JPH11100382A - スルホンアミド置換化合物、その製法、医薬または診断薬としての使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents

スルホンアミド置換化合物、その製法、医薬または診断薬としての使用およびそれを含有する医薬

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JPH11100382A
JPH11100382A JP10220387A JP22038798A JPH11100382A JP H11100382 A JPH11100382 A JP H11100382A JP 10220387 A JP10220387 A JP 10220387A JP 22038798 A JP22038798 A JP 22038798A JP H11100382 A JPH11100382 A JP H11100382A
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carbon atoms
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alkyl
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Uwe Dr Gerlach
ウーヴエ・ゲルラハ
Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨツヘン・ラング
Klaus Dr Weidmann
クラウス・ヴアイトマン
Joachim Brendel
ヨーアヒム・ブレンデル
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Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Aventis Pharmaceuticals Inc
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Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）により
開放するＫ+チャンネルのＩKsチャンネルに強力かつ特
異的な遮断（閉鎖）作用を示す化合物の提供。 【解決手段】 式Ｉ 【化１】 （式中、置換基は請求の範囲に指示した意味を有する）
化合物は、心脈管系疾患とくに不整脈の予防および治
療、胃腸管領域の潰瘍の処置または下痢症の処置用の医
薬の製造のために著しく活性な物質である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は式Ｉ：
【化８】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、
Ｒ(7)およびＲ(8)は以下に指示する意味を有する）の化
合物、それらの製造およびそれらのとくに医薬としての
使用に関する。これらの化合物は環状アデノシン一リン
酸（ｃＡＭＰ）により開放されるカリウムチャンネルも
しくはＩKsチャンネルに影響し、たとえば心脈管系疾患
とくに不整脈の予防および治療、胃腸管領域の潰瘍の処
置または下痢症の処置のための医薬活性化合物として著
しく適している。
【０００２】
【従来の技術】医化学の分野において、４−アシルアミ
ノクロマン誘導体のクラスは最近、集中的に研究が進め
られている。このクラスで最も卓越した代表化合物は式
Ａのクロマカリム（Cromakalim；J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1，1991，63−70）である。
【化９】
【０００３】クロマカリムおよび他の関連４−アシルア
ミノクロマン誘導体は、平滑筋臓器に対して弛緩作用を
有する化合物であり、したがって、それらは血管筋肉の
弛緩の結果として上昇した血圧の降下および気道の平滑
筋の弛緩の結果としての喘息の処置に使用される。それ
らは、細胞たとえば平滑筋細胞の細胞レベルにおいて作
用し、特異的ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャンネルの開放を招
くことがこれらのすべてのプレパレーションに共通して
いる。Ｋ+イオンのエフラックスによって誘導される細
胞内の負の電荷の増大（過分極）は、二次機構を介して
細胞内Ｃa2+濃度の上昇すなわち、たとえば筋肉の収縮
を導く細胞の活性化に拮抗する。式Ｉの化合物に構造が
類似するいわゆるピラノピリジン（式Ｂ）が文献に報告
されている。しかしながら、本発明者らはまた、ここで
はもっぱら、同様にＫ−ＡＴＰチャンネル遮断作用を有
する４−アシルアミノ誘導体を取り扱う。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の式Ｉの化合物
は、これらのアシルアミノ誘導体とは、とくにスルホニ
ルアミノ官能基によるアシルアミノ基の置換によって、
構造的に異なっている。クロマカリム(式Ａ）およびそ
の類縁のアシルアミノ化合物はＡＴＰ−感受性Ｋ+チャ
ンネルのオープナーとして作用するが、スルホニルアミ
ノ構造を有する本発明の式Ｉの化合物は、しかしなが
ら、Ｋ+（ＡＴＰ）チャンネルに対して開放作用は全く
示さず、驚くべきことに、環状アデノシン一リン酸（ｃ
ＡＭＰ）により開放し上述のＫ+（ＡＴＰ）チャンネル
とは根本的に異なるＫ+チャンネルの強力かつ特異的な
遮断（閉鎖）作用を示す。さらに最近の研究では、結腸
組織に同定されるこのＫ+（ｃＡＴＰ）チャンネルは、
心筋に同定されるＩKsチャンネルと極めて類似し、多分
同一であることが示されている。実際、本発明の式Ｉの
化合物は、モルモット心筋細胞におけるＩKsチャンネル
およびアフリカツメガエルの卵母細胞に発現するＩsKチ
ャンネルに強力な遮断作用を示すことができた。このＫ
+（ｃＡＴＰ）チャンネルまたＩKsチャンネルの遮断作
用の結果、本発明の化合物は生体に高い治療的有用性を
有する薬理学的作用を発揮する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は式Ｉ：
【化１０】 ［式中、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互いに独立に水素、ＣＦ
3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６個
の炭素原子を有するアルキルまたは非置換もしくはＦ、
Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモ
イルおよびメチルスルホニルからなる群より選択される
１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルである
か、あるいはＲ(1)およびＲ(2)は、両者で、２、３、
４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有す
るアルキレン鎖であって、アルキレン鎖の１個のＣＨ2
基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
または−ＮＲ(10)によって置換されていてもよく、Ｒ(1
0)は水素または１、２または３個の炭素原子をもつアル
キルであり、Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］m
−であり、この場合、Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、
７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ
Ｆ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、ａは０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｍは０
または１であり、Ｒ(13)は水素または１、２、３、４、
５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであるか、
あるいは、Ｒ(12)およびＲ(13)は両者で４、５、６、７
または８個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、ア
ルキレン鎖の１個のＣＨ2基は −Ｏ−、−［ＳＯ0,1ま
たはＳＯ2］、−ＣＯ−または−ＮＲ(10)によって置換
されていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２または３
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(4)は、Ｒ(1
4)−ＣrＨ2rであり、この場合、ｒは、０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０で
あり、Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７もしくは８
個の炭素原子を有するシクロアルルキル、ピペリジル、
１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラ
ジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニル、
イミダゾリル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフ
ェニルであり、基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、
−ＣＯ−ＮＲ(11)−、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−また
は−ＮＲ(11)であり、Ｒ(11)は水素または−(ＣaＨ2a)
−Ｒ(10)であり、この場合、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基
は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−
ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−で置換され
ていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２もしくは３個
の炭素原子を有するアルキルであるか、あるいは、Ｒ
(3)およびＲ(4)は、両者で３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、このアル
キレン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−［ＳＯ0,1または
ＳＯ2］−、−ＣＯ−または−ＮＲ(11)で置換されてい
てもよく、Ｒ(11)は水素または−(ＣaＨ2a)−Ｒ(10)で
あり、この場合、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−
ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−であり、Ｒ(10)は水
素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり、Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)
−ＣＲ(17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(1
7)−、−ＣＲ(15)＝Ｎ−ＣＲ(17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝
Ｎ−Ｎ＝ＣＲ(17)−、−Ｎ＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−
または−Ｓ−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−であり、この場合、
Ｒ(15)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、
Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の
炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−Ｃ
ＯＯＲ(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もし
くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
であり、Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素
原子をもつアルキルであり、Ｒ(21)は水素、メチル、エ
チル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であ
り、この場合、フェニルは非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂ
r、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよ
びメチルスルホニルからなる群より選択される１もしく
は２個の置換基で置換されていて、Ｒ(20)は水素または
１、２もしくは３個の炭素原子をもつアルキルであり、
ｕは２または３であり、Ｒ(22)は水素、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
−ＣＯＯＲ(21)、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、チエニル、イ
ミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペ
リジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換
もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフ
ェニルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６で
あり、Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ
−、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−ＮＲ(11)−、−Ｓ
Ｏ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(11)−または−［ＣＯ−Ｎ
Ｒ(11)］−であり、Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシル、
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアシル
オキシ、Ｃl、Ｂr、Ｆまたは１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(8)は、水素また
は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する
アルキルである］の化合物およびその生理学的に許容し
うる塩に関する。
【０００６】式Ｉの好ましい化合物は、式ＩにおいてＲ
(1)およびＲ(2)は、互いに独立に水素、ＣＦ3、Ｃ
2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素
原子を有するアルキルまたは非置換もしくはＦ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルお
よびメチルスルホニルからなる群より選択される１もし
くは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、ある
いはＲ(1)およびＲ(2)は、両者で、２、３、４、５、
６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキ
レン鎖であって、アルキレン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ
−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−
ＮＲ(10)によって置換されていてもよく、Ｒ(10)は水素
または１、２または３個の炭素原子を有するアルキルで
あり、Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］m−であ
り、この場合、Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もし
くは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、
Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、ａは０、１、２、３、４、
５、６、７、８、９または１０であり、ｍは０または１
であり、Ｒ(13)は水素または１、２、３、４、５もしく
は６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(4)は、
Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、ｒは、０、１、
２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０
であり、Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７、もしく
は８個の炭素原子を有するシクロア ルキル、ピペリジ
ル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピ
ペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニ
ル、イミダゾリル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂ
r、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メ
チルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる
群より選択される１もしくは２個の置換基で置換された
フェニルであり、基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ
−、−ＣＯＮＲ(11)−、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−、
または−ＮＲ(11)で置換されていてもよく、Ｒ(11)は水
素または−(ＣaＨ2a)−Ｒ(10)であり、この場合、基Ｃa
Ｈ2aの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯ
ＮＲ(10)−で置換されていてもよく、ａは０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり、Ｒ(5)
およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ
−、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−、−ＣＲ(1
5)＝Ｎ−ＣＲ(17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ(1
7)−、−Ｎ＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−または−Ｓ−Ｃ
Ｒ(15)＝ＣＲ(16)−であり、この場合、Ｒ(15)、Ｒ(16)
およびＲ(17)は、互いに独立に水素、Ｆ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、
Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−ＣＯＯＲ(21)、
Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もしくはＦ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルお
よびメチルスルホニルからなる群より選択される１もし
くは２個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ(19)
は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をもつアル
キルであり、Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、フェニル
または−ＣuＨ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であり、この場合、
ｕは２または３であり、Ｒ(20)は水素または１、２もし
くは３個の炭素原子をもつアルキルであり、フェニルは
非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、スルファモイルまたはメチルスルホニルからな
る群より選択される１もしくは２個の置換基で置換され
ていて、Ｒ(22)は水素、３、４、５、６、７もしくは８
個の炭素原子をもつシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、
−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、チエニル、イミダゾリル、ピリ
ジル、キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロ
リジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ
Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換もしくはＦ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルま
たはメチルスルホニルからなる群より選択される１もし
くは２個の置換基で置換されたフェニルであり、ｓは
０、１、２、３、４、５または６であり、Ｚは、−［Ｓ
(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ
(11)−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(11)−または
−［ＣＯ−ＮＲ(11)］−であり、Ｒ(7)は、水素、ヒド
ロキシル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する
アルコキシ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアシルオキシ、Ｃl、Ｂr、Ｆまたは１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(8)は、
水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子
を有するアルキルである化合物およびその生理学的に許
容しうる塩である。
【０００７】式Ｉのとくに好ましい化合物は、式Ｉにお
いて、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互いに独立に水素、Ｃ
Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６
個の炭素原子を有するアルキルまたは非置換もしくは
Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルフ
ァモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
るか、あるいはＲ(1)およびＲ(2)は、両者で、２、３、
４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有す
るアルキレン鎖であって、アルキレン鎖の１個のＣＨ2
基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
または−ＮＲ(10)によって置換されていてもよく、Ｒ(1
0)は水素または１、２または３個の炭素原子を有するア
ルキルであり、Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］
m−であり、この場合、Ｒ(12)は水素、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であり、ａは０、１、
２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｍ
は０または１であり、Ｒ(13)は水素または１、２、３、
４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、ｒ
は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
または２０であり、Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、
７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ピ
ペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メ
チルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、
チエニル、イミダゾリル、または非置換もしくはＦ、Ｃ
l、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイ
ル、メチルスルホニルおよびメチルスルホニルアミノか
らなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置換
されたフェニルであり、基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−
Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ
−Ｏ−、−ＣＯＮＲ(11)−、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］
−、または−ＮＲ(11)で置換されていてもよく、Ｒ(11)
は水素または−(ＣaＨ2a)−Ｒ(10)であって、基ＣaＨ2a
の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ
(10)−で置換されていてもよく、Ｒ(5)およびＲ(6)は、
−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−または−ＣＲ(1
5)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−であり、この場合、Ｒ(1
5)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、Ｆ、Ｃ
l、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原
子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3
Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−ＣＯＯＲ
(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もしくは
Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルフ
ァモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
り、Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子
をもつアルキルであり、Ｒ(21)は水素、メチル、エチ
ル、フェニルまたは−ＣuＨ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であ
り、この場合、ｕは２または３であり、Ｒ(20)は水素ま
たは１、２もしくは３個の炭素原子をもつアルキルであ
り、フェニルは非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ
3、メチル、メトキシ、スルファモイルまたはメチルス
ルホニルからなる群より選択される１もしくは２個の置
換基で置換されていて、Ｒ(22)は水素、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子をもつシクロアルキル、
−ＣＯＯＲ(21)、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、チエニル、イ
ミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピペ
リジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチ
ルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換
もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、スルファモイルまたはメチルスルホニルからなる群
より選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフ
ェニルであり、ｓは０、１、２、３、４、５または６で
あり、Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ
−、−ＳＯ2−ＮＲ(11)−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−
ＮＲ(11)−または−［ＣＯ−ＮＲ(11)］−であり、Ｒ
(7)は、水素、ヒドロキシル、１、２、３もしくは４個
の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ(8)は、水素
または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有
するアルキルである化合物およびその生理学的に許容し
うる塩である。
【０００８】式Ｉの極めて好ましい化合物は、式Ｉにお
いて、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互いに独立に水素、Ｃ
Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６
個の炭素原子を有するアルキルまたは非置換もしくは
Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルフ
ァモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選択さ
れる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
るか、あるいはＲ(1)およびＲ(2)は、両者で、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であ
って、アルキレン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(10)に
よって置換されていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、
２または３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ
(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a−であり、この場合、Ｒ(12)は
水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有
するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7であ
り、ａは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９また
は１０であり、Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この
場合、ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２または１３であり、Ｒ(14)は、水素、
３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、ピペリジル、１−ピロリジニル、Ｎ−モ
ルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3
Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、または非置
換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、スルファモイル、メチルスルホニルおよびメチルス
ルホニルアミノからなる群より選択される１もしくは２
個の置換基で置換されたフェニルであり、基ＣrＨ2rの
１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＲ(11)−、−
［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−または−ＮＲ(11)で置換され
ていてもよく、Ｒ(11)は水素または−(ＣaＨ2a)−Ｒ(1
0)であって、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−
Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ(1
0)−または−ＣＯＮＲ(10)−で置換されていてもよく、
Ｒ(10)は、水素または１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキルであり、Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(1
5)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−または−ＣＲ(15)＝ＣＲ
(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−であり、この場合、Ｒ(15)、Ｒ(1
6)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、Ｆ、Ｃl、Ｂr、
Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、
Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−ＣＯＯＲ(21)、
Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もしくはＦ、Ｃl、
Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルお
よびメチルスルホニルからなる群より選択される１もし
くは２個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ(19)
は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をもつアル
キルであり、Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、または非
置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メト
キシ、スルファモイルまたはメチルスルホニルからなる
群より選択される１もしくは２個の置換基で置換された
フェニルであり、Ｒ(22)は水素であり、ｓは０、１、
２、３、４、５または６であり、Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1
またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−ＮＲ(11)−、
−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(11)−または−［ＣＯ
−ＮＲ(11)］−であり、Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシ
ル、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルコ
キシまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する
アルキルであり、Ｒ(8)は、水素または１、２、３、４、
５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである化合
物およびその生理学的に許容しうる塩である。
【０００９】化合物Ｉが酸性もしくは塩基性の基または
塩基性の異項環を含有する場合には本発明はまた、相当
する薬理学的にまたは毒性学的に耐容性のある塩に関す
る。すなわち、１個または２個以上のＣＯＯＨ基を有す
る化合物Ｉは、たとえばアルカリ金属塩、好ましくはナ
トリウムまたはカリウム塩として使用することができ
る。塩基性のプロトン化可能な基を有するかまたは塩基
性異項環基を含有する化合物Ｉは、それらの有機または
無機の薬理学的におよび毒性学的に耐容性のある酸付加
塩たとえば塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコ
ン酸塩等の形で使用することができる。化合物Ｉが同一
分子内に酸性および塩基性の基を含有する場合には、上
述の塩型に加えて、本発明はまた分子内塩、いわゆるベ
タインを包含する。
【００１０】適当に置換された場合、式Ｉの化合物は立
体異性型で存在することができる。式Ｉの化合物が１個
または２個以上の不斉中心を含有すると、これらは互い
に独立にＳコンフィギュレーションまたはＲコンフィギ
ュレーションを有することができる。本発明は、すべて
の可能な立体異性体、たとえばエナンチオマーまたはジ
アステレオマーおよび２種以上の立体異性型たとえばエ
ナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意所
望の比率での混合物を包含する。すなわち、本発明はエ
ナンチオマーとして純粋な型のエナンチオマー、左およ
び右旋性の対掌体、また２種のエナンチオマーの異なる
比でのまたはラセミ体体の混合物の形態のエナンチオマ
ーに関する。シス／トランス異性体が存在する場合に
は、本発明はシス型およびトランス型の両者ならびにこ
れらの型の混合物に関する。個々の立体異性体の製造
は、所望により、慣用方法によって混合物を分割する
か、またはたとえば立体選択的合成によって行うことが
できる。移動性の水素原子が存在する場合には、本発明
はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体からなる。
アルキルおよびアルキレン基は直鎖状でも分岐状であっ
てもよい。式Ｉの化合物は様々な化学的方法で製造する
ことができる。これらの方法も、同様に本発明に包含さ
れる。
【００１１】すなわち、式Ｉの化合物は、 ａ）式II：
【化１１】 （式中Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)
は上記した意味を有し、Ｌは慣用の離核性脱離基、とく
にＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＭeＳＯ2−Ｏ−、ｐ−トルエンス
ルホニル基であるか、またはＲ(7)とＬは両者でエポキ
シド環である）の化合物をそれ自体既知の様式で、式II
I：
【化１２】 （式中Ｒ(3)およびＲ(4)は上記した意味を有し、Ｍは水
素または好ましくは金属原子、とくに好ましくはリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウムである）のスルホンア
ミドまたはその塩と反応させるか、または
【００１２】ｂ）式IV：
【化１３】 （式中Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およ
びＲ(8)は上記した意味を有する）の化合物を式Ｖ：
【化１４】 （式中、Ｒ(3)は上記した意味を有し、Ｗは離核性脱離
基、たとえばフッ素、臭素、１−イミダゾリル、ただし
とくに塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させる
か、または
【００１３】ｃ）式VI：
【化１５】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)、
Ｒ(8)、およびＭは上記した意味を有する）の化合物
を、アルキル化反応としてそれ自体既知の様式で、式VI
I： Ｒ(4)−Ｌ VII （式中Ｒ(4)は水素を除いて指示した意味を有し、Ｌは
上記した意味を有する）のアルキル化剤と反応させる
か、または
【００１４】ｄ）式Ｉ：
【化１６】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(8)は指示した意
味を有する）の化合物に、環システムＲ(5)−Ｒ(6)の位
置Ｒ(15)、Ｒ(16)、Ｒ(17)の少なくとも１つで、この位
置が水素であり、残りの置換基Ｒ(1)〜Ｒ(8)は上記した
意味を有する場合に、求電子置換反応を行うことからな
る方法によって得られる。
【００１５】操作ａ）は式IIIのスルホンアミドまたは
その塩の１つと式IIの反応性異項環の反応を記述する。
スルホンアミドIIIの反応はその塩型から行われるの
で、遊離のするスルホンアミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を用
いる場合には、より高い親核性したがってより高い反応
性を特徴とするスルホンアミド塩（式III、Ｍ＝陽イオ
ン）を塩基の作用によって発生させる。遊離のスルホン
アミド（式III、Ｍ＝Ｈ）を用いる場合には、スルホン
アミドの塩への脱プロトン化をインシトウで、好ましく
はアルキル化されていないかまたはそれ自体わずかにし
かアルキル化されない塩基、たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、立体的に強力に束縛されたアミンたとえ
ばジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシ
ルエチルアミンまたは親核性の低い他の強窒素塩基たと
えばＤＢＵ、Ｎ,Ｎ′,Ｎ′′′−トリイソプロピルグア
ニジン等を用いて行われる。しかしながら、この反応に
慣用される他の塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、炭酸水素アルカリ金属、水
酸化アルカリ金属たとえばＬiＯＨ、ＮaＯＨもしくはＫ
ＯＨ、または水酸化アルカリ土類金属たとえばＣａ(Ｏ
Ｈ)2を使用することもできる。
【００１６】反応は、たとえばジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、ヘキサメチ
ルリン酸アミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、トルエン、ハロゲン化炭化水素たとえばクロロホル
ムまたはメチレンクロリド等のような極性有機溶媒中で
行うのが好ましい。しかしながら、反応はまた、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、エチレング
リコールまたはそのオリゴグマーならびにそれらの相当
するヘミエーテルおよびエーテルのような極性プロトン
性溶媒中でも実施できる。反応は好ましい温度範囲、−
１０〜１４０℃、とくに好ましくは２０〜１００℃にお
いて行われる。操作ａ）は好ましくは２相触媒の条件下
に実施することもできる。
【００１７】式IIの化合物は文献既知の方法、たとえば
相当する不飽和化合物Ｘ：
【化１７】 から、無機または有機過酸化物たとえばＨ2Ｏ2、ＭＣＰ
ＢＡ、過酸の作用により得られる。ハロゲン／ＯＨの付
加も水性溶媒中、ＸのＮＣＳ、ＮＢＳ、塩素または臭素
との反応によって可能である。エポキシド（Ｒ(7)およ
びＬがエポキシド環を形成する）の場合は、これはハイ
ドロハライドから様々な塩基を用いてＨ−ハロゲンを除
去することによって調製できる。反応はこれらのハロゲ
ン化または酸化試薬に十分不活性な溶媒、たとえばＤＭ
ＳＯまたはハロゲン化炭化水素たとえばクロロホルムも
しくはメチレンクロリド中で行うのが有利である。
【００１８】操作ｂ）は、式Ｖの反応性スルホニル化合
物、とくにクロロスルホニル化合物（Ｗ＝Ｃｌ）と式IV
のアミノ誘導体とにより式Ｉの相当するスルホンアミド
誘導体を得るそれ自体既知で頻繁に使用される反応を記
述する。原理的に、この反応は溶媒なしでも実施できる
が、このタイプの反応は多くの場合、溶媒を用いて行わ
れる。
【００１９】反応は好ましくは極性溶媒を使用して、好
ましくは塩基の存在下に行われる。この塩基は、たとえ
ばトリエチルアミンとくにピリジンおよびその同族体を
使用する場合、溶媒自体として有利に使用できる。同様
に用いられる溶媒は、たとえば水、脂肪族アルコールた
とえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓ
ｅｃ−ブタノール、エチレングリコールおよびそのモノ
マーおよびオリゴマーモノアルキルおよびジアルキルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジアルキル
アミドたとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、またＴＭＵおよびＨＭ
ＰＴである。反応はこの場合、０〜１６０℃、好ましく
は２０〜１００℃の温度において行われる。式IVのアミ
ノ誘導体はそれ自体文献から既知の方法で、好ましく
は、式IIの反応性化合物（Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)
およびＬは上記した意味を有する）のアンモニアまたは
式XI： Ｒ(4)−ＮＨ2 XI （式中、Ｒ(4) は上記した意味を有する）との反応によ
り得られる。
【００２０】操作ｃ）は、スルホンアミドまたはその塩
の１種VIと式VIIのアルキル化剤とのそれ自体既知のア
ルキル化反応を表す。この反応は操作ａ）との類似性に
より、操作ａ）の項にすでに詳述した反応条件が操作
ｃ）に適用される。スルホンアミド誘導体VIおよびそれ
らの前駆体の製造はすでに操作ｂ）に記載した。アルキ
ル化剤VIIの製造は好ましくは相当するヒドロキシル化
合物（式VIIにおいてＬは−ＯＨ）から文献と類似の操
作または操作ａ）項の記載に従って実施される。
【００２１】操作ｄ）は、それぞれ水素であるＲ(5)〜
Ｒ(8)によって表される１または２以上の位置の親電子
性置換反応による本発明の式Ｉの化合物のさらに式Ｉの
他の化合物への化学的変換を記述する。好ましい置換反
応には、 １．１個または２個以上のニトロ基を導入する芳香族ニ
トロ化、およびついでそれらのＮＨ2−への還元、 ２．芳香族ハロゲン化、とくに塩素、臭素またはヨウ素
の導入、 ３．クロロスルホニル基の導入のためのクロロスルホン
酸の作用によるクロロスルホン化、 ４．文献公知の方法に従ってアシル基を導入するための
フリーデル−クラフト反応がある。 すべての操作において、分子中の官能性の基はある種の
反応工程では一時的に保護することが適当な場合もあ
る。このような保護基の技術は本技術分野の熟練者には
周知である。問題の基に対する保護基の選択ならびにそ
れらの導入および除去方法は文献に記載されていて、個
々の場合に容易に適宜採用できる。
【００２２】式Ｉの化合物が驚くべきことに環状アデノ
シン一リン酸（ｃＡＭＰ）によって開放され、既知のＫ
+（ＡＴＰ）チャンネルとは根本的に異なるＫ+チャンネ
ルに強力かつ特異的な遮断（閉鎖）作用を有すること、
また結腸組織に同定されるこのＫ+（ｃＡＴＰ）チャン
ネルは心筋に同定されるＩKsチャンネルと極めて類似
し、多分同一であると思われることは既に述べた通りで
ある。本発明の化合物はモルモット心筋細胞のＩKSチャ
ンネルならびアにフリカツメガエルの卵母細胞に発現す
るＩsKチャンネルに対して強力な遮断作用を示すことが
できた。このＫ+（ｃＡＴＰ）チャンネルまたはＩKSチ
ャンネルの遮断の結果として、本発明の化合物は生体に
おいて高い治療有用性のある薬理学的作用を発揮し、様
々な症状の治療および予防に薬理学的活性化合物として
極めて適している。
【００２３】すなわち、本発明の式Ｉの化合物は刺激さ
れた胃酸分泌の強力な阻害剤の新規な活性化合物のクラ
スとして優れている。したがって、式Ｉの化合物は胃お
よび腸領域の潰瘍たとえば十二指腸の潰瘍の治療および
予防に有用な薬理学的活性を有する化合物である。それ
らは強い胃酸分泌阻害作用により、同様に逆流食道炎の
治療および予防の優れた治療剤として適している。本発
明の式Ｉの化合物はさらに抗下痢作用に優れていて、し
たがって、下痢症の治療および予防に薬理学的に活性な
化合物として適している。
【００２４】本発明の式Ｉの化合物はさらに心脈管系疾
患の治療および予防に薬理学的活性化合物として適して
いる。とくにそれらは心房性、心室性および上室性のす
べてのタイプの不整脈、とくに活動電位の延長によって
消失させることができる心不整脈の治療および予防に使
用できる。それらはとくに、心房細動および心室粗動の
治療および予防、リエントリー不整脈の治療および予防
ならびに心室性細動の結果としての突然心臓死の予防に
使用することができる。
【００２５】
【発明の実施の形態】抗不整脈活性を有する物質は、既
に数多く市販されているにもかかわらず、活性、適用範
囲および副作用像に関して真に満足できる化合物はな
く、したがって改善された抗不整脈剤の開発の更なる必
要がある。いわゆるクラスIIIの多くの既知の抗不整脈
剤の作用は、活動電位持続時間の延長による心筋不応期
の増大に基づくものである。これは、各種Ｋ+チャンネ
ルを介して細胞から流出する再分極Ｋ+イオン流の程度
により主として測定される。この関係でとくに重要が大
きいのはいわゆる「遅延整流素子」ＩKであり、これには
２つのサブタイプ、迅速に活性化されるＩKrと緩徐に活
性化されるＩKsが存在する。大部分の既知のクラスIII
抗不整脈剤は、優先的にまたはもっぱらＩKrを遮断する
（たとえば、ドフェチリド、ｄ−ソタロール）。しかし
ながら、これらの化合物は低または正常心拍数において
前不整脈状態の危険を増大させることが知られていて、
とくに“Torsades de pointes”徐脈と呼ばれる不整脈
が観察される（D.M. Roden；“Current Status of Clas
s III Antiarrhythmic Drug Therapy"，Am.J. Cardiol.
72 (1993)、44B−49B）。しかしながら、高い心拍数ま
たはβ−受容体の刺激時には、ＩKr遮断剤の活動電位延
長作用は著しく低下し、それは、これらの条件下には、
ＩKsが再分極により強力に寄与するという事実によると
されている。これらの理由により、ＩKs遮断剤として作
用する本発明の物質は、既知のＩKr遮断剤と比べて重要
な利点を有する。一方、ＩKsチャンネル阻害作用と、た
とえばβ−アドレナリン受容体の過刺激によって誘発さ
れる生命を脅かす心不整脈の抑制との間には相関の存在
が報告されている(たとえば、T.J.Colatsky, C.H. Foll
mer and C.F. Starmer，“Channel Specificity in Ant
iarrhythmic Drug Action；Mechanism of potassium ch
annel block and its rolein suppressing and aggrava
ting cardiac arrhythmias"；Circulation 82 (1990),
2235−2242；A.E. Busch, K.Malloy, W.J. Groh, M.D.
Varnum, J.P. Adelman & J.Maylie；“The novel class
III antiarrhythmics NE−10064 and NE−10133 inhib
it IsK channel in Xenopus oocytes and IKs in guine
a pig cardiac myocytes"，Biochem. Biophys. Res. Co
mmun. 202 (1994), 265−270）。さらに、本発明の化合
物は、有利には、収縮促進（陽性変力）活性化合物たと
えばホスホジエステラーゼ阻害剤と配合すると、心不
全、とくにうっ血性心不全の著明な改善に寄与する。
【００２６】ＩKsの遮断により治療的に使用可能な利点
が達成できるにもかかわらず、このサブタイプの「遅延
整流素子」を阻害する化合物はこれまで極めてわずか報
告されているのみである。許可され開発中の物質アジミ
リドは、同じくＩKs遮断作用を有するが、主としてＩKr
が遮断される（選択性１：１０）。WO-A-95／14470に
は、ＩKsの選択的遮断剤としてベンゾジアゼピンの使用
が請求されている。さらに、ＩKs遮断剤はFEBS Letters
396 (1996), 271-275：“Specific blockade ofslowly
activating IsK channels by chromanols....”および
Pfluegers Arch．-Eur.J.Physiol. 429 (1995), 517-53
0，“A new class of inhibitors of cAMP-mediated Cl
- secretion in rabbit colon, acting by the reducti
on of cAMP-activated K+ conductance”に記載されて
いる。しかしながら、そこに記載されている化合物の水
溶性は低い。
【００２７】したがって、本発明の式Ｉの化合物および
それらの生理学的に許容しうる塩は動物、好ましくは哺
乳動物、とくにヒトにおいて、それ自体、互いに混合し
て、または医薬製剤の形態で、医薬として使用すること
ができる。本発明はまた医薬として使用するための式Ｉ
の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩、上述
の症状の治療および予防におけるそれらの使用、ならび
にそのための医薬およびＫ+チャンネル遮断作用を有す
る医薬の製造のためのそれらの使用に関する。さらに、
本発明は、活性成分として式Ｉの化合物および／または
それらの生理学的に許容しうる塩少なくとも１種の有効
用量、さらに慣用の医薬的に無毒な賦形剤および補助剤
を含有する医薬製剤に関する。医薬製剤は通常、式Ｉの
化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩
０.１〜９０重量％を含有する。医薬製剤はそれ自体既
知の方法で製造することができる。この目的では、式Ｉ
の化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる
塩を、１種または２種以上の固体または液体医薬用賦形
剤および／または補助剤とともに、ならびに所望により
他の医薬活性化合物と配合して、医療用医薬または動物
用医薬として使用できる適当な投与形態または剤形とす
る。
【００２８】本発明の式Ｉの化合物および／またはそれ
らの生理学的に許容しうる塩を含有する医薬は、経口的
に、非経口的にたとえば静脈内に、経直腸的に、吸入に
よりまたは局所的に投与することができる。好ましい投
与経路は個々の症例たとえば処置すべき疾患の特定の経
過に依存する。
【００２９】本技術分野の熟練者には、その専門知識に
基づいて、所望の医薬製剤に適当な補助剤については周
知である。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤お
よび他の活性化合物担体のほかに、たとえば抗酸化剤、
分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー矯正剤、防腐剤、
可溶化剤、デポ効果を付与する物質、緩衝物質または着
色剤を使用することができる。
【００３０】式Ｉの化合物はまた、有利な治療効果を達
成するために、他の医薬活性化合物と配合することもで
きる。すなわち、心脈管系疾患の処置には、心脈管系活
性を有する物質との有利な配合が可能である。心脈管系
疾患に有利なこの種の可能な配合成分は、たとえば他の
抗不整脈剤すなわちクラスＩ、クラスIIまたはクラスII
I抗不整脈剤、たとえばＩKrチャンネル遮断剤たとえば
ドフェチリド、またはさらに血圧降下剤、たとえばＡＣ
Ｅ阻害剤（たとえば、エナラプリル、カプトプリル、ラ
ミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、Ｋ+チャンネル
活性化剤、ならびにα−およびβ−受容体遮断剤も、ま
た交感神経模倣化合物およびアドレナリン活性を有する
化合物、またＮa+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャン
ネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、および陽性
変力活性を有する他の物質たとえばジギタリスグリコシ
ド、または利尿剤である。さらに、抗生物質活性を有す
る物質および抗潰瘍剤たとえばＨ2アンタゴニスト（た
とえば、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン等）と
の配合は、とくに胃腸管障害の処置に使用される場合に
有利である。
【００３１】経口投与用形態のためには、活性化合物を
この目的に適当な添加物、たとえば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤と混合し、慣用方法によって適当な投与
形態たとえば錠剤、コート錠、硬質カプセル、水性、ア
ルコール性もしくは油性溶液とする。使用できる不活性
賦形剤は、たとえば、アラビアゴム、酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコ
ースまたはデンプンとくにコーンスターチがある。この
場合、製造は乾式または湿式顆粒のいずれかとして実施
できる。適当な油状賦形剤または溶媒はたとえばヒマワ
リ油または鱈肝油のような植物油または動物油である。
水性またはアルコール性溶液に適当な溶媒はたとえば
水、エタノールもしくは糖溶液またはそれらの混合物で
ある。さらに他の補助剤には、他の投与剤形のためにも
たとえばポリエチレングリコールおよびポリプロピレン
グリコールがある。
【００３２】皮下または静脈内投与用には、活性化合物
を所望によりこのために慣用される物質たとえば可溶化
剤、乳化剤またはさらに他の補助剤とともに溶液、懸濁
液または乳化液とする。式Ｉの活性化合物およびそれら
の生理的に耐容性のある塩はまた凍結乾燥し、得られた
凍結乾燥物をたとえば注射用または輸液用製剤の製造に
使用ができる。適当な溶媒は、たとえば、水、生理食塩
水、またはアルコールたとえばエタノール、プロパノー
ル、グリセロール、さらに糖溶液たとえばグルコースも
しくはマンニトール溶液または上述の各種溶媒の混合物
である。
【００３３】エアゾルまたはスプレーの形態での投与に
適当な医薬製剤は、たとえば式Ｉの活性化合物またはそ
れらの生理学的に許容しうる塩の、医薬的に許容される
溶媒たとえば、とくにエタノールもしくは水またはこの
ような溶媒の混合物中溶液、懸濁液または乳化液であ
る。必要に応じて、製剤にはまた界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤ならびに噴射剤をさらに含有させることがで
きる。このような製剤には活性化合物を通常約０.１〜
１０、とくに約０.３〜３重量％の濃度で含有させる。
【００３４】式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許
容しうる塩の投与量は個々の症例に依存し、通常は個々
の症例の状態に至適効果を与えるように適合される。す
なわち、治療または予防のために各症例毎に採用される
投与回数ならびに化合物の効力および作用持続はもちろ
ん、処置される疾患の本質および重篤度、ならびに処置
されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の
応答性、および治療が急性または予防的のいずれである
かに依存する。通常、体重約７５kgの患者への投与の場
合の式Ｉの化合物の１日用量は、少なくとも０.００１m
g／kg体重、好ましくは少なくとも０.０１mg／kg体重、
とくに少なくとも０.１mg／kg体重であり、最高１００m
g／kg体重まで、好ましくは最高２０mg／kg体重まで、
とくに最高１mg／kg体重までである。この用量を単回用
量の形態でまたは数回たとえば２、３または４回の単回
用量に分割して投与することができる。とくに心不整脈
の急性症例のたとえば集中治療ユニットにおける処置で
は、注射または輸液による非経口投与、たとえば静脈内
連続輸液による投与が有利に使用できる。
【００３５】式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩はＫ+（ｃＡＴＰ）チャンネルおよびＩKsチ
ャンネルを選択的に阻害する。この性質から、医療用お
よび動物用医薬における医薬的活性化合物としての使用
とは別に、それらはカリウムチャンネルに対する作用を
意図した科学的手段もしくは生化学的研究の補助剤とし
て、また診断的目的たとえば細胞もしくは組織サンプル
のインビトロ診断にも使用することができる。さらにそ
れらは、既に上述したように、他の医薬的に活性な化合
物の中間体として使用することができる。
【００３６】本明細書中に使用された略号の説明 ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＨＭＰＴ ヘキサメチルリン酸アミド ＴＭＵ テトラメチル尿素 Ｍ モル ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸 ｍＭ ミリモル ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＣＳ Ｎ−クロロコハク酸イミド
【００３７】
【実施例】
実施例１：エタンスルホン酸（３−ヒドロキシ−２,２
−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３,２−
ｃ］ピリジン−４−イル）メチルアミン
【化１８】 ０.７５mlのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中４８
０mg（３.５mmol）のＮ−メチルエチルスルホンアミド
の溶液を、１.５mlのＤＭＳＯ中２７mg（０.７mmol）の
ＮａＨ（６０％濃度）の懸濁液に添加する。室温で２時
間攪拌したのち６mlのＤＭＳＯ中０.４８ｇ（２.７mmo
l）の２,２−ジメチル−１ａ,７ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−
１,３−ジオキサ−６−アザ−シクロプロパ［ａ］ナフ
タレン（G. Burellら、J. Med. Chem. 33 (1990)3023−
3027と同様にして調製）の溶液を滴下して加える。混合
物を６０℃で４時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌す
る。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出する。
溶媒を真空中で除去したのち、得られた固体をヘプタン
および酢酸エチルの混合物と攪拌し、吸引ろ過する。４
００mg（６７％）のエタンスルホン酸（３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ
［３,２−ｃ］ピリジン−４−イル）メチルアミンが固
体（融点：１６３℃）として得られる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＲ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＲ 31/54 ＡＥＤ 31/54 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０１ (72)発明者 ハンス・ヨツヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 クラウス・ヴアイトマン ドイツ連邦共和国61476クロンベルク．シ ヤイベンブシユヴエーク２ (72)発明者 ヨーアヒム・ブレンデル ドイツ連邦共和国61118バートフイルベル. ラントグラーベンシユトラーセ23

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ(1)およびＲ(2)は、互いに独立に水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原
    子を有するアルキルまたは非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂ
    r、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよ
    びメチルスルホニルからなる群より選択される１もしく
    は２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるい
    はＲ(1)およびＲ(2)は、両者で、２、３、４、５、６、
    ７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキレン
    鎖であって、アルキレン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、
    −ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ
    (10)によって置換されていてもよく、Ｒ(10)は水素また
    は１、２または３個の炭素原子を有するアルキルであ
    り、 Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］m−であり、こ
    の場合、 Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素
    原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3
    Ｆ7であり、ａは０、１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９または１０であり、ｍは０または１であり、Ｒ(1
    3)は水素または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素
    原子を有するアルキルであるか、あるいは、 Ｒ(12)およびＲ(13)は両者で４、５、６、７または８個
    の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、アルキレン鎖
    の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−［ＳＯ0,1またはＳ
    Ｏ2］、−ＣＯ−または−ＮＲ(10)によって置換されて
    いてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２または３個の炭
    素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、 ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
    ８、１９または２０であり、 Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロ
    リジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ
    Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾ
    リル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ(1
    1)−、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−または−ＮＲ(11)−
    で置換されていてもよく、Ｒ(11)は、水素または−(Ｃa
    Ｈ2a)−Ｒ(10)であり、この場合、基ＣaＨ2aの１個のＣ
    Ｈ2基は、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ 2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−
    で置換されていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２も
    しくは３個の炭素原子を有するアルキルであるか、ある
    いは、 Ｒ(3)およびＲ(4)は、両者で３、４、５、６、７または
    ８個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、このア
    ルキレン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−［ＳＯ0,1また
    はＳＯ2］−、−ＣＯ−または−ＮＲ(11)(Ｒ(11)は水素
    または−(ＣaＨ2a)−Ｒ(10)であり、基ＣaＨ2aの１個の
    ＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
    Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ
    −、−ＳＯ2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−
    であり、Ｒ(10)は水素または１、２もしくは３個の炭素
    原子を有するアルキルである）で置換されていてもよ
    く、Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ
    (17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−、
    −ＣＲ(15)＝Ｎ−ＣＲ(17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝Ｎ−Ｎ
    ＝ＣＲ(17)−、−Ｎ＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−または
    −Ｓ−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−であり、この場合、 Ｒ(15)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、
    Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−Ｃ
    ＯＯＲ(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もし
    くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をも
    つアルキルであり、 Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−Ｃu
    Ｈ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であり、この場合、フェニルは非
    置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メト
    キシ、スルファモイルおよびメチルスルホニルからなる
    群より選択される１もしくは２個の置換基で置換されて
    いて、Ｒ(20)は水素または１、２もしくは３個の炭素原
    子をもつアルキルであり、ｕは２または３であり、 Ｒ(22)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素
    原子を有するシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、−ＣＯ
    ＮＲ(19)Ｒ(21)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、
    キノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニ
    ル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、
    Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
    メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
    ２個の置換基で置換されたフェニルであり、 ｓは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−
    ［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−ＮＲ(11)−、−ＳＯ2−
    Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(11)−または−［ＣＯ−ＮＲ(1
    1)］−であり、 Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシル、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは
    ４個の炭素原子を有するアシルオキシ、Ｃl、Ｂr、Ｆま
    たは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
    ルであり、 Ｒ(8)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個
    の炭素原子を有するアルキルである］の化合物またはそ
    の生理学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式Ｉにおいて、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互
    いに独立に水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、
    ３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルま
    たは非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニル
    からなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置
    換されたフェニルであるか、あるいはＲ(1)およびＲ(2)
    は、両者で、２、３、４、５、６、７、８、９または１
    ０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、アルキ
    レン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(10)によって置換さ
    れていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２もしくは３
    個の炭素原子をもつアルキルであり、 Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］m−であり、こ
    の場合、Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８
    個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5
    またはＣ3Ｆ7であり、ａは０、１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり、ｍは０または１であ
    り、Ｒ(13)は水素または１、２、３、４、５もしくは６
    個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、 ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
    ８、１９または２０であり、 Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロ
    リジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ
    Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾ
    リル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＲ(11)
    −、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−または−ＮＲ(11)で置
    換されていてもよく、Ｒ(11)は水素または−(ＣaＨ2a)
    −Ｒ(10)であって、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基は−Ｏ
    −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−
    Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、
    −ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−で置換されていて
    もよく、ａは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９
    または１０であり、 Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)
    ＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−、−Ｃ
    Ｒ(15)＝Ｎ−ＣＲ(17)＝Ｎ−、−ＣＲ(15)＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ
    Ｒ(17)−、−Ｎ＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)＝Ｎ−または−Ｓ
    −ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−であり、この場合、 Ｒ(15)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、
    Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−Ｃ
    ＯＯＲ(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もし
    くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をも
    つアルキルであり、 Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−Ｃu
    Ｈ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であり、この場合、ｕは２または
    ３であり、Ｒ(20)は水素または１、２もしくは３個の炭
    素原子をもつアルキルであり、フェニルは、非置換もし
    くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されていて、 Ｒ(22)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素
    原子をもつシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、−ＣＯＮ
    Ｒ(19)Ｒ(21)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キ
    ノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニ
    ル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、
    Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルおよび
    メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
    ２個の置換基で置換されたフェニルであり、 ｓは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−
    ＳＯ2−ＮＲ(11)−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(1
    1)−または−［ＣＯ−ＮＲ(11)］−であり、 Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシル、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは
    ４個の炭素原子を有するアシルオキシ、Ｃl、Ｂr、Ｆま
    たは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
    ルであり、 Ｒ(8)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個
    の炭素原子を有するアルキルである、請求項１記載の化
    合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 式Ｉにおいて、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互
    いに独立に水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、
    ３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルま
    たは非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニル
    からなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置
    換されたフェニルであるか、あるいはＲ(1)およびＲ(2)
    は、両者で、２、３、４、５、６、７、８、９または１
    ０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であって、アルキ
    レン鎖の１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ(10)によって置換さ
    れていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２または３個
    の炭素原子をもつアルキルであり、 Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a［ＮＲ(13)］m−であり、こ
    の場合、Ｒ(12)は水素、３、４、５、６、７もしくは８
    個の炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5
    またはＣ3Ｆ7であり、ａは０、１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり、ｍは０または１であ
    り、Ｒ(13)は水素または１、２、３、４、５もしくは６
    個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、 ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
    １、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９
    または２０であり、 Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロ
    リジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ
    Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾ
    リル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯＮＲ(11)
    −、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−、または−ＮＲ(11)で
    置換されていてもよく、Ｒ(11)は水素または−(Ｃ
    aＨ2a)−Ｒ(10)であって、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基は
    −Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−Ｃ
    Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2
    −、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−で置換されて
    いてもよく、 Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)
    ＝Ｎ−または−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−で
    あり、この場合、 Ｒ(15)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、
    Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−Ｃ
    ＯＯＲ(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もし
    くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をも
    つアルキルであり、 Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、フェニルまたは−Ｃu
    Ｈ2u−ＮＲ(19)Ｒ(20)であり、この場合、ｕは２または
    ３であり、Ｒ(20)は水素または１、２もしくは３個の炭
    素原子をもつアルキルであり、フェニルは非置換もしく
    はＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スル
    ファモイルまたはメチルスルホニルからなる群より選択
    される１もしくは２個の置換基で置換されていて、 Ｒ(22)は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素
    原子をもつシクロアルキル、−ＣＯＯＲ(21)、−ＣＯＮ
    Ｒ(19)Ｒ(21)、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、キ
    ノリル、イソキノリル、ピペリジル、１−ピロリジニ
    ル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ＣＦ3、
    Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、
    Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルファモイルまたは
    メチルスルホニルからなる群より選択される１もしくは
    ２個の置換基で置換されたフェニルであり、 ｓは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−
    ＳＯ2−ＮＲ(11)−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(1
    1)−または−［ＣＯ−ＮＲ(11)］−であり、 Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシル、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(8)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個
    の炭素原子を有するアルキルである、請求項１または２
    記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 式Ｉにおいて、Ｒ(1)およびＲ(2)は、互
    いに独立に水素、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、１、２、
    ３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、
    または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシ、スルファモイルおよびメチルスルホニル
    からなる群より選択される１もしくは２個の置換基で置
    換されたフェニルであるか、あるいはＲ(1)およびＲ(2)
    は、両者で、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
    するアルキレン鎖であって、アルキレン鎖の１個のＣＨ
    2基は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−
    または−ＮＲ(10)によって置換されていてもよく、Ｒ(1
    0)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をもつア
    ルキルであり、 Ｒ(3)は、Ｒ(12)−ＣaＨ2a−であり、この場合、Ｒ(12)
    は水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を
    有するシクロアルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ3Ｆ7で
    あり、ａは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９ま
    たは１０であり、 Ｒ(4)は、Ｒ(14)−ＣrＨ2rであり、この場合、 ｒは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
    １、１２または１３であり、 Ｒ(14)は、水素、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
    素原子を有するシクロアルキル、ピペリジル、１−ピロ
    リジニル、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｃ
    Ｆ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ピリジル、チエニル、イミダゾ
    リル、または非置換もしくはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシ、スルファモイル、メチルスル
    ホニルおよびメチルスルホニルアミノからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 基ＣrＨ2rの１個のＣＨ2基は−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、
    −Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ− Ｏ−、−ＣＯＮＲ(1
    1)−、−［ＳＯ0,1またはＳＯ2］−、または−ＮＲ(11)
    で置換されていてもよく、Ｒ(11)は水素または−(ＣaＨ
    2a)−Ｒ(10)であって、基ＣaＨ2aの１個のＣＨ2基は−
    Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ
    −Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
    2−、−ＮＲ(10)−または−ＣＯＮＲ(10)−で置換され
    ていてもよく、Ｒ(10)は水素または１、２もしくは３個
    の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(5)およびＲ(6)は、−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−ＣＲ(17)
    ＝Ｎ−または−ＣＲ(15)＝ＣＲ(16)−Ｎ＝ＣＲ(17)−で
    あり、この場合、 Ｒ(15)、Ｒ(16)およびＲ(17)は、互いに独立に水素、
    Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の
    炭素原子を有するシクロアルキル、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ
    5、Ｃ3Ｆ7、Ｎ3、ＮＯ2、−ＣＯＮＲ(19)Ｒ(21)、−Ｃ
    ＯＯＲ(21)、Ｒ(22)−ＣsＨ2s−Ｚ−または非置換もし
    くはＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ス
    ルファモイルおよびメチルスルホニルからなる群より選
    択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル
    であり、 Ｒ(19)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子をも
    つアルキルであり、 Ｒ(21)は水素、メチル、エチル、または非置換もしくは
    Ｆ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、スルフ
    ァモイルまたはメチルスルホニルからなる群より選択さ
    れる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであ
    り、 Ｒ(22)は水素であり、 ｓは０、１、２、３、４、５または６であり、 Ｚは、−［Ｓ(Ｏ)0,1またはＳ(Ｏ)2］−、−ＣＯ−、−
    ＳＯ2−ＮＲ(11)−、−ＳＯ2−Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ(1
    1)−または−［ＣＯ−ＮＲ(11)］−であり、 Ｒ(7)は、水素、ヒドロキシル、１、２、３もしくは４
    個の炭素原子を有するアルコキシ、１、２、３もしくは
    ４個の炭素原子を有するアルキルであり、 Ｒ(8)は、水素または１、２、３、４、５もしくは６個
    の炭素原子を有するアルキルである、請求項１、２また
    は３記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの
    化合物の製造方法において、 ａ）式II： 【化２】 （式中Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)およびＲ(8)
    は上記した意味を有し、Ｌは慣用の離核性脱離基、とく
    にＦ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＭeＳＯ2−Ｏ−、ｐ−トルエンス
    ルホニル基であるか、またはＲ(7)とＬは両者でエポキ
    シド環である）の化合物をそれ自体既知の様式で、式II
    I： 【化３】 （式中Ｒ(3)およびＲ(4)は上記した意味を有し、Ｍは水
    素または好ましくは金属原子とくに好ましくはリチウ
    ム、ナトリウムもしくはカリウムである）のスルホンア
    ミドまたはその塩と反応させるか、または ｂ）式IV： 【化４】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(4)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)お
    よびＲ(8)は上記した意味を有する）の化合物を式Ｖ： 【化５】 （式中、Ｒ(3)は上記した意味を有し、Ｗは離核性脱離
    基、たとえばフッ素、臭素、１−イミダゾリル、ただし
    とくに塩素である）のスルホン酸誘導体と反応させる
    か、または ｃ）式VI： 【化６】 （式中、Ｒ(1)、Ｒ(2)、Ｒ(3)、Ｒ(5)、Ｒ(6)、Ｒ(7)お
    よびＲ(8)は上記した意味を有する）の化合物を、アル
    キル化反応としてそれ自体既知の様式で式VII： Ｒ(4)−Ｌ VII （式中Ｒ(4)は水素を除いて上記した意味を有し、Ｌは
    上記した意味を有する）のアルキル化剤と反応させる
    か、または ｄ）式Ｉ： 【化７】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(4)、Ｒ(7)およびＲ(8)は上記した意
    味を有する）の化合物に、環システムＲ(5)−Ｒ(6)の位
    置Ｒ(15)、Ｒ(16)、Ｒ(17) の少なくとも１つで、この
    位置が水素であり、残りの置換基Ｒ(1)〜Ｒ(8)は上記し
    た意味を有する場合に、求電子置換反応を行うことから
    なる方法。
  6. 【請求項６】 医薬として使用するための請求項１〜４
    のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に
    許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 活性化合物として請求項１〜４のいずれ
    かに記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
    許容しうる塩の少なくとも１種の有効量を医薬的に許容
    される賦形剤および添加物、ならびに所望によりさらに
    １種または２種以上の他の医薬的に活性な化合物ととも
    に含有する医薬製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの
    化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の、
    Ｋ+チャンネル誘導疾患の治療および予防用のＫ+チャン
    ネル遮断作用を有する医薬の製造のための使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの
    化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の、
    活動電位延長によって除去できる心不整脈の治療または
    予防用の医薬の製造のための使用。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物Ｉの、心房差細
    動または心房粗動の治療または予防用の医薬の製造のた
    めの使用。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、胃酸分泌阻害用の医薬の製造のための使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、胃または腸領域の潰瘍の治療または予防用の医薬の
    製造のための使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、逆流性食道炎の治療または予防用の医薬の製造のた
    めの使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、下痢症の治療または予防用の医薬の製造のための使
    用。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、心房性、心室性および上室性不整脈を含むすべての
    タイプの不整脈の治療または予防用の医薬の製造のため
    の使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、リエントリー不整脈の治療もしくは予防用、または
    心室性細動の結果としての突然心臓死の予防用の医薬の
    製造のための使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、心不全症とくにうっ血性心不全の治療用の医薬の製
    造のための使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）によって開放
    されるカルシウムチャンネルを遮断するための使用。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩
    の、刺激された胃酸分泌の阻害、胃もしくは腸領域の潰
    瘍、逆流性食道炎、下痢症の治療もしくは予防、心房
    性、心室性および上室性不整脈を含む不整脈、心房細動
    および心房粗動ならびにリエントリー不整脈の治療もし
    くは予防、または心室性細動の結果としての突然心臓死
    の予防用の医薬の製造のための使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
    の化合物の有効量からなる治療剤。
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