JPH1095802A - カンプトテシン誘導体 - Google Patents

カンプトテシン誘導体

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JPH1095802A
JPH1095802A JP34937296A JP34937296A JPH1095802A JP H1095802 A JPH1095802 A JP H1095802A JP 34937296 A JP34937296 A JP 34937296A JP 34937296 A JP34937296 A JP 34937296A JP H1095802 A JPH1095802 A JP H1095802A
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JP
Japan
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group
glycyl
peptide
compound
acceptable salt
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Pending
Application number
JP34937296A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenji Tsujihara
健二 辻原
Takayuki Kawaguchi
隆行 川口
Satoru Okuno
哲 奥野
Toshiro Yano
敏朗 矢野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用の少なくかつ著しく増強された抗腫瘍
作用を有するカンプトテシン誘導体を提供する。 【解決手段】 ７位〜１２位の隣接位の置換基が環を形
成すると共に、アミノアルコキシ基、ヒドロキシアルコ
キシ基等を有するカンプトテシン化合物を、アミノ酸ま
たはペプチドを介して、カルボキシル基を含有する多糖
類と結合されて所望のカンプトテシン誘導体に導く。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、増強された抗腫瘍
作用を示す新規なカンプトテシン誘導体に関する。さら
に詳しくは、本発明は、アミノアルコキシ基またはヒド
ロキシアルコキシ基を有するカンプトテシン化合物等を
アミノ酸またはペプチドを介してカルボキシル基を有す
る多糖類に結合させてなる新規なカンプトテシン誘導
体、さらにそれらの製造法に関する。本発明のカンプト
テシン誘導体は、標的作用部位に多量かつ選択的に送達
され、その部位で所望の薬理学的作用を発揮することが
できるものであって、カンプトテシン化合物の有する抗
腫瘍作用が著しく増強されると共に、その副作用が軽減
され、医薬品として極めて有用なものである。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシンは植物アルカロイドの一
種であって、下記の化学構造式：
【化８】 を有し、抗白血病作用および抗腫瘍作用を有することが
知られており、その誘導体であるイリノテカン塩酸塩
(ＣＰＴ−１１)はすでに市販にも供されている。しかし
ながら、この化合物は、臨床において強い抗腫瘍活性を
示す反面、他の抗腫瘍剤等と同様に副作用が強く、その
使用に制限を受けている[癌と化学療法、２１巻、７０
９頁(１９９４年)]。また、種々のカンプトテシン化合
物が合成され、それらが抗腫瘍活性を有することも報告
されている(特開平１−２７９８９１号、特開平５−２
２２０４８号、特開平６−８７７４６号、特開平６−２
２８１４１号、特表平４−５０３５０５号、特表平４−
５０２０１７号等)。
【０００３】一方、この種の副作用の強い薬物について
抗腫瘍活性を増大させると共にその副作用をできるだけ
抑えるために、近年、薬物を必要な組織に必要な量だけ
送達する、いわゆるドラッグ・デリバリー・システム
(Ｄrug Ｄelivery Ｓystem)の技術が研究されている。
特に、癌化学療法においては、腫瘍細胞と正常細胞との
間で抗癌剤感受性に十分な差異が得られないことが問題
であり、抗癌剤を癌病巣へ選択的に送達するターゲッテ
ィング型ドラッグ・デリバリー・システムの研究が盛ん
に行われており、例えば、ドキソルビシン−多糖類複合
体(ＷＯ ９４／１９３７６号)、ドキソルビシン封入リ
ポソーム[抗癌剤の効果増強とターゲッティング療法(サ
イエンス・フォーラム株式会社発行)、２２７頁(１９８
７年)]、デキストラン結合マイトマイシン[抗癌剤の効
果増強とターゲッティング療法(サイエンス・フォーラ
ム株式会社発行)、２７８頁(１９８７年)]等が知られて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】カンプトテシン化合物
は、上述の如く、優れた抗腫瘍作用を有し、医薬として
極めて有用である反面、その強い副作用のためにその使
用が著しく制限されるという問題がある。したがって、
その優れた薬物活性を保持しつつ、好ましくない副作用
の発現を抑えた新しい誘導体の開発が望まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記カン
プトテシン化合物の持つ問題点を排除した優れたカンプ
トテシン誘導体を得るべく、前記ドラッグ・デリバリー
・システムの技術を応用し、ＷＯ ９４／１９３７６号
に記載の方法をさらに発展させてカンプトテシン化合物
に応用する研究を重ねた結果、反応性基を有するカンプ
トテシン化合物に、アミノ酸またはペプチドを介してカ
ルボキシル基を有する多糖類を結合させたカンプトテシ
ン誘導体が、所望の効果を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明によれば、アミノアルコ
キシ基、ヒドロキシアルコキシ基等を有する、下記の一
般式
【化９】 [式中、Ｒ1〜Ｒ5は(Ａ)Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つ
が互いに結合してアルキレン基を形成しているか、また
は、２つとも水素原子であり、残りのＲ1〜Ｒ5のうち１
つが−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6であり、他の２つが水素原子、
アルキル基またはハロゲン原子であるか、あるいは(Ｂ)
Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つが互いに結合してアルキ
レン基を形成し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原
子に−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残
りの３つが水素原子、アルキル基またはハロゲン原子で
あることを表し、(Ａ)および(Ｂ)におけるアルキレン基
中の１つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−ま
たは−ＮＨ−であり、Ａlkはアルキレン基であり、Ｒ6
は−ＮＨ2、
【化１０】 または−ＯＨであり、mおよびnは共に０または１である
か、mが１、nが０である]で示されるカンプトテシン化
合物に、アミノ酸またはペプチドを介して、カルボキシ
ル基を有する多糖類と結合させたカンプトテシン誘導体
は著しく強い抗腫瘍作用を有すると共に毒性が低いこと
が判明した。
【０００７】本発明の目的は、式[Ｉ]で示されるカンプ
トテシン化合物とカルボキシル基を有する多糖類とをア
ミノ酸またはペプチドを介して結合させてなる新規なカ
ンプトテシン誘導体を提供するものである。本発明の他
の目的は、該カンプトテシン誘導体の製造法を提供する
ものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明のカンプトテシン誘導体と
しては、カンプトテシン化合物[Ｉ]とカルボキシル基を
有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介して結合
してなるものをあげることができる。その具体例として
は、多糖類のカルボキシル基の一部または全部とアミノ
酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド結合し、そのア
ミノ酸またはペプチドにおけるカルボキシル基の全部ま
たは一部と化合物[Ｉ]のＲ6とが酸アミド結合またはエ
ステル結合している化合物をあげることができ、より具
体的には多糖類のカルボキシル基の一部または全部とア
ミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基が酸アミド結合
し、そのアミノ酸またはペプチドのＣ末端カルボキシル
基と化合物[Ｉ]のＲ6とが酸アミド結合またはエステル
結合している化合物等をあげることができる。
【０００９】本発明の式[Ｉ]で示される化合物における
各置換基はつぎの基を含む。(Ａ)におけるＲ1〜Ｒ5のう
ち隣接する２つが互いに結合して形成されるアルキレン
基(１つまたは２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−また
は−ＮＨ−で置き換えられていてもよい)としては、一
般式[Ｉ]において７位と９位、９位と１０位、１０位と
１１位、または１１位と１２位で形成され、炭素数２〜
６個の直鎖または分岐鎖アルキレン基(例えば、エチレ
ン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ
レン基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基、メチル
エチレン基、メチルトリメチレン基)が挙げられる。
【００１０】該アルキレン基のうち１つのメチレン基
が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基として、末端のメチレン基、末端以外の１つ
のメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換
えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−Ｏ
−Ａlk'−(Ａlk'はアルキレン基を意味する。以下同様)
で示されるアルキレンオキシ基(例えば、メチレンオキ
シ基、エチレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、テト
ラメチレンオキシ基、メチルエチレンオキシ基)；式−
ＮＨ−Ａlk'−で示されるアルキレンアミノ基(例えば、
メチレンアミノ基、エチレンアミノ基、トリメチレンア
ミノ基、テトラメチレンアミノ基、メチルエチレンアミ
ノ基)；式−Ｓ−Ａlk'−で示されるアルキレンチオ基
(例えば、メチレンチオ基、エチレンチオ基、トリメチ
レンチオ基、テトラメチレンチオ基、メチルエチレンチ
オ基)；式−Ａlk'−Ｏ−Ａlk'−で示されるアルキレン
オキシアルキル基(例えば、メチレンオキシメチル基、
エチレンオキシメチル基、トリメチレンオキシメチル
基、メチルエチレンオキシメチル基)；式−Ａlk'−ＮＨ
−Ａlk'−で示されるアルキレンアミノアルキル基(例え
ば、メチレンアミノメチル基、エチレンアミノメチル
基、トリメチレンアミノメチル基、メチルエチレンアミ
ノメチル基)；式−Ａlk'−Ｓ−Ａlk'−で示されるアル
キレンチオアルキル基(例えば、メチレンチオメチル
基、エチレンチオメチル基、トリメチレンチオメチル
基、メチルエチレンチオメチル基)等が挙げられる。
【００１１】また該アルキレン基のうち２つのメチレン
基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたア
ルキレン基としては、末端のメチレン基、末端以外の２
つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き
換えられたアルキレン基が挙げられ、具体的には、式−
Ｏ−Ａlk'−Ｏ−で示されるアルキレンジオキシ基(例え
ば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメ
チレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、メチル
エチレンジオキシ基)；式−ＮＨ−Ａlk'−ＮＨ−で示さ
れるアルキレンジアミノ基(例えば、メチレンジアミノ
基、エチレンジアミノ基、トリメチレンジアミノ基、テ
トラメチレンジアミノ基、メチルエチレンジアミノ
基)；式−Ｓ−Ａlk'−Ｓ−で示されるアルキレンジチオ
基(例えば、メチレンジチオ基、エチレンジチオ基、ト
リメチレンジチオ基、テトラメチレンジチオ基、メチル
エチレンジチオ基)等が挙げられる。
【００１２】式−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6で示される基におけ
るＡｌｋは炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルキレ
ン基(例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチ
レン基、メチルエチレン基、メチルトリメチレン基)が
挙げられ、該−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6で示される基の具体例
としては、アミノアルキルオキシ基(例えば、アミノエ
チルオキシ基、アミノプロピルオキシ基)、ピペラジニ
ルアルキルオキシ基(例えば、ピペラジニルエチルオキ
シ基、ピペラジニルプロピルオキシ基、ピペラジニルブ
チルオキシ基、ピペラジニルペンチルオキシ基)、ヒド
ロキシアルキルオキシ基(例えば、ヒドロキシエチルオ
キシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基、ヒドロキシブチ
ルオキシ基、ヒドロキシペンチルオキシ基)、アミノア
ルキルアミノ基(例えば、アミノエチルアミノ基、アミ
ノプロピルアミノ基、アミノブチルアミノ基、アミノペ
ンチルアミノ基)、ピペラジニルアルキルアミノ基(例え
ば、ピペラジニルエチルアミノ基、ピペラジニルプロピ
ルアミノ基、ピペラジニルブチルアミノ基、ピペラジニ
ルペンチルアミノ基)、ヒドロキシアルキルアミノ基(例
えば、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシプロピル
アミノ基、ヒドロキシブチルアミノ基、ヒドロキシペン
チルアミノ基)、アミノアルキル基(例えば、アミノメチ
ル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチ
ル基、アミノペンチル基)、ピペラジニルアルキル基(例
えば、ピペラジニルメチル基、ピペラジニルエチル基、
ピペラジニルプロピル基、ピペラジニルブチル基、ピペ
ラジニルペンチル基)、ヒドロキシアルキル基(例えば、
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ
プロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル
基)、アミノ基、ピペラジノ基、およびヒドロキシ基等
が挙げられる。
【００１３】また、(Ｂ)におけるＲ1〜Ｒ5のうち隣接す
る２つが互いに結合して形成されるアルキレン基(１つ
または２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ
−で置き換えられていてもよい)であって、そのアルキ
レン基のいずれかの炭素原子に−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6が置
換している基としては、一般式[Ｉ]において、７位と９
位、９位と１０位、１０位と１１位または１１位と１２
位間で形成され、炭素数２〜６個の直鎖または分岐鎖ア
ルキレン基(例えば、エチレン基、トリメチレン基、テ
トラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン
基、メチルエチレン基、メチルトリメチレン基)が挙げ
られ、そのアルキレン基のうち１つのメチレン基が−Ｏ
−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられたアルキレン
基および２つのメチレン基が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ
Ｈ−で置き換えられたアルキレン基の具体例としては、
いずれも前記と同じものが挙げられる。また、これらの
うちの１つの炭素原子に置換している−Ｘn−Ａlkm−Ｒ
6も上記と同じものが例示される。
【００１４】また、上記Ｒ1〜Ｒ5のうち隣接してアルキ
レン基を形成する以外の残りの基におけるアルキル基と
しては、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖アルキル基
(例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプ
ロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基)が挙げられ、またハロゲ
ン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られる。
【００１５】さらに、具体的な化合物として、(Ａ)にお
ける環Ａ・環Ｂ部分の部分構造の具体例としては、次の
ものが挙げられる。
【化１１】 [式中、Ｘ、Ａlk、Ｒ6、mおよびnは前記に同じ］
【００１６】また、(Ｂ)における環Ａ・環Ｂ部分の部分
構造の具体例としては、次のものが挙げられる。
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はアルキル基、
ハロゲン原子、または水素原子を意味し、Ｘ、Ａlk、Ｒ
6、mおよびnは前記に同じ］このうち、Ｒ1〜Ｒ5の好ま
しい組み合わせとして、次のものを挙げることができ
る。 (１)Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン基、Ｒ3が３−
アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が水素原子 (２)Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 (３)Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原子、Ｒ3
及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基 (４)Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ3が３−アミ
ノプロピルオキシ基 (５)Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換トリメチレン基、
Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5が水素原子 (６)Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ2がアミノ基
【００１７】本発明における、カンプトテシン化合物
[Ｉ]とアミノ酸またはペプチドを介して結合される「カ
ルボキシル基を有する多糖類」とは、前記ＷＯ ９４／
１９３７６号に開示されている物質と同じものを含み、
本来的にその構造中にカルボキシル基を有する多糖類
(例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン酸、コ
ンドロイチン、ヘパリンなど)と、本来的にカルボキシ
ル基を有さない多糖類(例えば、プルラン、デキストラ
ン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサンな
ど)にカルボキシル基を導入したものを含む。このう
ち、多糖類としてはデキストランが特に好ましく、その
平均分子量は２０,０００〜４００,０００、とりわけ５
０,０００〜１５０,０００[ゲル浸透クロマトグラフィ
ー(ＧＰＣ)法、新生化学実験講座第２０巻第７頁］の範
囲であるのが好ましい。本来的にカルボキシル基を有さ
ない多糖類にカルボキシル基を導入したものは、そのカ
ルボキシル基を有さない多糖類の、一部もしくは全部の
水酸基の水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置
換されているものを意味する。また、本発明の「カルボ
キシル基を有する多糖類」には、本来的にカルボキシル
基を有さない多糖類をいったん還元剤で処理後、一部ま
たは全部の水酸基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アル
キル基で置換したものも含まれる。
【００１８】上記多糖類の水酸基の水素原子と置換され
るカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基のアルキル部分は直鎖
または分岐鎖のいずれであってもよい。カルボキシ−Ｃ
1-4アルキル基の好ましい例としては、カルボキシメチ
ル基、１−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピ
ル基、１−メチル−３−カルボキシプロピル基、２−メ
チル−３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチ
ル基などが挙げられ、特にカルボキシメチル基、１−カ
ルボキシエチル基が好ましい。本発明においては、カル
ボキシル基を有する多糖類がカルボキシメチル化された
デキストランまたはプルランであるものが好ましい。な
お、上記のカルボキシアルキル基を導入する場合、その
導入の程度は、糖残基一つあたりのカルボキシアルキル
基の数として定義される「置換度」によって表すことが
できる。すなわち、
【数１】 と表すことができる。なお、以下この置換度を、カルボ
キシアルキル基がカルボキシメチル基である場合には
「カルボキシメチル(ＣＭ)化度」という。多糖類がプル
ラン、デキストランまたはマンノグルカンの場合、全て
の水酸基が置換された場合には置換度は３であり、０.
３以上０.８以下が好ましい。多糖類がキチンである場
合、全ての水酸基が置換された場合には置換度は２であ
り、０.３以上０.８以下が好ましい。なお、多糖類が元
来カルボキシル基を有するものである場合を除き、多糖
類分子中に少なくとも１つのカルボキシアルキル基が存
在していることが必要である。従って、この意味で置換
度が０である化合物は本発明の多糖類から除かれる。こ
れらのカルボキシル基を有する多糖類は、ＷＯ ９４／
１９３７６号に記載の方法によって製造されうる。
【００１９】カンプトテシン化合物[Ｉ]とカルボキシル
基を有する多糖類との結合に際して介在させるべきアミ
ノ酸としては、天然アミノ酸および合成アミノ酸(Ｄ−
アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む)のい
ずれも含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸および
酸性アミノ酸のいずれであってもよい。さらにα−アミ
ノ酸に限らず、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ε−アミ
ノ酸等も含まれる。具体例としては、グリシン、α−ア
ラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシ
ン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、フ
ェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリプトファ
ン、プロリン、オキシプロリン、γ−アミノ酪酸、ε−
アミノカプロン酸等が挙げられる。
【００２０】またペプチドとしては、上記アミノ酸から
導かれるペプチドのほか、鎖中の一部にアミノ酸以外の
化合物を含む場合も包含する。例えば、コハク酸のよう
なジカルボン酸、エチレンジアミンの様なジアミンある
いはエチレングリコールの様なジオールがペプチド鎖の
中にまたは末端に存在していてもよい。また、ペプチド
鎖の結合方向は、多糖類のカルボキシル基にＮ末端から
酸アミド結合によって結合しているのが通常であるが、
ペプチド鎖中塩基性アミノ酸(例えば、リジン)が存在す
る場合にはそのε−アミノ基を多糖類のカルボキシル基
と結合させ、α-アミノ基をペプチド鎖のＣ末端と結合
させることによってペプチド鎖の結合方向を逆転させて
もよい。このようなペプチドは２以上のアミノ酸がペプ
チド結合したもの、すなわちペプチド鎖２以上のもので
あって、好ましくは、ペプチド鎖２〜５のものである。
その具体的なペプチド鎖の例としては、例えば、−Ｇly
−Ｇly−ＬまたはＤ−Ｐhe−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−、
−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、
−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−ＬまたはＤ−Ｐ
he−Ｇly−、−ＬまたはＤ−Ｔyr−Ｇly−または−Ｌま
たはＤ−Ｌeu−Ｇly−および鎖中にこの配列を含むペプ
チド鎖が挙げられる(ここで、これらペプチドおよびこ
れら配列を含むペプチド鎖のＮ末端側が多糖類のカルボ
キシル基に導入される)。これらペプチドのうち、−Ｇl
y−Ｇly−ＬまたはＤ−Ｐhe−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly
−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly
−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−ＬまたはＤ
−Ｐhe−Ｇlyおよび−ＬまたはＤ−Ｌeu−Ｇly−である
ものがより好ましく、−Ｇly−Ｇly−Ｌ−Ｐhe−Ｇly
−、−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−Ｇly−
Ｇly−Ｇly−Ｇly−、−ＬまたはＤ−Ｐhe−Ｇly−がと
りわけ好ましい。
【００２１】本発明のカンプトテシン誘導体を製造する
には、通常、式[Ｉ]で示される化合物にアミノ酸または
ペプチドを結合させ、ついでこれにカルボキシル基を有
する多糖類を反応させて結合させる方法が採用される。
化合物[I]とアミノ酸またはペプチドとの反応により、
式[I]中Ｒ6が式：−ＮＨ2またはピペラジノ基のときは
アミノ酸またはペプチドのＣ末端カルボキシル基との間
で酸アミド結合され、またＲ6が−ＯＨのときはエステ
ル結合される。この際、該酸アミド結合またはエステル
結合にあずからないアミノ酸またはペプチド中の他の官
能基、例えばＮ末端アミノ基また他のカルボキシル基等
は常法により保護しておくのが好ましい。そのような保
護基は一般にアミノ酸の保護に用いられているものであ
ればとくに制限されないが、例えばアミノ基の保護基と
してはt−ブトキシカルボニル基、p−メトキシベンジル
オキシカルボニル基などが、またカルボキシル基の保護
基としては低級アルキル基(例えばt−ブチル基)、ベン
ジル基などを挙げることができる。
【００２２】上記酸アミド結合およびエステル結合の形
成は、常法に従って行うことができ、例えば、適当な溶
媒中、縮合剤の存在下で行うことができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を、
縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩等を用いるのが好ましい。
【００２３】上記のようにして得られるアミノ酸または
ペプチドが結合したカンプトテシン化合物を、アミノ基
またはカルボキシル基が保護されている場合は、必要に
応じて、その保護基を常法により除去したのち、カルボ
キシル基を有する多糖類を反応させることにより目的と
するカンプトテシン誘導体が製造される。この反応によ
り、多糖類のカルボキシル基の一部または全部と、上記
カンプトテシン化合物[Ｉ]に結合したアミノ酸またはペ
プチドのＮ末端アミノ基とが酸アミド結合する。
【００２４】カンプトテシン化合物[Ｉ]にアミノ酸また
はペプチドが結合したものとカルボキシル基を有する多
糖類との反応は、常法に従って行うことができ、例え
ば、適当な溶媒中、縮合剤の存在下で行うことができ
る。溶媒としては、水、エタノール、ジメチルホルムア
ミドまたはこれらから選択される混合溶媒、縮合剤とし
ては、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩、２−エチルオキシ−１−エチル
オキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン等を用い
るのが好ましい。
【００２５】本発明のカンプトテシン誘導体において、
多糖類と薬効成分たるカンプトテシン化合物[Ｉ]との結
合割合は多糖類の種類によって適宜選択されるが、一般
的にカンプトテシン化合物[Ｉ]の含有率は以下の割合と
するのが好ましい。多糖類がプルラン、デキストラン、
キチン、マンノグルカンおよびＮ−アセチル−脱Ｎ−硫
酸ヘペリンの場合には０.１〜２０重量％が好ましく、
２〜１０重量％が特に好ましい。本発明において、カン
プトテシン誘導体の平均分子量(ＧＰＣ法で測定)は、多
糖類がデキストランである場合は、例えば、３０,００
０〜５００,０００、好ましくは６０,０００〜２００,
０００である。
【００２６】なお、上記の方法で得られるカンプトテシ
ン誘導体は、所望により、その薬理的に許容される塩に
導くことができる。そのような塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩、アルギニン塩、リジン塩の
ようなアミノ酸塩などが挙げられる。
【００２７】本発明におけるカンプトテシン化合物[Ｉ]
は、公知化合物を含み(例えば、特開平１−２７９８９
１号、特開平５−２２２０４８号、特開平６−８７７４
６号、特開平６−２２８１４１号、特表平４−５０３５
０５号、特表平５−５０２０１７号等に記載)、公知の
方法で製造され、例えば、下記反応式１で示す方法で製
造される。
【化１３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記に同じ、Ｒ
1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'はそれらのいずれかに
含まれる置換基−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6中のアミノ基、ピペ
ラジノ基またはヒドロキシ基が保護されている以外は、
それぞれＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5と同じである]
【００２８】すなわち、アミノカルボニル化合物(１)を
公知物質のピラノインドリジン(２)(ＥＰ−０２２０６
０１−Ａを参照)とフリードランダー縮合反応として知
られている方法(オルガニック・リアクションズ(Ｏrgan
ic Ｒeactions)２８,pp３７〜２０２,Ｊohn Ｗiley ＆
Ｓons. Ｉnc. Ｎew Ｙork(１９８２)を参照)によって縮
合させ、ついで保護基を除去することにより目的とする
カンプトテシン化合物[Ｉ]を得る。
【００２９】なお、上記の製法において、Ｒ1'〜Ｒ5'の
いずれかに含まれる式：−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6基は、mが
１、nが１の場合には、該フリードランダー縮合反応後
に導入することもできる。すなわち、出発化合物(１)の
代わりに、該化合物(１)において対応する基が水酸基
(ＨＯ−)またはアミノ基(Ｈ2Ｎ−)である化合物を用
い、それを化合物(２)とフリードランダー縮合反応に付
し、ついで得られた縮合生成物に、式：Ｒ6'−Ａlkm−
ＯＨ(Ｒ6'は保護されたアミノ基、ピペラジノ基または
ヒドロキシ基、Ａlkおよびmは前記に同じ)で示される保
護されたアミノアルカノールまたはヒドロキシアルカノ
ールまたはそれらの反応性誘導体(例えば、保護された
アミノアルキルハライド、保護されたヒドロキシアルキ
ルハライド)を作用させ、ついで保護基を除去すること
により所望の化合物[Ｉ]を得る。
【００３０】上記の方法において用いられる出発化合物
(１)は、例えば、下記反応式２に示される方法で製造さ
れる。
【化１４】 [式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'は前記に同
じ]
【００３１】すなわち、ヒドロキシ化合物(a)を酸化
剤、例えば、ピリジニウムジクロメートで処理して、ケ
トン化合物(b)とし、ついでこれを適当な触媒、例え
ば、Ｐd−Ｃの存在下に接触還元することにより、化合
物(１)を得る。
【００３２】また、上記ヒドロキシ化合物（ａ）におい
て、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'およびＲ5'のいずれかに含
まれる−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6はmが１、nが１の場合には、
対応する基が水酸基(ＨＯ−)またはアミノ基(Ｈ2Ｎ−)
である化合物と一般式：
【化１５】 [式中、ＡlkおよびＲ6は前記に同じ]で示される化合物
またはその反応性誘導体(例えば、置換アルキルハライ
ド)と反応させることにより、製造することができる。
【００３３】本発明のカンプトテシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩は、各種腫瘍に対し、優れた抗腫
瘍作用を示し、とりわけ、固形腫瘍[例えば、肺癌、子
宮癌、卵巣癌、乳癌、消化器癌(大腸癌、胃癌等)]に対
して優れた治療効果を有する。
【００３４】本発明のカンプトテシン誘導体またはその
薬理的に許容しうる塩は、非経口的(例えば、静脈注射)
に投与するのが好ましく、通常、液剤(例えば、溶液、
懸濁液、エマルジョン)として用いられる。
【００３５】本発明の目的物の投与量は、投与方法、患
者の年令、体重、状態等によっても異なるが、通常、１
日あたり、カンプトテシン化合物[Ｉ](Ｒ6が式：−ＮＨ
2である場合には塩酸塩、式：
【化１６】 である場合には塩酸塩または二塩酸塩)に換算して、０.
０２〜５０mg／kg、とりわけ０.１〜１０mg／kgとなる
ような範囲で投与するのが好ましい。
【００３６】
【実施例】本発明の化合物およびその製法を以下の実施
例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されない。
【００３７】実施例１ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化１７】 [ＣＭ−Ｄextran・Ｎaはカルボキシメチルデキストラン
・ナトリウム塩を表す] (１)３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノール
の合成 ３−アミノプロパノール６.０gを塩化メチレン５０mlに
溶解し、氷冷撹拌下にて、ジ−t−ブチルジカルボネー
ト１８.３gを滴下する。室温下１２時間撹拌後、反応混
合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製して、無色油状の標記化合物１３.９８gを
得る。
【００３８】収率：９９.９％ ＩＲ(neat)：νmax cm-1＝３３８０,１７９０ Ｍass：m/z＝１７６([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４５(９
Ｈ，s),１.６２−１.７２(２Ｈ,m),３.０(１Ｈ,brs),
３.２９(２Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈzおよび６Ｈz),３.６６(２
Ｈ,dd,Ｊ＝１２Ｈzおよび６Ｈz),４.８０(１Ｈ,brs)
【００３９】(２)３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
プロピル トシレートの合成 ３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノール１０.
０gを塩化メチレン１００mlに溶解し、氷冷撹拌下にて
トリエチルアミン８.６６gおよびトシルクロリド１６.
３gを加え、反応混合物を室温下一晩撹拌する。反応混
合物を濃縮し、残渣を水−酢酸エチルに溶解後、有機層
を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより分離精製して、淡黄色油状の標記化合物１
５.３７gを得る。
【００４０】収率：８２％ ＩＲ(neat)：νmax cm-1＝３４００,３３４０,１７００ Ｍass：m/z＝３５２([Ｍ＋Ｎa]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４２(９Ｈ,
s),１.７８−１.９０(２Ｈ,m),２.４５(３Ｈ,s),３.１
１−３.２２(２Ｈ,m),４.０９(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.
５−４.６５(１Ｈ,m),７.３６(２Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),７.
７７−７.８３(２Ｈ,m)
【００４１】(３)５−[３'−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)プロピルオキシ]−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−
１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンの合成 １,５−ジヒドロキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン２.０g(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,１９７３,
１６(３),２５４）を乾燥ＤＭＦ８０mlに溶解し、炭酸
カリウム２当量、ヨウ化ナトリウム１.４当量および３
−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル トシレート
１.４当量を加える。反応混合物を５０℃にて２４時間
撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、淡黄色無定型粉末状の
標記化合物３.０５gを得る。
【００４２】収率：８７％ ＩＲ(neat)：νmax cm-1＝３３６０,１６９５ Ｍass：m/z＝３８４([Ｍ＋ＮＨ4]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.３６(９Ｈ,
s),１.５７−１.９０(６Ｈ,m),２.５２−２.７１(２Ｈ,
m),３.１１(２Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz),４.０７(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),５.１２−５.１７(２Ｈ,m),６.８９(１Ｈ,t,J＝
５.５Ｈz),６.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),７.６８(１Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz)
【００４３】(４)５−[３'−(t−ブトキシカルボニルア
ミノ)プロピルオキシ]−８−ニトロ−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルオ
キシ]−１−ヒドロキシ−８−ニトロ−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン２.４６gを乾燥塩化メチレン１１
０mlに溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ(molecular s
hieves ３Ａ)６.７３gおよびピリジニウムジクロロクロ
メート１.５当量を加え、加熱還流する。反応終了後、
反応混合物にエーテルを加えて希釈し、不溶物をセライ
トで濾過して除き、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離精製して無色粉末状の標記化
合物１.８７gを得る。
【００４４】融点：７６〜７７℃ 収率：７６％ ＩＲ(Ｍelt)：νmax cm-1＝３５５０,１７００ Ｍass：m/z＝３８２([Ｍ＋ＮＨ4]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),２.０２−２.２０(４Ｈ,m),２.６８−２.７３(２Ｈ,
m),２.９２(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),３.３６(２Ｈ,q,Ｊ＝
６.５Ｈz),４.１２(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.７８(１Ｈ,b
rs),６.９５(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),７.３９(１Ｈ,d,Ｊ＝
９Ｈz)
【００４５】(５)８−アミノ−５−[３'−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)プロピルオキシ]−１,２,３,４−テ
トラヒドロナフタレン−１−オンの合成 ５−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルオ
キシ]−８−ニトロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レン−１−オン３．５５gをエタノール１６０mlに溶解
し、１０％Ｐd−Ｃ４２０mgを加え、水素雰囲気下、１.
５時間撹拌する。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルガラムクロマトグラフィーにより分離
精製して黄色油状の標記化合物３.５６gを得る。
【００４６】融点：１１２〜１１５℃ 収率：８３％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４４０,３３４０,１７０
０,１６５０ Ｍass：m/z＝３３５([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４５(９Ｈ,
s),１.９２−２.６７(４Ｈ,m),２.６１(２Ｈ,t,Ｊ＝６
Ｈz),２.８７(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),３.３５(２Ｈ,q,Ｊ＝
６.５Ｈz),３.９４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.８５(１Ｈ,b
rs),６.１０(２Ｈ,brs),６.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),
６.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００４７】(６)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)プロピルオキシ]−７,９−トリメチレン−(２０
Ｓ)−カンプトテシンの合成 ８−アミノ−５−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)プロピルオキシ]−１,２,３,４−テトラヒドロナフ
タレン−１−オン２.０３gをエタノール８５mlに溶解
し、(４Ｓ)−７,８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ[３,４−f]インドリジン−３,６,
１０(４Ｈ)−トリオン８００mgおよびp−トルエンスル
ホン酸５８mgを加え、１７時間加熱還流する。反応終了
後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより分離精製して淡黄色粉末状の標
記化合物８５０mgを得る。
【００４８】融点：２２５〜２２７℃(分解) 収率：５０％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４４０,３３２５,１７５
０,１７４０,１６５５,1620 Mass：m/z＝５６２([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.０３(３Ｈ,
t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４５(９Ｈ,s),１.８２−２.１８
(６Ｈ,m),３.０６−３.１３(４Ｈ,m),３.４１(２Ｈ,q,
Ｊ＝６Ｈz),３.７９(１Ｈ,s),４.２４(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈ
z),４.９(１Ｈ,br),５.１６(２Ｈ,s),５.３０(１Ｈ,d,
Ｊ＝１６Ｈz),５.７５(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),７.５１
(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),７.６１(１Ｈ,s),８.０６(１Ｈ,d,
Ｊ＝９Ｈz)
【００４９】(７)１０−(３'−アミノプロピルオキシ)
−７,９−トリメチレン−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩
酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル
オキシ]−７,９−トリメチレン−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン８３６mgをジオキサン３０mlに懸濁し、氷冷下撹拌
しながら１８％塩酸−ジオキサン１５mlを滴下する。反
応混合物を室温下撹拌し、反応終了後、イソプロピルエ
ーテルを加え、撹拌する。析出する粉末を濾取し、エー
テル洗浄後、減圧乾燥し得られた黄色粉末を水に溶解
し、凍結乾燥して黄色粉末状の標記化合物６２０mgを得
る。
【００５０】融点：１９４℃以上(分解) 収率：８４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝１７４０,１６５５ Ｍass：m/z＝４６２([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.８１−１.９４(２Ｈ,m),１.
９７−２.１５(４Ｈ,m),３.０１−３.１４(６Ｈ,m),４.
２８(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２３(２Ｈ,s),５.４３(２
Ｈ,s),７.２８(１Ｈ,s),７.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈ
z),７.９５−８.０８(３Ｈ,brs),８.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝
９.５Ｈz)
【００５１】(８)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミ
ノ)プロピルオキシ]−７,９−トリメチレン−(２０Ｓ)
−カンプトテシンの合成 １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７,９−トリメチ
レン−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１５８mgとジイ
ソプロピルエチルアミン４９mgを撹拌下、ＤＭＦ５mlに
溶解し、これにt−ブトキシカルボニル−グリシルグリ
シル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２７８mgおよびＮ
−ヒドロキシスクシンイミド１４３mgを乾燥ＤＭＦ８ml
に溶解した溶液を加えて、さらに氷冷下撹拌しながら１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１８３mgを加え、１６時間室温下撹拌す
る。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、淡
黄色粉末状の標記化合物２８５mgを得る。
【００５２】収率：定量的収率 ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２９０,１６６０ Ｍass：m/z＝８８０([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.０２(３Ｈ,
t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４３(９Ｈ,s),１.８５−１.９４
(２Ｈ,m),２.０２−２.１０(４Ｈ,m),２.９７−３.０５
(５Ｈ,m),３.２３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび５Ｈz),
３.４９(２Ｈ,q,Ｊ＝６.５Ｈz),３.６０−３.８０(６
Ｈ,m),４.２０(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.５０−４.５６
(１Ｈ,m),５.１１(２Ｈ,s),５.２９(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.
５Ｈz),５.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１６.５Ｈz),５.８５(１
Ｈ,brt),７.０８(１Ｈ,m),７.１８−７.２７(５Ｈ,m),
７.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),７.５２(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５
Ｈz),７.５８(１Ｈ,s),７.７１(１Ｈ,m),７.９９(１Ｈ,
d,Ｊ＝９.５Ｈz)
【００５３】(９)１０−[３'−(グリシルグリシル−Ｌ
−フェニルアラニルグリシルアミノ）プロピルオキシ]
−７,９−トリメチレン−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩
酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニルグリシルグリシル
−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−７,９−トリメチレン−(２０Ｓ)−カンプトテシン
２７３mgをジオキサン１０mlに溶解し、氷冷下撹拌しな
がら１８％塩酸−ジオキサン１５mlを滴下する。反応混
合物を室温下撹拌し、反応終了後イソプロピルエーテル
を加え、撹拌、析出する粉末を濾取する。得られた粉末
をエーテル洗浄後、減圧乾燥し、得られた黄色粉末を水
に溶解後、凍結乾燥して黄色粉末状の標記化合物２１０
mgを得る。
【００５４】融点：１７４℃以上(分解) 収率：８３％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３１９０,１７４５,１６５
０ Ｍass：m/z＝７８０([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.２６−１.３２(２Ｈ,m),１.８
６−２.０４(６Ｈ,m),２.７９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzお
よび１０Ｈz),２.９８−３.０５(５Ｈ,m),３.２８−３.
３６(２Ｈ,m),３.５４−３.８８(６Ｈ,m),４.２０(２
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.４５−４.５４(１Ｈ,m),５.１９
(２Ｈ,s),５.４３(２Ｈ,s),７.１１−７.２７(５Ｈ,m),
７.３５(１Ｈ,s),７.７１(１Ｈ,t,Ｊ＝９.５Ｈz),７.９
７(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈ
z),８.１９(３Ｈ,br),８.３５(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.
４３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz),８.６５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈ
z)
【００５５】以上の合成により得た、アミノ基を有する
カンプトテシン化合物をカルボキシメチルデキストラン
(以下、ＣＭ−デキストラン)などカルボキシル基を持つ
水溶性高分子と縮合することによりカンプトテシン誘導
体へ導くことができる。縮合反応は水溶性カルボジイミ
ド(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカル
ボニル−１,２−ジヒドロキノリン)等の縮合剤の存在下
にて水または水−有機溶媒混合溶媒中にて行うことがで
きる。
【００５６】(１０)カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩５００mg(ＣＭ化度
＝０.５)を水２０mlに溶解し、１０℃以下にて撹拌しな
がら１０−[３'−(グリシルグリシル−Ｌ−フェニルア
ラニルグリシルアミノ)プロピルオキシ]−７,９−トリ
メチレン−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩５０mgを加
える。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩１.５gを加え、その間反応液のp
Ｈを０.１Ｎ塩酸を用いて６.５〜７.０に保つ。１０℃
以下にて撹拌しながら２時間反応後、０.１Ｎ水酸化ナ
トリウムを用いてｐＨを９に調整する。反応混合物をイ
オン交換カラムクロマトグラフィー(ＢioＲadＡＧＭＰ
−５０、３０ml、Ｎa型)で精製し、目的物を含む分画３
０mlに３Ｍ食塩水１.２mlを加え、エタノール１５０ml
中に注ぐ。沈殿を遠心分離し、水２０mlを加え濾過す
る。濾液に３Ｍ食塩水０.４mlを加え、エタノール８０m
lに撹拌下加えて、沈殿生成させる。沈殿を遠心分離し
て集め、溶媒洗浄後、減圧乾燥して前記化１３で示され
るカンプトテシン誘導体４１５mgを得る。３８０nmにお
ける吸収により求めた薬物(１−(７)で得られる化合
物；１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−７,９−トリ
メチレン−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩)含量は４.
４％である。ゲル浸透カラムクロマトグラフィー(ＧＰ
Ｃ)による分析の結果、求められる平均分子量は１６０,
０００、多分散度Ｍw／Ｍnは１.５７である(ＧＰＣ分析
条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍリン
酸緩衝液(ｐＨ７.０))。
【００５７】実施例２ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化１８】 (１)７−(４'−(t−ブトキシカルボニルグリシルグリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル)ピペラジノ)メチル
−１０,１１−エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプト
テシンの合成 実施例１−(８)と同様にして７−ピペラジノメチル−１
０,１１−エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシ
ン塩酸塩４５０mgとt−ブトキシカルボニル−グリシル
グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量より黄
色粉末状の標記化合物５１８mgを得る。
【００５８】収率：７４％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８０,１７５０,１６５
５ Ｍass：m/z＝９２３([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３７(９Ｈ,s),１.８５−２.
１(２Ｈ,m),２.３−２.６(４Ｈ,m),２.７５(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０５(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈ
zおよび４.５Ｈz),３.３−３.６(６Ｈ,m),３.５８(１
Ｈ,dd,Ｊ＝２１Ｈzおよび５.５Ｈz),３.７４(１Ｈ,dd,
Ｊ＝１７Ｈzおよび５.５Ｈz),３.９−４.１(４Ｈ,m),
４.４４(４Ｈ,s),４.５８(１Ｈ,m),５.２４(２Ｈ,s),
５.４２(２Ｈ,s),６.５０(１Ｈ,s),６.９７(１Ｈ,t,Ｊ
＝６Ｈz),７.１−７.３(６Ｈ,m),７.５５(１Ｈ,s),７.
７７(１Ｈ,s),７.８−７.９(１Ｈ,br),８.０５−８.２
(２Ｈ,m)
【００５９】(２)７−(４'−(グリシルグリシル−Ｌ−
フェニルアラニルグリシル)ピペラジノ)メチル−１０,
１１−エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩
酸塩の合成 実施例１−(９)と同様にして、７−(４'−(t−ブトキシ
カルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグ
リシル)ピペラジノ)メチル−１０,１１−エチレンジオ
キシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン４７８mgより黄色粉末
状の標記化合物４０９mgを得る。
【００６０】融点：２３７−２３９℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２５０,１７４５,１６５
５ Ｍass：m/z＝８２３([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.8-1.９９(２Ｈ,m),２.７９(１
Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０７(１Ｈ,dd,Ｊ
＝１４Ｈzおよび４Ｈz),３.１−４.３(１６Ｈ,m),４.４
７(４Ｈ,s),４.５５−４.７０(１Ｈ,m),５.４４(２Ｈ,
s),５.６７(２Ｈ,s),７.１５−７.３２(６Ｈ,m),７.６
５(１Ｈ,s),８.０５(１Ｈ,s),８.０５−８.２０(３Ｈ,b
r),８.２９(１Ｈ,br),８.３９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),
８.５７(１Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【００６１】（３）カンプトテシン誘導体の調製 実施例１−(１０)と同様にして、ＣＭ−デキストラン・
ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５)１.２gと７−(４'−(グ
リシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシル)ピペ
ラジノ)メチル−１０,１１−エチレンジオキシ−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１６８mgより淡黄色粉末状
の前記化１４で示されるカンプトテシン誘導体７９８mg
を得る。３８０nmにおける吸収により求めた薬物(７−
ピペラジノメチル−１０,１１−エチレンジオキシ−(２
０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩)含量は１.１％である。
ゲル浸透カラムクロマトグラフィー(ＧＰＣ)により分析
の結果、求められる平均分子量は１６９,０００、多分
散度Ｍw／Ｍnは１.３２である(ＧＰＣ分析条件：Ｇ４０
００ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍリン酸緩衝液(pＨ
７.０))。
【００６２】実施例３ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化１９】 (１)７−Ｎ−(t−ブトキシカルボニルグリシルグリシル
−Ｌ−フェニルアラニルグリシル)アミノメチル−１０,
１１−エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシンの
合成 実施例１−(８)と同様にして７−アミノメチル−１０,
１１−エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩
酸塩２２２mgとt−ブトキシカルボニルグリシルグリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン２当量より黄色粉末
状の標記化合物２３２mgを得る。
【００６３】収率：５８％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８５,１７５０,１６５
０ Ｍass：m/z＝８５４([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.３５(９Ｈ,s),１.７８−１.
９４(２Ｈ,m),２.７４(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０
Ｈz),２.９９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび４.５Ｈz),
３.４−３.８(４Ｈ,m),４.３４−４.５０(１Ｈ,m),４.
４２(４Ｈ,s),４.６６−４.８２(２Ｈ,m),５.４２(４
Ｈ,brs),６.５０(１Ｈ,s),６.９８(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),
７.１２−７.２８(５Ｈ,m),７.２６(１Ｈ,s),７.５６
(１Ｈ,s),７.８０(１Ｈ,s),７.９１(１Ｈ,br),８.１４
(１Ｈ,d,Ｊ＝７.５Ｈz),８.３２(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),８.５８(１Ｈ,m)
【００６４】（２）７−Ｎ−(グリシルグリシル−Ｌ−
フェニルアラニルグリシル)アミノメチル−１０,１１−
エチレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の
合成 実施例１−(９)と同様にして、７−Ｎ−(t−ブトキシカ
ルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリ
シル)アミノメチル−１０,１１−エチレンジオキシ−
(２０Ｓ)−カンプトテシン２０３mgより黄色粉末状の標
記化合物１６４mgを得る。
【００６５】融点：＞２１１℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２２０,１７４５,１６５
５ Ｍass：m/z＝７５４([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.８０−１.９３(２Ｈ,m),２.７
７(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.００(1H,d
d,Ｊ＝１４Ｈzおよび４Ｈz),３.６−４.５５(７Ｈ,m),
４.４２(４Ｈ,s),４.６５−４.８５(２Ｈ,m),５.４２
(２Ｈ,s),５.４５(２Ｈ,s),７.１３−７.２６(５Ｈ,m),
７.２７(１Ｈ,s),７.５７(１Ｈ,s),７.８３(１Ｈ,s),
８.０３−８.１６(３Ｈ,br),８.３４−８.４０(２Ｈ,
m),８.５４(１Ｈ,br),８.７３(２Ｈ,br)
【００６６】（３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５)
７７２mgを水５０mlに溶解し、ＤＭＦ２５mlを加える。
氷冷下撹拌し、７−(Ｎ−(グリシルグリシル−Ｌ−フェ
ニルアラニルグリシル)アミノメチル)−１０,１１−エ
チレンジオキシ−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩１０
６mgおよび２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノン１.５７ｇを加える。一夜反応
後、反応混合物をエタノール４５０mlに加えて沈殿生成
し、実施例１−(１０)と同様に処理して、淡黄色粉末状
の前記化１５で示されるカンプトテシン誘導体５４５mg
を得る。３７５nmにおける吸収により求めた薬物(７−
アミノメチル−１０,１１−エチレンジオキシ−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩)含量は５.５％である。ゲ
ル浸透カラムクロマトグラフィー(ＧＰＣ)により分析の
結果、求められる平均分子量は１６５,０００、多分散
度Ｍw／Ｍnは１.４０である(ＧＰＣ分析条件：Ｇ４００
０ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍリン酸緩衝液(ｐＨ
７.０))。
【００６７】実施例４ １０−(３'−アミノプロピルオキシ)−(２０Ｓ)−カン
プトテシン塩酸塩の合成 (１)５−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピ
ルオキシ]−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセ
タールの合成 ５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチ
ルアセタール３.０gを乾燥ジメチルホルムアミド５０ml
に溶解し、ヨウ化ナトリウム３.１５gおよび炭酸カリウ
ム１.９３g並びに３−(t−ブトキシカルボニルアミノ)
プロピル トシレート６.９５gを加える。５０℃にて３
時間撹拌後、室温に戻して酢酸エチルを加える。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製して、淡黄色油状の標記化合物５.２２g
を定量的に得る。 ＩＲ(Ｎeat)：νmax cm-1＝３３６０,１７１０ Ｍass：m／z＝３９３([Ｍ＋Ｎa]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.４４(９Ｈ,
s),２.０２(２Ｈ,quint.,Ｊ＝６Ｈz),３.３３(２Ｈ,dd,
Ｊ＝１３Ｈzおよび６Ｈz),３.４４(６Ｈ,s),４.１１(２
Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.７(１Ｈ,brs),６.０１(１Ｈ,s),
６.９０(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび３Ｈz),７.２９(１
Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.９７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００６８】(２)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル
アミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシンの
合成 ５−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルオ
キシ]−２−ニトロベンズアルデヒド ジメチルアセター
ル１２７０mgをエタノール２０mlに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素１２０mgを加えて、水素雰囲気下で１.５
時間撹拌する。反応混合物から触媒を濾過して除き、濾
液に(４Ｓ)−７,８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ[３,４−f]インドリジン−３,６,
１０(４Ｈ)−トリオン３００mgおよびp−トルエンスル
ホン酸２２mgを加えて一夜室温にて撹拌する。反応混合
物から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製して、淡黄色粉末状の標記化合物
２０４mgを得る。
【００６９】融点：２２３−２２４℃(分解) 収率：３４％ ＩＲ(Ｎujol):νmax cm-1＝３３６０,１７５０,１６９０ Ｍass：m／z＝５２２([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,ＣＤＣl3)：δTMS＝１.０３(３Ｈ,
t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.４６(９Ｈ,s),１.８−２.０(２Ｈ,
m),２.０８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２.５Ｈzおよび６．５Ｈz),
２.１０(１Ｈ,dd,Ｊ＝１２.５Ｈzおよび６Ｈz),３.４０
(２Ｈ,q,Ｊ＝６.５Ｈz),４.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),
４.８２(１Ｈ,brs),５.２４(２Ｈ,s),５.２９(１Ｈ,d,
Ｊ＝１６Ｈz),５.７３(１Ｈ,d,Ｊ＝１６Ｈz),７.１２
(１Ｈ,d,Ｊ＝３Ｈz),７.４３(１Ｈ,dd,Ｊ＝９Ｈzおよび
３Ｈz),７.６１(１Ｈ,s),８.０９(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),
８.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)
【００７０】(３)１０−(３'−アミノプロピルオキシ)
−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−[３'−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル
オキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン３５２mgを乾燥ジ
オキサン−エタノール(７ml−１ml)に溶解し、氷冷撹拌
下、この溶液に１９％塩酸−ジオキサン５mlを加える。
反応混合物を室温で撹拌後、さらにイソプロピルエーテ
ル１０mlを加え、析出する粉末を濾取後、洗浄して、黄
色粉末状の標記化合物３３９mgを得る。
【００７１】融点：２１４−２１８℃（分解） ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３４７０,３２８０,１７４
５ Ｍass：m／z＝４２２([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz),１.８０−１.９５(２Ｈ,m),２.
１０−２.２２(２Ｈ,m),２.９６−３.１０(２Ｈ,m),４.
２７(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),５.２５(２Ｈ,s),５.４２(２
Ｈ,s),７.２９(１Ｈ,s),７.４９−７.５５(２Ｈ,m),８.
０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１０Ｈz),８.１９(３Ｈ,brs),８.５４
(１Ｈ,s)
【００７２】実施例５ １０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシン塩酸塩の合成 (１)１０−[３'−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−
グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ)プロ
ピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシンの合成１０−
(３'−アミノプロピルオキシ)−(２０Ｓ)−カンプトテ
シン塩酸塩３２５mgを乾燥ジメチルホルムアミド１０ml
に溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に４当量のＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミド、２当量のジイソプロピルエチルア
ミン、２当量のＮ−t−ブトキシカルボニル−グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシンおよび４当
量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩を加える。反応混合物を室温で一
晩撹拌後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、黄色粉末状の標記化合
物５９７mgを定量的に得る。
【００７３】ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２８０,１７
５０,１６６０ Ｍass：m／z＝８４０([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３６(９Ｈ,s),１.８−２.０４
(４Ｈ,m),２.７２−２.８４(１Ｈ,m),３.００−３.１２
(１Ｈ,m),３.２４−３.３６(２Ｈ,m),３.５０−３.８０
(６Ｈ,m),４.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.４４−４.５
４(１Ｈ,m),５.２４(２Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.５０
(１Ｈ,s),６.９９(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),７.１２−７.２
７(５Ｈ,m),７.２８(１Ｈ,s),７.４８−７.５５(１Ｈ,
m),７.５０(１Ｈ,s),７.８８−７.９６(１Ｈ,m),８.０
７(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz),８.１２−８.３６(２Ｈ,m),８.
５１(１Ｈ,s)
【００７４】(２)１０−[３'−(グリシル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ)プロピルオキシ]
−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩の合成 １０−(３'−(t−ブトキシカルボニル−グリシル−グリ
シル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルアミノ)プロピル
オキシ)−(２０Ｓ)−カンプトテシン５８０mgより実施
例４−(３)と同様に処理して、黄色粉末状の標記化合物
４３８mgを得る。
【００７５】収率：８２％ 融点：１９４−１９９℃(分解) ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３１９０,１７４５,１６５
０ Ｍass：m／z＝７４０([Ｍ−Ｃl]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８８
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.８０−２.０３(４Ｈ,m),２.７
９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１４Ｈzおよび１０Ｈz),３.０５(1H,d
d,Ｊ＝１４Ｈzおよび５Ｈz),３.２−３.５(２Ｈ,m),３.
５２−３.６２(２Ｈ,m),３.６２−３.８３(４Ｈ,m),４.
１９(２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),４.４８−４.５８(１Ｈ,m),
５.２５(２Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),６.５(１Ｈ,brs),
７.１３−７.２６(５Ｈ,m),７.２８(１Ｈ,s),７.４９−
７.５５(１Ｈ,m),７.５０(１Ｈ,s,Ｊ＝９.５Ｈz),７.９
３(１Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz),８.０−８.１４(４Ｈ,m),８.３
２−８.４１(２Ｈ,m),８.５１(１Ｈ,s),８.５６(１Ｈ,
t,Ｊ＝５.５Ｈz)
【００７６】実施例６ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２０】 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.５)
５１３mgを水５０mlに溶解し、内温１０℃以下に保ちな
がら、１０−[３'−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩７７mgおよび１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩１.５４gを加える。内温１０℃以下、pＨを０.２Ｎ塩
酸を用いて６.０〜６.５に保ちながら、２時間撹拌す
る。反応混合物をイオン交換カラムクロマトグラフィー
(ＢioＲadＡＧＭＰ−５０、３０ml、Ｎa型)で精製し
て、目的物を含む分画を濾過後、濾液にエタノールを加
えて沈澱を分取し、洗浄後、減圧乾燥して淡黄色粉末状
複合体４９２mgを得る。３８０nmにおける吸収により求
めた薬物(１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−(２０
Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩)含量は２.８％である。ゲ
ル濾過カラムクロマトグラフィー(ＧＰＣ)による分析の
結果、求められる平均分子量は１７９,０００、多分散
度Ｍw／Ｍnは1.４２である(ＧＰＣ分析条件：Ｇ４００
０ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍリン酸緩衝液(pＨ＝
７.０))。
【００７７】実施例７ 下記式で表されるカンプトテシン誘導体の合成
【化２１】 (１)(９Ｓ)−１−(t−ブトキシカルボニルグリシルグリ
シル−Ｌ−フェニルアラニルグルシルアミノ)−９−エ
チル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキ
シ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[de]ピラノ[３',
４'：６,７]インドリジノ[１,２−b]キノリン−１０,１
３[９Ｈ,１５Ｈ]−ジオンの合成 実施例１−(８)と同様にして、(９Ｓ)−１−アミノ−９
−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[de]ピラノ
[３',４':６,７]インドリジノ[１,２−b]キノリン−１
０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン塩酸塩１６６mgと、２当
量のt−ブトキシカルボニルグリシルグリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニルグリシンより淡黄色不定形固体の標記化
合物２４７mgを得る。
【００７８】収率：８２％ ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３２９０,１７１０,１６５
５ Ｍass：m／z＝８５４([Ｍ＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８７
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.３７(９Ｈ,s),１.８−１.９５
(２Ｈ,m),２.０５−２.３(１Ｈ,m),２.４２(３Ｈ,s),
２.５−２.８５(２Ｈ,m),２.９−３.１(１Ｈ,m),３.１
５−３.４(２Ｈ,m),３.５−３.８(６Ｈ,m),４.４−４.
５５(１Ｈ,m),５.２６(２Ｈ,s),５.４２(２Ｈ,s),５.５
５−５.６５(１Ｈ,m),６.５３(１Ｈ,s),６.９９(１Ｈ,
t,Ｊ＝５Ｈz),７.1-7.３(５Ｈ,m),７.３２(１Ｈ,s),７.
８１(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz),７.８−７.９５(１Ｈ,m),
８.１−８.２(１Ｈ,m),８.３−８.４(１Ｈ,m),８.４−
８.５(１Ｈ,m)
【００７９】(２)(９Ｓ)−１−(グリシルグリシル−Ｌ
−フェニルアラニルグルシルアミノ)−９−エチル−５
−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−
メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[de]ピラノ[３',４':６,
７]インドリジノ[１,２−b]キノリン−１０,１３[９Ｈ,
１５Ｈ]−ジオンの合成 実施例１−(９)と同様にして、上記(１)で得る化合物２
２０mgより、淡黄色粉末状のの標記化合物１９３mgを得
る。 融点：＞１６５℃（分解） ＩＲ(Ｎujol)：νmax cm-1＝３３５０,１７４５,１６６
０,１６１５ Ｍass：m／z＝７５４([Ｍ−Ｃl＋Ｈ]+) ＮＭＲ(３００ＭＨz,d6−ＤＭＳＯ)：δTMS＝０.８７
(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz),１.８０−１.９４(２Ｈ,m),２.０
８−２.２７(２Ｈ,m),２.４１(３Ｈ,s),２.７７(１Ｈ,d
d,Ｊ＝１３Ｈz,９Ｈz),３.０１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１３Ｈz,
５Ｈz),３.１５−３.２８(２Ｈ,m),３.５−３.９１(６
Ｈ,m),４.４５−４.５６(１Ｈ,m),５.２５(２Ｈ,s),５.
４１(１Ｈ,d,Ｊ＝１３Ｈz),５.４２(１Ｈ,d,Ｊ＝１３Ｈ
z),５.５７(１Ｈ,m),７.１２−７.３０(５Ｈ,m),７.３
２(１Ｈ,s),７.８０(１Ｈ,d,Ｊ＝１１Ｈz),８.０−８.
２(３Ｈ,br),８.３２(１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz),８.４３(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),８.５０−８.６２(２Ｈ,m)
【００８０】（３）カンプトテシン誘導体の調製 ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩(ＣＭ化度＝０.６
５)２０００mgと上記(２)で得る化合物１７０ｍｇを用
いて、実施例３−(３)と同様に処理し、淡黄色粉末状の
所望のカンプトテシン誘導体１８０３ｍｇを得る。３７
６nmにおける吸収により求めた薬物((９Ｓ)−１−アミ
ノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９
−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[de]
ピラノ[３',４':６,７]インドリジノ[１,２−b]キノリ
ン−１０,１３[９Ｈ,１５Ｈ]−ジオン塩酸塩)含量は３.
０％である。ゲル濾過カラムクロマトグラフィー(ＧＰ
Ｃ)による分析の結果、求められる平均分子量は１８７,
０００、多分散度Ｍw／Ｍnは1.５４である(ＧＰＣ分析
条件：Ｇ４０００ＳＷＸＬ(東ソー社製)、０.２Ｍリン
酸緩衝液(pＨ＝７.０))。
【００８１】実施例８〜２４ 前記実施例１−６と同様にして下記表１記載の化合物を
得る。
【表１】 [ＣＭ−Ｐullulan・Ｎaはカルボキシメチルプルラン・
ナトリウム塩を表す］
【００８２】実施例２５〜４１ 前記実施例１−６と同様にして下記表２記載の化合物を
得る。
【表２】
【００８３】実施例４２〜５９ 前記実施例１−６と同様にして下記表３記載の化合物を
得る。
【表３】
【００８４】実施例６０〜７６ 前記実施例１−６と同様にして下記表４記載の化合物を
得る。
【表４】
【００８５】実施例７７〜９３ 前記実施例１−６と同様にして下記表５記載の化合物を
得る。
【表５】
【００８６】実施例９４〜１１０ 前記実施例１−６と同様にして下記表６記載の化合物を
得る。
【表６】
【００８７】参考例１ （１)デキストラン[ファルマシア社製、Ｄextran Ｔ−
１１０、平均分子量：１００,０００(ＧＰＣ)法］２９g
を水２９０mlに溶解する。この溶液に０〜５℃で水素化
ホウ素ナトリウム１.４５gを加え、５℃で１夜撹拌す
る。反応混合物に酢酸を滴下してpＨ５とし、室温で更
に３時間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ７に調
整し、激しく撹拌しながら、エタノール１.２リットル
を加える。静置して不溶物を沈殿させたのち、デカンテ
ーションにより上澄みを除去し、残渣を遠心分離する。
残渣を水０.５リットルに溶解して凍結乾燥し、白色粉
末２６.３ｇを得る。 （２)上記(１)で得られる白色粉末５０gを水５００mlに
溶解し、この溶液に氷冷下で水酸化ナトリウム２００g
を加え、３０分間撹拌する。反応混合物を室温に戻した
後、モノクロロ酢酸(１１０g)の水(１５０ml)溶液を滴
下し、４０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を１０℃
以下に冷却し、酢酸でpＨ８〜９に調整する。反応混合
物を激しく撹拌しながら、メタノール８リットルを加
え、不溶物を沈殿させる。不溶物を濾取し、純水５リッ
トルに溶解し、限外濾過で脱塩する。得られた溶液を減
圧濃縮し、濃縮液を濾過後、エタノールを加え、析出沈
殿物を濾取し、水性エタノール、アセトンで洗浄後、室
温および５０℃で減圧乾燥することにより、カルボキシ
メチルデキストラン(ＣＭ−デキストラン)ナトリウム塩
[カルボキシメチル化度(中和滴定法)：０.５]５０.２g
を得る。
【００８８】参考例２ モノクロロ酢酸の使用量を変え、参考例１と同様に実施
することにより、カルボキシメチル化度が０.６５のＣ
Ｍ−デキストラン・ナトリウム塩を得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０７Ｄ 491/22 Ｃ０８Ｂ 37/02 Ｃ０８Ｂ 37/02

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中、Ｒ1〜Ｒ5は(Ａ)Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つ
    が互いに結合してアルキレン基を形成しているか、また
    は、２つとも水素原子であり、残りのＲ1〜Ｒ5のうち１
    つが−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6であり、他の２つが水素原子、
    アルキル基またはハロゲン原子であるか、あるいは(Ｂ)
    Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つが互いに結合してアルキ
    レン基を形成し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原
    子に−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残
    りの３つが水素原子、アルキル基またはハロゲン原子で
    あることを表し、(Ａ)および(Ｂ)におけるアルキレン基
    中の１つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−また
    は−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−ま
    たは−ＮＨ−であり、Ａlkはアルキレン基であり、Ｒ6
    は−ＮＨ2、 【化２】 または−ＯＨであり、mおよびnは共に０または１である
    か、mが１、nが０である］で示される化合物とカルボキ
    シル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプチドを介
    して結合してなるカンプトテシン誘導体またはその薬理
    学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
    部とアミノ酸またはペプチドのアミノ基が酸アミド結合
    し、このアミノ酸またはペプチドにおけるカルボキシル
    基の全部または一部と化合物［Ｉ]のＲ6とが酸アミド結
    合またはエステル結合してなる請求項１に記載の化合物
    またはその薬理的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 多糖類のカルボキシル基の一部または全
    部とアミノ酸またはペプチドのＮ末端アミノ基とが酸ア
    ミド結合し、このアミノ酸またはペプチドのＣ末端カル
    ボキシル基と化合物[Ｉ]のＲ6とが酸アミド結合または
    エステル結合してなる請求項２に記載の化合物またはそ
    の薬理的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 化合物[Ｉ]のＲ6が式：−ＮＨ2または 【化３】 であり、カルボキシル基を有する多糖類がカルボキシメ
    チル化されたデキストランまたはプルランであり、両成
    分がペプチドを介して結合してなる請求項３に記載の化
    合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 (１)Ｒ1及びＲ2が結合してトリメチレン
    基、Ｒ3が３−アミノプロピルオキシ基、Ｒ4及びＲ5が
    水素原子、(２)Ｒ1がピペラジノメチル基、Ｒ2及びＲ5
    が水素原子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ
    基、(３)Ｒ1がアミノメチル基、Ｒ2及びＲ5が水素原
    子、Ｒ3及びＲ4が結合してエチレンジオキシ基、(４)Ｒ
    1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素原子、Ｒ3が３−アミノプロ
    ピルオキシ基、(５)Ｒ1及びＲ2が結合してアミノ置換ト
    リメチレン基、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフッ素原子、Ｒ5
    が水素原子、または(６)Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が水素原
    子、Ｒ2がアミノ基である請求項４記載の化合物または
    その薬理的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌま
    たはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリ
    シル、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリ
    シル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリ
    シル−グリシル−グリシン、ＬまたはＤ−フェニルアラ
    ニル−グリシンまたはＬまたはＤ−ロイシル−グリシン
    である請求項５に記載の化合物またはその薬理的に許容
    しうる塩。
  7. 【請求項７】 該ペプチドがグリシル−グリシル−Ｌ−
    フェニルアラニル−グリシンである請求項６記載の化合
    物またはその薬理的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 該ペプチドがグリシル−グリシンである
    請求項６記載の化合物またはその薬理的に許容しうる
    塩。
  9. 【請求項９】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グリ
    シンである請求項６記載の化合物またはその薬理的に許
    容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 該ペプチドがグリシル−グリシル−グ
    リシル−グリシンである請求項６記載の化合物またはそ
    の薬理的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】 該ペプチドがＬまたはＤ−フェニルア
    ラニル−グリシンである請求項６記載の化合物またはそ
    の薬理的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 多糖類のカルボキシメチル化度が０.
    ３以上０.８以下である請求項７、８、９、１０または
    １１記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 一般式 【化４】 [式中、Ｒ1〜Ｒ5は(Ａ)Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つ
    が互いに結合してアルキレン基を形成しているか、また
    は、２つとも水素原子であり、残りのＲ1〜Ｒ5のうち１
    つが−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6であり、他の２つが水素原子、
    アルキル基またはハロゲン原子であるか、あるいは(Ｂ)
    Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つが互いに結合してアルキ
    レン基を形成し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原
    子に−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残
    りの３つが水素原子、アルキル基またはハロゲン原子で
    あることを表し、(Ａ)および(Ｂ)におけるアルキレン基
    中の１つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−また
    は−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−ま
    たは−ＮＨ−であり、Ａlkはアルキレン基であり、Ｒ6
    は−ＮＨ2、 【化５】 または−ＯＨであり、mおよびnは共に０または１である
    か、mが１、nが０である]で示される化合物とアミノ酸
    またはペプチドとが結合してなるカンプトテシン化合物
    を、アミノ基またはカルボキシル基が保護されている場
    合はその保護基を除去したのち、カルボキシル基を有す
    る多糖類と反応させ、所望により、生成物を薬理的に許
    容しうる塩とすることを特徴とする、化合物［Ｉ］とカ
    ルボキシル基を有する多糖類とがアミノ酸またはペプチ
    ドを介して結合してなるカンプトテシン誘導体またはそ
    の薬理的に許容しうる塩の製法。
  14. 【請求項１４】 一般式 【化６】 [式中、Ｒ1〜Ｒ5は(Ａ)Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つ
    が互いに結合してアルキレン基を形成しているか、また
    は、２つとも水素原子であり、残りのＲ1〜Ｒ5のうち１
    つが−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6であり、他の２つが水素原子、
    アルキル基またはハロゲン原子であるか、あるいは(Ｂ)
    Ｒ1〜Ｒ5のうち、隣接する２つが互いに結合してアルキ
    レン基を形成し、そのアルキレン基のいずれかの炭素原
    子に−Ｘn−Ａlkm−Ｒ6が置換しており、Ｒ1〜Ｒ5の残
    りの３つが水素原子、アルキル基またはハロゲン原子で
    あることを表し、(Ａ)および(Ｂ)におけるアルキレン基
    中の１つまたは２つのメチレン基は−Ｏ−、−Ｓ−また
    は−ＮＨ−で置き換えられていてもよく、Ｘは−Ｏ−ま
    たは−ＮＨ−であり、Ａlkはアルキレン基であり、Ｒ6
    は−ＮＨ2、 【化７】 または−ＯＨであり、mおよびnは共に０または１である
    か、mが１、nが０である]で示される化合物と、アミノ
    酸またはペプチドとを反応させ、得られた化合物のアミ
    ノ基またはカルボキシル基が保護されている場合はその
    保護基を除去し、所望により、生成物を塩とすることを
    特徴とする、化合物［Ｉ］とアミノ酸またはペプチドと
    が結合してなるカンプトテシン化合物またはその塩の製
    法。
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