，１５９４，１５０６，
１４５３，１４３６，１２３８，７１２。

【０３３９】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ （遊離
型））：δ７．０３−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６
０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．２
Hz，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０（ｄ，
Ｊ＝１２．５Hz，１Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，２
Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），
２．９１−３．３３（ｍ，８Ｈ），２．６２−２．７４
（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．７６−
１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４２（ｍ，１
Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７Hz，３Ｈ）。

【０３４０】実施例４２の化合物 名称：（３Ｒ^* ，４Ｓ^* ，５Ｓ^* ，６Ｓ^* ）−Ｎ，Ｎ
（３−オキサ−１，５−ペンチレン）−５−（２，５−
ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド 構造式：

【０３４１】

【化６２】

【０３４２】ｍｐ：１６４〜１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９３５，１６４５，１４９８，
１４５０，１４３２，１２６８，１２３２，１１１２，
１０４８，１０２３，７０４。

【０３４３】ＮＭＲ（２７０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）：δ
７．０５−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，２．９Hz，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝
８．８Hz，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２．９Hz，１
Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．１Hz，１Ｈ），３．７
３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．００−
３．８０（ｍ，１３Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．
７，４．１Hz，１Ｈ），２．５７−２．８６（ｍ，３
Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１３４−１．８３
（ｍ，２Ｈ）。

【０３４４】実施例４３の化合物 名称：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプ
ロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−
３−カルボキサミド二塩酸塩 （３Ｒ^* ，４Ｒ^* ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−
１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボ
キサミド１３の光学分割 化合物１３（１８０ｇ，０．８４mol ）と（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（２１１ｇ，０．５６１
mol ）をエタノ−ル（３．６５Ｌ）に加え、得られた混
合物を還流加熱して溶解した。その溶液を４０℃まで急
冷し、終夜室温で放置すると、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ
−ジエチル−５−オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．
２〕オクタン−３−カルボキサミド６９の（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸塩が結晶として得られた。（１０
０．５ｇ，２１．５％，９７％ｅｅ）。母液に（−）−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（９０．６ｇ，０．
２４１mol ）を加え約３．５Ｌに濃縮した。得られた混
合物を加熱還流して溶解し、２日間室温で放置すると
（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサ
ミド７０の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩が結晶
として得られた。（１１７ｇ，２５％，９２％ｅｅ）。
２２０ｇの１３を用いて同様の操作を繰り返し、６９の
（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（１８０ｇ，３１
％，９５％ｅｅ）と７０の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩（９１ｇ，１６％，９７％ｅｅ）が得られた。

【０３４５】上記二回の操作で得られた７０の（−）−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を合わせ１．５Ｌのエタノ
ールに懸濁し、３時間加熱還流して溶解した。一夜室温
で放置し、析出した結晶を濾取。重曹水で塩を外し、次
いで塩化メチレンで抽出、乾燥後溶媒を濃縮して７０を
得た。（７３ｇ，１８％，＞９９％ｅｅ）。同様の操作
で塩を外して６９（８３ｇ，２１％，＞９９％ｅｅ）を
得た。ここで光学純度（％ｅｅ）は光学活性カラムを用
いＨＰＬＣ法で、また絶対配置は、７０の（−）−ジベ
ンゾイル−Ｌ−酒石酸塩のＸ線結晶解析でそれぞれ決定
した。

【０３４６】（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−
オキソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３
−カルボキサミド６９の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸塩 ｍｐ：１２０−１３５℃（分解、明瞭な融点をもた
ず。） 元素分析値：（１エタノ−ル・０．５Ｈ₂ Ｏ）理論値
Ｃ，６０．２７％；Ｈ，６．４８％；Ｎ，４．３９％、
実測値Ｃ，６０．１０％；Ｈ，６．４３％；Ｎ，４．４
５％ （３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキソ−１−
アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサ
ミド７０の（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩 ｍｐ：１５８．７−１５９．３℃（分解） 元素分析値：理論値Ｃ，６１．８５％；Ｈ，５．８８
％；Ｎ，４．８１％実測値Ｃ，６１．５４％；Ｈ，５．
９１％；Ｎ，４．８１％ （＋）−（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド６９

【０３４７】

【化６３】

【０３４８】ｍｐ：１０８．６−１１２．１℃（酢酸エ
チルエステルより再結晶。） 元素分析値：理論値Ｃ，６４．２６％；Ｈ，８．９９
％；Ｎ，１２．４９％実測値Ｃ，６３．９６％；Ｈ，
９．２４％；Ｎ，１２．３８％ 〔α〕_D ＝＋５９．０°（ｃ＝１．００，エタノール） （−）−（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド７０

【０３４９】

【化６４】

【０３５０】ｍｐ：１０８．６−１１１．５℃（酢酸エ
チルエステルより再結晶。） 元素分析値：理論値Ｃ，６４．２６％；Ｈ，８．９９
％；Ｎ，１２．４９％実測値Ｃ，６３．９０％；Ｈ，
９．２４％；Ｎ，１２．３３％ 〔α〕_D ＝−５８．８°（ｃ＝１．００，エタノール） （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボキサミド二塩酸塩

【０３５１】

【化６５】

【０３５２】本化合物は実施例３１の化合物の光学異性
体であり、化合物７０を出発原料にして実施例５、９、
１９および２０と同様の方法により合成できた。

【０３５３】ｍｐ：２１５−２１９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２０，３２００，１６８５，１５
０５ ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．３５−
７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．５７−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．４
８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６
２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２６−
２．９０（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．２６（ｍ，２
Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９２−
１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１
Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．１８
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【０３５４】〔α〕_D ＝＋１５．５°（ｃ＝１．００，
ＤＭＳＯ）実施例４４の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル
−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カ
ルボン酸二塩酸塩

【０３５５】

【化６６】

【０３５６】本化合物は実施例３２の化合物の光学異性
体であり、実施例４３の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。

【０３５７】ｍｐ：＞２３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，１７３５，１５
００ ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊離型）：
７．４０−６．９８（ｍ，１１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４
５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３
Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６４
（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．００
（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．
９７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２
（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【０３５８】〔α〕_D ＝＋９．９０°（ｃ＝１．００，
エタノール）。

【０３５９】実施例４５の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カル
ボキサミド二塩酸塩

【０３６０】

【化６７】

【０３６１】本化合物は実施例３３の化合物の光学異性
体であり、化合物７０を出発原料にして実施例５、９、
１９および２０と同様の方法により合成できた。

【０３６２】ｍｐ：２１８−２２５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，３２００，１６９０，１４
９５ ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）：７．３３−
７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７６（１Ｈ，ｓ），５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−
３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１
Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２８−２．９８
（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．
４２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．６５（ｍ，２Ｈ） 〔α〕_D ＝＋２０．８°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。

【０３６３】実施例４６の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−メトキシ−２
−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カル
ボン酸二塩酸塩

【０３６４】

【化６８】

【０３６５】本化合物は実施例３０の化合物の光学異性
体であり、実施例４５の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。

【０３６６】ｍｐ：２１２−２１５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，１７２０，１４
９５ ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊離型）：
７．４５−７．１０（ｍ，１１Ｈ），６．７２（ｓ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４
７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．６２−２．６２（ｍ，１１Ｈ），２．４１
（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．
８２−１．６２（ｍ，１Ｈ） 〔α〕_D ＝＋１２．０°（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）。

【０３６７】実施例４７の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５ジメトキシ
ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボキサミド二
塩酸塩

【０３６８】

【化６９】

【０３６９】本化合物は実施例２０の化合物の光学異性
体であり、化合物７０を出発原料にして実施例５、９、
１９および２０と同様の方法により合成できた。

【０３７０】ｍｐ：１９１−１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，３２００，１６８５，１５
０５ ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）：７．３３−
７．０８（ｍ，１０Ｈ），６．７１−６．６２（ｍ，２
Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４
４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３０−
２．９３（ｍ，５Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１
Ｈ），２．５４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９３−
１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，１
Ｈ） 〔α〕_D ＝＋１８．６°（ｃ＝０．５，ＤＭＳＯ）。

【０３７１】実施例４８の化合物 （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５ジメトキシ
ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸二塩酸
塩

【０３７２】

【化７０】

【０３７３】本化合物は実施例２１の化合物の光学異性
体であり、実施例４７の化合物から実施例２１と同様の
方法により合成できた。

【０３７４】ｍｐ：２３８−２４５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００，１７２０，１５０５，１４
４０ｃｍ^{-1 1} ＨＮＭＲ（２７０ MHz, ＣＤＣｌ₃ ）δ（遊離型）：
７．３２−７．０２（ｍ，１０Ｈ），６．７１−６．５
６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３
８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３
Ｈ），３．９０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４４
（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．
７４−２．２０（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．５５
（ｍ，２Ｈ） 〔α〕_D ＝＋１２．７°（ｃ＝１．００，ＤＭＳＯ）

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ (72)発明者 中根 正己 愛知県名古屋市昭和区川名本町６−28

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ａ）または（Ｂ）で表される
   化合物 【化１】 （式中Ａｒ¹ ，Ａｒ² およびＡｒ³ はそれぞれ独立に置
   換されていてもよいアリールであり；Ｘは置換されてい
   てもよい炭素数が１〜６のアルコキシ、置換されていて
   もよいアリール、ＣＯＮＲ¹ Ｒ² ，ＣＯ₂ Ｒ¹ ，ＣＨＲ
   ¹ ＯＲ² ，ＣＨＲ¹ ＮＲ² Ｒ³ ，ＣＯＲ¹ またはＣＯＮ
   Ｒ¹ ＯＲ² であり；Ｒ¹ ，Ｒ² およびＲ³はそれぞれ独
   立に水素、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアル
   キル、置換されていてもよい炭素数が１〜６のアルコキ
   シ、置換されていてもよい炭素数が３〜８のシクロアル
   キル、置換されていてもよい炭素数が１〜５の複素環基
   または置換されていてもよいアリールであり；Ｙは置換
   されていてもよい炭素数が１〜６のアルキル、置換され
   ていてもよい炭素数が２〜６のアルケニルまたは置換さ
   れていてもよい炭素数が３〜８のシクロアルキルであ
   り；ｎは０〜６であり；Ｘ（ＣＨ₂ ）_n はキヌクリジン
   環の４，５または６位に置換され；Ｙはキヌクリジン環
   の４または６位に置換される。）またはその薬剤学的に
   許容される塩の治療有効量と、薬剤学的に許容される担
   体とからなる胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、
   ぜん息、疼痛および偏頭痛の治療用薬剤組成物。