JPH1087647A - テトロン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

テトロン酸誘導体の製造方法

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JPH1087647A
JPH1087647A JP23482697A JP23482697A JPH1087647A JP H1087647 A JPH1087647 A JP H1087647A JP 23482697 A JP23482697 A JP 23482697A JP 23482697 A JP23482697 A JP 23482697A JP H1087647 A JPH1087647 A JP H1087647A
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general formula
formula
tetronic acid
reaction
acid
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JP23482697A
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Walter Dr Brieden
ブリーデン ヴァルター
Josef Dr Schroeer
シュレーアー ヨーゼフ
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Lonza AG
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Lonza AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 一般式 【化１８】 のテトロン酸誘導体の新規な製造方法を提供する。 こ
のテトロン酸誘導体は、（＋）−ビオチン、または医薬
的に、または農薬として活性を示す化合物を製造するた
めの重要な中間体である。 【解決手段】 ４−ハロ酢酸エステルを塩基と反応さ
せ、中間に生成したテトロン酸に対してジアゾ化または
ニトロソ化のどちらかを行ない、生成したテトロン酸を
場合によってはさらにアミンハロゲン化水素酸塩と反応
させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化１１】
【０００３】（式中、Ｒ1 はヒドロキシルまたはフェニ
ルアミノであり、Ｒ2 はオキソまたはＮＲ1であって、
Ｒ1は上記した意味を有する。）のテトロン酸誘導体の
新規な製造方法に関する。
【０００４】テトロン酸誘導体は、とりわけ(＋)−ビオ
チンまたはそのほかの医薬としてまたは農薬として活性
を有する化合物を製造するための重要な中間体である。
ビタミンＨとしても知られる(＋)−ビオチンは、とり
わけ、医薬的に適用されるほか、動物飼料への添加物と
しても使用される。
【０００５】(＋)−ビオチン製造のための、種々の合成
法が発表されている。 テトロン酸から出発する(＋)−
ビオチンの全合成法として、たとえばＥＰ−Ａ０２７０
０７６およびＥＰ−Ａ０２７３２７０に発表された方法
は、工業的な重要性を取得した。 この全合成法の出発
物質としては、ＥＰ−Ａ０１５３６１５に従い、４−ク
ロロ酢酸エステルから出発して、スルフリルクロライド
を用いた塩素化により２，４−ジクロロ酢酸エステルを
得、加熱処理および閉環によって３−クロロテトロン酸
を得、最後にクロロテトロン酸の水素化によってテトロ
ン酸を得ることが可能である。 上記ＥＰ−Ａ０２７０
０７６に従う場合、その後のジアゾ化は、さらに第四段
階に至って実施することができるだけである。
【０００６】上記した出発物質の調製は、一方において
複雑であり、他方において、スルフリルクロライドを使
用する塩素化工程を含むため、環境上の問題を含んでい
るという弱点がある。
【０００７】本発明の目的は、それゆえ、このような不
利益を含まない製造方法を開発することにある。
【０００８】この目的は、請求項１に従う新規な方法に
よって達成される。
【０００９】本発明の方法によるときは、第一工程にお
いて、一般式
【００１０】
【化１２】
【００１１】（式中、Ｒ4はＣ1-6アルキル基であり、Ｘ
はハロゲン原子である。）の４−ハロ酢酸エステルを、
まず塩基を用いて、式
【００１２】
【化１３】
【００１３】のテトロン酸またはその塩に変換する。
【００１４】ここで、Ｃ1-6 アルキルは、好適には、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキ
シルおよびその異性体である。 好ましくはＣ1-4 アル
キル基を使用する。 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭
素またはヨウ素を意味すると理解すべきであり、塩素が
好ましい。 好適に使用される４−ハロ酢酸エステル
は、４−クロロ酢酸エチルである。
【００１５】好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、た
とえばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ
土類金属水酸化物たとえば水酸化バリウム、または窒素
含有塩基である。
【００１６】反応は、水性系を溶媒として実施すること
が、すなわち水それ自体、または水と適当な有機溶媒た
とえばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルとの混合物を用いて実施する
ことが有利である。
【００１７】反応は、−２０℃から１００℃までの温度
において、好ましくは５０℃から１００℃までの温度に
おいて実施するのが好都合である。 一般式IIの４−ハ
ロ酢酸エステルは、反応混合物のｐＨが７〜１３、好ま
しくは７〜９になるまで、塩基とともに供給することが
好ましい。
【００１８】一般式III のテトロン酸またはその塩は、
単離することなく第二工程で転化させるのが有利であ
る。
【００１９】第二工程においては、一般式
【００２０】
【化１４】
【００２１】（式中、Ｒ3はフェニルアミノでありＹは
酸アニオンである。）のジアゾニウム塩、または一般式
【００２２】
【化１５】
【００２３】（式中、Ｙは上記した意味を有する。）の
ニトロシル化合物との反応を実施し、一般式
【００２４】
【化１６】
【００２５】（式中、Ｒ1は前記した意味を有し、Ｒ2は
オキソである。）のテトロン酸誘導体を得る。
【００２６】第二工程における第一の態様で使用するジ
アゾニウム塩は、古くから知られている方法（ＥＰ−Ａ
０２７００７６を参照）に従って、アニリンと適当な水
性の鉱酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩の存在下に反応さ
せることによって製造することができる。
【００２７】フェニルアミノ基は、場合によっては置換
基を有することができる。 フェニル基の可能な置換基
として挙げられるものは、Ｃ1-6 アルキル、すなわち、
好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルおよびその異性体、Ｃ1-6 アルコキ
シ、アリールすなわち好都合にはフェニルまたはフェノ
キシのようなアリーロキシであるか、ハロゲンまたはニ
トロである。
【００２８】酸アニオンとしてのＹは、好都合には、鉱
酸のアニオン、すなわちフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素のようなハロゲンの原子、硫酸水素イオンまたはＢＦ
4 である。 好ましいジアゾニウム塩は、アニリンと塩
酸とから製造できる、Ｒ3 がフェニルアミノであってＹ
が塩素であるもの、すなわちベニゼンジアゾニウムクロ
ライドである。
【００２９】第二工程の変更態様を行なう場合のニトロ
シル化合物の製造は、既知の方法に従って、鉱酸の存在
下におけるアルカリ金属亜硝酸塩との反応によって実施
することができる。 好ましいニトロシル化合物は、亜
硝酸ナトリウムと塩酸とから製造されるニトロシルクロ
ライド（式IVb において、Ｙ＝Ｃｌ）である。
【００３０】第二工程の反応は、好都合には、−２０℃
から６０℃までの、好ましくは１０℃から３０℃までの
温度で実施する。
【００３１】第二工程の第一の態様によって得られる一
般式Ｉのテトロン酸誘導体、すなわちＲ1＝フェニルア
ミノであり、Ｒ2＝オキソであるものは、単離して(＋)
−ビオチンの製造に使用することができる。 たとえ
ば、ＥＰ−Ａ０２７００７６そのほかの教示に従って、
さらに本発明の第三工程で、一般式
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、Ｒ1およびＸは前記した意味を有
する。）のアミンハロゲン化水素塩と反応させて、最終
生成物に至ることができる。
【００３４】第二工程の変更態様を実施した結果得られ
た一般式Ｉのテトロン酸誘導体、すなわちＲ1＝ヒドロ
キシルであり、Ｒ2＝オキソであるものは、一般に単離
することなく直接、本発明の製造方法の第三工程におい
て、一般式VIのアミノハロゲン化水素酸塩と反応させ
る。
【００３５】好都合には、ヒドロキシルアミン塩酸塩ま
たはフェニルヒドラジン塩酸塩を、一般式VIのアミンハ
ロゲン化水素酸塩として使用する。 反応は一般に、第
二工程の溶媒の系内で進めるか、または溶媒をとりかえ
て適当な有機溶媒、たとえばメタノール、エタノールま
たはプロパノールのような脂肪族アルコール、好ましく
はエタノール中で進める。 反応温度は、−２０℃から
１００℃の間で変化させることができる。
【００３６】目的生成物の単離は常法に従って、たとえ
ば濾過により行なうことができる。
【００３７】［実施例１］ ３−フェニルアゾテトロン酸の製造 ４−クロロ酢酸エチル２．２６９６ｇ(１３．８mmol)と
水酸化ナトリウム１．１０３０ｇ（２７．６mmol）の水
／ＴＨＦ＝２：１の３０ml中の溶液を１時間、反応混合
物がｐＨ８に至るまで環流させた。 ついで、４０mlの
水でうすめた。アニリン１．２８４４ｇ（１３．８mmo
l）を、−１０℃で、中濃度の水性塩酸７ml（約１６％
濃度）中に滴状にして加え、ついで亜硝酸ナトリウム
０．９５１４ｇ（１３．９mmol）の水３ml中の溶液を加
えた。 １０分後、この淡黄色の透明な溶液に対して、
同じ温度で、飽和の酢酸ナトリウム水溶液を、色が強い
黄色に変るのが観察されるまで添加した。 溶液は色が
変るとともに不透明になった。
【００３８】この反応剤を、あらかじめ用意した、−１
０℃に冷却した４−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン
ナトリウム塩溶液（テトロン酸ナトリウム溶液）に、滴
状にして加えた。 この操作の間に、濃い黄橙色の沈で
ん物が析出した。 冷却浴をとり除き、混合物が室温ま
で温まるにまかせた。 続いて５分間３０℃に温め、濾
過した。 沈でん物を、まず各回３０mlの水で２回、つ
いで氷冷したメタノール／水＝１：１の２０mlで１回、
洗浄した。 生成物を真空中５０℃において、１８時間
乾燥した。 １．９７ｇの３−フェニルアゾテトロン酸
が得られた。
【００３９】収率：７０％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ：４．７０
（ｄ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，
２Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；１３．１２（ｂｒ，
ｓ，０．５Ｈ）；１４．００（ｂｒ，ｓ，０．５Ｈ）。
【００４０】［実施例２］ ３−フェニルアゾテトロン酸の製造 １９９６．０ｇの水を１０リットルの二重ジャケットつ
き撹拌装置中に導入し、環流させた。 それと同時に、
１６４．６０ｇの４−クロロ酢酸エチル（１．００mmo
l）および２２６．６０ｇの３０％水酸化ナトリウム水
溶液（２．００mmol）を、「ドシマート（Ｄosimat）」
を用いて、６０分間かけて水中に量り入れた。
【００４１】添加後、９０分間を費して、混合物を９６
℃から８℃に冷却した（液のｐＨは９．７）。 つい
で、０．５ｇの酢酸を用いて、ｐＨを７．２に調整し
た。 溶液は、わずか緑色に変化した（テトロン酸ナト
リウム溶液）。
【００４２】ジアゾニウム塩溶液を製造するために、１
９２.６０ｇの水と２３２.８０ｇの３２％塩酸を最初に
０℃で導入し、ついで混合物を９３.７２ｇ（１.００mm
ol）のアニリンで、温度が０℃を超えないようにして処
理した。 白い懸濁液が、この間に生成した。 ６９.
４０ｇ(１.００mmol)の亜硝酸ナトリウムの１００．３
ｇの水溶液を、この懸濁液に添加して、温度が−１０℃
と０℃の間に保たれるようにした。 その結果生成した
溶液を０℃で１０分間撹拌し、２８１ｇの１０％酢酸ナ
トリウム溶液を加えて緩衝化した。
【００４３】このジアゾニウム塩溶液を、冷いテトロン
酸ナトリウム溶液に、５℃で、５分間かけて量り入れ
た。 黄色い固体が直ちに析出し、それを、５℃で３０
分間撹拌した後に濾過して、７２７ｇの水と５００ｇの
冷メタノールで洗浄した。 黄色い生成物を、真空中、
５０℃において乾燥した。
【００４４】収量：最初の濾過により、標題生成物１７
８．８ｇ（収率８７．５％）。 母液から標題生成物
７．５ｇ（収率３．６％）。
【００４５】［実施例３］ ０．５Ｍ−テトロン酸ナトリウム溶液の製造 １６２０ｇの水を２リットルの二重ジャケットつき撹拌
装置に導入し、環流させた。
【００４６】それと同時に、１６４．４０ｇの４−クロ
ロ酢酸エチル（１．００mmol）と２６６．６０ｇの３０
％水酸化ナトリウム溶液（２．００mmol）とを、沸騰し
ている水中に、ドシマートを用いて、６０分間かけて量
り入れた。
【００４７】添加後、混合物を９６℃から２２℃に直接
冷却し、水を加えて、２リットルの容積（０．５Ｍのテ
トロン酸ナトリウム溶液）に正確にうすめた。
【００４８】13Ｃ−ＮＭＲ（Ｈ2Ｏ，ＤＭＳＯ挿入）
δ：１９４．４７（Ｃ２）；１８３．１４（Ｃ４）；８
０．３４（Ｃ３）；７０．９５（Ｃ５）；５６．５８
（ＥｔＯＨ）；１５．９９（ＥｔＯＨ）。
【００４９】［実施例４］ ３−ヒドロキシ−２−オキソ−４−フェニルヒドラゾン
−テトラヒドロフランの製造 ３０mlのテトロン酸ナトリウム（３０mmol）の溶液を室
温で導入し、そこへ、２．０７ｇの亜硝酸ナトリウム
（３０mmol）を加えて溶解した。 ６mlの５Ｍ塩酸(３
０mmol)を上記の透明な溶液中に、３０分間かけて量り
入れた。 温度は、２０℃から２５℃の間に維持した。
塩酸を添加した後、混合物を室温でさらに１５分間撹
拌した。 この溶液を、５．２０ｇのフェニルヒドラジ
ン塩酸塩（３６mmol）を６０mlの水中に懸濁した冷たい
液に、０℃で、３５分間かけて添加した。 オレンジ色
の固体がこの間に析出した。 添加後、混合物を０℃に
おいてさらに２時間、追加的に撹拌し、固体を濾別して
少量の水で洗浄してから、真空中で４０℃において乾燥
した。
【００５０】収量：標題生成物４．７０ｇ（収率６４
％） 融点：１９１．０℃−１９１．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．００（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2）；６．９０（ｔ，１Ｈ，ＣＨar）；７．２
２（ｄ，２Ｈ，ＣＨar）；７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈar）；１０．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３．２８
（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）。
【００５１】［実施例５］ ３，４−ビス［ヒドロキシイミノ］−２−オキソテトラ
ヒドロフランの製造 まず、５０mlのテトロン酸ナトリウム溶液(２５mmol)を
室温で導入し、ついで、３．４５ｇの亜硝酸ナトリウム
をその中に溶解した。 １０mlの５Ｍ塩酸（５０mmol）
を、３０分かけてこの透明な溶液に量り入れた。 温度
は２０℃から２５℃の間に維持した。 塩酸を添加した
後、混合物を室温でさらに１５分間、追加的に撹拌し
た。 この溶液を、室温で、６．８５ｇのヒドロキシア
ミン塩酸塩（１００mmol）の水７０ml中の溶液中に、３
５分間かけて添加した。 室温でさらに２．５時間撹拌
したところ、ベージュ色の固体が析出した。 混合物を
０℃に冷却して、析出した固体を濾別し、少量の水で洗
浄してから、真空中、４０℃で乾燥した。
【００５２】収量：標題化合物１．４０ｇ（収率３８
％） 融点：１６９．８℃−１７０．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．９８（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2）；１２．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）；１
３．９０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）。
【００５３】［実施例６］ ２−オキソ−３，４−ビス［フェニルヒドラジン］テト
ラヒドロフランの製造 ４．０８ｇ（２０mmol）のフェニルアゾテトロン酸、１
１.５６ｇ(８０mmol）のフェニルヒドラジン塩酸塩、
５．６０ｇ（６９mmol）の酢酸ナトリウムおよび２００
mlのエタノールを導入し、混合物を環流温度に７時間加
熱した。 その結果生成した、濃い赤色をした懸濁液を
室温まで冷却し、濾過した。 赤色がかった嵩高な固体
を５回、５０mlの水で洗浄し、最後にさらに２回、５０
mlのエタノールで洗浄した。 赤い固体を真空乾燥オー
ブン中、４０℃で乾燥した。
【００５４】収量：標題化合物５．２１ｇ（収率８８
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１
２．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；７．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨarom.）；７．３８
（ｍ，４Ｈ，ＣＨarom.）；７．２０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ
arom.）；７．１２（ｔ，１Ｈ，ＣＨarom.）；６．９４
（ｔ，１Ｈ，ＣＨarom.）；５．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
arom.）．13 Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１
６６．０５（Ｃ２）；１４３．７６（Ｃ４）；１４２．
１３；１３９．３４（２Ｃipso）；１２９．７０；１２
９．４１；１２３．５７；１２０．８１；１１４．５
１；１１２．８０（１０ＣＨarom.）；１２２．４３
（Ｃ３）；６５．０４（Ｃ５）。
【００５５】［実施例７］ ４−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−３−フェニルヒド
ラゾンテトラヒドロフランの製造 ４．０８ｇ(２０mmol)のフェニルアゾテトロン酸、５．
６０ｇ（８０mmol）のヒドロキシルアミン塩酸塩、５．
６０ｇ(６９mmol)の酢酸ナトリウムおよび２００mlのエ
タノールを導入し、これらの混合物を環流温度に３時間
加熱した。 その結果生成する黄色い懸濁液を室温まで
冷却し、溶媒を「ロータベーパー（Ｒotavapor）」中で
蒸留除去した。 その残渣に１００mlの水を加え、固体
を濾過分離した。 ５０mlの水でさらに３回洗浄し、黄
色い固体を温いまま２００mlのエタノールから再結晶さ
せた。 母液を冷却し、析出した固体を濾過分離して５
０mlのエタノールで洗浄し、真空乾燥オーブン中、４０
℃で乾燥した。
【００５６】収量：標題化合物２．４１ｇ（収率５５
％）1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１
２．３２（ｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）；１１．６４
（ｓ，１Ｈ，ＯＨまたはＮＨ）；７．４４（ｔ，２Ｈ，
ＣＨarom.）；７．３４（ｄ，２Ｈ，ＣＨarom.）；７．
１６（ｔ，１Ｈ，ＣＨarom.）；５．０６（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2Ｏ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１
６５．４９（Ｃ２）；１５１．７４（Ｃ４）；１４１．
７０（Ｃipso）；１２９．６５；１２４．３１；１１
４．８０（５ＣＨarom.）；１２０．８７（Ｃ３）；６
４．３１（Ｃ５）。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1はヒドロキシルまたはフェニルアミノであ
    り、Ｒ2はオキソまたは基ＮＲ1であり、ここでＲ1は上
    記の意味を有する。）のテトロン酸誘導体の製造方法で
    あって、一般式 【化２】 （式中、Ｒ4はＣ1-6アルキル基であって、Ｘはハロゲン
    原子である。）の４−ハロ酢酸エステルを、第一工程に
    おいて塩基の存在下に、式 【化３】 のテトロン酸またはその塩に変換し、それを第二工程に
    おいて、一般式 【化４】 のジアゾニウム塩（式中、Ｒ3はフェニルイミノであり
    Ｙは酸アニオンである。）または一般式 【化５】 のニトロシル化合物（式中、Ｙは上記した意味を有す
    る。）と反応させて、一般式 【化６】 （式中、Ｒ1は前記した意味を有し、Ｒ2はオキソであ
    る。）のテトロン酸誘導体とし、それを単離するか、ま
    たはさらに第三工程で一般式 【化７】 （式中、Ｒ1およびＸは前記した意味を有する。）のア
    ミンハロゲン化水素酸塩と反応させることを特徴とする
    テトロン酸誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 使用する塩基がアルカリ金属水酸化物で
    あることを特徴とする請求項１の製造方法。
  3. 【請求項３】 第一工程において、反応を−２０℃から
    １００℃の温度において行ない、反応混合物が７〜１３
    のｐＨを示すに至るまで、一般式IIのハロ酢酸エステル
    を塩基と同時に供給することを特徴とする請求項１また
    は２の製造方法。
  4. 【請求項４】 一般式III のテトロン酸誘導体を単離し
    ないことを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製
    造方法。
  5. 【請求項５】 第二工程において、反応を−２０℃から
    ６０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１ない
    し４のいずれかの製造方法。
  6. 【請求項６】 第三工程において、反応を−２０℃から
    １００℃の温度で実施することを特徴とする請求項１な
    いし５のいずれかの製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載した一般式Ｉのテトロン
    酸誘導体において、Ｒ1 がフェニルアミノであり、Ｒ2
    がオキソであるものの製造方法であって、一般式 【化８】 （式中、Ｒ4はＣ1-6アルキル基であり、Ｘはハロゲン原
    子である。）の４−ハロ酢酸エステルを、第一工程にお
    いて、塩基の存在下に、一般式 【化９】 のテトロン酸またはその塩に変換し、第二工程におい
    て、これを一般式 【化１０】 （式中、Ｒ3はフェニルイミノでありＹは酸アニオンで
    ある。）のジアゾニウム塩と反応させて目的化合物とす
    ることを特徴とする製造方法。
JP23482697A 1996-09-04 1997-08-29 テトロン酸誘導体の製造方法 Pending JPH1087647A (ja)

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